Tiêu chuẩn quốc gia TCVN X:2025 về Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc

• Số hiệu: TCVNX:2025
• Loại văn bản: Tiêu chuẩn Việt Nam
• Nơi ban hành: ***
• Người ký: ***
• Ngày ban hành: Năm 2025

TIÊU CHUẨN QUỐC GIA

TCVN X: 2025

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC

Set of national standards for medicines

Lời nói đầu

Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc TCVN X:2025 được xây dựng trên nguyên tắc nối tiếp Bộ TCVN I:2017, Bộ TCVN II:2012, Bộ TCVN III:2014, Bộ TCVN IV:2015, Bộ TCVN V:2017 và Bộ TCVN VI:2017, Bộ TCVN VII:2021, Bộ TCVN VIII:2022 và Bộ TCVN IX:2024.

Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc TCVN X:2025 do Hội đồng Dược điển Việt Nam biên soạn, Bộ Y tế đề nghị, Ủy ban Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng Quốc gia thẩm định, Bộ Khoa học và Công nghệ công bố

Lời giới thiệu

Tiêu chuẩn quốc gia về thuốc là văn bản kỹ thuật về tiêu chuẩn hóa và kiểm nghiệm chất lượng thuốc.

...

...

...

- Phần 1. Nguyên liệu hóa dược, gồm 11 tiêu chuẩn;

- Phần 2. Thành phẩm hóa dược, gồm 12 tiêu chuẩn;

Danh pháp, thuật ngữ trong Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc được viết theo quy định của Hội đồng Dược điển Việt Nam, Bộ Y tế. Các thuật ngữ dược phẩm được viết dựa trên nguyên tắc việt hóa tên chung quốc tế Latin (DCI Latin) một cách hợp lý nhằm giữ các ký tự cho sát với thuật ngữ quốc tế. Tên hợp chất hữu cơ được viết theo danh pháp do Hiệp hội quốc tế hóa học thuần túy và ứng dụng (I.U.P.A.C) quy định. Trong một số trường hợp cá biệt, các thuật ngữ tiếng Việt đã quen dùng đối với một số nguyên tố, hóa chất vẫn tiếp tục sử dụng.

BỘ TIÊU CHUẨN QUỐC GIA VỀ THUỐC

Set of national standards for medicines

1  Phạm vi áp dụng

Bộ tiêu chuẩn này quy định các yêu cầu kỹ thuật, phương pháp kiểm nghiệm, bảo quản và các yêu cầu có liên quan đến chất lượng đối với nguyên liệu hóa dược, thành phẩm hóa dược.

2  Tài liệu viện dẫn

...

...

...

TCVN I-1:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc; gồm Quy định chung và 18 Phụ lục, cụ thể như sau:

Phụ lục 1: Từ phụ lục 1.1 đến phụ lục 1.24;

Phụ lục 2: Từ phụ lục 2.1 đến phụ lục 2.5;

Phụ lục 3: Từ phụ lục 3.1 đến phụ lục 3.6;

Phụ lục 4: Từ phụ lục 4.1 đến phụ lục 4.4;

Phụ lục 5: Từ phụ lục 5.1 đến phụ lục 5.7;

Phụ lục 6: Từ phụ lục 6.1 đến phụ lục 6.11;

Phụ lục 7: Từ phụ lục 7.1 đến phụ lục 7.11;

Phụ lục 8: Từ phụ lục 8.1 đến phụ lục 8.3;

...

...

...

Phụ lục 10: Từ phụ lục 10.1 đến phụ lục 10.19;

Phụ lục 11: Từ phụ lục 11.1 đến phụ lục 11.8;

Phụ lục 12: Từ phụ lục 12.1 đến phụ lục 12.20;

Phụ lục 13: Từ phụ lục 13.1 đến phụ lục 13.10;

Phụ lục 14;

Phụ lục 15: Từ phụ lục 15.1 đến phụ lục 15.41;

Phụ lục 16: Từ phụ lục 16.1 đến phụ lục 16.2;

Phụ lục 17: Từ phụ lục 17.1 đến phụ lục 17.8;

Phụ lục 18.

...

...

...

TCVN III:2014, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc, gồm 2 phụ lục như sau: Phụ lục 15.42 và phụ lục 15.43.

TCVN IV:2015, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc, gồm 1 phụ lục 10.20.

TCVN V:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục, gồm 12 phụ lục như sau: Phụ lục 1.26; phụ lục 6.13; phụ lục 10.21; phụ lục 10.22; phụ lục 11.9; phụ lục 11.10; phụ lục 12.23; phụ lục 13.11; phụ lục 15.44; phụ lục 15.45; phụ lục 15.46 và phụ lục 15.47.

TCVN VI:2017, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần-1: Phương pháp kiểm nghiệm thuốc và chuyên mục, gồm 5 phụ lục như sau: Phụ lục 1.27; phụ lục 4.6; phụ lục 4.7; phụ lục 4.8 và phụ lục 12.24.

TCVN VIII:2022, Bộ tiêu chuẩn quốc gia về thuốc - Phần 1: Phụ lục 17 đồ đựng cấp 1 dùng cho chế phẩm dược; gồm 4 phụ lục như sau: 17.3.4; 17.9.8; 17.9.9; 17.9.10.

3  Chữ viết tắt

Tên hóa chất, thuốc thử in nghiêng kèm theo các chữ viết tắt sau đây trong ngoặc đơn biểu thị thuốc thử đó phải đạt yêu cầu quy định tại Phụ lục 2.

Chữ viết tắt

...

...

...

CĐ

Chuẩn độ

TT

Thuốc thử

TT₁, TT₂, TT₃...

Thuốc thử 1, thuốc thử 2, thuốc thử 3...

tt/tt

...

...

...

PHẦN 1

NGUYÊN LIỆU HÓA DƯỢC

ADEFOVIR DIPIVOXIL

C₂₀H₃₂N₅O₈P

P.t.l: 501,5

Adefovir dipivoxil là diester của acid [[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]phosphonic và hydroxymethyl pivalat, phải chứa từ 97,5 % đến 102,0 % C₂₀H₃₂N₅O₈P, tính theo chế phẩm khan và không có dung môi.

...

...

...

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong ethanol và thực tế không tan trong nước.

Định tính

A. Hòa tan khoảng 50 mg chế phẩm cùng 3 - 5 giọt aceton (TT) trong cối mã não. Sau khi dầu xuất hiện do dung môi bay hơi, nghiền bằng chày đến khi xuất hiện kết tủa màu trắng, làm khô tủa dưới đèn hồng ngoại trong 15 min. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của tủa thu được phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của adefovir dipivoxil chuẩn được chuẩn bị trong cùng điều kiện.

B. Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch chế phẩm nồng độ 20 μg/ml trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) cho cực đại hấp thụ ở bước sóng 259 nm.

C. Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

D. Trộn đều khoảng 0,1 g chế phẩm và 1 g natri carbonat khan (TT) trong chén sứ, làm nóng chảy hỗn hợp, để nguội và thêm 20 ml nước để hòa tan và lọc. Trung hòa dịch lọc bằng dung dịch acid nitric (TT), dung dịch thu được phải cho Phản ứng của ion phosphat (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 10 ml methanol (TT). Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3), nếu dung dịch đục thì không được đục hơn hỗn dịch đối chiếu I (Phụ lục 9.2).

Tạp chất liên quan

...

...

...

Pha động A: Dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 0,025 M.

Pha động B: Acetonitril (TT).

Dung môi hòa tan: Pha động A - pha động B (82 :18).

Dung dịch thử. Dung dịch chứa chế phẩm nồng độ 1 mg/ml trong dung môi hòa tan.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa adefovir monopivoxil chuẩn nồng độ 5 pg/ml trong dung môi hòa tan.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa adefovir chuẩn nồng độ 5 μg/ml trong dung môi hòa tan.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng dung môi hòa tan.

Dung dịch phù hợp hệ thống: Dung dịch chứa adefovir chuẩn 0,5 μg/ml, adefovir monopivoxil chuẩn 0,5 μg/ml, adefovir dipivoxil chuẩn 0,2 mg/ml trong dung môi hòa tan, siêu âm trong nước đá nếu cần. Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

...

...

...

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

...

...

...

0

82

18

1

82

18

9

42

58

...

...

...

35

65

18

21

79

20

21

79

20,5

...

...

...

18

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phù hợp hệ thống, độ phân giải giữa pic của adefovir và pic của adefovir monopivoxil ít nhất là 1,5; độ phân giải giữa pic của adefovir monopivoxil và pic của adefovir dipivoxil ít nhất là 9.

Tiến hành sắc kí với các dung dịch đối chiếu (1), (2), (3) và dung dịch thử.

Tính hàm lượng các tạp chất adefovir monopivoxil và adefovir nếu có dựa vào diện tích pic adefovir monopivoxil và adefovir trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1), dung dịch đối chiếu (2) và hàm lượng của chuẩn tương ứng.

Giới hạn:

Adefovir monopivoxil: Không được quá 1,0 %.

Adefovir: Không được quá 0,5 %.

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,5 %).

Tổng các tạp chất: Không được quá 2,0 %.

...

...

...

Xác định các dung môi aceton, dicloromethan, acetonitril, toluen và N,N-dimethylformamid bằng phương pháp phù hợp và theo các yêu cầu giới hạn quy định tại Phụ lục 10.14 Xác định dung môi tồn dư.

Kim loại nặng

Không được quá 0,001 % (Phụ lục 9.4.8).

Hòa tan 1 g chế phẩm trong 10 ml ethanol (TT) tiến hành thử theo Phương pháp 1. Dùng 10 ml dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Nước

Không được quá 1,0 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,500 g chế phẩm.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, dung môi hòa tan, điều kiện sắc ký, dung dịch phù hợp hệ thống và kiểm tra tính phù hợp của hệ thống như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

...

...

...

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa adefovir dipivoxil chuẩn nồng độ 0,2 mg/ml trong dung môi hòa tan.

Tính hàm lượng C₂₀H₃₂N₅O₈P trong chế phẩm dựa vào diện tích pic adefovir dipivoxil thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng của C₂₀H₃₂N₅O₈P trong adefovir dipivoxil chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, nhiệt độ từ 2 °C -10 °C.

Loại thuốc

Kháng virus.

Chế phẩm

Viên nén, nang.

...

...

...

C₁₅H₂₂FN₃O₆

P.t.l: 359,4

Capecitabin là pentyl 1-(5-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidin carbamat, phải chứa từ 98,0 % đến 102,0 % C₁₅H₂₂FN₃O₆, tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà. Hơi tan trong nước, tan trong acetonitril và ethanol 96 %, dễ tan trong methanol.

Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của capecitabin chuẩn hoặc phổ đối chiếu của capecitabin.

B. Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

...

...

...

Từ +96° đến +100°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).

Dùng dung dịch chế phẩm 1,0 % trong methanol (TT), đo ở 20 °C.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động A, pha động B, dung môi pha mẫu, dung dịch thử, dung dịch chuẩn, dung dịch phù hợp hệ thống và điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Định lượng.

Bảng 1 đưa ra các thông số thời gian lưu tương đối (giá trị gần đúng giúp xác định vị trí các tạp chất), hệ số đáp ứng tương đối và giới hạn của các tạp chất

Tính hàm lượng phần trăm mỗi tạp chất trong chế phẩm, nếu có, dựa vào diện tích pic tạp chất trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic capecitabin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, nồng độ capecitabin chuẩn trong dung dịch chuẩn và nồng độ lý thuyết của capecitabin trong dung dịch thử. Chia diện tích pic tạp chất cho hệ số đáp ứng tương đối được trình bày trong Bảng 1.

Giới hạn:

Từng tạp chất: Không được quá giới hạn ghi trong Bảng 1.

-Tổng các tạp chất: Không được quá 1,5 %.

...

...

...

Tên chất

Thời gian lưu tương đối

Hệ số đáp ứng tương đối

Giới hạn tạp chất (%)

Tạp chất A

0,18

1,05

0,3

Tạp chất B

...

...

...

0,81

0,3

2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluorocytidin

0,36

0,89

0,1

5'-deoxy-5-fluoro-N4-(2-methyl-1- butyloxycarbonyl)cytidin + 5'-deoxy-5-fluoro-N4- (3-methyl-1-butyloxycarbonyl)cytidin

0,95

1,01

...

...

...

Capecitabin

1,00

1,00

—

1-[5-Deoxy-3-O -(5-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-β-D- ribofuranosyl]-5-fluoro-2-oxo-1,2-

dihydropyrimidin-4-yl]-carbamic acid pentyl ester

1,06

1,00

0,3

...

...

...

1,09

1,00

0,2

Tạp chất C

1,11

0,91

0,3

1-[5-Deoxy-3-O-(5-deoxy-α-D-ribofuranosyl)-β-D- ribofuranosyl]-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl]-carbamic acid pentyl ester

1,20

...

...

...

0,3

2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidin

1,37

0,85

0,1

Tạp đơn khác

—

1,00

0,1

...

...

...

Tạp chất A: 4-amino-1-(5-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluoropyrimidin-2(1H)-on (5'-deoxy-5-fluorocytidin).

Tạp chất B: 1-(5-deoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-fluoropyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (5'-deoxy-5-fluorouridin).

Tạp chất C: 2',3'-O-carbonyl-5'-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidin.

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 1).

Nước

Không được quá 0,3 % (Phụ lục 10.3, phương pháp 2).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

...

...

...

Pha động B: Methanol - dung dịch acid acetic 0,1 % (tt/tt) - acetonitril (80 : 15 : 5).

Dung môi pha mẫu: Nước - methanol - acetonitril (60 : 35 : 5).

Dung dịch thử. Hòa tan một lượng chế phẩm trong dung môi pha mẫu để được dung dịch có nồng độ 0,6 mg/ml capecitabin.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan capecitabin chuẩn trong dung môi pha mẫu để được dung dịch có nồng độ 0,6 mg/ml capecitabin chuẩn.

Dung dịch phù hợp hệ thống: Dung dịch chứa 0,6 μg/ml capecitabin chuẩn, 0,6 μg/ml tạp chất A chuẩn của capecitabin, 0,6 μg/ml tạp chất B chuẩn của capecitabin, 0,6 μg/ml tạp chất C chuẩn của capecitabin trong dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu tự động: 5 °C.

...

...

...

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

...

...

...

0-5

100

0

5-20.

100 → 49

0 → 51

20-30

49

51

...

...

...

49 → 100

51 → 0

31 -40

100

0

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phù hợp hệ thống, độ phân giải giữa pic tạp chất A và tạp chất B không nhỏ hơn 1,0. Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic capecitabin không lớn hơn 1,5. Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic capecitabin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng phần trăm của C₁₅H₂₂FN₃O₆ trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₅H₂₂FN₃O₆ trong capecitabin chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ẩm, ở nhiệt độ phòng.

...

...

...

Thuốc chống ung thư.

Chế phẩm

Viên nén.

CIPROFLOXACIN

C₁₇K₁₈FN₃O₃

P.t.l: 331,4

Ciprofloxacin là acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₁₇K₁₈FN₃O₃, tính theo chế phẩm đã làm khô.

...

...

...

Bột kết tinh màu trắng hoặc vàng nhạt, hơi hút ẩm. Thực tế không tan trong nước, rất khó tan trong ethanol khan và methylen clorid.

Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của ciprofloxacin chuẩn.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,25 g chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu VL₅ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Tạp chất A

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel F₂₅₄ (TT).

Dung môi khai triển: Acetonitril - amoniac - methanol - methylen clorid (10 : 20 : 40 : 40).

...

...

...

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 10 mg tạp chất A chuẩn của ciprofloxacin trong hỗn hợp gồm 0,1 ml dung dịch amoniac loãng (TT) và 90 ml nước, thêm nước vừa đủ 100 ml. Pha loãng 2 ml dung dịch thu được thành 10 ml bằng nước.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 μl mỗi dung dịch trên. Trong một bình sắc ký khác, đặt ở đáy bình một chiếc cốc miệng rộng, trong cốc có chứa 50 ml amoniac (TT). Đặt bản mỏng vào bình, đậy kín bình và để bản mỏng tiếp xúc với hơi amoniac trong 15 min. Nhấc bản mỏng ra và triển khai sắc ký cho đến khi dung môi đi được khoảng 3/4 chiều dài bản mỏng. Làm khô bản mỏng ngoài không khí, kiểm tra dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, vết tương ứng với tạp chất A không được đậm màu hơn vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,2 %).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Hỗn hợp gồm 13 thể tích acetonitril (TT) và 87 thể tích dung dịch acid phosphoric (TT) 0,245 % đã được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng triethylamin (TT).

Dung dịch thử. Cân chính xác khoảng 25,0 mg chế phẩm, thêm 0,2 ml dung dịch acid phosphoric 10 % (TT), hòa tan và pha loãng thành 50,0 ml bằng pha động. Lắc siêu âm cho tới khi dung dịch trong.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch tạo thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 5,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 2,5 mg ciprofloxacin hydroclorid chuẩn dùng để định tính pic (chuẩn ciprofloxacin hydroclorid có chứa tạp B, C, D, và E) trong pha động và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

...

...

...

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 278 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 50 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của ciprofloxacin.

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo ciprofloxacin hydroclorid chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để định tính tạp chất B, C, D và E.

Thời gian lưu tương đối so với ciprofloxacin (thời gian lưu khoảng 9 min) là: Tạp chất E khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,6; tạp chất C khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 1,2.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic tạp chất C ít nhất là 1,3.

...

...

...

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất B, C, D và E: Với mỗi tạp chất, diện tích pic (đã hiệu chỉnh) không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Các tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Bỏ qua các pic có diện tích pic nhỏ hơn hoặc bằng 0,25 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid 7-cloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic (acid fluoroquinolonic).

Tạp chất B: Acid 1-cyclopropyl-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic (hợp chất desfluoro).

Tạp chất C: Acid 7-[(2-aminoethyl)amino]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic (hợp chất ethylendiamin).

...

...

...

Tạp chất E: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-(piperazin-1-yl)quinolin-4(1H)-on (hợp chất decarboxylat).

Tạp chất F: Acid 1-cyclopropyl-6-hydroxy-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylic.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 1,0 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g, 120 °C, trong chân không).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm và chén nung platin.

Định lượng

...

...

...

Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 33,14 mg C₁₇H₁₈FN₃O₃.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm quinolon.

Chế phẩm

Thuốc nhỏ mắt, dung dịch tiêm truyền.

...

...

...

C₅H₄FN₃O­₂

P.t.l: 157,1

Favipiravir là 6-fluoro-3-hydroxypyrazin-2-carboxamid, phải chứa từ 98,0 % đến 102,0 % C₅H₄FN₃O­₂, tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột màu trắng đến vàng nhạt. Hơi tan trong aceton và methanol, khó tan trong nước.

Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của favipiravir chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 2,72 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước và điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động B: Pha động A - acetonitril (30 : 70).

Dung môi pha mẫu: Acetonitril - nước (10 : 90).

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu, siêu âm đến khi tan hoàn toàn và pha loãng thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 0,00015 % 6-cloro-3-hydroxy-amid chuẩn và 0,1 % favipiravir chuẩn trong dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,0001 % favipiravir chuẩn trong dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (3 μm) (cột Inert Sustain là phù hợp).

...

...

...

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu tự động: 5 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 300 nm và 365 nm.

Tốc độ dòng: 0,6 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

...

...

...

(% tt/tt)

0→6

89

11

6 → 14

89→72

11 → 28

14 → 24

72 → 26

...

...

...

24 → 35

26

74

35 → 38

26 → 3

74 → 97

38 → 47

3

97

...

...

...

3 → 89

97 → 11

48 → 55

89

11

Thời gian lưu tương đối so với favipiravir (thời gian lưu khoảng 15 min): Tạp acid favipiravir khoảng 0,52; tạp 6-cloro-3-hydroxy-amid khoảng 1,17; tạp 6-bromo-3-hydroxy-amid khoảng 1,29; tạp 6-flouro-3-hydroxy-nitril khoảng 1,53.

Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: Tạp acid favipiravir là 1,04; tạp 6-cloro-3-hydroxy-amid là 0,70; tạp 6-bromo-3-hydroxy-amid là 0,81; tạp 6-fluoro-3-hydroxy-nitril là 1,64.

Tiến hành kiểm tra ở bước sóng 300 nm:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1) và (2).

...

...

...

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, pic tương ứng với tạp acid favipiravir, tạp 6-fluoro-3- hydroxy-nitril và bất kỳ tạp đơn nào khác, mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %). Bỏ qua các pic tương ứng với 6-cloro-3-hydroxy-amid và 6-bromo-3-hydroxy-amid.

Tiến hành kiểm tra ở bước sóng 365 nm:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (2).

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử: pic tương ứng với tạp 6-cloro-3-hydroxy-amid và 6-bromo- 3-hydroxy-amid, mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đo của dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %).

Tổng các tạp chất phát hiện được ở 300 nm và 365 nm: Không được quá 1,0 %.

Nước

Không được quá 0,6 % (Phụ lục 10.3, phương pháp 2).

Dùng 0,100 g chế phẩm.

Tro sulfat

...

...

...

Dùng 1,0 g đến 2,0 g chế phẩm.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % - acetonitril - nước (100 : 40 : 860).

Hỗn hợp dung môi: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10 %- acetonitril - nước (25 : 100 : 875).

Dung dịch thử: Cân chính xác khoảng 20 mg chế phẩm và hòa tan trong vừa đủ 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg favipiravir chuẩn và hòa tan trong vừa đủ 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (3 μm).

...

...

...

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.

Tốc độ dòng: Điều chỉnh tốc độ đồng sao cho thời gian lưu của favipiravir khoảng 13 min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, số đĩa lý thuyết tính trên pic favipiravir không nhỏ hơn 8000; hệ số đối xứng của pic favipiravir không lớn hơn 1,5 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic favipiravir thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 1,0 %. Tính hàm lượng phần trăm của C₅H₄FN₃O₂ trong chế phẩm dựa vào diện tích pic favipiravir thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₅H₄FN₃O₂ trong favipiravir chuẩn.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc kháng virus.

...

...

...

Viên nén.

L-METHIONIN

C₅H₁₁NO₂S

P.t.l: 149,2

L-Methionin là acid (2S)-2-amino-4-(methylsulfanyl)butanoic, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₅H₁₁NO₂S, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng hoặc tinh thể không màu. Tan trong nước, rất khó tan trong ethanol 96 %.

Định tính

...

...

...

Nhóm I: A, C.

Nhóm II: B, C, D.

A; Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của L-methionin chuẩn.

B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel.

Dung môi khai triển: Acid acetic băng - nước - butanol (20 : 20 : 60).

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 10 mg L-methionin chuẩn trong dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 2/3 chiều dài bản mỏng. Để khô bản mỏng ngoài không khí, phun dung dịch ninhydrin 0,2% (TT) và sấy ở 105 °C trong 15 min. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, màu sắc và kích thước.

...

...

...

D. Hòa tan 0,1 g chế phẩm và 0,1 g glycin (TT) trong 4,5 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT). Thêm 1 ml dung dịch natri nitroprusiat (TT) 2,5 %. Đun nóng tới 40 °C trong 10 min. Để nguội, thêm 2 ml hỗn hợp acid phosphoric - acid hydrocloric (1 : 9), xuất hiện màu đỏ đậm.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 2,5 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

pH của dung dịch S phải từ 5,5 đến 6,5 (Phụ lục 6.2).

Góc quay cực riêng

Từ +22,5° đến +24,0°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 1,00 g chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 25 % (TT) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Acetonitril TT₁ - dung dịch acid phosphoric 23 g/L - nước dùng cho sắc ký (0,5 : 12,5 : 87).

Pha động B: Acetonitril TT₁ - dung dịch acid phosphoric 23 g/L - nước dùng cho sắc ký (47,5 : 12,5 : 40).

Dung dịch thử. Hòa tan 0,30 g chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg chế phẩm và 10 mg L-methionin sulfoxid (tạp chất A) trong pha động A và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

...

...

...

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 50 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

...

...

...

0-6

100

0

6-50

100 →0

0→ 100

50-60

0

100

...

...

...

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất A và pic methionin ít nhất là 5,0.

Tính hàm lượng mỗi tạp chất dựa vào nồng độ của methionin trong dung dịch đối chiếu (1).

Giới hạn:

Các tạp đơn: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,10 %.

Tổng các tạp chất: Không được quá 0,3 %.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng nhỏ hơn hoặc bằng 0,05 %.

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid (2S)-2-amino-4-[(RS)-methylsulfinyl]butanoic (L-methionin sulfoxid).

Tạp chất B: Acid (2S)-2-amino-4-(methylsulfonyl)butanoic.

...

...

...

Tạp chất D: Acid (2R)-2-[[(2RS)-2-(acetylamino)-4-(methylsulfanyl)butanoyl]amino]-4-(methylsulfanyI)butanoic.

Tạp chất E: Acid (2S)-2-[[(2RS)-2-(acetylamino)-4-(methylsulfanyl)butanoyl]amino]-4-(methylsulfanyl)butanoic.

Clorid

Không được quá 0,02 %.

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong 5 ml dung dịch acid nitric 2 M (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Thêm 10 ml dung dịch hydrogen peroxyd 100 tt (TT) và đặt trên cách thủy trong 30 min. Để nguội và pha loãng thành 50 ml bằng nước. Thêm 1 ml dung dịch bạc nitrat (TT) 1,7 % và trộn đều. Để yên tránh ánh sáng 5 min. Dung dịch này không được đục hơn dung dịch đối chiếu được chuẩn bị cùng lúc và cùng điều kiện sử dụng 2 ml dung dịch clorid mẫu 50 phần triệu CI (TT). Quan sát trên nền đen.

Sulfat

Không được quá 0,03 % (Phụ lục 9.4.14).

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong 3 ml dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) và pha loãng thành 15 ml bằng nước cất.

Amoni

...

...

...

Dùng 0,10 g chế phẩm và 0,2 ml dung dịch amoni mẫu 100 phần triệu NH₄ (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Sắt

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.13)

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 10 ml dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) trong một bình chiết. Tiến hành chiết 3 lần, mỗi lần với 10 ml methyl isobutyl keton (TT₁) và lắc 3 min. Gộp lớp dịch chiết phía trên, thêm 10 ml nước và lắc 3 min. Dùng lớp dưới để thử.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

...

...

...

Định lượng

Hòa tan 0,125 g chế phẩm trong 5 ml acid formic khan (TT), thêm 30 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 14,92 mg C₅H₁₁NO₂S.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Acid amin.

Chế phẩm

Nang, viên nén, dung dịch tiêm truyền acid amin.

...

...

...

OLANZAPIN

C₁₇H₂₀N₄S

P.t.l: 312,4

Olanzapin là 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, phải chứa từ 98,0 % đến 102,0 % C₁₇H₂ON₄S, tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột kết tinh đa hình màu vàng. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, khó tan trong ethanol (96 %).

Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của olanzapin chuẩn. Nếu phổ của chế phẩm ở trạng thái rắn khác với phổ của chất chuẩn, hòa tan riêng rẽ chế phẩm và chuẩn trong ethyl acetat (TT), bốc hơi đến khô và ghi lại phổ mới của các cắn thu được.

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu ngay trước khi dùng hoặc bảo quản trong tủ lạnh và dùng trong vòng 20 h sau khi Chuẩn bị.

Dung dịch A: Hòa tan 13 g natri dodecyl sulfat (TT) trong khoảng 1450 ml nước, thêm 5 ml acid phosphoric (TT), điều chỉnh đến pH 2,5 bằng cách thêm từ từ dung dịch natri hydroxyd 40 % (TT). Nếu có kết tủa, phải hòa tan tủa trước khi Chỉnh pH. Pha loãng thành 1500 ml bằng nước.

Pha động A: Acetonitril TT₁ - dung dịch A (48 : 52).

Pha động B: Dung dịch A - acetonitril TT₁ (30 : 70).

Hỗn hợp dung môi: Hỗn hợp gồm 4 thể tích acetonitril (TT₁) và 6-thể tích dung dịch natri edetat (TT) 37 mg/L trong dung dịch A.

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 4 mg olanzapin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chuẩn olanzapin có chứa tạp chất B, C và D) trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

...

...

...

Nhiệt độ cột: 35 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

...

...

...

(% tt/tt)

(% tt/tt)

0-10 

100

0

10-20 

100 → 0

0 → 100

20-25

...

...

...

100

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo olanzapin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để định tính tạp chất B, C và D.

Thời gian lưu tương đối so với olanzapin (thời gian lưu khoảng 13 min): Tạp chất B khoảng 0,3; tạp chất D khoảng 0,9; tạp chất C khoảng 1,2.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất D và pic olanzapin ít nhất là 1,5.

Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic của tạp chất B với hệ số hiệu chỉnh là 0,4.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất B, C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic (đã hiệu chỉnh nếu cần) không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,15 %).

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

...

...

...

Ghi chú:

Tạp chất A: 5-methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]thiophen-3-carbonitril.

Tạp chất B: 2-methyl-5,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-on.

Tạp chất C: 1-(cloromethyl)-1-methyl-4-(2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazin-1-ium clorid.

Tạp chất D: 1-methyl-4-(2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazin-1-oxid.

Nước

Không được quá 1,0 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,250 g chế phẩm.

Tro sulfat

...

...

...

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch A: Dung dịch chứa natri dihydrophosphat monohydrat (TT) 6,9 g/l đã được điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT) và chứa natri dodecyl sulfat (TT) 12 g/l.

Pha động: Acetonitril - dung dịch A (1 : 1).

Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50,0 mg olanzapin chuẩn trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg chế phẩm và 1 mg tạp chất A chuẩn của olanzapin trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

...

...

...

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 260 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 1,2 lần thời gian lưu của olanzapin.

Thời gian lưu tương đối so với olanzapin (thời gian lưu khoảng 7 min): Tạp chất A khoảng 0,8.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất A và pic olanzapin ít nhất là 2,0.

Tính hàm lượng olanzapin, C₁₇H₂₀ON₄S, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của C₁₇H₂₀ON₄S trong olanzapin chuẩn.

Bảo quản

...

...

...

Loại thuốc

Thuốc an thần kinh/thuốc chống loạn thần.

Chế phẩm

Viên nén.

RABEPRAZOL NATRI HYDRAT

C₁₈H₂₀N₃NaO₃S.xH₂O

P.t.l: 381,4 (dạng khan)

...

...

...

Tính chất

Bột kết tinh đa hình hoặc vô định hình màu trắng hoặc trắng hơi ánh vàng, hút ẩm. Dễ tan đến rất tan trong nước, dễ tan trong ethanol khan, thực tế không tan trong heptan.

Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của rabeprazol natri hydrat chuẩn. Nếu phổ ở trạng thái rắn của mẫu thử khác với mẫu chuẩn thì hòa tan riêng biệt chế phẩm và rabeprazol natri hydrat chuẩn trong methanol (TT), bốc hơi đến khô, ghi lại phổ mới của các cắn thu được.

B. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Nước.

C. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của ion natri (Phụ lục 8.1).

pH

Từ 9,5 đến 11,5 (Phụ lục 6.2).

Hoà tan 0,100 g chế phẩm trong vừa đủ 10 ml nước không có carbon dioxyd (TT).

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng.

Pha động A: Acetonitril - dung dịch dikali hydrophosphat 4,35 g/L đã được điều chỉnh đến pH 7,0 bằng acid phosphoric (5:95)

Pha động B: Methanol (TT).

Pha động C: Acetonitril (TT).

Dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 11,3: Hòa tan 17,4 g dikali hydrophosphat (TT) trong 950 ml nước, điều chỉnh đến pH 11,3 bằng dung dịch kali hydroxyd (TT) 10 %, thêm nước vừa đủ 1000 ml.

Dung môi pha mẫu: Methanol - dung dịch đệm phosphat 0,1 M pH 11,3 (20 : 80).

Dung dịch thử (1): Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử (1) thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

...

...

...

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg rabeprazol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chuẩn rabeprazol có chứa tạp chất A và H) trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 20,0 mg rabeprazol natri hydrat chuẩn trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Nhiệt độ cột: 45 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 5 μl.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 6 °C.

...

...

...

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

Pha động C

(min)

(% tt/tt)

(% tt/tt)

(% tt/tt)

...

...

...

100

0

0

2-7

100 → 85

0

0 → 15

7-27

85 → 30

...

...

...

15 → 30

27-32

30 → 15

40 → 55

30

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (1), dung dịch đối chiếu (1) và (2).

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo rabeprazol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định vị trí pic tạp chất A và H.

Thời gian lưu tương đối so với rabeprazol (thời gian lưu khoảng 19 min): tạp chất A khoảng 0,9; tạp chất H khoảng 0,98.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh - hõm (H_p/H_v) không nhỏ hơn 1,5, trong đó H_p là chiều cao đỉnh pic của tạp chất H so với đường nền, H_v là chiều cao từ đường nền tới đáy hõm phân tách giữa píc tạp chất H và pic rabeprazol.

...

...

...

Giới hạn:

Tạp chất A: Không được quá 0,15 %.

Tạp đơn khác: Mỗi tạp chất không được quá 0,10 %.

Tổng tạp: Không được quá 0,5 %.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng nhỏ hơn 0,05 %.

Ghi chú:

Tạp chất A: 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methyl]sulfonyl]-1H-benzimidazol.

Tạp chất H: 2-[(RS)-[(4-cloro-3-methylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.

Nước

...

...

...

Dùng 0,200 g chế phẩm.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3), thực hiện như mô tả trong phần Tạp chất liên quan với sự thay đổi sau:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử (2) và dung dịch đối chiếu (3).

Tính hàm lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃NaO₃S, dựa vào diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (3) và hàm lượng của C₁₈H₂₀N₃NaO₃S trong rabeprazol natri hydrat chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc ức chế bơm proton, điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng.

...

...

...

Viên nén bao tan trong ruột, bột pha tiêm.

REPAGLINID

C₂₇H₃₆N₂O₄

P.t.l: 452,6

Repaglinid là acid 2-ethoxy-4-[2-[[1S)-3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl]amino]-2- oxoethyl]benzoic, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C27H36N204, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột màu trắng hoặc gần như trắng, đa hình. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong methanol và methylen clorid.

...

...

...

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của repaglinid chuẩn. Nếu phổ của chế phẩm ở trạng thái rắn khác với phổ của chất chuẩn, hòa tan riêng rẽ chế phẩm và chất chuẩn trong  kali hydroxyd (TT) , bốc hơi đến khô và ghi lại phổ mới của các cắn thu được.

B. Góc quay cực riêng (Phụ lục 6.4).

Từ +6,3° đến +7,7°.

Hòa tan 1,00 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi và tiến hành thử.

Tạp đồng phân đối quang

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch trong dụng cụ thủy tinh màu nâu.

Pha động A: Dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 1,0 g/L được điều chỉnh đến pH 4,7 bằng dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) hoặc dung dịch acid phosphoric loãng (TT).

Pha động B: Acetonitril (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 10,0 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

...

...

...

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 2,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml bằng methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (3): Trộn 1,0 ml dung dịch thử và 10 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng methanol (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (10 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh silica gel AGP dùng cho sắc ký tách đồng phân đối quang (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Cân bằng cột trước khi sử dụng, bắt đầu bằng nước, từ từ tăng tốc độ dòng từ 0,2 ml/min đến 0,5 ml/min và duy trì tốc độ 0,5 ml/min trong 5 min. Rửa cột bằng nước với tốc độ 1 ml/min trong 1 h và pha động trong 1 h với thành phần giống thời điểm bắt đầu tiến hành sắc ký.

...

...

...

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

(% tt/tt)

0-4

80 → 60

20 → 40

...

...

...

60

40

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và (3).

Thời gian lưu của repaglinid khoảng 3,3 min, của tạp chất E khoảng 5,0 min.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic repaglinid và pic tạp chất E ít nhất là 1,5.

Giới hạn:

Tạp chất E: Diện tích pic của tạp chất E không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

...

...

...

Pha động B: Pha động A - acetonitril (300 : 700).

Dung dịch thử: Hòa tan 30,0 mg chế phẩm trong acetonitril (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng acetonitril (TT). Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng acetonitril (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 1 lọ (6 mg) repaglinid chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống trong 2,0 ml acetonitril (TT), lắc siêu âm cho tới khi tan hoàn toàn.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh silica gel dùng cho sắc ký gắn nhóm alkyl thích hợp với pha động có tỷ lệ pha nước cao (5 μm).

Nhiệt độ cột: 45 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

...

...

...

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

(% tt/tt)

0-20

...

...

...

50 → 93

20-30

7

93

Thời gian lưu tương đối so với repaglinid (thời gian lưu khoảng 10 min): Tạp chất A khoảng 0,2; tạp chất B khoảng 0,3; tạp chất C khoảng 0,4, tạp chất D khoảng 1,5.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất B và C ít nhất là 5,0. Sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) phải giống với sắc ký đồ cung cấp kèm theo của repaglinid chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống.

Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất A là 0,6; tạp chất B là 0,7; tạp chất C là 3,1.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất A, B, C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic (đã hiệu chỉnh nếu cần) không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

...

...

...

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Bỏ qua các pic có diện tích pic nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 lần diện tích pic chỉnh thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid 4-(carboxymethyl)-2-ethoxybenzoic.

Tạp chất B: Acid [3-ethoxy-4(ethoxycarbonyl)phenyl]acetic.

Tạp chất C: (1S)-3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butan-1-amin.

Tạp chất D: Ethyl 2-ethoxy-4-[2[[1S)-3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoat.

Tạp chất E: Acid 2-ethoxy-4-[2-[[(1R)-3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl]amino-2-oxoethyl]benzoic.

Mất khối lượng do làm khô

...

...

...

(1,000 g; 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan khoảng 0,320 g chế phẩm trong 10 ml methanol (TT), thêm 60 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 45,26 mg C₂₇H₃₆N₂O₄.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

...

...

...

Thuốc chống đái tháo đường typ 2.

Chế phẩm

Viên nén.

TERBINAFIN HYDROCLORID

C₂₁H₂₆CIN

P.t.l: 327,9

Terbinafin hydroclorid là (2E)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amin hydroclorid, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₂₁H₂₆CIN, tính theo chế phẩm đã làm khô.

...

...

...

Bột trắng hoặc gần như trắng. Rất khó tan hoặc khó tan trong nước, khó tan trong aceton, dễ tan trong ethanol khan và methanol.

Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của terbinafin hydroclorid chuẩn.

B. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của lon clorid (Phụ lục 8.1), dùng  kali hydroxyd (TT)  làm dung môi.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Tiến hành tránh ánh sáng.

Hỗn hợp dung môi A: Acetonitril - nước (50 : 50).

Hỗn hợp dung môi B: Acetonitril - methanol (40 : 60).

Dung dịch đệm: Pha loãng 2,0 ml triethylamin (TT₁) thành 950 ml bằng nước, điều chỉnh đến pH 7,5 bằng hỗn hợp acid acetic băng - nước (5 : 95) và thêm nước thành 1000,0 ml.

...

...

...

Pha động B: Dung dịch đệm - hỗn hợp dung môi B (5 : 95).

Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi A và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5 mg terbinafin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chuẩn terbinafin có chứa tạp chất B và E) trong 10,0 ml hỗn hợp dung môi A.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi A.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm × 3,0 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm.

Tốc độ dòng: 0,8 ml/min.

...

...

...

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

(% tt/tt)

0-4

...

...

...

0

4-25

100 → 0

0 → 100

25-30

0

100

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo terbinafin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic của tạp chất B và E.

Thời gian lưu tương đối so với terbinafin (thời gian lưu khoảng 15 min): Tạp chất B khoảng 0,9, tạp chất E khoảng 1,7.

...

...

...

Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic của tạp chất E với hệ số hiệu chỉnh là 0,5.

Giới hạn:

Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,15 %).

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: N-methyl-C-(naphthalen-1-yl)methanamin.

...

...

...

Tạp chất C: (2E)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-2-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amin (trans-isoterbinafin).

Tạp chất D: (2E)-N,6,6-trimethyl-N-[(4-methylnaphthalen-1-yl)methyl]hept-2-en-4-yn-1-amin (4-methylterbinafin).

Tạp chất E: (2E,4E)-4-(4,4-dimethylpent-2-yn-1-yliden)-N,N-dimethyl-N,N-bis(naphthalen-1-ylmethyl)pent-2-en-1,5-diamin.

Tạp chất F: (2Z)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-2-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amin (cis-isoterbinafin).

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

...

...

...

Định lượng

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong 50 ml ethanol 96 % (TT), thêm 5 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 M (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tiêu thụ giữa 2 điểm uốn.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 32,79 mg C₂₁H₂₆CIN.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc chống nấm.

Chế phẩm

Viên nén.

...

...

...

(C₁₈H₃₇N₅O₉)₂.5H₂SO₄

P.t.l: 1425,42

Tobramycin sulfat là 4-O-(3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl)-2-deoxy-6-O-(2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-α-D-ribo-hexopyranosyl)-L-streptamin sulfat, được điều chế từ Streptomyces tenebrarius hoặc các phương pháp khác, phải chứa từ 634 μg/mg đến 739 μg/mg tobarmycin (C₁₈H₃₇N₅O₉).

Tính chất

Bột màu trắng hoặc gần như trắng, tan trong nước.

Định tính

A. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel G.

...

...

...

Dung dịch thử: Hòa tan chế phẩm trong nước để thu được dung dịch nồng độ tobramycin 6 mg/ml.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 6 mg/ml tobramycin chuẩn trong nước.

Dung dịch đối chiếu (2): Hỗn hợp đồng thể tích của dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1).

Cách tiến hành: Chấm riêng rẽ lên bản mỏng 3 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 3/4 chiều dài bản mỏng. Lấy bản mỏng ra, để dung môi bay hơi và sấy bản mỏng ở 110 °C trong 15 min. Ngay lập tức phun dung dịch ninhydrin (TT) 10 mg/ml trong hỗn hợp dung môi butanol - pyridin (100 : 1).

Vết tobramycin thu được có màu hồng, vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí so với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1). Dung dịch đối chiếu (2) chỉ cho một vết duy nhất có vị trí tương ứng với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1).

B. Trong phần Định lượng, pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch dẫn xuất thử phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch dẫn xuất chuẩn.

C. Chế phẩm phải cho phản ứng của ion sulfat (Phụ lục 8.1).

pH

pH của dung dịch 4,0 % phải từ 6,0 đến 8,0 (Phụ lục 6.2).

...

...

...

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel G.

Dung môi khai triển: Dung dịch natri clorid 29,2 % - ethanol 96 %- nước (50 : 30 : 20).

Dung dịch hypoclorit loãng: Pha loãng 20 ml dung dịch natri hypoclorit (TT) thành 100 ml bằng nước.

Thuốc thử tinh bột - kali iodid: Hòa tan 1,1 g kali iodid (TT) trong 60 ml nước, đun sôi trong 15 min, tiêm từ từ hỗn dịch của 1,5 g tinh bột (TT) trong 10 ml nước. Thêm 25 ml nước và đun sôi trong 10 min. Để nguội và pha loãng thành 100 ml bằng nước.

Dung dịch thử: Chuyển 50 mg chế phẩm vào bình định mức 10 ml, thêm 7 ml nước để hòa tan và điều chỉnh đến pH 5,5 ± 0,4 bằng dung dịch acid sulfuric 0,5 M (TT). Thêm nước đến vạch, trộn đều.

Dung dịch đối chiếu: Pha loãng dung dịch thử bằng nước để thu được dung dịch có nồng độ tobramycin sulfat 0,05 mg/ml.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt 1 μl các dung dịch trên lên bản mỏng. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Lấy bản mỏng ra, để dung môi bay hơi dưới luồng không khí nóng và sấy bản mỏng ở 110 °C trong 10 min. Phun lên bản mỏng đang nóng dung dịch hypoclorit loãng. Làm khô bản mỏng bằng luồng không khí lạnh đến khi phần bản mỏng đã phun ở dưới vạch chấm chỉ cho màu xanh lam nhạt khi nhỏ một giọt thuốc thử tinh bột - kali iodid.

Tiếp tục phun bản mỏng bằng thuốc thử tinh bột - kali iodid, các vết có màu đỏ tía hơi xanh xuất hiện ngay. Bất kỳ vết phụ nào trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử không được có màu đậm hơn màu của vết chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1,0 %).

...

...

...

Không được quá 7,0 % (Phụ lục 10.3).

Tro sulfat

Không được quá 1,0 % (Phụ lục 9,9, phương pháp 2).

Sau khi tro hóa lần đầu, làm ẩm cắn với 2 ml acid nitric (TT) và 5 giọt acid sulfuric (TT).

Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 2,00 EU/mg (Phụ lục 13.2).

Nếu chế phẩm dùng để sản xuất thuốc tiêm mà trong quy trình không có giai đoạn tiến hành loại bỏ nội độc tố vi khuẩn thì phải đáp ứng yêu cầu của phép thử này

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

...

...

...

Thuốc thử 2,4-dinitrofluorobenzen: Pha dung dịch 2,4-dinitrofluorobenzen (TT) có nồng độ 10 mg/ml trong ethanol 95 % (TT). Dung dịch dùng trong vòng 5 ngày sau khi pha, bảo quản trong tủ lạnh.

Thuốc thử tris(hydroxymethyl)aminomethan: Pha dung dịch gốc chứa tris(hydroxymethyl)aminomethan (TT) nồng độ 15 mg/ml trong nước. Dung dịch này dùng được trong vòng 1 tháng, bảo quản trong tủ lạnh. Lấy 40 ml dung dịch gốc vào bình định mức 200 ml, thêm dimethyl sulfoxid (TT) và trộn đều, thêm dimethyl sulfoxid (TT) đến vạch. Thuốc thử này dùng trong vòng 4 h. (Nếu nhúng chìm trong nước đá ở nhiệt độ dưới 10 °C thì có thể dùng thuốc thử này trong vòng 8 h).

Dung dịch thử: Hòa tan một lượng chế phẩm tương đương với 20 mg tobramycin trong nước và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi.

Dung dịch chuẩn gốc: Cân chính xác khoảng 55 mg tobramycin chuẩn vào bình định mức 50 ml, thêm 1 ml dung dịch acid sulfuric 0,5 M (TT) và một lượng nước để hòa tan tobramycin, sau đó thêm nước đến vạch.

Dung dịch chuẩn: Pha loãng dung dịch chuẩn gốc để thu được dung dịch có chứa 0,22 mg/ml tobramycin chuẩn trong nước.

Tạo dẫn xuất: [Chú ý: Làm nóng các dung dịch ở cùng nhiệt độ, cùng thời gian. Các bình được đặt vào và lấy ra khỏi bể cách thủy (được duy trì nhiệt độ ở 60 °C) đồng thời]. Lần lượt thêm vào 3 bình định mức dung tích 50 ml khác nhau 4,0 ml dung dịch chuẩn; 4,0 ml dung dịch thử và 4,0 ml nước. Thêm vào mỗi bình 10 ml thuốc thử 2,4-dinitrofluorobenzen và 10 ml thuốc thử tris(hydroxymethyl) aminomethan, lắc đều và đậy nắp bình. Để các bình vào bể cách thủy được duy trì ở (60 ± 2) °C trong (50 ± 5) min. Lấy bình ra, để yên 10 min. Thêm acetonitril (TT) đến gần vạch (cách vạch khoảng 2 ml), để nguội về nhiệt độ phòng và thêm acetonitril (TT) đến vạch, lắc đều. Các dung dịch thu được sau khi tạo dẫn xuất lần lượt là các dung dịch dẫn xuất chuẩn, dung dịch dẫn xuất thử và dung dịch mẫu trắng.

Dung dịch phân giải: Chuẩn bị dung dịch mới pha p-naphtholbenzein (TT) có nồng độ 0,24 mg/ml trong acetonitril (TT). Pha loãng 2 ml dung dịch thu được thành 10 ml bằng dung dịch dẫn xuất chuẩn và sử dụng ngay.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (30 cm × 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh C.

...

...

...

Tốc độ dòng: 1,2 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch mẫu trắng, dung dịch phân giải, dung dịch dẫn xuất chuẩn và thử.

Dùng dung dịch màu trắng để xác định pic dung môi và pic thuốc thử.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải, thời gian lưu tương đối của pic p-naphatholbenzein so với pic tobramycin khoảng 0,6. Độ phân giải giữa pic p-naphatholbenzein và pic tobramycin ít nhất là 4,0. Trên sắc ký đồ của dung dịch dẫn xuất chuẩn, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic tobramycin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %. Tính hàm lượng tobramycin, C₁₈H₃₇N₅O₉, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được từ dung dịch dẫn xuất chuẩn, dung dịch dẫn xuất thử và hàm lượng của C₁₈H₃₇N₅O₉ trong tobramycin chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín.

Loại thuốc

...

...

...

Chế phẩm

Thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt.

TRIMEBUTIN MALEAT

C₂₆H₃₃NO₉

P.t.l: 503,5

Trimebutin maleat là (2/RS)-2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl 3,4,5-trimethoxybenzoat (Z)-butenedioat, phải chứa từ 99,0 % đến 101,5 % C₂₆H₃₃NO₉, tỉnh theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

...

...

...

Nhiệt độ nóng chảy khoảng 133 °C.

Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của trimebutin maleat chuẩn.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Siêu âm để hòa tan 0,5 g chế phẩm trong aceton (TT) và pha loãng thành 100 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 3,6 g natri dihydrophosphat khan (TT) trong 990 ml nước dùng cho sắc ký (TT) và điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (TT), pha loãng thành 1000 ml bằng nước dùng cho sắc ký (TT)."

...

...

...

Hỗn hợp dung môi: Hòa tan 0,24 g nairi dihydrophosphat khan (TT) trong 180 ml nước và điều chỉnh đến pH 2,5 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % (TT), pha loãng thành 200 ml bằng nước. Thêm 50 ml acetonitril (TT) và trộn đều.

Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg methyl 3,4,5-trimethoxybenzoat (tạp chất C) trong 10 ml hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1 ml dung dịch thu được thành 20 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan một lọ trimebutin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (khoảng 1,02 mg chuẩn trimebutin có chứa tạp chất D và E) trong 1 ml dung dịch đối chiếu (2).

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh polar end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Nhiệt độ cột: 25 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.

...

...

...

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và (3).

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

...

...

...

0-3

78

22

3-6,5

78→65

22→35

6,5-15

65→60

35 → 40

...

...

...

60

40

Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo trimebutin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất C, D và E.

Thời gian lưu tương đối so với trimebutin (thời gian lưu khoảng 12 min): Acid maleic khoảng 0,17; tạp chất E khoảng 0,9; tạp chất D khoảng 1,3; tạp chất C khoảng 1,4.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic tạp chất D và C ít nhất là 1,5; tỷ số đỉnh - hõm (H_p/H_v) ít nhất là 10, trong đó H_p là chiều cao đỉnh pic tạp chất E so với đường nền và H_v là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất E và pic trimebutin.

Giới hạn:

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn 6 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,6 %).

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %).

...

...

...

Ghi chú:

Tạp chất A: (2RS)-2-(dimethylamino)-2-phenylbutanol.

Tạp chất B: Acid 3,4,5-trimethoxybenzoic.

Tạp chất C: Methyl 3,4,5-trimethoxybenzoat.

Tạp chất D: (1RS)-1-[(dimethylamino)methyl]-1-phenylpropyl 3,4,5-trimethoxybenzoat.

Tạp chất E: (2RS)-2-(methylamino)-2-phenylbutyl 3,4,5-trimethoxybenzoat.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

...

...

...

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 50,35 mg C₂₆H₃₃NO₉.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc điều trị hội chứng ruột kích thích.

...

...

...

Viên nén.

PHẦN 2

THÀNH PHẨM HÓA DƯỢC

BỘT PHA TIÊM RABEPRAZOL

Bột pha tiêm rabeprazol là bột vô khuẩn chứa rabeprazol natri hoặc rabeprazol natri hydrat, có thể có thêm tá dược hoặc không, được đóng trong lọ kín. Chỉ pha với nước vô khuẩn để tiêm ngay trước khi dùng.

Chế phẩm phải đạt các yêu cầu quy định trong chuyên luận chung về “Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” (Phụ lục 1.19) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng rabeprazoi natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

...

...

...

Bột trắng hoặc trắng ngà.

Định tính

Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

pH

Dung dịch chứa 0,8 % rabeprazol natri trong nước phải có pH từ 10,8 đến 12,5 (Phụ lục 6.2).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng.

Pha động: Trộn đều 30 thể tích acetonitril (TT) và 70 thể tích dung dịch chứa kali dihydrophosphat (TT) 2,725 g/L và dikali hydrophosphat (TT) 0,525 g/L đã được điều chỉnh đến pH 7,0 bằng dung dịch kali hydroxyd 1 M (TT).

Dung môi pha mẫu: Dung dịch chứa kali dihydrophosphat (TT) 2,725 g/L và dikali hydrophosphat (TT) 0,525 g/L, điều chỉnh đến pH 10,0 bằng dung dịch kali hydroxyd 1 M (TT).

...

...

...

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 2,5 mg rabeprazol sulfid chuẩn và 2,5 mg rabeprazol sulfon chuẩn trong 2,5 ml methanol (TT) và pha loãng thành 25,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 50 mg rabeprazol natri chuẩn trong 30 ml nước, thêm 5,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (10 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 5 °C.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

...

...

...

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 5 lần thời gian lưu của rabeprazol.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2), số đĩa lý thuyết tính trên pic rabeprazol natri không nhỏ hơn 2000; hệ số đối xứng của pic rabeprazol natri không lớn hơn 2,0 và độ phân giải giữa pic rabeprazol natri và pic rabeprazol sulfon ít nhất là 1,5.

Tính hàm lượng phần trăm các tạp chất bằng phương pháp chuẩn hóa diện tích. Nhận diện tích pic của rabeprazol sulfid với 0,96 và rabeprazol sulfon với 1,19.

Giới hạn:

Tạp rabeprazol sulfid: Không được quá 1,0 %.

Tạp rabeprazol sulfon: Không được quá 1,0 %.

Các tạp đơn khác: Không được quá 0,5 %.

Tổng tạp chất: Không được quá 2,5 %.

Nước

...

...

...

Dùng 0,1 g chế phẩm.

Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 5 EU/mg rabeprazol natri (Phụ lục 13.2).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng.

Pha động: Trộn đều 30 thể tích acetonitril (TT) và 70 thể tích dung dịch chứa kali dihydrophosphat (TT) 2,725 g/L và dikali hydrophosphat (TT) 0,525 g/L, và điều chỉnh đến pH 7,0 bằng dung dịch kali hydroxyd 1 M (TT).

Dung dịch thử: Hoàn nguyên riêng biệt 5 lọ thuốc tiêm bằng 5,0 ml nước mỗi lọ. Trộn đều dung dịch sau khi hoàn nguyên của 5 lọ này thành một mẫu chung. Pha loãng một thể tích chính xác dung dịch thu được chứa 20 mg rabeprazol natri thành 100,0 ml bằng nước.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,02 % rabeprazol natri chuẩn trong nước.

Điều kiện sắc ký:

...

...

...

Nhiệt độ cột: 5 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic rabeprazol thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₈H₂₀N₃O₃SNa trong rabeprazol natri chuẩn.

Bảo quản

Tránh ánh sáng và ẩm, ở nhiệt độ phòng.

...

...

...

Thuốc ức chế bơm proton, điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng.

Hàm lượng thường dùng

20 mg.

THUỐC NHỎ MẮT TIMOLOL

Thuốc nhỏ mắt timolol là dung dịch vô khuẩn của timolol maleat trong nước.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc nhỏ mắt” (Phụ lục 1.14) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng timolol, C₁₃H₂₄N₄O₃S, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

...

...

...

Bản mỏng: Silica gel GF₂₅₄.

Dung môi khai triển: Amoniac - methanol - cloroform (1:19: 80).

Dung dịch thử. Lấy một thể tích chế phẩm tương ứng với khoảng 25 mg timolol, thêm 2 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) và pha loãng thành 50,0 ml bằng methanol (TT), lắc đều.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 34 mg timolol maleat chuẩn trong 2 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) và pha loãng thành 50,0 ml bằng methanol (TT).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng: 20 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Để bản mỏng khô ngoài không khí và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, màu sắc và kích thước. Bỏ qua các vết tại vạch xuất phát (acid maleic).

B. Thêm một thể tích chế phẩm tương ứng với khoảng 50 mg timolol vào đồng thể tích đệm carbonat pH 9,7 (TT) và chiết 2 lần, mỗi lần với 40 ml methylen clorid (TT). Lấy lớp nước, bay hơi đến khi còn lại khoảng 1 ml. Thêm 1 ml dung dịch brom (TT), đun sôi trong cách thủy khoảng 10 min, để nguội và thêm 0,1 ml dung dịch này vào 3 ml acid sulfuric (TT) có chứa 10 mg resorcin (TT). Màu đen ánh xanh xuất hiện khi đun hỗn hợp trên trong cách thủy khoảng 15 min.

pH

Từ 6,5 đến 7,5 (Phụ lục 6.2).

Tạp chất liên quan

...

...

...

Pha động: Dung dịch natri octansulfonat 0,02 M - methanol (425 : 575), điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid acetic băng (TT).

Dung dịch thử. Sử dụng dung dịch chế phẩm không pha loãng.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml chế phẩm thành 250,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml chế phẩm thành 500,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Dung dịch chứa 0,30 % acid maleic (TT) trong pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4 mm) được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký(10 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 295 nm.

Tốc độ dòng: 2 ml/min.

...

...

...

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 4 lần thời gian lưu của timolol.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích của bất kỳ pic phụ nào, trừ pic có thời gian lưu tương ứng với acid maleic, không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,4 %) và không có quá 2 pic phụ có diện tích lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).

Định lượng

Pha loãng một thể tích chế phẩm tương ứng với khoảng 25 mg timolol thành 50 ml bằng nước (dung dịch A). Lấy chính xác 5 ml dung dịch A, thêm 15 ml đệm carbonat pH 9,7 (TT) và chiết 4 lần, 3 lần đầu mỗi lần với 20 ml toluen (TT), lần cuối với 10 ml toluen (TT). Rửa mỗi dịch chiết với 10 ml đệm carbonat pH 9,7 (TT), gộp các dịch chiết toluen và chiết 4 lần, mỗi lần với 20 ml dung dịch acid sulfuric 0,05 M (TT). Gộp các dịch chiết acid, pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi và lọc.

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 295 nm, trong cốc đo dày 1 cm. Mẫu trắng được chuẩn bị tương tự dung dịch thử, thay 5 ml dung dịch A bằng 5 ml nước.

Tính hàm lượng timolol, C₁₃H₂₄N₄O₃S, trong chế phẩm theo A (1 %, 1 cm). Lấy giá trị A (1 %, 1 cm) của timolol ở cực đại 295 nm là 279.

Bảo quản

...

...

...

Loại thuốc

Thuốc đối kháng thụ thể beta-adrenergic. Điều trị glôcôm.

Hàm lượng thường dùng

Dung dịch 0,25 %, 0,5 %.

THUỐC TIÊM ACID TRANEXAMIC

Là dung dịch vô khuẩn của acid tranexamic trong nước cất pha tiêm.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” (Phụ lục 1.19) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng acid tranexamic, C₈H₁₅NO₂, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

...

...

...

A. Chuyển một lượng thuốc tương đương với khoảng 0,4 g acid tranexamic vào một cốc có mỏ, đun trong cách thủy đến khi thu được cắn dạng bột nhão. Sấy cắn ở 110 °C trong 30 min. Phổ hấp thụ hồng ngoại của cắn thu được (Phụ lục 4.2) phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của acid tranexamic chuẩn.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic acid tranexamic trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

pH

Từ 6,5 đến 8,0 (Phụ lục 6.2).

Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 35 EU/ml thuốc tiêm (Phụ lục 13.2).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động và điều kiện sắc ký như ở mục Định lượng.

Dung dịch thử: Pha loãng chế phẩm trong nước để thu được dung dịch có nồng độ acid tranexamic 1 %.

...

...

...

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch acid 4-(aminomethyl)benzoic (TT) (tạp chất D của acid tranexamic) 0,001 % trong nước.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), số đĩa lý thuyết tính trên pic acid tranexamic không nhỏ hơn 2000; hệ số đối xứng pic acid tranexamic không lớn hơn 2,0; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic acid tranexamic từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 5,0 %. Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của pic acid tranexamic.

Thời gian lưu tương đối so với acid tranexamic: Tạp chất C khoảng 1,1; tạp chất D khoảng 1,3; tạp chất B khoảng 1,5; tạp chất A khoảng 2,1.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích pic tương ứng với tạp chất A không lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %).

Diện tích pic tương ứng với tạp chất B không lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Diện tích pic tương ứng với tạp chất C và tạp chất D không lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).

Diện tích của bất kỳ pic tạp chất khác không lớn hơn 0,1 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

...

...

...

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 11,0 g natri dihydrophosphat khan (TT) trong 500 ml nước, thêm 5 ml triethylamin (TT) và 1,4 g natri lauryl sulfat (TT). Điều chỉnh đến pH 2,5 bằng dung dịch acid phosphoric 10 % (TT), thêm nước đến 600 ml.

Pha động: Dung dịch đệm - methanol (60 : 40), điều chỉnh tỷ lệ nếu cần.

Dung dịch thử: Pha loãng chế phẩm trong nước để thu được dung dịch có nồng độ acid tranexamic 2 mg/ml.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan 50 mg acid tranexamic chuẩn trong nước và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

...

...

...

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic acid tranexamic từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 1,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng acid tranexamic, C₈H₁₅NO₂, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic acid tranexamic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₈H₁₅NO₂ trong acid tranexamic chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc cầm máu.

...

...

...

50 mg/ml; 100 mg/ml. Ống 5 ml; 10 ml.

THUỐC TIÊM DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID

Là dung dịch vô khuẩn của diphenhydramin hydroclcrid trong nước để pha thuốc tiêm.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận "Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” (Phụ lục 1.19) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng diphenhydramin hydroclorid, C₁₇H₂₁NO.HCI, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1).

B. Trong phần Định lượng, phổ hấp thụ tử ngoại của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với phổ hấp thụ tử ngoại của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1).

...

...

...

Từ 4,0 đến 6,5 (Phụ lục 6.2).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động, điều kiện sắc ký, dung dịch đối chiếu (2) như mô tả trong phần Định lượng.

Dung dịch thử: Pha loãng chế phẩm với nước để được dung dịch có nồng độ diphenhydramin hydroclorid 2 mg/ml.

Dung dịch đối chiếu: Dung dịch diphenhydramin hydroclorid chuẩn trong pha động nồng độ 0,002 mg/ml.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 10 lần thời gian lưu của pic diphenhydramin.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic diphenhydramin và pic tạp chất A không nhỏ hơn 2,0. Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic diphenhydramin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu không lớn hơn 5,0 %.

Thời gian lưu tương đối so với diphenhydramin (thời gian lưu khoảng 7,5 min) của tạp chất A khoảng 0,9; tạp benzhydrol khoảng 4,3; tạp benzophenon khoảng 8,2.

...

...

...

Tính hàm lượng phần trăm các tạp chất dựa vào diện tích pic tạp chất đã hiệu chỉnh (nếu cần) trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu và hàm lượng của diphenhydramin hydroclorid chuẩn.

Giới hạn:

Tạp chất A và tạp benzhydrol: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,4 %.

Tạp benzophenon: Không được quá 0,2 %.

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, không được quá 0,2 %.

Tổng các tạp chất: Không được quá 0,8 %.

Bỏ qua các tạp chất có hàm lượng nhỏ hơn 0,05 %.

Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 3,4 EU/mg diphenhydramin hydroclorid (Phụ lục 13.2).

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 5,4 g kali dihydrophosphat (TT) trong nước vừa đủ 1000 ml, điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động: Acetonitril - dung dịch đệm (35 : 65).

Dung dịch thử: Pha loãng chế phẩm với nước để được dung dịch có nồng độ 2 mg/ml diphenhydramin hydroclorid. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 0,1 mg/ml diphenhydramin hydroclorid chuẩn trong pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,1 mg/ml tạp chất A chuẩn của diphenhydramin và 0,1 mg/ml diphenhydramin hydroclorid chuẩn trong pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 220 nm. Detector DAD cho phép thử định tính B.

...

...

...

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic diphenhydramin và pic tạp chất A không nhỏ hơn 2,0 (thời gian lưu tương đối của pic tạp chất A so với diphenhydramin là 0,9). Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic diphenhydramin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu (1) không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng diphenhydramin hydroclorid, C₁₇H₂₁NO.HCI, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của C₁₇H₂₁NO.HCl trong diphenhydramin hydroclorid chuẩn.

Bảo quản

Nơi khô mát, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc kháng histamin.

Hàm lượng thường dùng

...

...

...

THUỐC TIÊM TRUYỀN CIPROFLOXACIN

Thuốc tiêm truyền ciprofloxacin là dung dịch vô khuẩn của ciprofloxacin hoặc ciprofloxacin hydroclorid trong dung dịch tiêm truyền glucose 5 % hoặc dung dịch tiêm truyền natri clorid 0,9 %, khi pha chế cần dùng acid lactic làm tá dược.

Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền” (Phụ lục 1.19) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng ciprofloxacin, C₁₇H₁₈FN₃O₃, từ 95,0 % đến 105,0% so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel F₂₅₄.

Dung môi khai triển: Methanol - dicloromethan - amoniac đậm đặc - acetonitril (40 : 40 : 20 :10).

...

...

...

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch ciprofloxacin hydroclorid chuẩn trong nước có nồng độ 0,055 %.

Dung dịch đối chiếu (2): Hỗn hợp đồng thể tích của dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản mỏng ra, để khô bản mỏng ngoài không khí trong 15 min và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm và 365 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) về vị trí, màu sắc và kích thước. Phép thử chỉ có giá trị khi vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) phải là vết đơn và gọn.

B. Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril TT₁ - dung dịch acid sulfuric 0,0025 M (15 : 85).

Dung dịch thử. Pha loãng một lượng chế phẩm với nước để thu được dung dịch có nồng độ 0,2 % ciprofloxacin.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan lithium lactat chuẩn trong nước để thu được dung dịch có nồng độ 0,07 %.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (30 cm × 7,8 mm) được nhồi pha tĩnh là nhựa trao đổi cation mạnh với nhóm sulfonat ở dạng liên kết hydrogen (7 μm -11 μm) (Cột Aminex HPX-87H là thích hợp).

...

...

...

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 208 nm.

Tốc độ dòng: 0,6 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.

Yêu cầu: Pic lactat thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

Ghi chú: Sau mỗi lần phân tích cần rửa cột bằng pha động để rửa giải ciprofloxacin ra khỏi cột. Sau đó hồi phục bằng dung dịch acid sulfuric 0,025 M (TT).

C. Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic ciprofloxacin trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

pH

...

...

...

Màu sắc của dung dịch

Chế phẩm không được có màu đậm hơn màu mẫu VL₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

5-Hydroxymethylfurfural

Chế phẩm pha trong dung dịch tiêm truyền glucose phải đáp ứng yêu cầu của phép thử này.

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động và điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

Dung dịch thử: Pha loãng 1 thể tích chế phẩm thành 4 thể tích bằng pha động để thu được dung dịch thử có nồng độ 1,25 % glucose.

Dung dịch đối chiếu: Dung dịch chứa hydroxymethy/furfural trong pha động có nồng độ 0,000625 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch đối chiếu và dung dịch thử.

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic hydroxymethylfurfural không được lớn hơn diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,05 %, tính theo lượng glucose).

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Dung dịch acid phosphoric 0,245 % được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng triethylamin - acetonitnl (87 : 13).

Dung dịch thử: Pha loãng một lượng chế phẩm với pha động để được dung dịch thử có nồng độ 0,0.... % ciprofloxacin.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 20,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch tạp chuẩn ciprofloxacin (có chứa ciprofloxacin và các tạp chất B, C, D, E, F) có nồng độ 0,01 % trong pha động.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 2,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 10,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

...

...

...

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 25 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của ciprofloxacin.

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic các tạp chất B, C, D, E và F.

Thời gian lưu tương đối so với ciprofloxacin (thời gian lưu khoảng 9 min): Tạp chất E khoảng 0,4; tạp F khoảng 0,5; tạp chất B khoảng 0,6; tạp chất C khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 1,2.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic tạp chất C ít nhất là 1,3. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), tỷ số tín hiệu trên nhiễu của pic chỉnh ít nhất là 20.

Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: Tạp chất B là 0,7; tạp chất C là 0,6; tạp chất D là 1,4; tạp chất E là 6,7.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

...

...

...

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 0,6 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,2 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %).

Bỏ qua các pic có diện tích pic nhỏ hơn pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,1 %).

Nội độc tố vi khuẩn

Không được quá 0,5 EU/ml (Phụ lục 13.2).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động và điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

...

...

...

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,0011 % ciprofloxacin hydroclorid chuẩn trong pha động.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

Tính hàm lượng ciprofloxacin, C₁₇H₁₈FN₃O₃, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₇H₁₈FN₃O₃.HCl trong ciprofloxacin hydroclorid chuẩn.

1 mg ciprofloxacin hydroclorid, C₁₇H₁₈FN₃O₃.HCI, tương đương 0,9010 mg ciprofloxacin, C₁₇H₁₈FN₃O₃.

Bảo quản

Tránh ánh sáng. Không để trong tủ lạnh hoặc tủ đông.

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm quinolon.

Hàm lượng thường dùng

...

...

...

VIÊN NÉN ADEFOVIR DIPIVOXIL

Là viên nén chứa adefovir dipivoxil. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng adefovir dipivoxil, C₂₀H₃₂N₅O₈P, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Cân một lượng bột viên đã nghiền mịn tương đương với 10 mg adefovir dipivoxil vào bình định mức 50 ml. Thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT), lắc để hòa tan và thêm cùng dung môi đến định mức, lắc đều, lọc. Pha loãng 10 ml dịch lọc thành 100 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Đo phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 200 nm đến 350 nm, phổ thu được phải cho cực đại hấp thụ (Phụ lục 4.1) ở bước sóng 259 nm.

B. Trong phần Định lượng, pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

...

...

...

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan một lượng adefovir dipivoxil chuẩn bằng môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ 16 μg/ml, siêu âm trong nước đá nếu cần.

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bước sóng 259 nm.

Tính hàm lượng adefovir dipivoxil, C₂₀H₃₂N₅O₈P, dựa vào độ hấp thụ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng của C₂₀H₃₂N₅O₈P trong adefovir dipivoxil chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 75 % (Q) lượng adefovir dipivoxil, C₂₀H₃₂N₅O₈P, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Độ đồng đều hàm lượng

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động, dung môi pha mẫu và điều kiện sắc ký như mô tả ở phần Tạp chất liên quan.

Dung dịch thử. Lấy 10 viên nén, mỗi viên cho vào một bình định mức 50 ml, thêm một lượng thích hợp dung môi pha mẫu, siêu âm trong nước đá để hòa tan, để nguội, thêm dung môi pha mẫu đến vạch, lắc đều và lọc. Tiếp tục pha loãng dịch lọc bằng dung môi pha mẫu để thu được dung dịch có nồng độ adefovir dipivoxil 0,2 mg/ml, nếu cần.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa adefovir dipivoxil chuẩn nồng độ 0,2 mg/ml trong dung môi pha mẫu, siêu âm trong nước đá để hòa tan nếu cần.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và các dung dịch thử.

Tính hàm lượng adefovir dipivoxil, C₂₀H₃₂N₅O₈P, trong mỗi viên dựa vào diện tích pic adefovir dipivoxil thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng của C₂₀H₃₂N₅O₈P trong adefovir dipivoxil chuẩn.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Pha động A: Dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 0,025 M.

...

...

...

Dung môi pha mẫu: Pha động A - pha động B (82 :18).

Dung dịch thử: Hòa tan lượng bột thuốc tương đương với 10 mg adefovir dipivoxil trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi. Lắc đều và lọc.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa adefovir monopivoxil chuẩn nồng độ 25 μg/ml trong dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (3): Dung dịch chứa adefovir monopivoxil chuẩn 0,5 μg/ml, adefovir dipivoxil chuẩn 0,2 mg/ml trong dung môi pha mẫu, siêu âm trong nước đá để hòa tan nếu cần.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 260 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

...

...

...

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

(% tt/tt)

0

...

...

...

18

1

82

18

9

42

58

11

35

...

...

...

18

21

79

20

21

79

20,5

82

18

...

...

...

Tiến hành sắc kí với các dung dịch đối chiếu (1), (2) và dung dịch thử.

Tính hàm lượng tạp chất adefovir monopivoxil nếu có dựa vào diện tích pic adefovir monopivoxil trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và hàm lượng của adefovir monopivoxil chuẩn.

Giới hạn:

Adefovir monopivoxil: Không được quá 2,5 % so với hàm lượng ghi trên nhãn của adefovir dipivoxil.

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,0 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất khác, ngoại trừ pic adefovir monopivoxil, không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (2,0 %).

Định lượng

Lấy kết quả trung bình của 10 viên ở phần Độ đồng đều hàm lượng.

Bảo quản

...

...

...

Loại thuốc

Kháng virus.

Hàm lượng thường dùng

10 mg.

VIÊN NÉN BAO TAN TRONG RUỘT RABEPRAZOL

Là viên nén bao tan trong ruột chứa rabeprazol natri hoặc rabeprazol natri hydrat.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” mục Viên bao tan trong ruột (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, phải từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

...

...

...

Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Giai đoạn trong môi trường acid

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 120 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử. Sau thời gian quy định, gạn bỏ hết môi trường hòa tan, lấy viên và phân tán bằng cách lắc siêu âm với một lượng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) tương đương 20 % tổng thể tích dung môi pha loãng cuối cùng. Thêm dung môi pha mẫu vừa đủ để được dung dịch có nồng độ rabeprazol natri khoảng 0,02 %, lắc đều, lọc.

...

...

...

Xác định lượng rabeprazol natri được hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Sử dụng pha động, dung môi pha mẫu và điều kiện sắc ký như phần Định lượng.

Tính lượng rabeprazol natri trong mỗi viên hòa tan trong môi trường acid bằng cách lấy kết quả ở phần Định lượng trừ đi lượng rabeprazol natri không bị hòa tan tính được từ diện tích pic rabeprazol natri trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₈H₂₀N₃O₃SNa trong rabeprazol natri chuẩn

Yêu cầu: Không được quá 10 % lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 120 min.

Giai đoạn trong môi trường đệm

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml đệm phosphat chuẩn pH 7,4 (TT).

Tốc độ quay: 75 r/min.

Thời gian: 45 min.

Lấy 6 viên khác thử qua Giai đoạn trong môi trường acid. Sau đó gạn bỏ môi trường acid và thay bằng 900 ml đệm phosphat chuẩn pH 7,4 (TT) đã được làm nóng đến 37 °C ± 0,5 °C.

...

...

...

Dung dịch thử: Sau 45 min, lấy một phần dịch hòa tan, lọc. Pha loãng dịch lọc với môi trường hòa tan nếu cần để thu được dung dịch có nồng độ rabeprazol natri khoảng 0,011 mg/ml. Lấy 5,0 ml dung dịch thu được, thêm 1,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT).

Dung dịch chuẩn: Hòa tan rabeprazol natri chuẩn trong dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) để thu được dung dịch có nồng độ 0,055 % rabeprazol natri. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng môi trường hòa tan. Thêm vào 5,0 ml dung dịch này 1,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M(TT).

Xác định lượng rabeprazol natri được hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Sử dụng pha động, dung môi pha mẫu và điều kiện sắc ký như phần Định lượng.

Tính hàm lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, trong mỗi viên hòa tan trong môi trường đệm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₈H₂₀N₃O₃SNa trong rabeprazol natri chuẩn.

Yêu cầu: Không ít hơn 70 % (Q) lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong cả hai giai đoạn.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, dung môi pha mẫu và điều kiện sắc ký như mục Định lượng. Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tiến hành trong điều kiện tránh ánh sáng.

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 50 mg rabeprazol natri cho vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 80 ml dung môi pha mẫu, lắc kỹ trong 5 min. Thêm dung môi pha mẫu vừa đủ, lắc đều và lọc.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 0,05 % rabeprazol natri chuẩn trong dung môi pha mẫu.

...

...

...

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của pic chính.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), số đĩa lý thuyết tính trên pic rabeprazol không nhỏ hơn 2000; hệ số đối xứng của pic rabeprazol không lớn hơn 2,0.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp đơn bất kỳ: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (2,0 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 6 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (6,0 %).

Độ đồng đều đơn vị liều (Phụ lục 11.9)

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, dung môi pha mẫu và điều kiện sắc ký như phần Định lượng.

Dung dịch thử. Phân tán 1 viên bằng cách lắc siêu âm với một lượng dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) tương đương 20 % tổng thể tích dung môi pha loãng cuối cùng. Thêm dung môi pha mẫu vừa đủ để được dung dịch có nồng độ rabeprazol natri khoảng 0,02 %, lắc đều, lọc.

...

...

...

Tính hàm lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, trong mỗi viên dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₈H₂₀N₃O₃SNa trong rabeprazol natri chuẩn.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch kali dihydrophosphat 0,15 % điều chỉnh đến pH 6,0 bằng acid phosphoric hoặc dung dịch natri hydroxyd 5 % (35 : 65).

Dung môi pha mẫu: Methanol - nước - diethylamin (80 : 20 : 0,1).

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 50 mg rabeprazol natri vào bình định mức 100 ml, thêm 20 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) và lắc kỹ để phân tán. Thêm dung môi pha mẫu đến vạch, lắc đều và lọc.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 25 mg rabeprazol natri chuẩn, hòa tan trong 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) và pha loãng thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

...

...

...

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, hệ số đối xứng của pic rabeprazol không lớn hơn 2,0; độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic rabeprazol thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng rabeprazol natri, C₁₈H₂₀N₃O₃SNa, dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₈H₂₀N₃O₃SNa trong rabeprazol natri chuẩn.

Bảo quản

Tránh ánh sáng và ẩm, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc ức chế bơm proton, điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng.

...

...

...

10 mg, 20 mg.

VIÊN NÉN CAPECITABIN

Là viên nén chứa capecitabin. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng capecitabin, C₁₅H₂₂FN₃O₆, từ 93,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

Trong phần Định lượng, pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

...

...

...

Dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Trộn 250,0 ml dung dịch kali dihydrophosphat (TT) 0,2 M với 112,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,2 M (TT) và thêm nước vừa đủ 1000 ml.

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 60 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc, pha loãng bằng môi trường hòa tan nếu cần để thu được dung dịch có nồng độ capecitabin tương đương dung dịch chuẩn.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan một lượng capecitabin chuẩn trong lượng tối thiểu pha động (không quá 5 % thể tích cuối cùng) và pha loãng bằng môi trường hòa tan để thu được dung dịch có nồng độ capecitabin 0,01 %.

Xác định lượng capecitabin được hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Sử dụng pha động và các điều kiện sắc ký như ở phần Định lượng.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic capecitabin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch chuẩn không lớn hơn 2,0 %.

Tiến hành sắc ký lần lượt dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

...

...

...

Yêu cầu: Không được ít hơn 80 % (Q) lượng capecitabin, C₁₅H₂₂FN₃O₆, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 60 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Pha động và điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Định lượng.

Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với 100 mg capecitabin vào bình định thức 100 ml, thêm khoảng 75 ml pha động và lắc siêu âm 30 min. Thêm pha động đến vạch.

Dung dịch đối chiếu: Dung dịch chứa 0,001 % capecitabin chuẩn trong pha động.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic capecitabin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu không lớn hơn 5,0 %.

Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian gấp ít nhất 3 lần thời gian lưu của capecitabin.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Diện tích pic của bất kỳ pic phụ nào không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1,0 %).

...

...

...

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Dung dịch đệm: Hòa tan 2,5 g amoni acetat (TT) trong nước và pha loãng thành 1000 ml bằng nước, điều chỉnh đến pH 4,5 bằng acid trifluoroacetic (TT).

Pha động: Dung dịch đệm - acetonitril - methanol (60 : 20 : 20).

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,01 % capecitabin chuẩn trong pha động.

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 100 mg capecitabin vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 75 ml pha động, lắc siêu âm 30 min. Thêm pha động vừa đủ đến vạch. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm.

...

...

...

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, số đĩa lý thuyết tính trên pic capecitabin không nhỏ hơn 2000, hệ số đối xứng của pic capecitabin không lớn hơn 2,0, độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic capecitabin thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng capecitabin, C₁₅H₂₂FN₃O₆, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₁₅H₂₂FN₃O₆ trong capecitabin chuẩn.

Bảo quản

Ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Chống ung thư.

Hàm lượng thường dùng

...

...

...

VIÊN NÉN FAVIPIRAVIR

Là viên nén chứa favipiravir.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén" (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng favipiravir, C₅H₄FN₃O₂, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

A. Cân một lượng bột viên tương ứng với 10 mg favipiravir vào bình định mức 50 ml, thêm dung dịch acid hydroclone 0,1 M (TT) đến vạch, lắc 20 min. Lọc qua màng lọc 0,45 μm, bỏ 3 ml dịch lọc đầu. Pha loãng 1 ml dịch lọc thu được thành 20 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Phổ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được phải có cực đại hấp thụ ở khoảng từ 224 nm đến 228 nm, từ 320 nm đến 324 nm và từ 363 nm đến 367 nm.

B. Trong phần Định lượng, thời gian lưu của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu của pic chỉnh trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.

...

...

...

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường: 900 ml dung dịch đệm được pha như sau: Hòa tan 2,99 g natri acetat (TT) trong 500 ml nước, thêm 14 ml dung dịch acid acetic 2 M (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước, chỉnh pH đến 4,5 bằng dung dịch acid acetic 2 M (TT) hoặc dung dịch natri hydroxyd 2 M (TT).

Tốc độ quay: 75 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử. Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc với môi trường hòa tan nếu cần để được dung dịch có nồng độ tương đương với nồng độ của dung dịch chuẩn.

Dung dịch chuẩn: Hòa tan một lượng favipiravir chuẩn trong acetonitril (TT) và pha loãng bằng môi trường hòa tan để được dung dịch có nồng độ 0,055 %. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 25,0 ml bằng môi trường hòa tan (lưu ý: thể tích acetonitril sử dụng không quá 5 % thể tích cuối cùng của dung dịch chuẩn).

Xác định lượng favipiravir hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với điều kiện sắc ký như mục Định lượng với thể tích tiêm là 5 μl.

Yêu cầu: Không được ít hơn 75 % (Q) lượng favipiravir, C₅H₄FN₃O₂, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Hòa tan 2,72 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1000 ml nước và điều chỉnh đến pH 2,4 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động B: Pha động A - acetonitril (30 : 70).

Dung môi pha mẫu: Acetonitril - nước (10 : 90).

Dung dịch thử. Phân tán một lượng bột viên tương ứng với 50 mg favipiravir trong dung môi pha mẫu, siêu âm 30 min, thỉnh thoảng lắc đều và pha loãng thành 50,0 ml bằng dung môi pha mẫu. Lọc.

Dung dịch đối chiếu: Dung dịch chứa 0,0005 % favipiravir chuẩn trong dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm) (cột Inert Sustain là phù hợp).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

...

...

...

Tốc độ dòng: 0,8 ml/min.

Thể tích tiêm: 5 μl.

Nhiệt độ buồng tiêm mẫu: 8 °C.

Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

(% tt/tt)

...

...

...

0→6

89

11

6→ 14

89→72

11 →28

14→24

72→26

28→74

...

...

...

26

74

35 → 38

26 → 3

74→97

38 → 47

3

97

47 → 48

...

...

...

97→ 11

48 → 55

89

11

Thời gian lưu tương đối so với favipiravir: Tạp acid favipiravir (tạp acid) khoảng 0,53; tạp 6-cloro-3-hydroxy-amid (tạp clorohomolog) khoảng 1,27; tạp 6-bromo-3-hydroxy-amid khoảng 1,43; tạp 6-flouro- 3-hydroxy-nitril khoảng 1,73.

Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic tạp acid favipiravir với hệ số hiệu chỉnh là 1,08.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu, số đĩa lý thuyết tính trên pic favipiravir không nhỏ hơn 10000; hệ số đối xứng của pic favipiravir không lớn hơn 2,0.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Acid favipiravir: Diện tích pic tương ứng với tạp acid favipiravir không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1,0 %).

...

...

...

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất (trừ các tạp sau: 6-cloro-3-hydroxy-amid; 6-bromo-3-hydroxy- amid; 6-flouro-3-hydroxy-nitril) không được lớn hơn 4 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2,0 %).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,1 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,05 %).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10 %- acetonitril - nước (100 : 40 : 860).

Hỗn hợp dung môi: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng dung dịch acid phosphoric 10 %- acetonitril - nước (25 : 100 : 875).

Dung dịch thử. Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên. Cân chính xác 5 viên, thêm 40 ml acetonitril (TT) và 40 ml hỗn hợp dung môi, lắc đến khi viên rã hoàn toàn. Thêm hỗn hợp dung môi vừa đủ 200 ml và lắc 20 min. Lọc qua màng lọc 0,45 μm, bỏ 3 ml dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc thu được bằng hỗn hợp dung môi để được dung dịch có chứa 40 μg/ml favipiravir.

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg favipiravir chuẩn và hòa tan trong vừa đủ 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

...

...

...

Nhiệt độ cột: 35 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.

Tốc độ dòng: Điều chỉnh tốc độ dỏng sao cho thời gian lưu của favipiravir khoảng 13 min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, số đĩa lý thuyết tính trên pic favipiravir không nhỏ hơn 8000; hệ số đối xứng của pic favipiravir không lớn hơn 1,5 và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic favipiravir thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 1,0 %.

Tính hàm lượng phần trăm của C₅H₄FN₃O­₂ trong chế phẩm dựa vào diện tích pic favipiravir thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₅H₄FN₃O­₂ trong favipiravir chuẩn.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

...

...

...

Thuốc kháng virus.

Hàm lượng thường dùng

200 mg.

VIÊN NÉN OLANZAPIN

Là viên nén chứa olanzapin. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng olanzapin, C₁₇H₂₀N₄S, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

Lắc một lượng bột viên tương ứng với 60 mg olanzapin trong 20 ml methanol (TT), lọc và bốc hơi dịch lọc đến khô. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được phải phù hợp với phổ hồng ngoại đối chiếu của olanzapin.

...

...

...

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 45 min.

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc bằng môi trường hòa tan nếu cần để được dung dịch có nồng độ 0,00056 % olanzapin.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,00056 % olanzapin chuẩn trong môi trường hòa tan.

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thử và dung dịch chuẩn ở bước sóng 260 nm. Sử dụng cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là môi trường hòa tan.

Tính hàm lượng olanzapin, C₁₇H₂₀N₄S, hòa tan trong mỗi viên dựa vào các độ hấp thụ đo được và hàm lượng của C₁₇H₂₀N₄S trong olanzapin chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 75 % (Q) lượng olanzapin, C₁₇H₂₀N₄S, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 min.

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Các dung dịch sau khi pha được bảo quản tránh ánh sáng.

Dung dịch A: Acetonitril - methanol (1:1).

Dung dịch đệm: Dung dịch natri dihydrophosphat monohydrat (TT) 0,345 % được điều chỉnh đến pH 6,8 bằng dung dịch natri hydroxyd loãng (TT).

Pha động A: Dung dịch A - dung dịch đệm (45 : 55).

Pha động B: Dung dịch đệm - dung dịch A (25 : 75).

Dung dịch thử: Phân tán một lượng bột viên tương ứng với 25 mg olanzapin trong 5 ml nước. Thêm 40 ml acetonitril (TT), trộn đều bằng cách lắc siêu âm, thêm 40 ml nước và lắc trong 20 min, thêm nước vừa đủ 100 ml, lắc đều. Lọc qua màng lọc 0,45 μm.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch tạo thành 100,0 ml bằng hỗn hợp acetonitril - nước (4 : 6). Pha loãng 1 thể tích dung dịch thu được thành 5 thể tích với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,025 % olanzapin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chuẩn olanzapin có chứa các tạp chất B, C và D) trong hỗn hợp acetonitril - nước (4 : 6).

Điều kiện sắc ký:

...

...

...

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 250 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 50 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian

Pha động A

Pha động B

(min)

...

...

...

(% tt/tt)

0-2

100

0

2-7

100 → 60

0→40

7-13

60

...

...

...

13-17

60 →0

40 → 100

17-30

0

100

30-31

0→ 100

100 →0

...

...

...

100

0

Thời gian lưu tương đối so với olanzapin (thời gian lưu khoảng 15 min): Tạp chất 2 khoảng 0,13; tạp chất 3 khoảng 0,34; tạp chất C khoảng 0,37; tạp chất D khoảng 0,40; tạp chất B khoảng 0,60; tạp chất 1 khoảng 0,61.

Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để định tính tạp chất B và D trên sắc ký đồ của dung dịch thử.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic tạp chất D ít nhất là 6,0.

Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: Tạp chất B là 0,63; tạp chất D là 1,52.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:

Tạp chất B: Diện tích pic đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Tạp chất D: Diện tích pic đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

...

...

...

Tạp đơn khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất không được lớn hơn 7,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (1,5 %).

Bỏ qua các pic có diện tích pic nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Ghi chú:

Tạp chất 1: [4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yliden]ethen-1-yl acetat.

Tạp chất 2:1-[(3Z)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yliden]propan-2-on.

Tạp chất 3: 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(2-oxopropyliden)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on.

Tạp chất B, C và D: theo chuyên luận Olanzapin.

Định lượng

...

...

...

Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn. Phân tán một lượng bột viên tương ứng với 25 mg olanzapin trong 5 ml nước. Thêm 40 ml acetonitril (TT), siêu âm.

Thêm 40 ml nước, lắc trong 20 min và pha loãng thành 100 ml bằng nước, lọc qua màng lọc 0,45 μm, bỏ 2 ml dịch lọc đầu.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 0,025 % olanzapin chuẩn trong hỗn hợp acetonitril - nước (4 : 6).

Dung dịch đối chiếu (2): Dung dịch chứa 0,025 % olanzapin chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chuẩn olanzapin có chứa các tạp chất B, C và D) trong hỗn hợp acetonitril - nước (4: 6).

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 250 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

...

...

...

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), thứ tự rửa giải lần lượt là tạp chất C, tạp chất D, tạp chất B và olanzapin. Độ phân giải giữa pic tạp chất B và pic olanzapin ít nhất là 8,0.

Tính hàm lượng olanzapin, C₁₇H₂₀N₄S, trong chế phẩm dựa vào vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng của C₁₇H₂₀N₄S trong olanzapin chuẩn.

Bảo quản

Trong đồ đựng kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ phòng.

Loại thuốc

Thuốc an thần kinh/Thuốc chống loạn thần.

Hàm lượng thường dùng

5 mg; 10 mg.

...

...

...

Là viên nén chứa prednison.

Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén" (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng prednison, C₂₁H₂₆O₅, từ 90,0 % đến 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

Định tính

Lắc một lượng bột viên chứa 30 mg prednison với 10 ml cloroform (TT), lọc và bốc hơi dịch lọc trên cách thủy đến cắn. Cắn thu được thực hiện các phép thử sau:

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của prednison chuẩn. Nếu phổ thử và chuẩn khác nhau, hòa tan chế phẩm và chất chuẩn riêng rẽ trong aceton (TT), bốc hơi đến khô và ghi lại phổ của các cắn thu được.

B. Hòa tan 6 mg cắn trong 2 ml acid sulfuric (TT), để yên trong 5 min, màu cam được tạo thành. Rót dung dịch thu được vào 10 ml nước, màu chuyển sang vàng rồi dần dần thành xanh lá ánh lam.

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

...

...

...

Tốc độ quay. 50 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan quy định, lấy một phần dịch hòa tan và lọc, loại bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc với môi trường hòa tan nếu cần để thu được dung dịch có nồng độ prednison tương đương với dung dịch chuẩn.

Dung dịch chuẩn: Dung dịch chứa 0,01 mg/ml prednison chuẩn trong môi trường hòa tan. Chú ý: có thể sử dụng ethanol (TT) để hòa tan prednison trước, nhưng thể tích ethanol sử dụng không được quá 5 % thể tích cuối cùng của dung dịch chuẩn.

Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thử và chuẩn ở bước sóng cực đại khoảng 242 nm, trong cốc đo dày 1 cm, dùng môi trường hòa tan làm mẫu trắng.

Tính hàm lượng prednison, C₂₁H₂₆O₅, đã hòa tan trong mỗi viên dựa vào độ hấp thụ đo được của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng của C₂₁H₂₆O₅ trong prednison chuẩn.

Yêu cầu: Không ít hơn 80 % (Q) lượng prednison, C₂₁H₂₆O₅, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Độ đồng đều đơn vị liều

...

...

...

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3) với pha động, dung môi pha mẫu, dung dịch chuẩn nội, dung dịch chuẩn gốc, dung dịch chuẩn, điều kiện sắc ký và cách tiến hành như mô tả ở phần Định lượng. Dung dịch thử gốc: Cho 1 viên nén vào bình định mức dung tích thích hợp sao cho sau khi hòa tan thu được dung dịch nồng độ 0,2 mg/ml prednison. Thêm 5 ml nước, lắc và siêu âm trong 1 min, thêm methanol (TT) khoảng 1/2 thể tích bình và siêu âm tiếp 1 min, thêm nước đến vạch. Lắc đều và lọc.

Dung dịch thử. Hút các thể tích dung dịch thử gốc và dung dịch chuẩn nội thích hợp và pha loãng bằng dung môi pha mẫu để thu được một dung dịch có chứa 20 μg/ml prednison và 11 μg/ml acetanilid. Lọc qua màng lọc 5 μm, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lọc qua màng lọc 0,45 μm.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Tetrahydrofuran không có peroxid - methanol - nước (250 : 62 : 688).

Dung môi pha mẫu: Methanol - nước (1 : 1).

Dung dịch chuẩn nội: Dung dịch chứa 110 μg/ml acetanilid trong dung môi pha mẫu.

Dung dịch chuẩn gốc: Dung dịch chứa 0,2 mg/ml prednison chuẩn trong dung môi pha mẫu.

Dung dịch chuẩn: Hút các thể tích phù hợp dung dịch chuẩn gốc và dung dịch chuẩn nội và pha loãng bằng dung môi pha mẫu để thu được một dung dịch có chứa 20 μg/ml prednison và 11 μg/ml acetanilid. Dung dịch pha ngay trước khi dùng.

...

...

...

Dung dịch thử: Hút các thể tích phù hợp dung dịch thử gốc và dung dịch chuẩn nội và pha loãng bằng dung môi pha mẫu để thu được một dung dịch có chứa 20 μg/ml prednison và 11 μg/ml acetanilid. Lọc qua màng lọc 0,45 μm.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dỏng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, độ phân giải giữa pic prednison và pic acetanilid không nhỏ hơn 3; độ lệch chuẩn tương đối của tỷ số giữa diện tích pic prednison và diện tích pic acetanilid thu được từ 6 lần tiêm lặp lại không lớn hơn 2,0 %.

Tính hàm lượng prednison, C₂₁H₂₆O₅, trong chế phẩm dựa vào tỷ số giữa diện tích pic prednison và pic acetanilid thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của C₂₁H₂₆O₅ trong prednison chuẩn.

...

...

...

Trong đồ đựng kín.

Loại thuốc

Corticosteroid.

Hàm lượng thường dùng

5 mg, 10 mg, 20 mg.

VIÊN NÉN REPAGLINID

Là viên nén chứa repaglinid. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:

Hàm lượng repaglinid, C₂₇H₃₆N₂O₄, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.

...

...

...

Trong phần Định lượng, pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2).

Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường: 900 ml dung dịch đệm pH 5,0.

Dung dịch đệm pH 5,0: Hòa tan 10,2 g acid citric (TT) và 14,5 g dinatri hydrophosphat khan (TT) trong 1000 ml nước.

Tốc độ quay: 75 r/min.

Thời gian: 30 min.

Cách tiến hành:

Dung dịch thử. Sau thời gian hòa tan quy định, hút dịch hòa tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng dịch lọc bằng môi trường hòa tan nếu cần.

...

...

...

Xác định lượng repaglinid được hòa tan bằng phương pháp sắc ký lòng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril - dung dịch kali dihydrophosphat 0,15 % được điều chỉnh đến pH 2,3 bằng acid phosphoric - methanol (49 : 40 : 11).

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (12,5 cm × 4 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector huỳnh quang với bước sóng kích thích 244 nm và bước sóng phát xạ 348 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn và dung dịch thử.

...

...

...

Tính lượng repaglinid, C₂₇H₃₆N₂O₄, được hòa tan dựa vào diện tích pic repaglinid thu được trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng của C₂₇H₃₆N₂O₄ trong repaglinid chuẩn.

Yêu cầu: Không được ít hơn 70 % (Q) lượng repaglinid, C₂₇H₃₆N₂O₄, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Hỗn hợp dung môi: Methanol - dung dịch amoni dihydrophosphat 0,2 % được điều chỉnh đến pH 4,0 bằng acid phosphoric (70 : 30).

Pha động: Methanol - dung dịch amoni dihydrophosphat 0,2 % được điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (70 : 30).

Dung dịch thử. Phân tán 8 viên trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thích hợp bằng hỗn hợp dung môi để thu được dung dịch có chứa 0,008 % repaglinid, lắc 20 min và lọc.

Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch chứa 0,08 % repaglinid chuẩn trong methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

...

...

...

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 2,5 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 1000 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (10,0 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu (3), (4) và dung dịch thử.

...

...

...

Tính hàm lượng các tạp chất theo phương pháp chuẩn hóa.

Giới hạn:

Tổng các tạp chất không được lớn hơn 0,5 %.

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid 4-(carboxymethyl)-2-ethoxybenzoic.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Các dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và (3), điều kiện sắc ký như mô tả ở phần Tạp chất liên quan với thay đổi sau:

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 245 nm.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic repaglinid và pic tạp chất A ít nhất là 7,0 và hệ số đối xứng của pic repaglinid không lớn hơn 2,0. Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic repaglinid thu được từ 6 lần tiêm lặp lại dung dịch đối chiếu (2) không lớn hơn 2,0 %.

...

...

...

Bảo quản

Tránh ánh sáng và ẩm.

Loại thuốc

Thuốc chống đái tháo đường tuýp 2.

Hàm lượng thường dùng

0,5 mg, 1 mg, 2 mg.

Mục lục

Lời nói đầu

...

...

...

1  Phạm vi áp dụng

2  Tài liệu viện dẫn

3  Chữ viết tắt

Phần 1. Nguyên liệu hóa dược

Adefovir dipivoxil

Capecitabin

Ciprofloxacin

Favipiravir

L-Methionin 

...

...

...

Rabeprazol natri hydrat 

Repaglinid 

Terbinafin hydroclorid 

Tobramycin sulfat

Trimebutin maleat

Phần 2. Thành phẩm hóa dược

Bột pha tiêm rabeprazol 

Thuốc nhỏ mắt timolol 

Thuốc tiêm acid tranexamic

...

...

...

Thuốc tiêm truyền ciprofloxacin 

Viên nén adefovir dipivoxil

Viên nén bao tan trong ruột rabeprazol

Viên nén capecitabin

Viên nén favipiravir

Viên nén olanzapin

Viên nén predniso

Viên nén repaglinid