Thuộc tính
Nội dung
Tiếng Anh (English)
Văn bản gốc/PDF
Lược đồ
Liên quan hiệu lực
Liên quan nội dung
Thuộc tính
Tải về
Các bản dự thảo

Đang tải văn bản...

Thông tư 08/2010/TT-BYT báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng

Số hiệu:	08/2010/TT-BYT	Loại văn bản:	Thông tư
Nơi ban hành:	Bộ Y tế	Người ký:	Cao Minh Quang
Ngày ban hành:	26/04/2010	Ngày hiệu lực:	Đã biết
Ngày công báo:	Đã biết	Số công báo:	Đã biết
		Tình trạng:	Đã biết

BỘ Y TẾ -------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc ---------
Số: 08/2010/TT-BYT	Hà Nội ngày 26 tháng 4 năm 2010

THÔNG TƯ

HƯỚNG DẪN BÁO CÁO SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG/ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC.

Căn cứ Luật Dược số 34/2005/QH11 ngày 14/06/2005;
Căn cứ Nghị định số 188/2007/NĐ-CP ngày 27/12/2007 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế;
Căn cứ Nghị định số 79/2006/NĐ-CP ngày 9/8/2006 của Chính phủ quy định chi tiết thi hành một số điều của Luật Dược;
Để tham gia vào tiến trình hòa hợp trong khối ASEAN về đăng ký thuốc, Bộ Y tế hướng dẫn việc báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học trong đăng ký thuốc như sau:

Chương I

NHỮNG QUY ĐỊNH CHUNG

Điều 1. Phạm vi điều chỉnh

Thông tư này hướng dẫn việc báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học trong đăng ký lưu hành thuốc tại Việt Nam.

Điều 2. Đối tượng áp dụng

Thông tư này áp dụng đối với các cơ quan, tổ chức, cá nhân trong nước và nước ngoài có các hoạt động liên quan đến đăng ký lưu hành thuốc tại Việt Nam.

Điều 3. Giải thích từ ngữ

1. Thuốc phát minh (Innovator pharmaceutical product): là thuốc được cấp phép lưu hành đầu tiên, trên cơ sở đã có đầy đủ các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả.

2. Thuốc generic (Generic product): là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế một thuốc phát minh được sản xuất không có giấy phép nhượng quyền của công ty phát minh và được đưa ra thị trường sau khi bằng phát minh và các độc quyền đã hết hạn.

3. Thuốc đối chứng (Comparator product): là thuốc mà thuốc generic sẽ được dùng để thay thế nó trong điều trị. Thông thường, thuốc đối chứng là thuốc phát minh với các số liệu về hiệu quả, an toàn và chất lượng đã được thiết lập.

4. Tương đương bào chế (Pharmaceutical equivalence): những thuốc được coi là tương đương bào chế nếu chúng có chứa cùng loại dược chất với cùng hàm lượng trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và đạt cùng một mức tiêu chuẩn chất lượng.

5. Thế phẩm bào chế (Pharmaceutical alternatives): Những thuốc được coi là thế phẩm bào chế nếu chúng có chứa cùng loại dược chất nhưng khác nhau về dạng hoá học của dược chất (base, muối hay ester...) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế.

6. Sinh khả dụng (Bioavailability): là đặc tính biểu thị tốc độ và mức độ hấp thu của một dược chất hoặc nhóm chất có tác dụng vào tuần hoàn chung và sẵn có ở nơi tác động. Cũng có thể hiểu sinh khả dụng biểu thị mức độ và tốc độ của dược chất hoặc chất có tác dụng được giải phóng ra khỏi dạng bào chế và sẵn có ở tuần hoàn chung.

7. Tương đương sinh học (Bioequivalence): hai thuốc được coi là tương đương sinh học nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế hay là thế phẩm bào chế, và sinh khả dụng của chúng sau khi dùng cùng một mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm là tương tự nhau dẫn đến hiệu quả điều trị của chúng về cơ bản được coi là sẽ tương đương nhau.

8. Dạng bào chế quy ước (Conventional dosage form): là dạng bào chế sử dụng những tá dược và kỹ thuật bào chế kinh điển, không có chủ ý thay đổi tốc độ phóng thích dược chất ra khỏi dạng bào chế.

9. Dạng bào chế phóng thích biến đổi (Modified release dosage form): là dạng bào chế sử dụng một số tá dược và/ hoặc kỹ thuật bào chế khác với dạng bào chế quy ước nhằm tạo ra tốc độ phóng thích dược chất khác với dạng bào chế quy ước. Nó bao gồm các dạng bào chế phóng thích muộn, kéo dài, theo nhịp, cấp tốc...

10. Dạng bào chế phóng thích kéo dài (Extended release, Sustained release dosage form): là dạng bào chế phóng thích biến đổi có tốc độ phóng thích dược chất được thay đổi theo hướng kéo dài tác dụng của thuốc để làm giảm tần suất sử dụng thuốc so với dạng bào chế quy ước của cùng dược chất đó.

11. Dạng bào chế phóng thích muộn (Delayed release dosage form): là dạng bào chế phóng thích biến đổi mà sự phóng thích dược chất bị trì hoãn trong một khoảng thời gian nhất định sau khi dùng thuốc và sau đó lại phóng thích bình thường như ở dạng bào chế quy ước. Dạng bào chế bao tan trong ruột thuộc loại này.

12. Thuốc đã được phê duyệt: Trong phạm vi Thông tư này, thuốc đã được phê duyệt được hiểu là thuốc phát minh hoặc thuốc generic với đầy đủ các số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học đạt yêu cầu đã được cấp số đăng ký lưu hành.

Điều 4. Quy định đối với các nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học

1. Nghiên cứu phải được thiết kế và thực hiện theo các quy định trong Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học ASEAN hoặc các hướng dẫn tương đương của các tổ chức khác (như của tổ chức y tế thế giới (WHO), hội nghị quốc tế về hòa hợp (ICH), cơ quan quản lý dược thực phẩm Mỹ (US FDA)). Đối với các nghiên cứu được thực hiện tại Việt Nam, trước khi tiến hành nghiên cứu, đề cương nghiên cứu phải được thẩm định và phê duyệt tại cơ quan kỹ thuật chuyên ngành do Bộ Y tế ủy quyền.

2. Nghiên cứu phải được tiến hành tại các đơn vị thử nghiệm đã được cơ quan có thẩm quyền tại nước sở tại đánh giá và công nhận, và phải được thực hiện tuân theo các nguyên tắc về thực hành tốt lâm sàng (GCP) và thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) theo quy định của Việt Nam hoặc các quy định khác tương đương. Cơ sở đăng ký phải có trách nhiệm cung cấp đầy đủ các bằng chứng có giá trị pháp lý về việc nghiên cứu đã được tiến hành đáp ứng các yêu cầu nêu trên.

3. Báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học phải bao gồm đầy đủ các nội dung quy định trong Biểu mẫu báo cáo- Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học ASEAN.

Điều 5. Quy định đối với việc sử dụng thuốc đối chứng trong nghiên cứu tương đương sinh học/ sinh khả dụng so sánh phục vụ đăng ký thuốc

1. Đối với các thuốc generic ở dạng bào chế quy ước có tác dụng toàn thân, chứa các dược chất nằm trong Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc (Phụ lục 2): Thuốc đối chứng sử dụng trong nghiên cứu được quy định kèm theo trong Danh mục.

Trong trường hợp nghiên cứu đã sử dụng thuốc đối chứng là thuốc phát minh nhưng không phải thuốc phát minh đang lưu hành tại Việt Nam được quy định trong Danh mục, cơ sở đăng ký cần cung cấp các số liệu chứng minh khả năng thay thế lẫn nhau (tương đương độ hoà tan hoặc tương đương sinh học) giữa thuốc phát minh đã sử dụng trong nghiên cứu và thuốc phát minh đang lưu hành tại Việt Nam.

2. Đối với các thuốc generic có sự phối hợp một số dược chất trong đó có dược chất nằm trong Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc (Phụ lục 2): Thuốc đối chứng sử dụng trong nghiên cứu phải là thuốc phát minh có sự phối hợp tương tự về thành phần dược chất và tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần hoặc là thuốc đối chứng đơn thành phần tương ứng quy định kèm theo trong Danh mục.

3. Đối với các thuốc generic ở dạng bào chế phóng thích biến đổi: Thuốc đối chứng sử dụng trong nghiên cứu phải được lựa chọn theo các nguyên tắc nêu tại Phụ lục 1 của Thông tư này.

4. Cơ sở đăng ký thuốc phải có trách nhiệm chứng minh thuốc đối chứng do mình lựa chọn để thử nghiệm đáp ứng các nguyên tắc theo quy định, phải cung cấp thông tin đầy đủ, chính xác về nước xuất xứ cũng như số lô sản xuất và hạn dùng của thuốc đối chứng đã sử dụng trong nghiên cứu.

Điều 6. Nguyên tắc lựa chọn các dược chất đưa vào Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc

Các dược chất được lựa chọn để đưa vào Danh mục phải đáp ứng một hoặc một số các nguyên tắc ưu tiên sau:

1. Có trong các thuốc thuộc Danh mục thuốc chữa bệnh chủ yếu sử dụng tại các cơ sở khám chữa bệnh do Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 05/2008/QĐ-BYT ngày 01/02/2008 và thuộc một trong các nhóm tác dụng dược lý được ưu tiên sau:

a) Các thuốc tim mạch- huyết áp;

b) Các thuốc chống co giật, chống động kinh;

c) Các thuốc hạ đường huyết;

d) Các thuốc kháng sinh;

đ) Các thuốc tác dụng trên đường tiêu hoá làm giảm tiết acid dịch vị;

e) Các thuốc chống rối loạn tâm thần ;

f) Các thuốc kháng viêm (không steroid và steroid);

g) Các thuốc kháng virus.

2. Có trong các thuốc thuộc danh mục các thuốc được sử dụng trong các chương trình quốc gia (thuốc lao, thuốc sốt rét, thuốc kháng HIV, thuốc tránh thai...).

3. Có khoảng điều trị hẹp và/ hoặc có vấn đề về sinh khả dụng.

Chương II

QUY ĐỊNH ĐỐI VỚI VIỆC BÁO CÁO SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG/ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC

Điều 7. Các thuốc generic ở dạng bào chế quy ước có tác dụng toàn thân

1. Các thuốc thuộc một trong các trường hợp sau được miễn báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc:

a) Thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch, có cùng dạng sử dụng khi tiêm là dung dịch trong nước, cùng dược chất và cùng nồng độ với thuốc đã được phê duyệt;

b) Thuốc dùng đường tiêm khác đường tiêm tĩnh mạch, có cùng dạng sử dụng khi tiêm là dung dịch trong nước hoặc dung dịch trong dầu, cùng dược chất và nồng độ dược chất, cùng tá dược hoặc loại tá dược tương đương với thuốc đã được phê duyệt;

c) Thuốc được sử dụng dưới dạng dung dịch trong nước khi uống, có cùng dược chất và nồng độ dược chất với thuốc đã được phê duyệt, với điều kiện các tá dược có trong thành phần thuốc không ảnh hưởng tới sự vận chuyển thuốc qua đường tiêu hoá, sự hấp thu và độ ổn định của dược chất trong cơ thể;

d) Thuốc sử dụng dưới dạng khí dung.

2. Các thuốc không thuộc các trường hợp quy định tại khoản 1 của điều này, có chứa dược chất nằm trong Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc (Phụ lục 2) phải báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký.

3. Các thuốc trong công thức có sự phối hợp của một số dược chất, trong đó có dược chất nằm trong Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc (Phụ lục 2), phải báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học đối với dược chất này.

4. Đối với các hàm lượng khác nhau dùng đường uống của cùng một dược chất (hoặc cùng sự phối hợp các dược chất), có cùng dạng bào chế của cùng nhà sản xuất, được sản xuất ở cùng một địa điểm, báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học của một hàm lượng có thể được xem xét chấp nhận cho các hàm lượng còn lại (thông thường là các hàm lượng thấp hơn trừ trường hợp việc nghiên cứu tương đương sinh học đối với hàm lượng cao hơn không thực hiện được vì lý do an toàn) khi đáp ứng đầy đủ các điều kiện sau:

a) Các hàm lượng đang xem xét có cùng một quy trình sản xuất với hàm lượng đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học;

b) Công thức bào chế của các hàm lượng đang xem xét phải giống nhau về thành phần (tá dược và dược chất) và có cùng tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần hoặc, trong trường hợp dược chất chiếm tỷ lệ dưới 5% trong công thức thì tỷ lệ phối hợp giữa các thành phần còn lại trong công thức phải tương tự khi so với công thức bào chế của hàm lượng đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học;

c) Có sự tương quan tuyến tính giữa hàm lượng dược chất và khả năng hấp thu của dược chất vào cơ thể trong khoảng liều xem xét (hay liều điều trị);

d) Đối với thuốc là dạng rắn khi uống: Trong cùng điều kiện thử nghiệm độ hòa tan, biểu đồ hoà tan của hàm lượng đang xem xét phải tương tự với hàm lượng đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học (căn cứ vào phần trăm dược chất được giải phóng theo thời gian). Phương pháp thiết lập, so sánh biểu đồ hòa tan và giới hạn chấp nhận được quy định tại Phụ lục II- Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học của ASEAN.

Điều 8. Các thuốc generic ở dạng bào chế phóng thích biến đổi có tác dụng toàn thân

1. Các thuốc ở dạng bào chế bao tan trong ruột: Áp dụng như đối với các thuốc ở dạng bào chế quy ước theo quy định tại Điều 7.

2. Các thuốc có chứa bất kỳ dược chất nào ở dạng bào chế phóng thích biến đổi không phải bao tan trong ruột đều phải báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng hoặc tương đương sinh học và/ hoặc báo cáo thử nghiệm lâm sàng phù hợp tuỳ từng trường hợp cụ thể như sau:

a) Thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi lần đầu tiên đưa ra thị trường dự định để thay thế một thuốc ở dạng bào chế quy ước hoặc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi khác kiểu đã được phê duyệt của cùng dược chất:

- Nếu đã có số liệu về một tương quan giữa đáp ứng lâm sàng (bao gồm đáp ứng điều trị và phản ứng có hại) với nồng độ thuốc hoặc chất chuyển hoá có hoạt tính (của dược chất đem thử) trong huyết tương, yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng so sánh giữa thuốc cần thử với thuốc đối chứng tương ứng ở dạng bào chế quy ước. Số liệu nghiên cứu sinh khả dụng so sánh thu được này sẽ được dùng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi đang xem xét. Nếu các số liệu dược động học thu được trong nghiên cứu chưa đủ để chứng minh về tính an toàn và hiệu quả của thuốc đang xem xét thì cần tiến hành một thử nghiệm lâm sàng thích hợp để bổ sung;

- Nếu chưa sẵn có số liệu về một tương quan như trên, phải tiến hành một thử nghiệm lâm sàng phù hợp nhằm xác định đồng thời các thông số dược động học và dược lực học của thuốc.

b) Thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi dự định để tương đương với một thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi cùng kiểu đã được phê duyệt: Yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc so với thuốc đối chứng tương ứng mà thuốc đang xem xét dự định thiết kế để tương đương.

3. Các thuốc generic ở dạng bào chế phóng thích kéo dài dùng đường uống:

a) Ngoài các quy định áp dụng chung cho các thuốc ở dạng bào chế phóng thích biến đổi không phải bao tan trong ruột đã nêu tại khoản 2 Điều này, yêu cầu bổ sung báo cáo số liệu nghiên cứu ảnh hưởng của thức ăn lên sinh khả dụng của thuốc.

b) Đối với các thuốc có hàm lượng khác nhau của cùng một dược chất (hoặc cùng sự phối hợp các dược chất) ở dạng bào chế này, có thể xem xét chấp nhận số liệu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của hàm lượng cao cho các hàm lượng thấp hơn trong trường hợp đáp ứng đầy đủ các điều kiện sau:

- Là dạng viên nang có chứa cùng một loại hạt mà sự khác nhau về hàm lượng dược chất trong viên đạt được bằng cách điều chỉnh số lượng (hay khối lượng) hạt trong nang hoặc:

- Là dạng viên nén có cùng cơ chế phóng thích dược chất, có công thức bào chế giống nhau về các thành phần (tá dược và dược chất) và có cùng tỷ lệ phối hợp các thành phần này trong công thức;

- Các hàm lượng đang xem xét là của cùng nhà sản xuất, được sản xuất tại cùng một địa điểm và có cùng quy trình bào chế với hàm lượng đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học;

- Có sự tương quan tuyến tính giữa hàm lượng dược chất và khả năng hấp thu của dược chất vào cơ thể trong khoảng liều xem xét (hay liều điều trị);

- Trong cùng điều kiện thử nghiệm độ hòa tan, biểu đồ hoà tan của hàm lượng đang xem xét phải tương tự với hàm lượng đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học (căn cứ vào phần trăm dược chất được giải phóng theo thời gian). Phương pháp thiết lập, so sánh biểu đồ hòa tan và giới hạn chấp nhận được quy định tại Phụ lục II- Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học của ASEAN.

Điều 9. Các thay đổi đối với thuốc đã được phê duyệt

1. Thay đổi về công thức hay quy trình bào chế có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc:

a) Đối với thuốc phát minh: Yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc có thay đổi so với thuốc đối chứng là thuốc phát minh có công thức và quy trình bào chế đã được phê duyệt;

b) Đối với thuốc generic: Yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc có thay đổi so với thuốc đối chứng đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc đã được phê duyệt.

2. Thay đổi địa điểm sản xuất (công thức bào chế và quy trình bào chế không thay đổi): Yêu cầu báo cáo số liệu tương đương độ hoà tan của thuốc được sản xuất tại địa điểm mới so với thuốc sản xuất tại địa điểm cũ đã được phê duyệt. Phương pháp đánh giá tương đương độ hòa tan và giới hạn chấp nhận được quy định tại Phụ lục II- Hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học của ASEAN.

Điều 10. Quy trình, thủ tục tiếp nhận hồ sơ

Báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học là một phần của hồ sơ đăng ký thuốc, được tiếp nhận tại Cục Quản lý Dược theo quy định tại Thông tư số 22/2009/TT-BYT ngày 24/11/2009 của Bộ Y tế Quy định việc đăng ký thuốc.

Chương III

TỔ CHỨC THỰC HIỆN

Điều 11. Hiệu lực thi hành

Thông tư này có hiệu lực thi hành sau 06 tháng kể từ ngày ký ban hành. Bộ Y tế khuyến khích các cơ sở đăng ký thuốc nộp báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học khi đăng ký thuốc theo quy định tại Thông tư này trước ngày Thông tư có hiệu lực.

2. Kể từ ngày Thông tư này có hiệu lực, đối với các thuốc quy định tại các khoản 2, 3 Điều 7 và khoản 1, 2, 3 Điều 8:

a) Phải nộp báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học của thuốc khi đăng ký lần đầu hoặc đăng ký lại mà các lần đăng ký trước đó chưa có báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học trong hồ sơ.

b) Khuyến khích nộp bổ sung báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học của thuốc đối với các thuốc đã có số đăng ký đang còn hiệu lực.

Điều 12. Trách nhiệm thi hành

Các ông, bà Chánh Văn phòng Bộ, Chánh Thanh tra Bộ, Cục trưởng Cục Quản lý Dược, Thủ trưởng các đơn vị trực thuộc Bộ, Giám đốc Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương, Thủ trưởng Y tế ngành, Giám đốc các cơ sở sản xuất thuốc, đăng ký thuốc chịu trách nhiệm thực hiện Thông tư này./.

Nơi nhận:
- Văn phòng CP (Vụ KGVX, Phòng Công báo, Website CP);
- Bộ Tư pháp (Cục kiểm tra văn bản);
- Các Bộ, cơ quan ngang Bộ, cơ quan thuộc Chính phủ;
- Bộ trưởng, các Thứ trưởng Bộ Y tế;
- UBND các tỉnh, thành phố trực thuộc TƯ;
- Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc TƯ;
- Các Vụ, Cục, Thanh tra Bộ Y tế;
- Tổng Công ty Dược Việt Nam;
- Hiệp hội SXKD Dược Việt Nam;
- Hội Dược học Việt Nam;
- Website BYT;
- Các DN SX, KD thuốc trong nước và nước ngoài;
- Lưu : VT, PC, QLD (05).

KT. BỘ TRƯỞNG
THỨ TRƯỞNG

Cao Minh Quang

PHỤ LỤC 1:

NGUYÊN TẮC LỰA CHỌN THUỐC ĐỐI CHỨNG DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC PHỤC VỤ ĐĂNG KÝ THUỐC
(Ban hành kèm theo Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010)

Thuốc đối chứng dùng trong các nghiên cứu tương đương sinh học phục vụ đăng ký thuốc được lựa chọn theo thứ tự ưu tiên sau:

1. Thuốc đối chứng là thuốc phát minh với đầy đủ các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả, đã được cấp phép và đang được lưu hành tại Việt Nam.

2. Thuốc đối chứng thuộc Danh sách thuốc đối chứng của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO comparator list), là những thuốc đã được cấp phép lưu hành căn cứ vào các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả của thuốc. Các thông tin về nhà sản xuất và nước sản xuất đầu tiên của thuốc được cung cấp kèm theo trong Danh mục. Thuốc đối chứng sử dụng trong nghiên cứu phải được mua tại nước sản xuất đầu tiên này.

3. Thuốc đối chứng là thuốc phát minh đã được cấp phép và đang được lưu hành tại một trong các nước thành viên của Hội nghị hoà hợp quốc tế (ICH- gồm các nước thuộc EU, Mỹ, Nhật Bản) hoặc tại Canada, Úc, Thụy Sỹ. Thuốc đối chứng sử dụng trong nghiên cứu phải được mua tại một trong các nước nơi thuốc được cấp phép lưu hành trên.

4. Trong trường hợp không xác định được thuốc phát minh, tiêu chuẩn lựa chọn thuốc đối chứng được sắp xếp theo thứ tự ưu tiên sau:

a) Thuốc đã được cấp phép và đang được lưu hành tại một trong các nước thành viên của Hội nghị hoà hợp quốc tế nêu trên hoặc tại Canada, Úc, Thụy Sỹ.

b) Thuốc đã được đánh giá chất lượng (prequalified) bởi Tổ chức Y tế Thế giới.

Trong cả hai trường hợp trên, thuốc phải đạt các tiêu chuẩn của Dược điển nếu có tồn tại các tiêu chuẩn này.

PHỤ LỤC 2:

DANH MỤC CÁC DƯỢC CHẤT YÊU CẦU BÁO CÁO SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC KHI ĐĂNG KÝ THUỐC

(Ban hành lần thứ nhất)

(Ban hành kèm theo Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010)

1. Mục đích ban hành danh mục

Bộ Y tế ban hành Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc nhằm từng bước nâng cao chất lượng thuốc generic lưu hành trên thị trường và đáp ứng các yêu cầu về hoà hợp trong lĩnh vực đăng ký thuốc giữa các nước ASEAN.

Danh mục này được cập nhật hàng năm hoặc khi có các yêu cầu về quản lý cần phải đáp ứng ngay nhằm đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của thuốc được lưu hành.

2. Danh mục các dược chất và các thuốc đối chứng tương ứng

STT	Tên dược chất	Thuốc đối chứng (Dạng bào chế- Hàm lượng)	Nhà sản xuất (1) (Nước sản xuất/ Nước cấp phép lưu hành)(2)
1	Amlodipin	Amlor- Viên nang 5mg.	Pfizer PGM (Pháp)
2	Azithromycin	Zithromax- Bột pha hỗn dịch uống 200mg/5ml	Pfizer Italia (Ý)
3	Carbamazepin	Tegretol- Viên nén 200mg.	Novatis Pharma S.p.A (Ý)
4	Cefixim	Oroken*- Viên nén bao phim 200mg; Bột pha hỗn dịch uống 40mg/ 5ml và 100mg/ 5ml ; Cốm pha hỗn dịch uống 40mg và 100mg.	Famar Lyon (Pháp)
5	Cefuroxim Axetil	Zinnat- Viên nén bao phim 125mg, 500mg	Glaxo Operation UK Ltd. (Vương quốc Anh)
6	Clarithromycin	Klacid- Viên nén bao phim 250mg, 500mg. Klacid- Cốm pha hỗn dịch uống 125mg/5ml.	Abbott Laboratories Ltd. (Vương quốc Anh) PT Abbott Indonesia (Indonesia)
7	Glibenclamid	Daonil** - Viên nén 5mg	Aventis Pharma (Nhật Bản)
8	Gliclazid	Diamicron- Viên nén 80mg.	Les Laboratoires Servier Industrie (Pháp)
9	Metformin	Glucophage- Viên nén bao phim 500mg, 850mg, 1000mg.	Merck Sante s.a.s. (Pháp)
10	Metoprolol	Betaloc- Viên nén 50mg.	AstraZeneca (Philipin)
11	Nifedipin	Adalat- Viên nang mềm 10mg.	R.P. Scherer GmbH & Co. Germany (Đức)
		Adalat*- Viên nang mềm 5mg,	Bayer Health Care (Đức)
12	Rifampicin	Rimactane*- Viên nén 150mg.	Novatis (Thụy Sỹ)

* Thuốc phát minh này hiện không lưu hành tại Việt Nam. Thuốc được mua tại nước sản xuất theo thông tin trong danh mục.

** Thuốc phát minh này hiện không lưu hành tại Việt Nam. Thuốc được mua tại nước nơi thuốc đã được cấp phép lưu hành theo thông tin trong danh mục.

1,2 Thông tin về nhà sản xuất, nước sản xuất/ nước cấp phép lưu hành các thuốc đối chứng quy định trong danh mục sẽ được cập nhật theo thực tế sản xuất và lưu hành của các thuốc này.

MINISTRY OF HEALTH -------	SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM Independence - Freedom - Happiness ---------
No.: 08/2010/TT-BYT	Hanoi, April 26, 2010

CIRCULAR

GUIDING REPORT OF BIOAVAILABILITY/BIOEQUIVALENCE STUDY DATA WHEN REGISTERING DRUGS

Pursuant to the Law on Pharmacy dated 14/6/2005;

Pursuant to the Decree No.188/2007/ND-CP dated 27/12/2007 of the Government stipulating the function, tasks, powers and organizational structure of the Ministry of Health;

Pursuant to the Decree No.79/2006/ND-CP dated 9/8/2006 of the Government detailing the implementation of a number of Articles of the Pharmacy Law;

To participate in the integration process in ASEAN on drug registration, the Ministry of Health guidelines for the report of bioavailability/bioequivalence study data in drug registration as follows:

Chapter I

GENERAL PROVISIONS

...

Bạn phải đăng nhập hoặc đăng ký Thành Viên TVPL Pro để sử dụng được đầy đủ các tiện ích gia tăng liên quan đến nội dung TCVN.

Mọi chi tiết xin liên hệ: ĐT: (028) 3930 3279 DĐ: 0906 22 99 66

This Circular guides the report of bioavailability/bioequivalence study data in drugs circulation registration in Vietnam.

Article 2. Subjects of application

This Circular applies to domestic and foreign agencies, organizations, and individuals whose activities are related to the circulation registration of drugs in Vietnam.

Article 3. Interpretation of terms

1. Invention drug (Innovator pharmaceutical product) means the drug licensed for the first circulation, on the basis of full data on quality, safety, and efficiency.

2. Generic drug (generic product) means a finished drug in order to replace an invention drug produced without concession license of the invention company and marketed after the patent and the monopolies have expired their term.

3. Control drug (Comparator product) means drug that generic drug will be used to replace it in therapy. Normally, the control drug is an invention drug with data on effectiveness, safety, and quality which have been established.

4. Dosage equivalence (Pharmaceutical equivalence): the drugs are considered as dosage equivalence if they contain the same pharmaceutical substance with the same content in the same dosage form, same usage and reaching the same level of quality standards.

5. The made substitutes (Pharmaceutical alternatives): The drugs are considered as made substitutes if they contain the same type of pharmaceutical substance but different from chemical forms of the pharmaceutical substance (base, salt or ester ...) or different from content or dosage forms.

...

7. Bioequivalence (Bioequivalence): Two drugs are considered as bioequivalence if they are pharmaceutical equivalence drug or pharmaceutical alternatives, and their bioavailability after taking the same dose in the same conditions of test is similar so their treatment effect is considered to be basically equivalent to each other.

8. Conventional dosage forms: a dosage form using exipients and classical preparation technique, without intention to change the release speed of pharmaceutical substance out of dosage forms.

9. Modified release dosage forms (Modified release dosage form): means the dosage form to use some excipients and/or preparation techniques different from conventional dosage forms to create pharmaceutical substance release speed different from the form conventional dosage. It includes accelerated, rhythm, stretching, delayed release dosage form...

10. Extended-release dosage form (extended release, sustained release dosage form): means a form of modified release dosage with a speed of pharmaceutical substance release which is changed by the direction of the prolonged effects of the drug to reduce the frequency of use of drugs compared with conventional dosage forms of the same pharmaceutical substance.

11. Delayed release dosage forms (Delayed release dosage form): means a modified release dosage forms that pharmaceutical substance is delayed for a certain period of time after treatment and then released as normal in conventional dosage forms. Package dosage form dissolved in the intestine is of this type.

12. Approved drugs: Within the scope of this Circular, the drugs which have been approved means invention drug or generic drug with sufficient data of bioavailability/bioequivalence study meeting requirements and granted circulation registration numbers.

Article 4. Regulations for the study of bioavailability/bioequivalence

1. The study must be designed and implemented in accordance with provisions in the guideline to study bioavailability/bioequivalence of ASEAN or the equivalent guidance of the other organizations (such as the World Health organization (WHO) , international Conference on harmony (ICH), the U.S. Food Drug Administration (U.S. FDA)). For the studies conducted in Vietnam, before the study, research scheme must be evaluated and approved by specialized technical agencies authorized by the Ministry of Health.

2. The study must be conducted at the unit of testing that has been assessed and accredited by a competent agency in the home country, and must be done in accordance with the principles of good clinical practice (GCP) and good laboratory practice (GLP) according to regulations of Vietnam or other similar regulations. The registered establishments shall have to provide valid sufficient evidence on the study which was conducted to meet the above requirements.

...

Article 5. Regulations for the use of control drugs in the study of compared bioequivalence / bioavailability for drug registration

1. For generic drugs in conventional dosage forms which effect the whole body, containing the pharmaceutical substance on the list of drugs required to report bioequivalence study data as registering drug (Annex 2): control drug used in the study is prescribed together with the list.

In case the studies used control drug as invention drug but not invention drug being circulated in Vietnam is specified in the list, the registration establishments required to provide the data demonstrated the ability to replace each other (solubility equivalence or bioequivalence) between the invention drug which has been used in research and invention drug which are being circulated in Vietnam.

2. For generic drugs with a combination of some pharmaceutical substances including the pharmaceutical substance on the list of the pharmaceutical substance required to report bioequivalence study data as registering drug (Annex 2): Control drug used in the study must be the invention drug with a similar coordination on ingredients of pharmaceutical substance and proportion of coordination between the ingredients or corresponding single ingredient control drug prescribed together in the list.

3. For generic drugs in the form of modified release dosage: Drug control used in the study must be selected according to the principles set out in Annex 1 of this Circular.

4. The drug registration establishments shall have to prove control drug which is selected by them for testing meeting the principles as prescribed, to provide accurate, adequate information on the country of origin as well as the production lot number and expiry date of the control drugs used in research.

Article 6. Principles of selection of pharmaceutical substance included in the list of pharmaceutical substance required to report bioequivalence study data as registering drug

The pharmaceutical substance selected for inclusion in the list must meet one or more of the following principles of priority:

1. Being in the drugs on the list of treatment medications primarily used in the medical facilities issued by the Ministry of Health together with the Decision No.05/2008/QD-BYT on 01/02/2008 and to be of one of the pharmacological effects groups of priority as follows:

...

b) The anticonvulsant, antiepileptic drugs;

c) The blood glucose lowering drugs;

d) The antibiotics;

đ) The drugs that effect on the gastrointestinal tract to reduce gastric acid secretion;

e) The anti-psychiatric disorder drugs;

f) The anti-inflammatory drugs (non-steroid and steroid);

g) The antiviral drugs.

2. Being in the drugs on the list of drugs used in the national program (tuberculosis drugs, antimalarials, anti-HIV medicines, birth control pills ...).

3. Having some narrow therapy and/or bioavailability problem.

...

PROVISIONS FOR STUDY DATA REPORT OF BIOAVAILABILITY/BIOEQUIVALENCE IN DRUG REGISTRATION

Article 7. The generic drugs in conventional dosage forms effecting the whole body

1. The drugs falling into one of the following cases are exempted from reporting bioequivalence study data as registering drug:

a) Intravenous injection drug with the same type of use as injected is the solution in water, with the same pharmaceutical substance and the same concentration with the drug which has been approved;

b) Drug using way of injection different from by intravenous injection with the same using form as injected is the solution in water or in oil, with the same pharmaceutical substance and the same pharmaceutical substance concentration, the same exipient or the type of exipient equivalent to drug which has been approved;

c) The drug is used under the form of solution in water as drinking, with the same pharmaceutical substance and the same pharmaceutical substance concentration with approved drugs with a condition that the excipients contained in drug do not affect the transport of drugs through digestion, absorption, and stability of the pharmaceutical substance in the body.

d) Drug used in aerosol form.

2. The drugs do not fall into the cases prescribed in clause 1 of this Article, containing pharmaceutical substance on the list of pharmaceutical substances required to report bioequivalence study data as registering drug (Annex 2) must report bioequivalence study data as registering.

3. The drug that its formula has a combination of several pharmaceutical substances, including pharmaceutical substances on the list of pharmaceutical substances required to report bioequivalence study data as registering drug (Annex 2), must report bioequivalence study data for such pharmaceutical substances.

...

a) The being considered contents have the same production process with the content used in bioequivalence study;

b) Formula of dosage of the being considered contents must be the same on composition (excipients and pharmaceutical substance) and the same rate of combination between the compositions or, in the case of pharmaceutical substance account for less than 5% in the formula, the rate of coordination among the remaining compositions in the formula must be similar as compared with the dosage formula of the content used in bioequivalence study;

c) Having a linear relationship between pharmaceutical substance content and absorption ability of pharmaceutical substance into the body in the considered dose (or treatment dose);

d) For the solid oral drugs: In the same conditions of testing the solubility, dissolution diagram of the being considered content must be similar to the contents used in bioequivalence study (based on percentage of pharmaceutical substance released by time). The method of setting, comparisons of dissolution diagram and acceptable limits specified in Annex II- bioavailability/bioequivalence study guideline of ASEAN.

Article 8. The generic drugs in modified release dosage form with full body effects

1. The drugs under package dosage form dissolved in the intestine: applied as for the drug in conventional dosage forms in accordance with provisions in Article 7.

2. The drug containing any pharmaceutical substance in the modified release dosage form not dissolved in the intestine must report bioavailability or bioequivalence study data and/or report appropriate clinical trials the case by case basic as follows:

a) Drug in the modified release dosage form is marketed for the first time intended to replace a drug in the conventional dosage form or the modified release dosage form of different style which has been approved of the same pharmaceutical substance:

- If it has data on a correlation between clinical response (including response to therapy and adverse reactions) and drug concentrations or active metabolites (from pharmaceutical substance for trying) in plasma, required to report bioavailability study data comparing between the drugs need to be tried with respective control drug in conventional dosage form. This obtained comparison bioavailability study data will be used to evaluate the safety and efficacy of drugs in being considered modified release dosage forms. If the obtained pharmacokinetic data in the study is not sufficient to prove the safety and efficacy of being considered drugs, it needs to conduct a proper clinical trial to supplement;

...

b) Drug in the modified release dosage form intended to be equivalent to a drug in modified release dosage form of the same type which has been approved: required to report bioequivalence study data of drugs compared with corresponding control drug which are considered for the equivalent design.

3. The generic drugs in extended-release dosage form of oral use:

a) Apart from the provisions applied generally to the drug in modified release dosage form not dissolved in the intestine mentioned in clause 2 of this Article, required to supplement the report of research data on the effects of food to bioavailability of the drug.

b) For the drugs have different contents of the same pharmaceutical substance (or the same combination of pharmaceutical substances) in this dosage form, may be considered acceptable bioequivalence study report data of the high content for the lower content in the case satisfying the following conditions:

- As the capsule form containing the same type of particle that difference on the contents of pharmaceutical substance in the capsule obtained by adjusting the amount (or volume) of particles in the capsule or:

As the tablet form of the same pharmaceutical substance -release mechanism, with the dosage formula similar to the ingredients (excipients and pharmaceutical substance) and with the same rate of combination of these ingredients in the formula;

- The being considered contents are of the same manufacturer, made in the same location and same process of preparation with a content used in bioequivalence study;

- Having a linear relationship between pharmaceutical substance content and absorption ability of pharmaceutical substance into the body in the considered dose (or treatment dose);

- In the same conditions of testing the solubility, the dissolution diagram of the being considered content must be similar to the content used in the bioequivalence study (based on the percentage of pharmaceutical substance released by time ). The methods of setting, comparison of the dissolution diagram and acceptable limits specified in Annex II- bioavailability/bioequivalence study guideline of ASEAN.

...

1. Changes in recipe or dosage processes that affect the bioavailability of the drug:

a) For invention drug: requirements to report bioequivalence study data of drugs have changed compared with the control drug as invention drugs with the formula and process of dosage which has been approved;

b) For generic drugs: requirements to report bioequivalence study data of drugs have changed compared with the control drug used in bioequivalence studies of drugs which has been approved.

2. Relocation of production (unchanged preparation recipe and process of preparation) requirements to report similar data of solubility of the drug is produced at the new location compared to manufactured drugs at the former place approved. Similar evaluation method of solubility and acceptable limits is specified in Annex II- study guidance of bioavailability/bioequivalence of ASEAN.

Article 10. The process and procedures for receiving records

Report of bioavailability/bioequivalence study data is part of drug registration dossier, which was received at the Drug Administration of Vietnam under the provisions of Circular No.22/2009/TT-BYT dated 24/11/2009 of the Health Ministry provided for medicine registration.

Chapter III

IMPLEMENTATION ORGANIZATION

Article 11. Effect

...

2. From the effective date of this Circular, to the drugs specified in the clauses 2 and 3 of Article 7 and clauses 1, 2, 3 of Article 8:

a) It must submit report of bioavailability/bioequivalence study data of drugs when they are registered for the first time or re-registered but the previous registrations have not been reported bioavailability/bioequivalence study data in the profile.

b) It is encouraged to submit additional bioavailability/bioequivalence study data report of drugs for the drugs that have the valid registration numbers.

Article 12. Responsibility for implementation

Mr., Ms. Chiefs of the Ministry Office, Chief Inspector of the Ministry, General Director of Drug Administration of Vietnam, heads of units under the Ministry, the Directors of Health Services of provinces and cities directly under the Central Government, heads of health agencies, directors of facilities producing drugs, drug registration re responsible for the implementation of this Circular./.

FOR MINISTER
DEPUTY MINISTER

Cao Minh Quang

...

ANNEX 1:

PRINCIPLES OF SELECTION OF CONTROL DRUGS USED IN BIOEQUIVALENCE STUDY FOR DRUGS REGISTRATION
(Issuing together with the Circular No.08/2010/TT-BYT dated 26/4/2010)

Control drug used in bioequivalence studies for drug registration are selected according to the following priority order:

1. Control drug is the invention drug with complete data on quality, safety, and efficiency which has been licensed and is being circulated in Vietnam.

2. Control drug to be of the list of the control drugs of the World Health Organization (WHO comparator list), are the drugs were licensed in circulation based on data on quality, safety and efficacy of drugs. The information on manufacturers and country where the drug was first produced provided together with the list. Control drugs used in research must be purchased at the first producing country.

3. Drug control is the invention drug has been licensed and is being circulated in one of the member countries of international Conference on harmony (ICH-including the countries of the EU, U.S., Japan) or in Canada, Australia, Switzerland. Control drugs used in research must be purchased at one of the countries where the drug is licensed for circulation above.

4. In case of unable to identify the invention drug, criteria for selection of control drug is arranged by the following order of priority:

a) Drugs have been licensed and are being circulated in one of the member countries of the International Conference on harmony mentioned above or in Canada, Australia, and Switzerland.

...

ANNEX 2:

LIST OF PHARMACEUTICAL SUBSTANCE REQUIRED TO REPORT BIOEQUIVALENCE STUDY DATA WHEN REGISTERING DRUGS

(First Issuance)

(Issuing together the Circular No.08/2010/TT-BYT dated 26/4/2010)

1. The purpose of the list promulgation

The Ministry of Health promulgates the list of pharmaceutical substances required to report bioequivalence study data when registering drugs in order to gradually improve the quality of generic drugs being circulated on the market and meet the requirements of harmony in field of drug registration among the ASEAN countries.

This list is updated annually or upon the request of management need to respond immediately to ensure the safety and efficacy of drugs circulated.

2. The list of pharmaceutical substances and respective control drugs

...

Names of pharmaceutical substance

Control drug

(Dosage form- Content)

Manufacturers (1)

(manufacturing countries/ countries licensing for circulation)(2)

Amlodipin

Amlor- Capsule 5mg.

Pfizer PGM (France)

...

Azithromycin

Zithromax- powder for oral suspension 200mg/5ml

Pfizer Italia (Italia)

Carbamazepin

Tegretol- tablet 200mg.

Novatis Pharma S.p.A (Italia)

Cefixim

...

Famar Lyon (France)

Cefuroxim Axetil

Zinnat- film coated tablet 125mg, 500mg

Glaxo Operation UK Ltd. (United Kingdom)

Clarithromycin

Klacid- film coated tablet 250mg, 500mg.

Klacid- Granulated medicine for oral suspension 125mg/5ml.

...

PT Abbott Indonesia (Indonesia)

Glibenclamid

Daonil** - tablet 5mg

Aventis Pharma (Japan)

Gliclazid

Diamicron- tablet 80mg.

Les Laboratoires Servier Industrie (France)

...

Metformin

Glucophage- film coated tablet 500mg, 850mg, 1000mg.

Merck Sante s.a.s. (France)

Metoprolol

Betaloc- tablet 50mg.

AstraZeneca (Philipin)

Nifedipin

...

R.P. Scherer GmbH & Co. Germany (Germany)

Adalat*- Soft capsule 5mg,

Bayer Health Care (Germany)

Rifampicin

Rimactane*- Tablet 150mg.

Novatis (Switzerland)

...

** The invention drugs have not been circulated in Vietnam now. Drugs are purchased in countries where drugs are licensed for circulation according to information in the list.

1.2 Information on manufacturers, producing countries/countries licensing for circulation for the control drugs prescribed in the list will be updated according to their actual production and circulation.