Tiêu chuẩn TCVN 7391-13:2023 về Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 13

• Số hiệu: TCVN7391-13:2023
• Loại văn bản: Tiêu chuẩn Việt Nam
• Nơi ban hành: ***
• Người ký: ***
• Ngày ban hành: Năm 2023

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

TCVN 7391-13:2023

ISO 10993-13:2010

ĐÁNH GIÁ SINH HỌC TRANG THIẾT BỊ Y TẾ - PHẦN 13: NHẬN DẠNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG SẢN PHẨM PHÂN HỦY TỪ TRANG THIẾT BỊ Y TẾ POLYME

Biological evaluation of medical devices - Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices

Lời nói đầu

TCVN 7391-13:2023 hoàn toàn tương đương với ISO 10993-13:2010.

TCVN 7391-13:2023 do Ban kỹ thuật tiêu chuẩn quốc gia TCVN/TC194 Đánh giá sinh học và lâm sàng trang thiết bị y tế biên soạn, Tổng cục Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng đề nghị, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố.

Bộ TCVN 7391 (ISO 10993), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế, gồm các tiêu chuẩn sau:

...

...

...

- TCVN 7391-2:2020 (ISO 10993-2:2006), Phần 2: Yêu cầu sử dụng động vật

- TCVN 7391-3:2020 (ISO 10993-3:2014), Phần 3: Phép thử độc tính di truyền, khả năng gây ung thư và độc tính sinh sản

- TCVN 7391-4:2020 (ISO 10993-4:2017), Phần 4: Lựa chọn phép thử tương tác với máu

- TCVN 7391-5:2020 (ISO 10993-5:2009), Phần 5: Phép thử độc tính tế bào in vitro

- TCVN 7391-6:2020 (ISO 10993-6:2016), Phần 6: Phép thử hiệu ứng tại chỗ sau cấy ghép

- TCVN 7391-7:2004 (ISO 10993-7:1995), Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng bằng etylen oxit

- TCVN 7391-9:2023 (ISO 10993-9:2019), Phần 9: Khung nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy tiềm ẩn

- TCVN 7391-10:2002 (ISO 10993-10:2007), Phần 10: Phép thử kích thích và quá mẫn muộn

- TCVN 7391-11:2020 (ISO 10993-11:2017), Phần 11: Phép thử độc tính toàn thân

...

...

...

- TCVN 7391-13:2023 (ISO 10993-13:2010), Phần 13: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ trang thiết bị y tế polyme

- TCVN 7391-14:2007 (ISO 10993-14:2001), Phần 14: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ gốm sứ

- TCVN 7391-15:2023 (ISO 10993-15:2019), Phần 15: Nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy từ kim loại và hợp kim

- TCVN 7391-16:2020 (ISO 10993-16:2017), Phần 16: Thiết kế nghiên cứu độc lực cho sản phẩm phân hủy và ngâm chiết

- TCVN 7391-17:2007 (ISO 10993-17:2002), Phần 17: Thiết lập giới hạn cho phép của chất ngâm chiết

- TCVN 7391-18:2023 (ISO 10993-18:2020), Phần 18: Đặc trưng hóa học của vật liệu trang thiết bị y tế trong phạm vi một quá trình quản lý rủi ro

- TCVN 7391-19:2023 (ISO/TS 10993-19:2020), Phần 19: Đặc trưng hóa-lý, hình thái cấu trúc và hình thái bề mặt của vật liệu

Bộ ISO 10993 còn các tiêu chuẩn sau:

- ISO/TS 10993-20:2006, Biological evaluation of medical devices - Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

...

...

...

- ISO/TR 10993-23:2021, Biological evaluation of medical devices - Part 23: Tests for irritation

- ISO/TR 10993-33:2015, Biological evaluation of medical devices - Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity - Supplement to ISO 10993-3

Lời giới thiệu

Các sản phẩm phân hủy được đề cập trong tiêu chuẩn này được hình thành chủ yếu bằng sự cắt liên kết hóa học do các quá trình thủy phân và/hoặc oxy hóa trong môi trường nước như cơ thể người. Thừa nhận rằng các yếu tố sinh học bổ sung, chẳng hạn như enzym, các protein khác và hoạt động của tế bào, có thể làm thay đổi tốc độ và bản chất của sự phân hủy.

Cần lưu ý một thiết bị polyme có thể chứa các dư lượng và chất ngâm chiết như monome, oligomer, dung môi, chất xúc tác, chất phụ gia, chất độn và chất hỗ trợ chế biến. Các thành phần này, nếu có, có thể gây trở ngại cho việc nhận dạng và định lượng các sản phẩm phân hủy cần phải được xem xét và tính đến. Cần phải thừa nhận các dư lượng monome có thể tạo ra các sản phẩm phân hủy giống như bản thân polyme. Nếu người đọc chỉ quan tâm đến việc sử dụng kết quả từ thử nghiệm phân hủy làm đầu vào cho các thử nghiệm đánh giá sinh học tiếp theo, thì người đọc có thể không quan tâm đến việc phân biệt giữa sản phẩm ngâm chiết và sản phẩm phân hủy. Nếu trường hợp này xảy ra, thì có thể không cần chú ý đến việc tách chất ngâm chiết ra khỏi sản phẩm phân hủy.

Do bản chất khái quát của tiêu chuẩn này, các tiêu chuẩn sản phẩm, khi có sẵn, giải quyết sự hình thành sản phẩm phân hủy trong các điều kiện sử dụng phù hợp hơn, có thể được coi là một giải pháp thay thế. Tiêu chuẩn này phù hợp để sàng lọc các vật liệu polyme mới và/hoặc các vật liệu polyme đã biến tính có đặc tính phân hủy chưa biết khi tiếp xúc với cơ thể. Tiêu chuẩn này không tái tạo sự phân hủy in vivo. Người sử dụng tiêu chuẩn này có thể xem xét việc chạy các thử nghiệm phân hủy bổ sung để giải quyết các vấn đề phân hủy in vivo.

Các bộ phận cấy ghép lâu dài có thể không bị phân hủy trong khung thời gian của các thử nghiệm nêu trong tiêu chuẩn này. Mục đích của tiêu chuẩn này là giúp xác định các nguy cơ sinh học từ các sản phẩm phân hủy tiềm ẩn từ các thành phần polyme của trang thiết bị y tế. Như đã nói ở trên, những sản phẩm đó có thể đến từ nhiều cơ chế phân hủy khác nhau. Tiêu chuẩn này không nhằm mục đích phân tích đầy đủ về sự phân hủy của trang thiết bị y tế và tác động đến tính năng của trang thiết bị y tế. Người sử dụng quan tâm tham khảo các tiêu chuẩn sản phẩm liên quan.

Các sản phẩm phân hủy đã được nhận dạng và định lượng là cơ sở để đánh giá sinh học theo TCVN 7391-1 (ISO 10993-1), để đánh giá rủi ro theo TCVN 7391-17 (ISO 10993-17) và, nếu thích hợp, cho các nghiên cứu độc lực theo TCVN 7391-16 (ISO 10993-16).

...

...

...

Biological evaluation of medical devices - Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices

1  Phạm vi áp dụng

Tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu chung đối với việc thiết kế các thử nghiệm trong môi trường mô phỏng để nhận dạng và định lượng các sản phẩm phân hủy từ các trang thiết bị y tế polyme thành phẩm sẵn sàng sử dụng trong lâm sàng.

Tiêu chuẩn này mô tả hai phương pháp thử nghiệm để tạo ra các sản phẩm phân hủy, thử nghiệm phân hủy tăng tốc như một phương pháp sàng lọc và thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực trong môi trường mô phỏng. Đối với các vật liệu được dùng để polyme hóa in situ, polyme đã định hình hoặc đóng rắn được sử dụng để thử nghiệm. Dữ liệu tạo ra được sử dụng trong đánh giá sinh học của polyme. Tiêu chuẩn này chỉ xem xét các polyme không thể hấp thụ. Các quy trình tương tự nhưng được sửa đổi thích hợp có thể được áp dụng cho các polyme có thể hấp thụ lại.

Tiêu chuẩn này chỉ xem xét những sản phẩm phân hủy được tạo ra bởi sự thay đổi hóa học của thiết bị polyme thành phẩm. Tiêu chuẩn này không áp dụng cho sự phân hủy của trang thiết bị do ứng suất cơ học, mài mòn hoặc bức xạ điện từ gây ra trong quá trình sử dụng dự kiến hoặc các yếu tố sinh học như enzym, các protein khác và hoạt động của tế bào.

CHÚ THÍCH: Thông tin thảo luận về sự nứt do ứng suất môi trường (ESC) của polyme được đưa vào nhằm hỗ trợ cho việc thiết kế các nghiên cứu phân hủy (xem Phụ lục B).

Hoạt tính sinh học của các viên vụn và các sản phẩm phân hủy hòa tan không được đề cập trong tiêu chuẩn này, nhưng cần được đánh giá theo các nguyên tắc của TCVN 7391-1 (ISO 10993-1), TCVN 7391-16 (ISO 10993-16) và TCVN 7391-17 (ISO 10993-17).

Do có nhiều loại vật liệu polyme được sử dụng trong các trang thiết bị y tế, không có kỹ thuật phân tích cụ thể nào được nhận dạng hoặc ưu tiên. Tiêu chuẩn này không đưa ra yêu cầu cụ thể nào đối với mức sản phẩm phân hủy có thể chấp nhận được.

2  Tài liệu viện dẫn

...

...

...

TCVN 4851 (ISO 3696), Nước dùng để phân tích trong phòng thí nghiệm

TCVN 7391-1 (ISO 10993-1), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 1: Đánh giá và thử nghiệm trong phạm vi một quá trình quản lý rủi ro

TCVN 7391-9 (ISO 10993-9), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 9: Khung nhận dạng và định lượng sản phẩm phân hủy tiềm ẩn

TCVN 7391-12 (ISO 10993-12), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 12: Chuẩn bị mẫu và mẫu chuẩn

TCVN 7391-17 (ISO 10993-17), Đánh giá sinh học trang thiết bị y tế - Phần 17: Thiết lập giới hạn cho phép của chất ngâm chiết

3  Thuật ngữ và định nghĩa

Trong tiêu chuẩn này, áp dụng các thuật ngữ, định nghĩa sau:

3.1

Dư lượng monome (residual monomer)

...

...

...

3.2

Sản phẩm phân hủy (degradation product)

Hợp chất hóa học có nguồn gốc từ sự phân hủy của vật liệu polyme, bao gồm các hợp chất được tạo ra bởi các phản ứng hóa học liên tiếp.

3.3

Vật liệu polyme (polymeric material)

Vật liệu bao gồm các phân tử chuỗi dài và/hoặc liên kết ngang bao gồm các chuỗi nhỏ được gọi là monome,

3.4

Phân hủy thủy phân (hydrolytic degradation)

Sự cắt đứt các liên kết hóa học trong polyme bởi sự tấn công của nước.

...

...

...

3.5

Phân hủy oxy hóa (oxidative degradation)

Sự cắt đứt các liên kết hóa học trong polyme do sự tấn công của một hoặc nhiều chất oxy hóa.

3.6

Viên vụn (debris)

Vật liệu dạng hạt được tạo ra bởi sự phân hủy của vật liệu polyme.

4  Phương pháp thử phân hủy

4.1  Quy trình chung

4.1.1  Thiết kế thử nghiệm

...

...

...

CHÚ THÍCH: Thử nghiệm phân hủy tăng tốc có thể được sử dụng như một thử nghiệm sàng lọc. Nếu không quan sát thấy sự phân hủy trong thử nghiệm tăng tốc thì không cần thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực.

4.1.2  Chuẩn bị mẫu

Khi các phương pháp đã chọn không được đề cập cụ thể, các khía cạnh chung của việc chuẩn bị mẫu phải tuân theo TCVN 7391-12 (ISO 10993-12).

4.1.3  Đặc trưng vật liệu ban đầu

Các phương pháp phân tích được sử dụng để đặc trưng vật liệu ban đầu phải phù hợp với vật liệu polyme đang được nghiên cứu. Các kỹ thuật phân tích được sử dụng phải được báo cáo và chứng minh.

Phụ lục A đưa ra danh mục các phương pháp phân tích và phạm vi ứng dụng của chúng đối với đặc trưng của vật liệu polyme.

4.1.4  Dung dịch và thiết bị thử nghiệm

4.1.4.1  Dung dịch thử nghiệm

4.1.4.1.1  Yêu cầu chung

...

...

...

Dung dịch thử nghiệm phải được chọn càng giống càng tốt với môi trường dự kiến trong đó trang thiết bị y tế polyme sẽ được sử dụng.

Nếu môi trường sử dụng không thể được mô phỏng, các dung dịch thử nghiệm nêu trong 4.1.4.1.2 và 4.1.4.1.3 có thể được sử dụng như một sàng lọc đầu tiên về sự phân hủy. Các dung dịch thử nghiệm này có thể khắc nghiệt hơn hoặc ít khắc nghiệt hơn đối với vật liệu polyme cho các cơ chế phân hủy dự kiến so với môi trường in vivo.

Có thể chọn các dung dịch thử nghiệm khác cho một polyme cụ thể hoặc một môi trường sử dụng cụ thể.

CHÚ THÍCH: Nếu thực hiện thử nghiệm sinh học đối với viên vụn hoặc dung dịch phân hủy thì việc sử dụng các chất phụ gia kháng khuẩn hoặc kháng nấm sẽ gây trở ngại cho các thử nghiệm này và có thể cần duy trì môi trường vô khuẩn trong suốt thời gian thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực.

4.1.4.1.2  Dung dịch thử nghiệm để phân hủy thủy phân

Để phân hủy thủy phân, các dung dịch sau đây được đề xuất:

a) nước dùng trong phân tích phòng thí nghiệm, loại 2, phù hợp với TCVN 4851 (ISO 3696);

b) dung dịch đệm.

CHÚ THÍCH: Xem ISO 13781 để biết các ví dụ về dung dịch đệm được sử dụng trong các nghiên cứu phân hủy thủy phân.

...

...

...

Đối với sự phân hủy oxy hóa, các dung dịch sau đây được đề xuất:

a) nước và hydro peroxit, ví dụ: Dung dịch hydrogen peroxide 3 %, cấp Dược điển;

b) Thuốc thử Fenton [hỗn hợp của dung dịch hydro peroxit loãng và muối sắt (II), ví dụ 100 μmol Fe₂ + và 1 mmol H₂O₂].

Các dung dịch oxy hóa này có thể không ổn định ở nhiệt độ cao hoặc trong thời gian kéo dài. Do đó, khả năng oxy hóa phải được duy trì trong một phạm vi thích hợp.

Phạm vi ổn định này phải được quy định, xác minh và báo cáo.

4.1.4.2  Vật chứa

Tùy thuộc vào dung dịch thử nghiệm, dụng cụ thủy tinh cấp hóa học, vật chứa bằng polytetratluoroethylen hoặc polypropylene trong hệ thống kín sẽ được sử dụng. Các biện pháp kiểm soát phải được sử dụng để đánh giá các chất gây ô nhiễm từ vật chứa. Phải cung cấp bằng chứng về các vật chứa không gây nhiễu phân tích.

4.1.4.3  Cân

Cân được sử dụng để xác định độ hao hụt khối lượng phải có khả năng cân khối lượng mẫu ban đầu với độ chụm theo yêu cầu. Đối với các vật liệu được thiết kế để chịu nhiệt, độ chụm 1 % là thích hợp, đối với các vật liệu được thiết kế để chống phân hủy, phải sử dụng độ chụm ít nhất là 0,1 %. Độ chụm của cân đối với khối lượng mẫu cuối cùng trong trường hợp polyme có thể hấp thụ lại phải là 0,1 % và trong trường hợp polyme ổn định là 0,01 % tổng khối lượng mẫu.

...

...

...

4.1.4.4  Thiết bị làm khô

Phải sử dụng các thiết bị có khả năng làm khô mẫu thử đến khối lượng không đổi mà không bị nhiễm bẩn hoặc hao hụt các sản phẩm phân hủy dễ bay hơi.

Thiết bị phải được mô tả và xác định trong báo cáo thử nghiệm.

4.1.4.5  Nguồn chân không

Các thiết bị có khả năng tạo ra chân không đủ (< 0,5 kPa) trong thiết bị sấy là thích hợp.

Thiết bị phải được mô tả và xác định trong báo cáo thử nghiệm.

4.1.4.6  Thiết bị tách

Có thể sử dụng các thiết bị có khả năng tách các viên vụn được tạo ra trong quá trình nghiên cứu phân hủy. Điều này có thể liên quan đến bộ lọc trơ, máy ly tâm được kiểm soát nhiệt độ hoặc sự kết hợp của chúng.

Thiết bị phải được mô tả và xác định trong báo cáo thử nghiệm.

...

...

...

Phải sử dụng ít nhất ba mẫu thử cho mỗi giai đoạn thử nghiệm. Các mẫu thử này nên là thành phẩm hoặc các mẫu đại diện của chúng. Phải sử dụng một vật chứa riêng cho mỗi mẫu. Đối với mỗi giai đoạn thử nghiệm phải sử dụng một mẫu trắng.

Nếu cần phân tích thống kê hợp lệ, thì nên sử dụng nhiều mẫu hơn ở mỗi giai đoạn thử nghiệm, nếu thích hợp.

4.1.6  Hình dạng và kích cỡ của mẫu thử

Kích cỡ và hình dạng của mẫu thử là yếu tố quan trọng đối với việc tạo ra lượng sản phẩm phân hủy có liên quan. Nếu một phần của thiết bị thành phẩm được sử dụng làm mẫu thử thì phải tránh hoặc giảm thiểu các bề mặt thường không tiếp xúc với môi trường sinh học.

Kích cỡ, hình dạng và diện tích bề mặt của mẫu phải được chọn sao cho có thể đạt được sự cân bằng với dung dịch phân hủy và khối lượng không đổi để xác định cân bằng khối lượng trong một thời gian có thể chấp nhận được.

Nếu trang thiết bị y tế bao gồm nhiều hơn một vật liệu, cần xem xét các hiệu ứng kết hợp. Khuyến nghị các bộ phận đại diện của các vật liệu khác của thiết bị, không dùng để thử nghiệm theo tiêu chuẩn này, nên được thêm vào dung dịch thử nghiệm.

CHÚ THÍCH 1: Trong một số trường hợp nhất định, có thể cần chế tạo mẫu thử bằng cách xử lý tương tự, các phương pháp làm sạch và tiệt khuẩn được sử dụng trong quá trình chế tạo thiết bị.

CHÚ THÍCH 2: Với các polyme có thể hấp thụ lại, có thể không đạt được trạng thái cân bằng với dung dịch phân hủy.

4.1.7  Tỷ lệ khối lượng/thể tích

...

...

...

Việc lựa chọn tỷ lệ được sử dụng phải được báo cáo và chứng minh trong báo cáo thử nghiệm.

Tỷ lệ 1 g : 10 ml được chọn vì những lý do thực tế. Tuy nhiên, khi sử dụng tỷ lệ này, cần lưu ý việc thôi ra các sản phẩm phân hủy có thể gây trở ngại cho chính quá trình phân hủy và có thể ảnh hưởng đến tốc độ phân hủy và trạng thái cân bằng của các phản ứng phân hủy.

4.1.8  Xử lý sơ bộ mẫu

Để thiết lập cân bằng khối lượng, mẫu phải được sấy khô đến khối lượng không đổi. Nếu thiết bị chứa các thành phần dễ bay hơi thì phải chọn phương pháp làm khô thích hợp.

Trong trường hợp này, phương pháp làm khô và các điều kiện phải được nêu và chứng minh trong báo cáo thử nghiệm.

4.1.9  Phạm vi pH

Nếu pH của dung dịch thử là phù hợp, thì pH phải được duy trì trong một phạm vi thích hợp. Độ pH được chọn phải phù hợp với vị trí dự định sử dụng (ví dụ: dạ dày có tính axit). Sự thay đổi độ pH do các hiện tượng sinh lý gây ra, ví dụ: trong một phản ứng viêm, phải được xem xét.

Độ pH phải được báo cáo và chứng minh trong báo cáo thử nghiệm.

CHÚ THÍCH: Nhiệt độ tăng cao có thể thay đổi giá trị pH.

...

...

...

4.1.10  Xác định sự cân bằng khối lượng

Khi lấy mẫu ra khỏi dung dịch thử, mẫu phải được tráng bằng lượng nước tinh khiết phân tích. Nước rửa và bất kỳ viên vụn nào bị hao hụt bởi nước rửa phải được thêm vào dung dịch thử nghiệm. Mẫu và các viên vụn cuối cùng thu được từ thiết bị tách phải được làm khô đến khối lượng không đổi. Sau đó, phải xác định cân bằng khối lượng.

CHÚ THÍCH: Một lượng lớn nước rửa có thể ngăn cản việc phân tích pha chất lỏng đối với các chất ngâm chiết do pha loãng.

4.1.11  Đặc trưng vật liệu cuối cùng

Vật liệu phải được đặc trưng bằng cách sử dụng các phương pháp tương tự như được sử dụng trong mô tả đặc tính vật liệu ban đầu (xem 4.1.3).

4.2  Thử nghiệm phân hủy tăng tốc

4.2.1  Nhiệt độ

Chọn nhiệt độ lớn hơn 37 °C nhưng thấp hơn khoảng nóng chảy hoặc hóa mềm của polyme. Khi thích hợp, phải sử dụng nhiệt độ (70 ± 2) °C.

Nhiệt độ đã chọn phải được báo cáo và chứng minh trong báo cáo thử nghiệm.

...

...

...

CHÚ THÍCH 2: Có thể sử dụng phép đo nhiệt lượng quét vi sai để thu được thông tin về khoảng nóng chảy.

4.2.2  Giai đoạn thử nghiệm

Đối với các thiết bị dự định sử dụng dài hơn 30 ngày, phải sử dụng giai đoạn thử nghiệm là 2 ngày và 60 ngày. Đối với các thiết bị mà mục đích sử dụng nhỏ hơn 30 ngày thì phải sử dụng các giai đoạn thử nghiệm 2 ngày và 7 ngày. Các giai đoạn thử nghiệm bổ sung có thể được chọn tùy thuộc vào loại polyme được nghiên cứu hoặc mục đích sử dụng của thiết bị.

Nếu nhiệt độ đã chọn không phải là 70 °C, giai đoạn thử nghiệm có thể yêu cầu điều chỉnh.

Các giai đoạn thử nghiệm phải được báo cáo và chứng minh.

CHÚ THÍCH: Đối với các thiết bị được làm từ polyme có thể hấp thụ lại, giai đoạn thử nghiệm này có thể kéo dài cho đến khi thiết bị mất tính nguyên vẹn (như được xác định cho từng vật liệu).

4.3  Thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực trong môi trường mô phỏng

4.3.1  Nhiệt độ

Tiến hành thử nghiệm tại (37 ± 1) °C.

...

...

...

Đối với các thiết bị dự định sử dụng dài hơn 30 ngày, phải sử dụng giai đoạn thử nghiệm là 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng. Đối với các thiết bị dự định sử dụng ngắn hơn 30 ngày, phải sử dụng bốn giai đoạn thử nghiệm thay thế, bao gồm cả 30 ngày. Các giai đoạn thử nghiệm bổ sung có thể được chọn tùy thuộc vào loại polyme được nghiên cứu hoặc mục đích sử dụng của thiết bị.

Các giai đoạn thử nghiệm phải được báo cáo và giải thích.

CHÚ THÍCH: Đối với các thiết bị được làm từ polyme có thể hấp thụ lại, giai đoạn thử nghiệm này có thể kéo dài cho đến khi thiết bị mất tính nguyên vẹn (như được xác định cho từng vật liệu).

5  Quy trình thử nghiệm

5.1  Yêu cầu chung

Các bước tiếp theo được mô tả trong 5.2, 5.3 và Hình 1.

CHÚ THÍCH: Để đánh giá các hệ thống polyme liên kết ngang, quyết định cho hoạt động tiếp theo sẽ dựa trên tính toán cân bằng khối lượng và phép đo mật độ của liên kết chéo thay vì xác định khối lượng phân tử/phân bố khối lượng phân tử.

5.2  Đặc trưng vật liệu ban đầu

Việc đặc trưng vật liệu ban đầu phải đề cập đến polyme dạng rời và các dư lượng cũng như phụ gia có trong thiết bị thành phẩm. Do khó khăn trong việc phân tích hồi cứu, thông tin này tốt nhất nên được lấy từ nhà cung cấp hoặc nhà sản xuất vật liệu. Điều quan trọng là phải mô tả đầy đủ độ tinh khiết của polyme và phụ gia được sử dụng trong công thức của polyme (xem 4.1.3).

...

...

...

5.3.1  Đo khối lượng ban đầu

Làm khô mẫu thử đến khối lượng không đổi. Xác định khối lượng của mẫu thử.

Phương pháp làm khô và các điều kiện phải được nêu và chứng minh trong báo cáo thử nghiệm.

5.3.2  Tách mẫu, viên vụn và dung dịch

5.3.2.1  Tách bằng cách lọc

Làm khô bộ lọc, trong chân không ở nhiệt độ phòng, đến khối lượng không đổi. Xác định khối lượng của bộ lọc. Tách mẫu với các viên vụn có thể có khỏi dung dịch phân hủy bằng bộ lọc đã cân. Nếu cần, có thể sử dụng chân không hoặc lọc áp lực. Rửa các chất trong bộ lọc ba lần bằng nước tinh khiết phân tích.

5.3.2.2  Tách bằng ly tâm

Xác định khối lượng của ống ly tâm khô và sạch. Chuyển dung dịch mẫu thử phân hủy vào ống ly tâm và đóng ống trước khi tách. Quay ống trong máy ly tâm để thu được viên vụn cứng. Gạn cẩn thận phần dung dịch nổi phía trên vào vật chứa. Cho viên nén vào nước tinh khiết phân tích và quay ly tâm lại. Gạn lại dung dịch nổi phía trên và thêm dung dịch này vào vật chứa. Lặp lại quy trình này thêm hai lần nữa.

5.3.3  Phân tích

...

...

...

Làm khô bộ lọc và các chất bên trong hoặc ống ly tâm và các chất bên trong, trong chân không ở nhiệt độ phòng, đến khối lượng không đổi. Xác định khối lượng của bộ lọc và các chất bên trong hoặc ống ly tâm và các chất bên trong.

Xác định độ hao hụt khối lượng của mẫu.

5.3.3.2  Đặc trưng vật liệu cuối cùng (mẫu và viên vụn)

Khối lượng phân tử và sự phân bố khối lượng phân tử được xác định bằng các phương pháp thích hợp (xem 4.1.11).

5.3.4  Đánh giá

5.3.4.1  Yêu cầu chung

Sơ đồ quy trình thử nghiệm sẽ được tuân theo được nêu trong Hình 1.

5.3.4.2  Trường hợp 1 (Không/Không)

Không thay đổi cân bằng khối lượng và khối lượng phân tử/sự phân bố.

...

...

...

CHÚ THÍCH: Trong một số trường hợp, có thể cần xác nhận kết quả này bằng các nghiên cứu tiếp theo phù hợp với TCVN 7391-9 (ISO 10993-9).

5.3.4.3  Trường hợp 2 (Không/Có)

Không thay đổi cân bằng khối lượng, nhưng khối lượng/sự phân bố phân tử đã thay đổi. Kiểm tra mẫu gộp và các viên vụn để tìm các sản phẩm phân hủy. Tiến hành thử nghiệm độ phân hủy theo thời gian thực, nếu cần.

5.3.4.4  Trường hợp 3 (Có/Không)

Thay đổi cân bằng khối lượng, nhưng không thay đổi khối lượng/sự phân bố phân tử.

Polyme không bị phân hủy, pha lỏng có chứa chất ngâm chiết phải được đánh giá theo các phần liên quan khác của Bộ TCVN 7391 (ISO 10993). Tiến hành thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực, nếu cần.

CHÚ THÍCH: Chất ngâm chiết có thể không được tạo ra ở nhiệt độ thấp hơn. Tùy thuộc vào việc đánh giá rủi ro của chất ngâm chiết, các thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực trong môi trường mô phỏng có thể được xem xét.

5.3.4.5  Trường hợp 4 (Có/Có)

Thay đổi cân bằng khối lượng và thay đổi về khối lượng phân tử/sự phân bố.

...

...

...

CHÚ THÍCH: Sự phân hủy và việc ngâm chiết có thể không xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn. Tùy thuộc vào đánh giá rủi ro của chất ngâm chiết và các sản phẩm phân hủy polyme, các thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực trong môi trường mô phỏng có thể được xem xét.

Hình 1 - Sơ đồ quy trình thử nghiệm

5.4  Thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực trong môi trường mô phỏng

5.4.1  Đo khối lượng ban đầu

Làm khô mẫu thử đến khối lượng không đổi. Xác định khối lượng của mẫu thử.

5.4.2  Tách mẫu, viên vụn và dung dịch

5.4.2.1  Tách bằng cách lọc

Làm khô bộ lọc, trong chân không ở nhiệt độ phòng, đến khối lượng không đổi. Xác định khối lượng của bộ lọc. Tách mẫu với các viên vụn có thể có khỏi dung dịch phân hủy bằng bộ lọc đã cân. Nếu cần, có thể sử dụng chân không hoặc lọc áp lực. Rửa các thành phần của bộ lọc ba lần bằng loại nước tinh khiết phân tích.

...

...

...

Xác định khối lượng của ống ly tâm sạch, khô. Chuyển dung dịch mẫu thử phân hủy vào ống ly tâm và đóng ống trước khi tách. Quay ống trong máy ly tâm để thu được viên vụn cứng. Gạn cẩn thận phần dung dịch nổi phía trên vào vật chứa. Cho viên nén vào nước tinh khiết phân tích và quay ly tâm lại. Gạn lại dung dịch nổi phía trên và thêm dung dịch này vào vật chứa. Lặp lại quy trình này thêm hai lần nữa.

5.4.3  Phân tích

5.4.3.1  Xác định cân bằng khối lượng

Làm khô bộ lọc và các chất bên trong hoặc ống ly tâm và các chất bên trong, trong chân không ở nhiệt độ phòng, đến khối lượng không đổi. Xác định khối lượng của bộ lọc và các chất bên trong hoặc ống ly tâm và các chất bên trong.

Xác định độ hao hụt khối lượng của mẫu.

5.4.3.2  Đặc trưng vật liệu cuối cùng (mẫu và viên vụn)

Khối lượng phân tử và sự phân bố khối lượng phân tử được xác định bằng các phương pháp thích hợp (xem 4.1.11).

5.4.4  Đánh giá

5.4.4.1  Yêu cầu chung

...

...

...

5.4.4.2  Trường hợp 1 (Không/Không)

Không thay đổi cân bằng khối lượng và khối lượng phân tử/sự phân bố.

Không có sự phân hủy nào được quan sát thầy. Thử nghiệm được kết thúc.

CHÚ THÍCH: Trong một số trường hợp, có thể cần xác nhận kết quả này bằng các nghiên cứu tiếp theo phù hợp với TCVN 7391-9 (ISO 10993-9).

5.4.4.3  Trường hợp 2 (Không/Có)

Không thay đổi cân bằng khối lượng, nhưng khối lượng/sự phân bố phân tử đã thay đổi.

Kiểm tra mẫu gộp và các viên vụn để tìm các sản phẩm phân hủy.

5.4.4.4  Trường hợp 3 (Có/Không)

Thay đổi cân bằng khối lượng, nhưng không thay đổi khối lượng/sự phân bố phân tử.

...

...

...

5.4.4.5  Trường hợp 4 (Có/Có)

Thay đổi cân bằng khối lượng và thay đổi phân tử/sự phân bố.

Nhận dạng và định lượng chất ngâm chiết và các sản phẩm phân hủy polyme từ pha lỏng và kiểm tra mẫu gộp và các viên vụn để tìm các sản phẩm phân hủy, sau đó thực hiện TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) và/hoặc TCVN 7391-17 (ISO 10993-17) nếu có.

6  Báo cáo thử nghiệm

Báo cáo thử nghiệm phải bao gồm các thông tin sau:

a) mô tả vật liệu thử, số mẻ hoặc lô, kích thước và số lượng mẫu thử;

b) dung dịch và điều kiện thử nghiệm;

c) mô tả chi tiết và luận giải các phương pháp thử được sử dụng, bao gồm (nếu thích hợp) các giới hạn về độ đặc hiệu, độ nhạy cảm, phát hiện và định lượng;

d) phương pháp được sử dụng để xác định hao hụt khối lượng, bao gồm cả độ chụm;

...

...

...

f) phương pháp xử lý sơ bộ và làm khô mẫu;

g) pH đã chọn;

h) nhiệt độ thử nghiệm;

i) các giai đoạn thử nghiệm;

j) kết quả thử nghiệm;

1) cân bằng khối lượng;

2) khối lượng phân tử/sự phân bố (mật độ liên kết chéo);

3) kết quả của các phép thử chạy trên dung dịch, viên vụn và/hoặc polyme dạng rời;

4) các sản phẩm phân hủy được nhận dạng;

...

...

...

k) kết luận.

Phụ lục A

(tham khảo)

Phương pháp phân tích

Các phương pháp phân tích sau đây được đề xuất để đặc trưng vật liệu polyme và/hoặc các sản phẩm phân hủy, nếu thích hợp:

a) đo độ nhớt dung dịch (khối lượng phân tử trung bình, phân nhánh);

b) tính trương nở (mật độ liên kết ngang);

c) tính lưu biến (khoảng nóng chảy, độ nhớt nóng chảy, độ bền nhiệt, sự phân bố khối lượng phân tử);

...

...

...

e) các phương pháp quang phổ (ví dụ: quang phổ tử ngoại, quang phổ hồng ngoại, cộng hưởng từ hạt nhân, khối phổ để nhận dạng, thành phần, sự phân bố; quang phổ hấp thụ nguyên tử đối với hàm lượng chất xúc tác, kim loại nặng);

f) phân tích nhiệt (ví dụ, phép đo nhiệt lượng quét vi sai đối với quá trình chuyển đổi thủy tinh, khoảng nóng chảy hoặc điểm hóa mềm, hỗn hợp).

Vì một trang thiết bị y tế thành phẩm có thể chứa một số vật liệu từ nhiều nguồn khác nhau, nên một nghiên cứu vật liệu chuyên sâu và yêu cầu dữ liệu phân tích đáng tin cậy từ nhà cung cấp được khuyến nghị để giảm thiểu công việc phân tích. Để biết thêm chi tiết xem TCVN 7391-18 (ISO 10993-18) và TCVN 7391-19 (ISO/TS 10993-19).

Phụ lục B

(tham khảo)

Nứt do ứng suất môi trường (ESC) của polyme

B.1  Khái quát

ESC là việc tạo ra các vết nứt trong polyme để phản ứng với ứng suất dư hoặc ứng suất và phơi nhiễm với môi trường hóa học hoặc sinh học. Những vết nứt này có thể nứt, với vật liệu bắc cầu qua khe nứt. Bản chất của vết nứt có thể khác nhau tùy thuộc vào loại polyme được sử dụng. Ngoài ra, trong quá trình nứt, các sản phẩm phân hủy phân tử lượng thấp có thể được tạo ra. Thử nghiệm ESC được sử dụng để xác định xem vật liệu sử dụng trong trang thiết bị y tế có khả năng gây nứt do ứng suất môi trường hay không. Nếu thử nghiệm ESC cho thấy điều này là đúng, các phương pháp khác phải được sử dụng để thu được các sản phẩm phụ do hiện tượng ESC tạo ra để đặc trưng hóa học, thử nghiệm sinh học và đánh giá rủi ro độc tính.

...

...

...

ESC đã được thấy trong nhiều năm trong nhiều hệ thống polyme khác nhau. Polyurethanes, polymethacrylates, polyolefin, polystyrenes và polycarbonat là một số hệ polyme liên quan đến các trang thiết bị y tế mà ESC đã được quan sát thấy. Tính chất hóa học của polyme được sử dụng không phải là yếu tố duy nhất ảnh hưởng đến phản ứng của vật liệu với sự kết hợp của ứng suất và môi trường. Cấu trúc vi mô của vật liệu cũng có ảnh hưởng. Vùng vô định hình của polyme dễ bị ảnh hưởng bởi ESC hơn vùng kết tinh. Quá trình xử lý polyme trong quá trình sản xuất trang thiết bị y tế có thể ảnh hưởng đến cấu trúc vi mô của vật liệu cuối cùng và tạo ra ứng suất dư. Đổi lại, cấu trúc vi mô và ứng suất dư của vật liệu cuối cùng sẽ xác định một phần mức độ mà có thể nhạy cảm với ESC.

B.3  Mô hình để thử nghiệm

B.3.1  ESC chỉ xảy ra khi có cả ứng suất và các yếu tố môi trường; do đó, cả hai yếu tố cần được xác định trong hệ thống thử nghiệm mô hình cho trang thiết bị y tế đang được nghiên cứu.

B.3.2  Khi phát triển hệ thống thử nghiệm mô hình, cần xem xét đến ứng suất bên trong của polyme là kết quả của quá trình sản xuất cũng như các dạng ứng suất mà thiết bị thành phẩm sẽ trải qua trong quá trình sử dụng. Ví dụ, một trang thiết bị y tế chịu ứng suất tuần hoàn trong quá trình sử dụng (chẳng hạn như thiết bị hỗ trợ tâm thất trái) sẽ cần một mô hình thử nghiệm khác với trang thiết bị y tế chỉ chịu ứng suất tĩnh trong quá trình sử dụng. Sự lựa chọn cuối cùng của mô hình ứng suất được áp dụng cần được chứng minh trong những cân nhắc này.

B.3.3  Có mức biến dạng tới hạn dưới mức mà ESC sẽ không xảy ra. Do đó, mô hình ứng suất nên cho phép các biến dạng trên mức này. Mức độ biến dạng tới hạn này phụ thuộc vào cả vật liệu và môi trường. Tình huống tốt nhất và tình huống xấu nhất cũng có thể là một phần của thiết kế cho hệ thống thử nghiệm mô hình.

B.3.4  Xem 4.1.4 đối với thảo luận liên quan đến việc phát triển môi trường mô hình thích hợp (nghĩa là thuốc thử hoặc dung dịch thử nghiệm) trong đó thử nghiệm sẽ xảy ra.

CHÚ THÍCH: Đối với cơ chế thủy phân, các dung dịch chứa lipid và/hoặc các enzym như esterase, urease hoặc papain có thể thích hợp. Đối với cơ chế oxy hóa, nước và AgNO₃, ví dụ có thể sử dụng dung dịch AgNO₃ 0,1 mol/L.

Tuy nhiên, các hạt bạc có thể kết tủa và ảnh hưởng đến các thử nghiệm sinh học. Ngoài ra, đối với cơ chế oxy hóa, hỗn hợp dung dịch hydro peroxit loãng và muối coban (II), ví dụ: có thể sử dụng H₂O₂ 5 % đến 10 % và coban clorua 0,05 mol/L đến 0,1 mol/L.

B.3.5  Môi trường mô hình phù hợp nhất có thể là mô hình động vật (ví dụ, xem TCVN 7391-6 (ISO 10993-6)).

...

...

...

B.4.1  Tác động sinh học

ESC có thể thôi ra các sản phẩm phân hủy có thể có nhiều tác dụng sinh học khác nhau. Bộ TCVN 7391 (ISO 10993) cung cấp các hướng dẫn để xác định cách tốt nhất để thử nghiệm các hiệu ứng này. Cụ thể, TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) đưa ra hướng dẫn về các loại hiệu ứng sinh học mà người sử dụng có thể cần xem xét thử nghiệm. Các hiệu ứng sinh học này, bao gồm nhưng không giới hạn ở tác dụng độc tính và tác động mô cục bộ.

B.4.2  Tính năng của thiết bị

Tính năng của trang thiết bị y tế có thể bị ảnh hưởng do ESC. Người sử dụng nên đánh giá tính năng của trang thiết bị y tế để xác định xem có còn hoạt động như dự kiến sau ESC hay không. Tiêu chuẩn cho thiết bị cụ thể và TCVN 8023 (ISO 14971) có thể giúp người dùng trong việc này.

B.5  Báo cáo kết quả

B.5.1  Cơ sở lý luận của việc lựa chọn hệ thống thử nghiệm mô hình cần được ghi lại.

B.5.2  Các chi tiết của hệ thống thử nghiệm mô hình ít nhất phải bao gồm các thông tin sau:

a) vật liệu được thử nghiệm;

b) mối quan hệ của các mẫu thử với thiết bị hoàn thiện;

...

...

...

d) lựa chọn môi trường;

e) khoảng thời gian thử nghiệm;

f) kết quả thử nghiệm (thử nghiệm theo các phần khác của Bộ TCVN 7391 (ISO 10993) nên sử dụng các báo cáo theo tiêu chuẩn tương ứng).

Thư mục tài liệu tham khảo

[1] ISO 13781, Poly(L-lactide) resins and fabricated forms for surgical implants - In vitro degradation testing

[2] TCVN 8023 (ISO 14971), Trang thiết bị y tế - Áp dụng quản lý rủi ro đối với trang thiết bị y tế

[3] TAKAHARA, A., et al., Effect of soft segment chemistry on the biostability of segmented polyurethanes. I in vitro oxidation, J. Biomed. Mater. Res., 25, pp. 341-356, 1991

[4] ALI, A.M., et al., The mechanisms of oxidative degradation of biomedical polymers by free radicals, J. Appl. Polym. Sci., 51, pp. 1389-1398, 1994

...

...

...

[6] SUTHERLAND, K., et al., Degradation of biomaterials by phagocyte-derived oxidants, J. Clin. Invest., 92, pp. 2360-2367, 1993

[7] SCHUBERT, M.A., et al., The effect of strain state on the biostability of a poly(etherurethane urea) elastomer, J. Biomed. Mater. Res., 35, pp. 319-328, 1997

[8] ZHAO, Q., et al., Glass wool-H₂O₂/CoCl₂ test system for in vitro evaluation of biodegradative stress cracking in polyurethane elastomers, J. Biomed. Mater. Res., 29, pp. 467-475, 1995

[9] ZHAO, Q., et al., Human plasma alpha-macroglobulin promotes in vitro oxidative stress cracking of Pellethane 2362-80A: In vivo and in vitro correlations, J. Biomed. Mater. Res., 27, pp. 379-389, 1993

[10] LYU, S., et al., In vitro biostability evaluation of polyurethane composites in acidic, basic, oxidative, and neutral solutions, J. Biomed. Mater. Res. Part B: Appl. Biomater., 85B, pp. 509-518, 2008

[11] PHUA, S.K., et al., Biodegradation of a polyurethane in vitro, J. Biomed. Mater. Res., 21, pp. 231-246, 1987

[12] TAKAHARA, A., et al., Effect of aggregation state of hard segment in segmented poly(urethaneureas) on their fatigue behavior after interaction with blood components, J. Biomed. Mater. Res., 19, pp. 13-34, 1985

MỤC LỤC

...

...

...

Lời giới thiệu

1  Phạm vi áp dụng

2  Tài liệu viện dẫn

3  Thuật ngữ và định nghĩa

4  Phương pháp thử phân hủy

4.1  Quy trình chung

4.2  Thử nghiệm phân hủy tăng tốc

4.3  Thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực trong môi trường mô phỏng

5  Quy trình thử nghiệm

...

...

...

5.2  Đặc trưng vật liệu ban đầu

5.3  Thử nghiệm phân hủy tăng tốc

5.4  Thử nghiệm phân hủy theo thời gian thực trong môi trường mô phỏng

6  Báo cáo thử nghiệm

Phụ lục A (tham khảo) Phương pháp phân tích

Phụ lục B (tham khảo) Nứt do ứng suất môi trường (ESC) của polyme

Thư mục tài liệu tham khảo