Tiêu chuẩn quốc gia TCVN 9858-3:2013 Thiết bị y tế sử dụng mô động vật và các dẫn xuất - Phần 3

• Số hiệu: TCVN9858-3:2013
• Loại văn bản: Tiêu chuẩn Việt Nam
• Nơi ban hành: ***
• Người ký: ***
• Ngày ban hành: Năm 2013

Virus	Họ	Vật chủ tự nhiên	Genus	Genome	Vỏ bọc	Kích thước (nm)	Hình dạng	Đề kháng với xử lý-hóa
Virus viêm tủy xám, Sabin loại 1	Picorna	Người	Enterovirus	RNA	Không	25-30	Hình khối 20 mặt	Trung bình
Virus viêm não-cơ tim (EMC)	Picorna	Chuột	Cardiovirus	RNA	Không	25-30	Khối 20 mặt	Trung bình
Reovirus 3	Reo	Nhiều	Orthoreovirus	RNA	Không	60-80	Hình cầu	Trung bình
SV 40	Papova	Khỉ	Polyomavirus	DNA	Không	40-50	Hình khối 20 mặt	Rất mạnh
Parvovirus (chó, lợn)	Parvo	Chó, lợn	Parvovirus	DNA	Không	18-24	Hình khối 20 mặt	Rất mạnh
Virus ung thư bạch cầu chuột (MuIV)	Retro	Chuột	Oncovirus loại C	RNA	Có	80-110	Hlnh cầu	Yếu
Virus bệnh tiêu chảy bò siêu vi (BVDV)	Toga	Bò	Pestivirus	RNA	Có	50-70	Đa hình/hình cầu	Yếu
Virus suy giảm miễn dịch người	Retro	Người	Lentivirus	RNA	Có	80-100	Hình cầu	Yếu
Virus viêm miệng rộp	Rhabdo	Ngựa, bò	Vesiculovirus	RNA	Có	70x175	Hình viên đạn	Yếu
Viêm gan A	Picorna	Người	Hepatovirus	RNA	Không	25-30	Hình khối 20 mặt	Mạnh
Virus á cúm	Paramyxo	Nhiều	Paramyxovirus	RNA	Có	100-200	Đa hình/hình cầu	Yếu
Sindbis virus	Toga	Người	Alphavirus	RNA	Có	60-70	Hình cầu	Yếu
Virus giả dại	Herpes	Lợn	Varicellovirinae	DNA	Có	120-200	Hình cầu	Trung bình
Bảng này đưa ra danh sách không đầy đủ của các virus đã được sử dụng trong các nghiên cứu loại trừ và/hoặc bất kỳ vì chúng được xem là phù hợp, tức là được coi là các nguồn lây nhiễm tiềm ẩn đối với nguyên liệu nguồn, hoặc vì chúng là các tác nhân mẫu. Do đó, việc sử dụng các virus nêu trong bảng này là không bắt buộc và nhà sản xuất cần xem xét các loại virus khác, đặc biệt các chủng phù hợp hơn đối với các công đoạn sản xuất cụ thể. Cần thận trọng với các nguy cơ về sức khỏe mà các loại virus có thể gây nên cho cán bộ thực hiện đề tài, và chúng áp dụng các biện pháp bảo vệ phù hợp.

Phụ lục C

(tham khảo)

Hướng dẫn nghiên cứu về loại trừ và/hoặc bất hoạt các tác nhân TSE

C.1  Tổng quát

Rất khó thiết kế và thực hiện các nghiên cứu loại bỏ/bất hoạt các tác nhân TSE và cũng khó giải thích kết quả nghiên cứu. Cần phải xem xét tình trạng của nguyên liệu được thêm vào và sự phù hợp của nó đối với tình trạng tự nhiên, thiết kế nghiên cứu (bao gồm cả các quy trình giảm quy mô) và phương pháp phát hiện các tác nhân (thử nghiệm in vitro hay in vivo). Thử nghiệm in vitro có thể có lợi trong các thử nghiệm cần thiết nhằm nghiên cứu các quy trình sản xuất nhưng điều quan trọng là cần liên hệ các kết quả như vậy với các kết quả xét nghiệm độ lây nhiễm giống như các nghiên cứu đã được công bố về lĩnh vực này. Cần phải có thêm các nghiên cứu để có thể hiểu được mẫu cần thiết thích hợp nhất cho nghiên cứu. Do đó, hiện tại chưa cần các nghiên cứu đánh giá xác nhận.

Ngoài lập nguồn hợp lý, nhà sản xuất được khuyến khích tiếp tục nghiên cứu các phương pháp loại bỏ và bất hoạt nhằm xác định các công đoạn hưởng lợi khi bảo đảm loại bỏ hoặc bất hoạt các tác nhân TSE. Trong bất kỳ trường hợp nào, quy trình sản xuất cần được thiết kế có tính đến các thông tin sẵn có về các phương pháp được cho là có thể bất hoạt hoặc loại bỏ các tác nhân TSE.

Đối với các nghiên cứu đánh giá xác nhận hợp lý, nhà sản xuất nên thiết kế nghiên cứu bất hoạt và/hoặc loại bỏ trên cơ sở khoa học và cần xem xét các vấn đề sau:

- nguy cơ liên quan đến mô;

...

...

...

- lý do lựa chọn phối hợp các chất mẫu;

- xác định công đoạn được lựa chọn để loại bỏ và/hoặc bất hoạt các chất lây nhiễm;

- tính các hệ số rút gọn.

Báo cáo tổng kết cần xác định các thông số sản xuất và các hạn chế có ảnh hưởng tới hiệu quả của quy trình bất hoạt hoặc loại bỏ.

Cần áp dụng các thủ tục về văn bản nhằm bảo đảm rằng các thông số xử lý được áp dụng trong quy trình sản xuất thường quy.

Các ví dụ về các mẫu tác nhân TSE đã được sử dụng hoặc được khuyến cáo sử dụng trong các nghiên cứu bắt hoạt gồm: các chủng gây bệnh thần kinh cừu 263K, 139A, 22C, ME7, 87A; và tác nhân gây bệnh xốp não bò lây qua chuột 301V.

Trong các nghiên cứu đối chứng với các TSE mẫu, nghiên cứu trên động vật đem lại một số thông số định lượng.

C.2  Các tác nhân TSE tồn tại sau các bước bất hoạt

Cần xem xét liệu các tác nhân TSE tồn tại sau một công đoạn có trở nên đề kháng với công đoạn tiếp theo hay đã tăng tính mẫn cảm. Ví dụ, người ta đã cho thấy rằng formaldehyde làm tăng sức đề kháng của các tác nhân TSE đối với nhiệt độ. Nói chung, một công đoạn riêng rẽ có tác dụng mạnh có tác dụng làm giảm nguy cơ tốt hơn vài công đoạn có cùng một tác dụng chung.

...

...

...

Phụ lục D

(tham khảo)

Hướng dẫn vấn đề giảm quy mô

Vì việc đưa các tác nhân lây nhiễm vào môi trường sản xuất là rất nguy hiểm, các nghiên cứu đánh giá xác nhận loại trừ và/hoặc bắt hoạt nên được thực hiện trong phòng xét nghiệm riêng rẽ được trang bị để làm việc về virus và được thực hiện bởi cán bộ có chuyên môn phù hợp. Vì lý do thực tế, cần thiết phải sử dụng một quy trình đã được làm giảm quy mô. Nếu sử dụng các quy trình giảm quy mô, cần tuân theo các hướng dẫn sau đây:

a) mô hình giảm quy mô cần mô phỏng càng giống mô hình thật càng tốt và cần được thiết kế có sự phối hợp của cán bộ sản xuất làm trong quy trình quy mô đầy đủ;

b) việc đánh giá xác nhận từng bước của quy trình giảm quy mô cần được ghi lại có so sánh với các thông số của quy trình, như pH, nồng độ, thể tích, nhiệt độ, thiết bị, thời gian phản ứng, thành phần;

c) quy trình giảm quy mô cần được thiết kế sao cho đặc trưng cho các điều kiện xấu nhất về khả năng loại trừ và/hoặc bất hoạt virus và các tác nhân TSE của quy trình.

CHÚ THÍCH Cần đặc biệt chú ý việc xác định các điều kiện xấu nhất. Đánh giá tài liệu hoặc các thử nghiệm về giới hạn hoạt động của quy trình có thể giúp thực hiện điều này.

d) các sai lệch không tránh khỏi so với quy trình đầy đủ cần được lý giải về ảnh hưởng tiềm tàng của chúng đối với kết quả;

...

...

...

Phụ lục E

(tham khảo)

Đánh giá thống kê chuẩn độ virus và hệ số rút gọn và đánh giá độ tin cậy của chúng

Việc chuẩn độ virus gặp phải vấn đề về độ biến đổi thường gặp trong tất cả các hệ thống phân tích sinh học. Do đó, việc đánh giá mức độ chuẩn xác của chuẩn độ virus và hệ số rút gọn cũng như độ tin cậy của thử nghiệm là rất cần thiết nhằm xác định độ tin cậy của nghiên cứu. Mục đích của đánh giá thống kê là để xác định rằng nghiên cứu đã được tiến hành với năng lực về virus học chấp nhận được.

1) Phương pháp phân tích có thể theo kiểu "tất cả hoặc không" hoặc định lượng. Phương pháp kiểu tất cả hoặc không bao gồm phân tích lây nhiễm trên động vật hoặc phân tích dùng liều gây nhiễm cho mô nuôi cấy (TCID), trong đó động vật hoặc tế bào nuôi cấy được chấm điểm theo kiểu có nhiễm hay không nhiễm. Việc xác định mức độ lây nhiễm khi đó được tính bởi tỷ lệ động vật hoặc tế bào nuôi cấy bị nhiễm. Trong phương pháp định lượng, mức độ lây nhiễm đo được biến đổi liên tục với lượng virus đưa vào. Phương pháp định lượng sử dụng các phân tích theo mảng trong đó mỗi mảng tương ứng với một đơn vị lây nhiễm duy nhất. Cả hai phương pháp phân tích đều phải qua đánh giá thống kê.

2) Sự biến đổi có thể xuất hiện trong một phân tích do hậu quả của lỗi pha loãng, ảnh hưởng về mặt thống kê hoặc các khác biệt trong cùng một hệ thống phân tích rất khó đoán biết hoặc khó kiểm soát. Các ảnh hưởng này có thể lớn hơn khi so sánh các phép phân tích khác nhau (biến đổi giữa các phép phân tích) so với khi so sánh trong cùng một phép phân tích (biến đổi trong cùng phép phân tích).

3) Giới hạn tin cậy 95 % đối với biến đổi trong cùng phép phân tích và biến đổi giữa các phép phân tích thường trong khoảng ± 0,5 log₁₀ hoặc hơn. Có thể theo dõi sự biến đổi giữa các phép phân tích bằng cách dùng mẫu tham chiếu trong cùng phòng xét nghiệm có ước lượng độ hiệu nghiệm trong phạm vi 0,5 log₁₀ của ước lượng trung bình được thiết lập trong phòng xét nghiệm đó thì mới chấp nhận được. Biến đổi trong cùng phép phân tích có thể được đánh giá bằng các phương pháp thường quy. Trong bất kỳ thử nghiệm nào, nếu độ chính xác của chuẩn độ thấp hơn các số liệu này, nghiên cứu vẫn có thể chấp nhận được nếu được giải trình hợp lý.

4) Việc giảm tải lượng virus sẽ được tính từ nồng độ thực nghiệm xác định virus. 95 % giới hạn tin cậy của các tác nhân giảm nên được lấy bất cứ nơi nào có thể. Chúng có thể xấp xỉ bởi ± (s^2 + a^2), nơi ± s là 95 % giới hạn tin cậy cho các xét nghiệm virus của vật liệu bắt đầu, và ± a của 95% giới hạn tin cậy của vật liệu tiếp sau.

Nếu sau một bước bất hoạt/loại bỏ mà không có mẫu nào có biểu hiện lây nhiễm, không thể ước lượng hệ số rút gọn bằng các biện pháp thống kê. Để tìm hệ số rút gọn tối thiểu, nồng độ cần được biểu diễn sao cho kém hơn hoặc bằng một đơn vị lây nhiễm trong thể tích có nồng độ cao nhất được thử. Nhất là sau các công đoạn bất hoạt mạnh mẽ, có thể không còn mẫu nào có biểu hiện lây nhiễm. Để tối đa hóa hệ số rút gọn của một quy trình bất hoạt đã có hiệu quả, cần lấy càng nhiều mẫu nguyên liệu chưa pha loãng càng tốt.

...

...

...

Phụ lục F

(tham khảo)

Tính hệ số rút gọn

Hệ số rút gọn R của một công đoạn bất hoạt hoặc loại trừ được tính bằng biểu thức:

(F.1)

Trong đó:

V₁ là thể tích của nguyên liệu đầu vào;

T₁ là nồng độ của virus mẫu hoặc tác nhân TSE mẫu trong nguyên liệu đầu vào;

...

...

...

T₂ là nồng độ của virus mẫu hoặc tác nhân TSE mẫu sau bước xử lý.

Công thức này tính cả nồng độ và thể tích của nguyên liệu trước và sau bước xử lý.

Hệ số rút gọn thường được biểu diễn dưới dạng thang logarith, như vậy có nghĩa rằng mặc dù lượng virus mẫu hoặc tác nhân TSE mẫu tồn dư có thể được giảm đi đáng kể, chúng không bao giờ có thể giảm về đến 0.

Phụ lục G

(tham khảo)

Xác suất phát hiện của các tác nhân ở các nồng độ thấp

G.1  Ở các nồng độ các tác nhân thấp (ví dụ 10-1000 phần tử lây nhiễm trong 1 lít), xác suất P để cho một mẫu vài mililit không chứa các chất lây nhiễm là:

(G.1)

...

...

...

V là tổng thể tích của vật liệu được thử nghiệm, tính bằng lít;

v là thể tích của mẫu, tính bằng lít;

n là giá trị tuyệt đối của các phần tử lây nhiễm được phân bổ thống kê trong tổng thể tích.

G.2  Nếu V >> v, phương trình này gần giống phân bố Poisson:

P = e^-cv

(G.2)

Trong đó

c là nồng độ của các phần tử lây nhiễm/lít;

v là thể tích của mẫu thử, tính bằng lít.

...

...

...

Bảng G.1 - Xác suất tại các nồng độ chất lây nhiễm

P

c

0,99

10

0,90

100

0,37

1000

...

...

...

Thư mục tài liệu tham khảo

[1] TCVN 7392 (ISO 11135), Trang thiết bị y tế - Xác nhận và kiểm soát thường quy tiệt trùng bằng etyten oxit

[2] TCVN 7393 (IS011137) (tất cả các phần), Tiệt khuẩn các sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Bức xạ

[3] ISO/TS 11139: 2006, Sterilization of health care products - Vocabulary (Tiệt khuẩn các sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Từ vựng)

[4] ISO 11737-1, Sterilization of medical devices - Microbiological methods - Part 1: Estimation of population of microorganisms on products (Tiệt khuẩn thiết bị y tế - Phương pháp vi sinh vật - Phần 1: Xác định quần thể vi sinh vật trên sản phẩm).

[5] TCVN 8026-1 (ISO 13408-1), Quá trình vô khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 1: Yêu cầu chung.

[6] TCVN 8026-2 (ISO 13408-2), Quá trình vô khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 2: Sự lọc

[7] TCVN 8026-3 (ISO 13408-3), Quá trình vô khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 3: Sự đông khô

[8] TCVN 8026-4 (ISO 13408-4), Quá trình vô khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 4: Công nghệ làm sạch tại chỗ

...

...

...

[10] TCVN 8026-6 (ISO 13408-6), Quá trình vô khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 6: Hệ thống phân tách

[11] TCVN ISO 13485 (ISO 13485), Thiết bị y tế - Hệ thống quản lý chất lượng - Yêu cầu đối với mục đích chế định

[12] TCVN 7740-1 (ISO 14155-1), Thử lâm sàng trang thiết bị y tế đối với con người - Phần 1: Yêu cầu chung

[13] TCVN 7740-2 (ISO 14155-2), Thử lâm sàng trang thiết bị y tế đối với con người - Phần 2: Kế hoạch thử lâm sàng

[14] ISO 14160 Sterilization of health care products - Liquid chemical sterilizing agents for single-use medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Requirements for characterization, development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Chất tiệt khuẩn hóa học dạng lỏng dùng cho thiết bị y tế sử dụng một lần có dùng mô động vật và các dẫn xuất của chúng - Yêu cầu về triển khai, xây dựng, đánh giá xác nhận và kiểm soát thường quy quá trình tiệt khuẩn thiết bị y tế).

[15] TCVN 8582 (ISO 14937), Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Yêu cầu chung đối với đặc tính của tác nhân tiệt khuẩn, triển khai, đánh giá xác nhận và kiểm soát thường quy quá trình tiệt khuẩn thiết bị y tế.

[16] ISO 17665-1, Sterilization of health care products - Moist heat - Part 1: Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Ẩm nhiệt độ cao - Phần 1: Yêu cầu đối với việc triển khai, đánh giá xác nhận và kiểm soát thường quy quá trình tiệt khuẩn thiết bị y tế).

[17] Chalmers, I. and Altman, D.G., Systematic review, BMJ Publishing, London, 1995 (Chalmers, I. and Altman, D.G., Đánh giá hệ thống, Nhà xuất bản BMJ, London, 1995).

[18] Oxman, A.D., Checklists for reviews, BMJ Publishing, London, 309, pp. 648-651, 1994 (Oxman, AD., Danh mục kiểm cho các bài báo đánh giá, Nhà xuất bản BMJ, London, 309, tr. 648-651, 1994)

...

...

...

[20] Woolwine, J.D. and Gerberding, J.L., Effect of testing method on apparent of viral disinfectants and antiseptics, Antimicrobial and Chemotherapy, 39, pp.921-923, 1995 (Woolwine J.D. và Gerberding, J.L., Ảnh hưởng của phương pháp thử đối với hoạt động của các chất tiệt khuẩn và sát trùng chống virus, Các tác nhân kháng khuẩn và Hóa liệu pháp, 39, tr.921-923, 1995).

[21] Council Directive 93/88/EEC of 12 October 1993 amending Directive 90/697/EEC on the protetion of workers from risks to exposure to biological agents at work (seventh individual directive within the meaning of Article 16 (1) of Directive 89/391/EEC) (Chỉ thị 93/88/EEC ngày 12-10-1993 sửa đổi Chỉ thị 90/697/EEC về việc bảo vệ người lao động khỏi các nguy cơ do phơi nhiễm với các tác nhân sinh học nơi làm việc (chỉ thị thứ 7 trong Khoản 16(1) của Chỉ thị 89/391/EEC).

[22] CPMP/BWP/268/95 - revised 14 February 1996, Note for guidance virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bwp/026895en.pdf) (CPMP/BWP/268/95 - sửa đổi 14-2-1996, Lưu ý đối với hướng dẫn về các nghiên cứu đánh giá xác nhận: thiết kế, đóng góp, và giải thích các nghiên cứu đánh giá xác nhận sự bất hoạt và loại bỏ virus).

[23] EMEA/410/01 rev2 - October 2003, Note for guidance on minimizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and vetinary medicinal products adopted by the Committee for Propritary Medicinal Products (CPMP) and by the Committee for Veteriary Medicinal Products (CVMP) - Official Journal of the European Union, 28.1.2004 (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bwp/TSE%20NFG%20410-rev2.pdf)(EMEA/410/01 phiên bản 2 - tháng 10-2003, Lưu ý đối với hướng dẫn giảm thiểu nguy cơ truyền các tác nhân gây bệnh xốp não động vật qua người và các sản phẩm thuốc thú y được thông qua bởi Ủy ban Các sản phẩm Thuốc Độc quyền (CPMP) và Ủy ban Các sản phẩm Thuốc Thú y (CVMP) - Tạp chí chính thức của Hội đồng Châu Âu, 28-1-2004).

[24] EMEA/BWP/5136/03 - October 2004, Guideline on the investigation of manufacturing processes for plasma-derived medicinal products with regard to VCJD Risk adopted by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (EMEA/BWP/5136/03 - tháng 10-2004, Hướng dẫn kiểm tra các quy trình sản xuất các sản phẩm thuốc từ huyết tương đối với Nguy cơ VCJD thông qua bởi Ủy ban Các sản phẩm Thuốc dùng cho người (CHMP))

[25] EMEA/CPMP/BWP/2879/02/rev - CHMP position statement onCreutzfeldt Jacob disease and plasma derived and urine derived medicinal products adopted by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (EMEA/CPMP/BWP/2879/02 - Thông cáo của CHMP về bệnh Creutzfeldt Jacob và các sản phẩm thuốc từ huyết tương và nước tiểu thông qua bởi Ủy ban Các sản phẩm thuốc dùng cho người (CHMP)) (http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pos/287902en.pdf)

[26] European Pharmacopoeia Chapter 5.2.8 Minimizing the Risk of Transmitting Animal Sponggiform Encephalopathy Agents Via Human and Veterinary Medicinal Products (Dược thư Châu Âu Chương 5.2.8. Giảm thiểu nguy cơ truyền các tác nhân gây bệnh xốp não động vật qua người và các sản phẩm thuốc thú y).

[27] Notification No. 177 of the Ministry of Health, Labour and Welfare on the standard for biological ingredients, 31 March 2005 on Standards for Raw Materials Originating from Living Organisms (http://www.nihs.go.jp/cgtp/cgtp/guidline/03052001.pdf) (in Japanese) (Thông báo số 177 của Bộ Y tế, Lao Động và Phúc lợi về tiêu chuẩn các thành phần sinh học, 31-3-2005 trong Tiêu chuẩn các nguyên liệu thô có nguồn gốc từ sinh vật sống) (tiếng Nhật)

[28] Qualification of Animal as Origin of Animal-Derived Medicinal Products provided in the General Notices 39 of Japanese Pharmacopoeia and Other Standards (Phẩm chất động vật theo nguồn gốc các sản phẩm thuốc từ động vật nêu trong Chú ý chung 39 trong Dược thư Nhật Bản và Các tiêu chuẩn khác).

...

...

...