Thông tư 04/2018/TT-BYT quy định Thực hành tốt phòng thí nghiệm

• Số hiệu: 04/2018/TT-BYT
• Loại văn bản: Thông tư
• Nơi ban hành: Bộ Y tế
• Người ký: Trương Quốc Cường
• Ngày ban hành: 09/02/2018

BỘ Y TẾ -------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ---------------
Số: 04/2018/TT-BYT	Hà Nội, ngày 09 tháng 2 năm 2018

THÔNG TƯ

QUY ĐỊNH VỀ THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

Quy định về Thực hành tốt phòng thí nghiệm

Căn cứ Luật số 105/2016/QH13 ngày 06 tháng 4 năm 2016 về dược;

Căn cứ Nghị định số 54/2017/NĐ-CP ngày 08 tháng 5 năm 2017 của Chính phủ quy định chi tiết một số Điều và biện pháp thi hành Luật dược;

Căn cứ Nghị định số 75/2017/NĐ-CP ngày 20 tháng 6 năm 2017 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế;

Theo đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý Dược,

Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành Thông tư quy định về Thực hành tốt phòng thí nghiệm.

Chương I

QUY ĐỊNH CHUNG

Điều 1. Phạm vi Điều chỉnh

Thông tư này quy định việc công bố áp dụng và đánh giá việc đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm.

Điều 2. Giải thích từ ngữ

Trong Thông tư này, các từ ngữ dưới đây được hiểu như sau:

1. Thực hành tốt phòng thí nghiệm là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn về hệ thống quản lý chất lượng liên quan đến quá trình tổ chức và Điều kiện tiến hành nghiên cứu phi lâm sàng trong hoạt động về dược đối với sức khỏe con người và an toàn môi trường được lập kế hoạch, thực hiện, giám sát, ghi lại, lưu trữ và báo cáo.

2. Tồn tại là sai lệch so với nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt phòng thí nghiệm hoặc với quy định khác của pháp luật về dược.

3. Cơ sở thử nghiệm là cơ sở có hoạt động phân tích, kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc trên lãnh thổ Việt Nam, bao gồm đơn vị sự nghiệp công lập có chức năng kiểm nghiệm, cơ sở kinh doanh dịch vụ kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc, cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc.

4. GLP là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh “Good Laboratory Practices” được dịch sang tiếng Việt là “Thực hành tốt phòng thí nghiệm”.

5. WHO là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh "World Health Organisation" được dịch sang tiếng việt là "Tổ chức Y tế thế giới".

6. OECD là chữ viết tắt của cụm từ tiếng Anh “Organisation for Economic Co-operation and Development” được dịch sang tiếng Việt là "Tổ chức hợp tác và phát triển kinh tế".

Chương II

CÔNG BỐ ÁP DỤNG THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

Điều 3. Nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Công bố áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt phòng thí nghiệm sau đây:

a) Nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt phòng thí nghiệm của Tổ chức Y tế thế giới tại Phụ lục I kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật quy định tại Khoản 2 Điều này;

b) Nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt phòng thí nghiệm của Tổ chức hợp tác và phát triển kinh tế tại Phụ lục II kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật quy định tại Khoản 2 Điều này.

2. Trường hợp nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP quy định tại Khoản 1 Điều này được WHO hoặc OECD sửa đổi, bổ sung, Cục Quản lý dược tổ chức dịch và công bố nội dung sửa đổi, bổ sung trên Cổng Thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang Thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược để các đối tượng có liên quan tra cứu, cập nhật và áp dụng.

Điều 4. Đối tượng áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Cơ sở thử nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc tự lựa chọn triển khai áp dụng và đáp ứng GLP được quy định tại một trong các Phụ lục I hoặc II kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật.

2. Cơ sở thử nghiệm vắc xin, sinh phẩm y tế, sản phẩm từ máu, cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc triển khai áp dụng và đáp ứng GLP được quy định tại Phụ lục II kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật.

3. Cơ sở thử nghiệm áp dụng tài liệu cập nhật GLP theo quy định tại Khoản 2 Điều 3 Thông tư này trong thời hạn 12 tháng đối với trường hợp có yêu cầu thay đổi về thiết bị phân tích, cơ sở vật chất hoặc 06 tháng đối với cập nhật khác, tính từ thời điểm tài liệu cập nhật được công bố trên Cổng Thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang Thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược.

Chương III

ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

Điều 5. Hồ sơ làm căn cứ để đánh giá đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Hồ sơ làm căn cứ để đánh giá đáp ứng GLP đối với cơ sở kinh doanh dược là hồ sơ đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược (được nộp khi đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược, cơ sở thử nghiệm không phải nộp thêm hồ sơ này) theo quy định tại Điều 38 của Luật dược và Điều 32 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP ngày 08 tháng 05 năm 2017 của Chính phủ quy định chi tiết một số Điều và biện pháp thi hành Luật dược (sau đây được gọi tắt là Nghị định số 54/2017/NĐ-CP). Trường hợp cơ sở thử nghiệm thuốc phải kiểm soát đặc biệt thực hiện theo quy định tại Điều 38 của Luật dược và Điều 49 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP.

Đối với tài liệu kỹ thuật về cơ sở thử nghiệm được trình bày theo hướng dẫn về hồ sơ tổng thể quy định tại Phụ lục III kèm theo Thông tư này hoặc hồ sơ tổng thể được cập nhật trong trường hợp bổ sung phạm vi hoạt động.

2. Hồ sơ làm căn cứ để đánh giá đáp ứng GLP đối với cơ sở thử nghiệm không vì Mục đích thương mại bao gồm:

a) Đơn đề nghị đánh giá đáp ứng GLP thực hiện theo Mẫu số 01 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này;

b) Tài liệu kỹ thuật về cơ sở thử nghiệm được trình bày theo hướng dẫn về hồ sơ tổng thể quy định tại Phụ lục III kèm theo Thông tư này.

3. Trường hợp cơ sở thử nghiệm đề nghị cấp Giấy chứng nhận GLP cùng với Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược, cơ sở thử nghiệm phải ghi rõ nội dung này trong Đơn đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược.

Điều 6. Trình tự đánh giá việc đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Tiếp nhận hồ sơ:

Cơ sở thử nghiệm nộp 01 bộ hồ sơ theo quy định tại Điều 5 Thông tư này kèm phí thẩm định theo quy định của Bộ trưởng Bộ Tài chính về phí thẩm định tiêu chuẩn và Điều kiện kiểm nghiệm thuốc đến Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế.

Trường hợp cơ sở chỉ kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược thì nộp hồ sơ theo quy định của Bộ trưởng Bộ Y tế về Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng.

2. Trình tự tiếp nhận và thẩm định hồ sơ thực hiện theo quy định tại:

a) Các Khoản 2, 3, 4, 5 và 6 Điều 50 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP đối với cơ sở thử nghiệm có kinh doanh thuốc dạng phối hợp có chứa dược chất gây nghiện, thuốc dạng phối hợp có chứa dược chất hướng thần, thuốc dạng phối hợp có chứa tiền chất;

b) Các Khoản 2, 3, 4 và 5 Điều 51 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP đối với cơ sở thử nghiệm có kinh doanh thuốc độc, nguyên liệu độc làm thuốc; thuốc, dược chất trong danh Mục thuốc, dược chất thuộc danh Mục chất bị cấm sử dụng trong một số ngành, lĩnh vực;

c) Các Khoản 2, 4 và 5 Điều 33 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP đối với cơ sở kinh doanh dược không thuộc trường hợp quy định tại điểm a và b Khoản này;

d) Các quy định về Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng đối với cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc.

3. Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày nhận được hồ sơ hợp lệ, Cục Quản lý Dược thành lập Đoàn đánh giá, thông báo cho cơ sở thử nghiệm về Đoàn đánh giá và dự kiến thời gian đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm.

Trong thời hạn 15 ngày, kể từ ngày có văn bản thông báo, Đoàn đánh giá tiến hành đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm.

Điều 7. Quy trình đánh giá việc đáp ứng và phân loại đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Quy trình đánh giá:

a) Bước 1. Đoàn đánh giá công bố Quyết định thành lập Đoàn đánh giá, Mục đích, nội dung và kế hoạch đánh giá dự kiến tại cơ sở thử nghiệm;

b) Bước 2. Cơ sở thử nghiệm trình bày tóm tắt về tổ chức, nhân sự và hoạt động triển khai, áp dụng GLP hoặc nội dung cụ thể khác của đợt đánh giá;

c) Bước 3. Đoàn đánh giá thực tế việc triển khai áp dụng GLP tại cơ sở thử nghiệm theo từng nội dung cụ thể.

Trong quá trình đánh giá, cơ sở thử nghiệm phải tiến hành hoạt động kiểm nghiệm thực tế.

d) Bước 4. Đoàn đánh giá họp với cơ sở thử nghiệm để thông báo về tồn tại phát hiện trong quá trình đánh giá (nếu có); đánh giá mức độ của từng tồn tại; thảo luận với cơ sở thử nghiệm trong trường hợp cơ sở thử nghiệm không thống nhất với đánh giá của Đoàn đánh giá đối với từng tồn tại; đánh giá về mức độ đáp ứng nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP của cơ sở thử nghiệm;

đ) Bước 5. Lập và ký biên bản đánh giá:

Biên bản đánh giá được Lãnh đạo cơ sở thử nghiệm cùng Trưởng Đoàn đánh giá ký xác nhận; biên bản đánh giá phải thể hiện được thành Phần Đoàn đánh giá, địa điểm, thời gian, phạm vi đánh giá, vấn đề chưa thống nhất giữa Đoàn đánh giá và cơ sở thử nghiệm liên quan đến việc đánh giá đáp ứng GLP (nếu có). Biên bản được làm thành 03 bản: 01 bản lưu tại cơ sở thử nghiệm, 02 bản lưu tại Cục Quản lý Dược.

e) Bước 6. Hoàn thiện Báo cáo đánh giá

Đoàn đánh giá có trách nhiệm lập Báo cáo đánh giá GLP theo Mẫu số 03 tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này, liệt kê và phân tích, phân loại mức độ tồn tại mà cơ sở thử nghiệm cần khắc phục, sửa chữa, đối chiếu Điều Khoản quy định tương ứng của văn bản pháp luật, đánh giá mức độ tuân thủ GLP của cơ sở thử nghiệm. Phân loại mức độ tồn tại và đánh giá mức độ tuân thủ GLP của cơ sở thử nghiệm theo quy định tại Phụ lục IV kèm theo Thông tư này.

Gửi Báo cáo đánh giá GLP cho cơ sở thử nghiệm theo quy định tại điểm b Khoản 6 Điều 33 Nghị định số 54/2017/NĐ-CP.

2. Đánh giá mức độ tuân thủ GLP:

Việc đánh giá mức độ tuân thủ GLP của cơ sở thử nghiệm theo quy định tại Phụ lục IV kèm theo Thông tư này, gồm các mức độ sau đây:

a) Cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 1;

b) Cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 2;

c) Cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 3.

Điều 8. Xử lý kết quả đánh giá đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Trường hợp báo cáo đánh giá GLP kết luận cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 1 theo quy định tại điểm a Khoản 2 Điều 7 Thông tư này:

Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, Cục Quản lý Dược trình Bộ trưởng Bộ Y tế cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược hoặc thực hiện cấp Giấy chứng nhận GLP theo Mẫu số 04 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này.

Trường hợp cơ sở thử nghiệm có thực hiện việc thử nghiệm và kinh doanh thuốc phải kiểm soát đặc biệt, trong thời hạn 20 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, Cục Quản lý Dược trình Bộ trưởng Bộ Y tế cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược hoặc thực hiện cấp Giấy chứng nhận GLP theo Mẫu số 04 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này.

2. Trường hợp báo cáo đánh giá GLP kết luận cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 2 theo quy định tại điểm b Khoản 2 Điều 7 Thông tư này:

a) Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, Cục Quản lý Dược gửi văn bản yêu cầu cơ sở thử nghiệm tiến hành khắc phục, sửa chữa tồn tại được ghi trong Báo cáo đánh giá.

Trường hợp cơ sở thử nghiệm có thực hiện việc thử nghiệm và kinh doanh thuốc phải kiểm soát đặc biệt, trong thời hạn 15 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, Cục Quản lý Dược gửi văn bản yêu cầu cơ sở thử nghiệm tiến hành khắc phục, sửa chữa tồn tại được ghi trong Báo cáo đánh giá;

b) Sau khi hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa, cơ sở thử nghiệm phải có văn bản báo cáo kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận) đã hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa tồn tại được ghi trong Báo cáo đánh giá;

c) Trong thời hạn 20 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản báo cáo khắc phục, Cục Quản lý Dược đánh giá kết quả khắc phục của cơ sở thử nghiệm và kết luận về tình trạng đáp ứng GLP của cơ sở thử nghiệm:

- Trường hợp việc khắc phục của cơ sở thử nghiệm đã đáp ứng yêu cầu: Cục Quản lý Dược trình Bộ trưởng Bộ Y tế cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược hoặc thực hiện việc cấp Giấy chứng nhận GLP theo Mẫu số 04 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này;

- Trường hợp việc khắc phục của cơ sở thử nghiệm chưa đáp ứng yêu cầu, Cục Quản lý Dược có văn bản trả lời lý do chưa cấp.

d) Trong thời hạn 06 tháng, kể từ ngày Cục Quản lý Dược có văn bản yêu cầu sửa đổi, bổ sung, cơ sở thử nghiệm phải nộp hồ sơ sửa đổi, bổ sung theo yêu cầu. Sau thời hạn trên, cơ sở thử nghiệm không sửa đổi, bổ sung hoặc sau 12 tháng, kể từ ngày nộp hồ sơ đề nghị lần đầu mà hồ sơ bổ sung không đáp ứng yêu cầu thì hồ sơ đã nộp không còn giá trị.

3. Trường hợp báo cáo đánh giá GLP kết luận cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 3 theo quy định tại điểm c Khoản 2 Điều 7 Thông tư này:

Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, Cục Quản lý Dược ban hành văn bản thông báo về việc không đáp ứng GLP kèm theo Báo cáo đánh giá GLP cho cơ sở thử nghiệm và chưa cấp giấy chứng nhận.

4. Cục Quản lý Dược cấp Giấy chứng nhận GLP theo Mẫu số 04 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này cho cơ sở thử nghiệm không vì Mục đích thương mại hoặc theo yêu cầu của cơ sở kinh doanh dược.

5. Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược hoặc Giấy chứng nhận GLP, Cục Quản lý Dược công bố trên Cổng Thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang Thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược các thông tin sau đây:

a) Tên và địa chỉ cơ sở thử nghiệm;

b) Họ tên người chịu trách nhiệm chuyên môn về dược, số Chứng chỉ hành nghề dược;

c) Số Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh và số Giấy chứng nhận GLP (nếu có);

d) Thời gian hết hiệu lực của việc đánh giá đáp ứng GLP;

đ) Phạm vi hoạt động của cơ sở thử nghiệm.

Chương IV

ĐÁNH GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

Điều 9. Đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Thời gian định kỳ đánh giá việc duy trì đáp ứng GLP tại cơ sở thử nghiệm (bao gồm cả cơ sở thử nghiệm không vì Mục đích thương mại) là 03 năm, kể từ ngày kết thúc lần đánh giá liền trước (không bao gồm các đợt đánh giá đột xuất, thanh tra, kiểm tra của Bộ Y tế, Sở Y tế).

Trường hợp cơ sở chỉ kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc, việc đánh giá định kỳ thực hiện theo quy định của Bộ trưởng Bộ Y tế về Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng.

2. Tháng 11 hằng năm, Cục Quản lý Dược công bố trên Trang Thông tin điện tử của mình kế hoạch đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GLP của các cơ sở thử nghiệm trong năm kế tiếp.

3. Căn cứ vào kế hoạch đánh giá định kỳ do Cục Quản lý Dược công bố, cơ sở thử nghiệm nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ theo quy định tại Khoản 7 Điều này về Cục Quản lý Dược trong thời gian tối thiểu 30 ngày, trước thời điểm đánh giá theo kế hoạch đã được Cục Quản lý Dược công bố.

Ví dụ: Thời điểm dự kiến đánh giá định kỳ tại cơ sở thử nghiệm A là ngày 18 tháng 8 năm 2018 thì cơ sở thử nghiệm A phải nộp hồ sơ đề nghị đánh giá về Cục Quản lý Dược trước ngày 18 tháng 7 năm 2018.

4. Trường hợp cơ sở thử nghiệm không nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ theo thời hạn quy định tại Khoản 3 Điều này, trong thời gian 15 ngày, kể từ ngày đến hạn nộp hồ sơ theo quy định tại Khoản 3 Điều này, Cục Quản lý Dược có văn bản yêu cầu cơ sở thử nghiệm báo cáo giải trình về việc chưa nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ.

5. Trong thời hạn 30 ngày, kể lừ ngày Cục Quản lý Dược có văn bản yêu cầu cơ sở thử nghiệm báo cáo giải trình lý do chưa nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ, nếu cơ sở thử nghiệm không nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ theo quy định thì Cục Quản lý Dược trình Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược của cơ sở kinh doanh dược theo quy định tại Khoản 2 Điều 40 của Luật dược hoặc có văn bản yêu cầu dừng hoạt động thử nghiệm đối với cơ sở thử nghiệm không vì Mục đích thương mại.

6. Sau khi nộp hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GLP theo thời gian quy định, cơ sở thử nghiệm được tiếp tục hoạt động thử nghiệm theo phạm vi quy định tại Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược hoặc Giấy chứng nhận GLP đối với cơ sở thử nghiệm không vì Mục đích thương mại, kể từ ngày nộp hồ sơ cho đến khi có kết quả đánh giá định kỳ.

7. Hồ sơ đề nghị đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GLP, bao gồm:

a) Đơn đề nghị đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GLP theo Mẫu số 02 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này;

b) Tài liệu kỹ thuật cập nhật về Điều kiện cơ sở vật chất, kỹ thuật và nhân sự của cơ sở thử nghiệm (nếu có thay đổi);

c) Báo cáo tóm tắt về hoạt động thử nghiệm của cơ sở thử nghiệm trong thời gian 03 năm gần nhất tính từ thời điểm đánh giá liền trước (không bao gồm các đợt đánh giá đột xuất, thanh tra, kiểm tra của Bộ Y tế, Sở Y tế) đến ngày đề nghị đánh giá định kỳ.

8. Trình tự đánh giá, quy trình đánh giá, phân loại kết quả đánh giá đáp ứng GLP thực hiện theo quy định tại Điều 6 và Điều 7 Thông tư này.

Điều 10. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Trường hợp báo cáo đánh giá GLP kết luận cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 1 theo quy định tại điểm a Khoản 2 Điều 7 Thông tư này:

Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, Cục Quản lý Dược thực hiện việc cấp Giấy chứng nhận GLP theo Mẫu số 04 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này.

2. Trường hợp báo cáo đánh giá GLP kết luận cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 2 theo quy định tại điểm b Khoản 2 Điều 7 Thông tư này:

a) Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, Cục Quản lý Dược có văn bản yêu cầu cơ sở thử nghiệm tiến hành khắc phục, sửa chữa tồn tại, gửi báo cáo khắc phục về Cục Quản lý Dược;

b) Trong thời hạn 45 ngày, kể từ ngày Cục Quản lý Dược có văn bản yêu cầu, cơ sở thử nghiệm phải hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa và có văn bản báo cáo kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận) đã hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa tồn tại được ghi trong Báo cáo đánh giá;

c) Trong thời hạn 20 ngày, kể từ ngày nhận được báo cáo khắc phục, sửa chữa tồn tại kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận), Cục Quản lý Dược đánh giá kết quả khắc phục của cơ sở thử nghiệm và kết luận về tình trạng đáp ứng GLP của cơ sở thử nghiệm như sau:

- Trường hợp việc khắc phục của cơ sở thử nghiệm đã đáp ứng yêu cầu: Cục Quản lý Dược thực hiện việc cấp Giấy chứng nhận GLP theo Mẫu số 04 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này;

- Trường hợp việc khắc phục của cơ sở thử nghiệm chưa đáp ứng yêu cầu: Cục Quản lý Dược có văn bản yêu cầu nội dung cần tiếp tục khắc phục, sửa chữa và nộp báo cáo bổ sung. Thời hạn gia hạn để tiếp tục khắc phục, sửa chữa và báo cáo là 45 ngày, kể từ ngày có văn bản yêu cầu.

d) Trong thời hạn 90 ngày, kể từ ngày kết thúc việc đánh giá thực tế mà cơ sở thử nghiệm không có báo cáo khắc phục hoặc sau khi khắc phục theo quy định tại điểm c Khoản này mà kết quả khắc phục vẫn tiếp tục không đạt yêu cầu, Cục Quản lý Dược ban hành văn bản thông báo về việc không đáp ứng GLP và tùy theo tính chất, mức độ vi phạm Cục Quản lý Dược thực hiện một hoặc các biện pháp theo quy định tại điểm a và b Khoản 3 Điều này.

3. Trường hợp báo cáo đánh giá GLP kết luận cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 3 theo quy định tại điểm c Khoản 2 Điều 7 Thông tư này:

Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày kết thúc đánh giá tại cơ sở thử nghiệm và ký biên bản đánh giá, trên cơ sở đánh giá nguy cơ tồn tại được phát hiện đối với chất lượng thuốc, an toàn của người sử dụng, Cục Quản lý Dược ban hành văn bản thông báo về việc không đáp ứng GLP và tùy theo tính chất, mức độ vi phạm Cục Quản lý Dược thực hiện một hoặc các biện pháp sau đây:

a) Xử phạt vi phạm hành chính theo quy định của pháp luật về xử lý vi phạm hành chính;

b) Trình Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược đã cấp và thực hiện việc thu hồi Giấy chứng nhận GLP (nếu có) theo quy định tại Điều 40 của Luật dược.

Trường hợp cơ sở thử nghiệm không đáp ứng một hoặc một số phạm vi kinh doanh trong Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược đã cấp, Cục Quản lý Dược trình Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược đã cấp để loại bỏ phạm vi kinh doanh không đáp ứng và thực hiện việc thu hồi Giấy chứng nhận GLP (nếu có) theo quy định tại Điều 40 của Luật dược và cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược phù hợp với phạm vi kinh doanh mà cơ sở thử nghiệm đáp ứng.

4. Trong thời hạn 05 ngày, kể từ ngày kết luận cơ sở thử nghiệm duy trì đáp ứng GLP hoặc từ ngày ban hành Quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược đã cấp do cơ sở thử nghiệm không duy trì đáp ứng GLP, Cục Quản lý Dược cập nhật trên Trang Thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược về tình trạng đáp ứng GLP theo nội dung quy định tại Khoản 5 Điều 8 Thông tư này đối với cơ sở thử nghiệm đáp ứng GLP hoặc thông tin về việc thu hồi Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược, Giấy chứng nhận GLP (nếu có) đã cấp đối với cơ sở thử nghiệm không duy trì đáp ứng GLP.

Điều 11. Kiểm soát thay đổi

1. Trong Khoảng thời gian giữa các đợt đánh giá định kỳ, cơ sở thử nghiệm phải thực hiện thủ tục đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược theo quy định tại điểm b Khoản 1 Điều 36 của Luật dược hoặc báo cáo thay đổi theo Mẫu số 05 quy định tại Phụ lục V kèm theo Thông tư này nếu thuộc một trong các trường hợp sau đây:

a) Thay đổi thuộc một trong các trường hợp quy định tại điểm b Khoản 1 Điều 36 của Luật dược;

b) Thay đổi vị trí phòng thí nghiệm tại cùng địa điểm kinh doanh;

c) Bổ sung phòng thí nghiệm ở vị trí mới tại cùng địa điểm kinh doanh;

d) Mở rộng phòng thí nghiệm trên cơ sở cấu trúc phòng thí nghiệm đã có;

đ) Sửa chữa, thay đổi lớn về cấu trúc, bố trí trong phòng thí nghiệm;

e) Thay đổi hệ thống phụ trợ hoặc thay đổi nguyên lý thiết kế, vận hành hệ thống tiện ích mà có ảnh hưởng tới môi trường thí nghiệm.

2. Trường hợp cơ sở thử nghiệm có thay đổi theo quy định tại điểm a Khoản 1 Điều này, cơ sở thử nghiệm phải gửi hồ sơ đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược theo quy định tại Khoản 2 và Khoản 4 Điều 38 của Luật dược hoặc hồ sơ theo quy định tại Khoản 2 Điều 5 Thông tư này đối với cơ sở thử nghiệm không vì Mục đích thương mại.

Trình tự đánh giá việc đáp ứng GLP, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá mức độ tuân thủ GLP thực hiện theo quy định tại các Điều 6, 7 và 8 Thông tư này.

3. Trường hợp cơ sở thử nghiệm có thay đổi thuộc một trong các trường hợp quy định tại điểm b và c Khoản 1 Điều này, cơ sở thử nghiệm phải nộp báo cáo thay đổi kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi về Cục Quản lý Dược.

a) Cục Quản lý Dược thực hiện đánh giá thực tế tại cơ sở thử nghiệm. Trường hợp cơ sở thử nghiệm đáp ứng yêu cầu, Cục Quản lý Dược có văn bản đồng ý với thay đổi của cơ sở thử nghiệm;

b) Trình tự đánh giá, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá đối với cơ sở thử nghiệm có thay đổi theo quy định tại điểm b Khoản 1 Điều này được thực hiện theo quy định tại các Điều 6, 7 và 10 Thông tư này;

c) Trình tự đánh giá, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá đối với cơ sở thử nghiệm có thay đổi theo quy định tại điểm c Khoản 1 Điều này được thực hiện theo quy định tại các Điều 6, 7 và 8 Thông tư này.

4. Trường hợp cơ sở thử nghiệm có thay đổi thuộc một trong các trường hợp quy định tại các điểm d, đ và e Khoản 1 Điều này, cơ sở thử nghiệm phải nộp báo cáo thay đổi kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi về Cục Quản lý Dược. Cục Quản lý Dược thực hiện đánh giá báo cáo thay đổi của cơ sở thử nghiệm.

a) Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản thông báo, Cục Quản lý Dược ban hành văn bản thông báo về việc đồng ý với nội dung thay đổi trong trường hợp việc thay đổi đáp ứng yêu cầu;

b) Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày nhận được văn bản thông báo, Cục Quản lý Dược ban hành văn bản thông báo về nội dung cần khắc phục, sửa chữa trong trường hợp chưa đáp ứng yêu cầu;

c) Trong thời hạn 45 ngày, kể từ ngày Cục Quản lý Dược có văn bản thông báo, cơ sở thử nghiệm phải hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa và có văn bản thông báo kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận) đã hoàn thành việc khắc phục, sửa chữa tồn tại được nêu trong văn bản thông báo;

d) Trong thời hạn 10 ngày, kể từ ngày nhận được báo cáo khắc phục kèm theo bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận), Cục Quản lý Dược đánh giá kết quả khắc phục của cơ sở thử nghiệm và kết luận về tình trạng đáp ứng GLP của cơ sở thử nghiệm:

- Trường hợp việc khắc phục đã đáp ứng yêu cầu: Cục Quản lý Dược ban hành văn bản thông báo về việc đồng ý với nội dung thay đổi;

- Trường hợp việc khắc phục chưa đáp ứng yêu cầu: Cục Quản lý Dược thực hiện việc đánh giá đột xuất, xử lý kết quả đánh giá theo quy định tại Điều 12 Thông tư này.

Điều 12. Đánh giá đột xuất, thanh tra, kiểm tra việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Công tác thanh tra, kiểm tra việc duy trì đáp ứng GLP của cơ sở thử nghiệm được thực hiện theo quy định của pháp luật.

2. Cục Quản lý Dược tiến hành đánh giá đột xuất việc duy trì đáp ứng GLP tại cơ sở thử nghiệm đối với một trong các trường hợp sau đây:

a) Cơ sở thử nghiệm khắc phục chưa đáp ứng yêu cầu theo quy định tại điểm d Khoản 4 Điều 11 Thông tư này;

b) Cơ sở thử nghiệm tuân thủ GLP ở mức độ 2 theo quy định tại điểm b Khoản 2 Điều 7 Thông tư này phải được đánh giá đột xuất ít nhất 01 lần trong thời hạn 3 năm kể từ ngày kết thúc đợt đánh giá kỳ trước;

c) Cơ sở thử nghiệm có kết quả thanh tra, kiểm tra của cơ quan chức năng kết luận có vi phạm nghiêm trọng nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP;

d) Trường hợp có thông tin phản ánh, kiến nghị vi phạm nghiêm trọng nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP.

3. Thành Phần Đoàn đánh giá do Cục trưởng Cục Quản lý Dược quyết định theo phạm vi và Mục đích tiến hành đánh giá.

4. Trình tự đánh giá và việc xử lý kết quả đánh giá đột xuất tại cơ sở thử nghiệm thực hiện theo quy định tại các Điều 7 và 10 Thông tư này.

Chương V

ĐOÀN KIỂM TRA VIỆC ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

Điều 13. Thành Phần và tiêu chuẩn của thành viên Đoàn đánh giá

1. Thành Phần Đoàn đánh giá bao gồm:

a) Trưởng đoàn, Thư ký thuộc Cục Quản lý Dược;

b) Tối đa không quá 02 thành viên là đại diện Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương hoặc Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh hoặc Viện Kiểm định vắc xin và sinh phẩm Quốc gia (đối với cơ sở thử nghiệm vắc xin, sinh phẩm);

c) 01 thành viên là đại diện Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương (sau đây được gọi tắt là Sở Y tế) nơi cơ sở thử nghiệm đặt địa điểm phòng thí nghiệm.

2. Cán bộ tham gia Đoàn đánh giá phải đáp ứng tiêu chuẩn sau đây:

a) Có trình độ đại học trở lên, được đào tạo các môn khoa học về y, dược, sinh học, hóa học có kinh nghiệm trong hoạt động phân tích thử nghiệm, kiểm tra, quản lý chất lượng thuốc và công tác quản lý dược;

b) Đã được đào tạo, tập huấn về GLP, thanh tra, đánh giá GLP và nắm vững nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP;

c) Trung thực, khách quan và nghiêm chỉnh chấp hành quy chế, quy định pháp luật trong quá trình đánh giá, không có xung đột lợi ích với cơ sở thử nghiệm được đánh giá theo quy định tại Khoản 3 Điều này;

d) Trưởng Đoàn đánh giá có trình độ đại học dược hoặc đại học chuyên ngành sinh học, hóa học trở lên, có kinh nghiệm trong công tác quản lý dược từ 02 năm trở lên.

3. Nguyên tắc đánh giá xung đột lợi ích: Thành viên Đoàn đánh giá được coi là có xung đột lợi ích với cơ sở thử nghiệm được đánh giá nếu thuộc một trong các trường hợp sau đây:

a) Đã từng làm việc trong thời gian 05 năm gần đây cho cơ sở thử nghiệm được đánh giá;

b) Đã tham gia hoạt động tư vấn trong thời gian 05 năm gần đây cho cơ sở thử nghiệm được đánh giá;

c) Đang có quyền lợi về tài chính với cơ sở thử nghiệm được đánh giá;

d) Có vợ hoặc chồng, con, bố hoặc mẹ, anh chị em ruột, bố hoặc mẹ của vợ, bố hoặc mẹ của chồng đang làm việc cho cơ sở thử nghiệm được đánh giá.

Điều 14. Trách nhiệm và quyền hạn của Đoàn đánh giá

1. Trách nhiệm của Đoàn đánh giá:

a) Đánh giá toàn bộ hoạt động của cơ sở thử nghiệm theo nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP tương ứng quy định tại Điều 3 Thông tư này, phiên bản cập nhật nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP và quy định chuyên môn hiện hành có liên quan; ghi nhận cụ thể nội dung đánh giá, tồn tại phát hiện được, lập biên bản đánh giá và Báo cáo đánh giá GLP;

b) Báo cáo kết quả đánh giá hoặc giải trình về báo cáo kết quả đánh giá GLP trong trường hợp cơ sở thử nghiệm có ý kiến không thống nhất với nội dung Báo cáo đánh giá GLP;

c) Bảo mật toàn bộ thông tin liên quan về đợt đánh giá và toàn bộ thông tin liên quan đến hoạt động thử nghiệm của cơ sở thử nghiệm, trừ trường hợp có sự đồng ý của cơ sở thử nghiệm hoặc theo yêu cầu của cơ quan Nhà nước có thẩm quyền để phục vụ công tác thanh tra, kiểm tra, Điều tra.

2. Quyền hạn của Đoàn đánh giá:

a) Kiểm tra toàn bộ khu vực, phòng thí nghiệm thuộc cơ sở thử nghiệm và có quyền đề nghị kiểm tra khu vực khác có liên quan đến hoạt động thử nghiệm của cơ sở thử nghiệm;

b) Yêu cầu cung cấp hồ sơ tài liệu liên quan đến hoạt động kinh doanh, quản lý chất lượng và thử nghiệm của cơ sở thử nghiệm;

c) Thực hiện việc thu thập hồ sơ tài liệu bằng chứng chứng minh (sao chụp tài liệu, chụp ảnh, quay video) về tồn tại phát hiện được trong quá trình đánh giá;

d) Lấy mẫu thuốc và nguyên liệu làm thuốc để gửi kiểm tra chất lượng theo quy định pháp luật;

đ) Lập biên bản, yêu cầu cơ sở thử nghiệm tạm dừng một hoặc một số Phần hoặc toàn bộ hoạt động thử nghiệm liên quan đến vi phạm, nếu trong quá trình đánh giá, Đoàn đánh giá phát hiện cơ sở thử nghiệm có vi phạm ảnh hưởng nghiêm trọng tới độ chính xác của kết quả phân tích; báo cáo người có thẩm quyền ra quyết định xử lý chính thức.

Chương VI

ĐIỀU KHOẢN THI HÀNH

Điều 15. Hiệu lực thi hành

1. Thông tư này có hiệu lực thi hành kể từ ngày 26 tháng 3 năm 2018.

2. Các văn bản sau đây hết hiệu lực kể từ ngày Thông tư này có hiệu lực:

a) Quyết định số 1570/2000/QĐ-BYT ngày 22 tháng 5 năm 2000 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc triển khai áp dụng nguyên tắc “Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc”;

b) Các quy định về Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc tại Thông tư số 45/2011/TT-BYT ngày 21 tháng 12 năm 2011 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc sửa đổi, bổ sung một số Điều của Quyết định số 1570/2000/QĐ-BYT ngày 22 tháng 5 năm 2000 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc triển khai áp dụng nguyên tắc “Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc”; Quyết định số 2701/2001/QĐ-BYT ngày 29 tháng 6 năm 2001 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc triển khai áp dụng nguyên tắc “Thực hành tốt bảo quản thuốc”; Thông tư số 06/2004/TT-BYT ngày 28 tháng 5 năm 2004 của Bộ trưởng Bộ Y tế hướng dẫn sản xuất gia công thuốc; Quyết định 3886/2004/QĐ-BYT ngày 03 tháng 11 năm 2004 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới; Thông tư số 13/2009/TT-BYT ngày 01 tháng 9 năm 2009 của Bộ trưởng Bộ Y tế hướng dẫn hoạt động thông tin quảng cáo thuốc; Thông tư số 22/2009/TT-BYT ngày 24 tháng 11 năm 2009 của Bộ trưởng Bộ Y tế quy định về đăng ký thuốc; Thông tư số 47/2010/TT-BYT ngày 29 tháng 12 năm 2010 của Bộ trưởng Bộ Y tế hướng dẫn hoạt động xuất khẩu, nhập khẩu thuốc và bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc.

Điều 16. Điều Khoản tham chiếu

Trong trường hợp các văn bản quy phạm pháp luật và các quy định được viện dẫn trong Thông tư này có sự thay đổi, bổ sung hoặc được thay thế thì áp dụng theo văn bản quy phạm pháp luật mới.

Điều 17. Điều Khoản chuyển tiếp

1. Đối với cơ sở thử nghiệm đã được cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược phạm vi kinh doanh dịch vụ kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc và/hoặc kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc hoặc Giấy chứng nhận GLP có thời hạn còn hiệu lực, cấp trước ngày Thông tư này có hiệu lực, cơ sở thử nghiệm được phép thực hiện hoạt động thử nghiệm đến hết thời hạn ghi trên giấy chứng nhận.

Trường hợp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược hết thời hạn hiệu lực, cơ sở thử nghiệm phải tiến hành thủ tục đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược theo quy định tại Chương III Thông tư này.

Trường hợp Giấy chứng nhận GLP hết thời hạn trước, cơ sở thử nghiệm phải tiến hành thủ tục đề nghị đánh giá việc duy trì đáp ứng GLP theo quy định tại Chương IV Thông tư này để tiếp tục hoạt động đến hết thời hạn ghi trên Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược.

2. Đối với cơ sở thử nghiệm đã được cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược phạm vi kinh doanh dịch vụ thử nghiệm không thời hạn, khi hết thời hạn giấy chứng nhận GLP, cơ sở kiểm nghiệm phải tiến hành thủ tục đề nghị đánh giá duy trì đáp ứng GLP theo quy định tại Chương IV Thông tư này.

3. Đối với hồ sơ đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược hoặc hồ sơ đăng ký đánh giá định kỳ việc đáp ứng GLP đã được nộp về Cục Quản lý Dược trước ngày Thông tư này có hiệu lực, Cục Quản lý Dược tiếp tục tiến hành đánh giá cơ sở kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn GLP được ban hành kèm theo Quyết định số 1570/2000/QĐ-BYT ngày 22 tháng 5 năm 2000 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc triển khai áp dụng nguyên tắc Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc hoặc Thông tư này nếu cơ sở thử nghiệm đề nghị.

Điều 18. Trách nhiệm thi hành

1. Cục Quản lý Dược có trách nhiệm:

a) Chủ trì, phối hợp với các đơn vị liên quan tổ chức phổ biến nội dung Thông tư này;

b) Làm đầu mối, phối hợp với đơn vị có liên quan hướng dẫn triển khai cho Sở Y tế, Y tế ngành và cơ sở thử nghiệm thuộc phạm vi chức năng, nhiệm vụ được giao;

c) Tổng hợp và công bố trên Trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược danh sách cơ sở thử nghiệm trên toàn quốc đã được cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược, Giấy chứng nhận GLP, cập nhật tình trạng Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược, Giấy chứng nhận GLP, tình trạng đáp ứng GLP và thông tin khác theo quy định tại Khoản 5 Điều 8 Thông tư này, theo phạm vi chức năng, nhiệm vụ được giao;

d) Công bố tài liệu cập nhật GLP trên cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược;

đ) Đầu mối hoặc phối hợp với Thanh tra Bộ thực hiện kiểm tra, thanh tra việc tuân thủ đáp ứng GLP và xử lý vi phạm theo thẩm quyền.

2. Sở Y tế có trách nhiệm:

a) Phối hợp với đơn vị liên quan tổ chức phổ biến Thông tư này và hướng dẫn triển khai cho đơn vị trên địa bàn;

b) Tham gia Đoàn kiểm tra đánh giá việc đáp ứng GLP; giám sát và xử lý vi phạm theo thẩm quyền việc tuân thủ đối với cơ sở kiểm nghiệm trên địa bàn.

3. Cơ sở kiểm nghiệm có trách nhiệm:

a) Tổ chức thực hiện Thông tư này phù hợp với thực tế của cơ sở thử nghiệm;

b) Bảo đảm luôn đáp ứng nguyên tắc, tiêu chuẩn GLP trong suốt quá trình hoạt động của cơ sở thử nghiệm;

c) Thực hiện hoạt động thử nghiệm theo đúng phạm vi được cấp phép trên cơ sở tuân thủ các quy định của pháp luật.

Trong quá trình thực hiện nếu có khó khăn, vướng mắc đề nghị các cơ quan, tổ chức, cá nhân phản ánh về Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược) để xem xét, giải quyết./.

Nơi nhận: - Ủy ban về các vấn đề xã hội của Quốc hội (để giám sát); - VPCP (Phòng Công báo, cổng TTĐT Chính phủ); - Bộ trưởng (để b/c); - Các Thứ trưởng BYT; - Bộ Tư pháp (Cục kiểm tra văn bản QPPL); - Bộ, Cơ quan ngang Bộ, Cơ quan thuộc Chính phủ; - Các Vụ, Cục, Thanh tra Bộ; - Các Sở Y tế; - Tổng công ty Dược Việt Nam - Công ty cổ Phần; - Hiệp hội Doanh nghiệp dược Việt Nam; - Hội Dược học Việt Nam; - Tổng cục Hải quan; - Cổng thông tin điện tử BYT, Trang TTĐT Cục QLD; - Lưu: VP, PC, QLD (5).

KT. BỘ TRƯỞNG THỨ TRƯỞNG Trương Quốc Cường

PHỤ LỤC I

NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT PHÒNG KIỂM NGHIỆM DƯỢC PHẨM CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI
(Ban hành kèm theo Thông tư số 04/2018/TT-BYT ngày 09 tháng 02 năm 2018 của Bộ Y tế)

Các vấn đề chung

Thuật ngữ

Phần 1. Quản lý và cơ sở hạ tầng

1. Tổ chức và quản lý

2. Quản lý Chất lượng

3. Kiểm soát tài liệu

4. Hồ sơ

5. Thiết bị xử lý dữ liệu

6. Nhân sự

7. Nhà xưởng

8. Thiết bị, máy móc và dụng cụ

9. Hợp đồng

Phần 2. Vật liệu, máy móc, thiết bị và dụng cụ khác

10. Thuốc thử

11. Chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu

12. Hiệu chuẩn, đánh giá hiệu năng và thẩm định thiết bị, dụng cụ

13. Truy xuất nguồn gốc

Phần 3. Quy trình thao tác

14. Nhận mẫu

15. Hồ sơ kiểm nghiệm

16. Thẩm định quy trình phân tích

17. Thử nghiệm

18. Đánh giá kết quả thử nghiệm

19. Phiếu kiểm nghiệm

20. Mẫu lưu

Phần 4. An toàn

21. Các quy định chung

Các vấn đề chung

Hội đồng Chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) về tiêu chuẩn dược phẩm đã thông qua bản hướng dẫn “Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc” vào năm 1999, được ban hành ở Phụ lục 3 của Báo cáo kỹ thuật của WHO số 902, năm 2002. Các hướng dẫn khác liên quan đến việc đảm bảo chất lượng phòng thí nghiệm đã được cập nhật và sau đó việc kiểm tra sự tuân thủ các hướng dẫn về thực hành tốt đối với các phòng kiểm nghiệm dược phẩm quốc gia chỉ ra rằng một số Phần cần phải cải tiến và làm rõ, nó được coi là cần thiết để chuẩn bị một văn bản sửa đổi.

Các hướng dẫn này đưa ra các cách thức về hệ thống quản lý chất lượng được áp dụng trong việc phân tích các dược chất (API), tá dược và sản phẩm dược phẩm cần được thực hiện để chứng minh rằng các kết quả thu được đáng tin cậy.

Sự phù hợp với các khuyến nghị được cung cấp trong hướng dẫn này sẽ giúp thúc đẩy hài hòa quốc tế về hoạt động thực hành phòng thí nghiệm và sẽ tạo Điều kiện hợp tác giữa các phòng thí nghiệm và công nhận lẫn nhau về kết quả.

Đặc biệt chú ý việc đảm bảo tính đúng đắn và tính đầy đủ của chức năng của phòng thí nghiệm, cần có kế hoạch và nguồn kinh phí trong tương lai để đảm bảo rằng các nguồn lực cần thiết cho việc duy trì các phòng thí nghiệm, cũng như đối với cơ sở hạ tầng và cung cấp năng lượng hợp lý. Các trang thiết bị và quy trình cần có sẵn sàng (trong trường hợp có thể xảy ra các vấn đề về cung cấp) để đảm bảo rằng các phòng thí nghiệm có thể tiến hành liên tục hoạt động của mình.

Những nguyên tắc này được áp dụng cho bất kỳ phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm, có thể là quốc gia, thương mại hoặc phi chính phủ. Tuy nhiên, họ không bao gồm hướng dẫn cho những phòng thí nghiệm liên quan đến việc kiểm tra các sản phẩm sinh học, ví dụ: vắc xin, chế phẩm máu. Hướng dẫn riêng cho các phòng thí nghiệm như vậy có sẵn.

Những hướng dẫn này là phù hợp với các yêu cầu của hướng dẫn của WHO về thực hành sản xuất tốt và với các yêu cầu của tiêu chuẩn quốc tế ISO / IEC 17025: 2005, và cung cấp các hướng dẫn cụ thể cho các phòng thí nghiệm thực hiện kiểm soát chất lượng thuốc. Các hướng dẫn cho các phòng thí nghiệm vi sinh học có thể được tìm thấy trong dự thảo tài liệu làm việc của WHO hướng dẫn về thực hành tốt cho các phòng thí nghiệm vi sinh học dược phẩm (tham khảo QAS / 09.297).

Các thực hành tốt nêu dưới đây sẽ được coi như là một hướng dẫn chung và nó có thể được Điều chỉnh để đáp ứng nhu cầu cá nhân với Điều kiện là mức tương đương với chất lượng đảm bảo là đạt được. Các ghi chú được cung cấp của văn bản hoặc các ví dụ; chúng không chứa các yêu cầu mà phải là tuân thủ các nguyên tắc này.

Kiểm tra kiểm soát chất lượng dược phẩm thường là một vấn đề của thử nghiệm lặp đi lặp lại của các mẫu API hoặc của một số giới hạn các sản phẩm dược phẩm, trong khi các phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng quốc gia phải có khả năng để đối phó với một phạm vi rộng hơn của các dược chất và các sản phẩm và, do đó, có để áp dụng đa dạng hơn các phương pháp thử. Các khuyến nghị cho các phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm quốc gia được đề cập trong các văn bản sau đây. Xem xét cụ thể được đưa ra để các quốc gia có nguồn lực hạn chế nhu cầu thiết lập một phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm chính phủ, gần đây đã làm như vậy, hoặc đó đang có kế hoạch hiện đại hóa các phòng thí nghiệm hiện có.

Các phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng có thể thực hiện một số hoặc tất cả các hoạt động kiểm soát chất lượng, ví dụ như lấy Mẫu, thử nghiệm các API, tá dược, vật liệu đóng gói và / hoặc các sản phẩm dược phẩm, ổn định kiểm tra, các thử nghiệm theo tiêu chuẩn và Điều tra.

Đối với chất lượng của một mẫu thuốc để đánh giá một cách chính xác được:

• Việc nộp một mẫu của một API, tá dược, dược phẩm hoặc một vật liệu giả nghi ngờ đến phòng thí nghiệm, lựa chọn phù hợp với yêu cầu của quốc gia, phải được kèm theo một bản báo cáo về lý do tại sao các phân tích đã được yêu cầu.

• Phân tích phải được lên kế hoạch một cách chính xác và tỉ mỉ thực hiện.

• Các kết quả cần được thành thạo đánh giá để xác định xem các mẫu phù hợp với các tiêu chuẩn chất lượng hoặc các tiêu chuẩn khác có liên quan.

Các phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm quốc gia

Các chính phủ, thường là thông qua các loại thuốc quốc gia cơ quan quản lý (NMRA), có thể thành lập và duy trì một phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm để thực hiện các bài kiểm tra và các xét nghiệm cần thiết để xác minh rằng các API, tá dược và dược phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn quy định. Các nước lớn có thể yêu cầu một số phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm mà phù hợp với luật pháp quốc gia, và sắp xếp thích hợp nên, do đó, được thực hiện để giám sát sự tuân thủ của họ với một hệ thống quản lý chất lượng. Trong suốt quá trình ủy quyền tiếp thị và giám sát sau khi đưa ra, các phòng thí nghiệm hoặc phòng thí nghiệm làm việc chặt chẽ với các NMRA.

Một phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm quốc gia cung cấp hỗ trợ hiệu quả cho một NMRA diễn xuất cùng với các dịch vụ kiểm tra của mình. Các kết quả phân tích thu được nên mô tả chính xác các tính chất của các mẫu đánh giá, cho phép kết luận chính xác được rút ra về chất lượng của các mẫu thuốc đã phân tích, và cũng phục vụ như là một cơ sở đầy đủ cho bất kỳ quy định hành chính tiếp theo và hành động pháp lý.

Các phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm quốc gia thường bao gồm hai loại cơ bản của hoạt động:

- Thử nghiệm tuân thủ của các API, tá dược và dược phẩm sử dụng phương pháp “chính thống” bao gồm các phương pháp dược điển, quy trình phân tích xác nhận cung cấp bởi các nhà sản xuất và được phê duyệt bởi các cơ quan chính phủ có liên quan cho phép tiếp thị hoặc xác nhận quy trình phân tích được phát triển bởi các phòng thí nghiệm; và

- Kiểm tra của, chất nghi ngờ bất hợp pháp hoặc các sản phẩm giả mạo, nộp cho kiểm tra của Thanh tra y tế, hải quan và cảnh sát.

Để đảm bảo an toàn bệnh nhân, vai trò của các phòng thí nghiệm kiểm soát chất lượng dược phẩm quốc gia nên quy định trong pháp luật dược phẩm nói chung của đất nước trong một cách mà các kết quả được cung cấp bởi nó có thể, nếu cần thiết, dẫn đến việc thi hành pháp luật và các hành động pháp lý.

Thuật ngữ

Các định nghĩa thuật ngữ dưới đây được áp dụng trong hướng dẫn này. Chúng có thể có nghĩa khác trong ngữ cảnh khác.

Tiêu chuẩn chấp nhận của kết quả phân tích

Các giá trị được xác định trước và được văn bản hóa mà kết quả phân tích phải nằm trong giới hạn hoặc vượt giới hạn được nêu trong tiêu chuẩn chất lượng.

Độ đúng

Mức độ đáp ứng của kết quả thử nghiệm so với giá trị thực hoặc mức độ tiệm cận của kết quả thu được của phương pháp đo so với giá trị thực.

Chú ý: Độ đúng thường được xác định dựa trên các mẫu đã được chuẩn bị (có chứa thành Phần cần phân tích) để định lượng. Độ đúng được thiết lập trong một Khoảng xác định tùy thuộc vào quy trình phân tích. Việc xác định độ đúng được chấp nhận bằng cách sử dụng mẫu giả (placebo) được thêm chất đối chiếu (chất chuẩn) đã biết trước khối lượng hoặc nồng độ.

Hoạt chất dược dụng

Bất kỳ một chất hoặc hỗn hợp các chất được dự định sử dụng trong sản xuất một dạng bào chế dược phẩm, và khi được sử dụng, nó là thành Phần có tác dụng của sản phẩm đó. Những chất như vậy được dùng với Mục đích đem lại tác dụng dược lý hoặc các tác dụng trực tiếp khác trong chẩn đoán, chữa trị, làm giảm nhẹ, Điều trị hoặc phòng ngừa bệnh tật, hoặc có tác dụng lên cấu trúc và chức năng của cơ thể.

Báo cáo kết quả phân tích

Một báo cáo kết quả phân tích thường bao gồm một mô tả của quy trình thử nghiệm đã sử dụng, các kết quả phân tích, thảo luận và kết luận và/ hoặc khuyến nghị gửi thêm một hoặc nhiều mẫu để thử nghiệm (xem Phần 3, Khoản 18.7- 18.11).

Hồ sơ kiểm nghiệm (Hồ sơ phân tích)

Biểu mẫu in, sổ tay kiểm nghiệm hoặc dưới dạng điện tử (hồ sơ điện tử) để ghi lại các thông tin về mẫu, cũng như các hóa chất và dung môi được sử dụng, quy trình thử nghiệm đã áp dụng, các tính toán đã thực hiện, kết quả và bất kỳ thông tin hoặc ý kiến khác có liên quan (xem Phần 3, Khoản 15).

Một lượng xác định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm được chế biến trong một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và được coi là đồng nhất. Đôi khi có thể cần phải chia một lô thành một số mẻ, sau đó tập trung lại để hình thành một lô đồng nhất cuối cùng. Trong trường hợp tiệt trùng ở công đoạn cuối, cỡ lô được xác định bởi công suất của nồi hấp. Trong sản xuất liên tục, một lô phải tương ứng với một Khoảng xác định trong quá trình sản xuất với đặc trưng là sự đồng nhất dự kiến. Cỡ lô có thể được xác định như một lượng sản phẩm cố định hoặc một lượng sản phẩm sản xuất ra trong một Khoảng thời gian nhất định.

Số lô

Là sự kết hợp rõ ràng của các con số và/hoặc chữ cái để nhận dạng duy nhất một lô, được ghi trên nhãn, trong hồ sơ lô, trên phiếu kiểm nghiệm tương ứng.

Hiệu chuẩn

Một loạt các thao tác nhằm thiết lập, trong Điều kiện nhất định, mối quan hệ giữa các giá trị đọc được trên một hay một hệ thống thiết bị đo (đặc biệt là cân), ghi lại, và kiểm soát, hoặc các giá trị được thể hiện bởi một vật liệu đo lường, với các giá trị tương ứng đã biết của một chuẩn đối chiếu, cần xác định giới hạn chấp nhận của các kết quả đo lường này.

Phiếu kiểm nghiệm (Chứng chỉ phân tích)

Danh sách các quy trình thử nghiệm áp dụng cho một mẫu cụ thể cùng với kết quả thu được và các tiêu chuẩn chấp nhận được áp dụng. Phiếu kiểm nghiệm chỉ ra mẫu này có hay không phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng.

Vật liệu đối chiếu được chứng nhận

Vật liệu đối chiếu, có một hoặc nhiều tính chất đặc trưng được xác định bởi một quy trình đo lường hợp lệ, đi kèm với một chứng nhận cung cấp giá trị của tính chất đặc trưng đó, độ không đảm bảo liên quan và công bố về truy xuất nguồn gốc đo lường.

Thử nghiệm đáp ứng (compliance testing)

Việc phân tích các hoạt chất dược dụng (API), tá dược, vật liệu đóng gói hoặc các sản phẩm dược phẩm theo yêu cầu của một chuyên luận dược điển hoặc một tiêu chuẩn chất lượng được ghi trong giấy phép lưu hành.

Mẫu kiểm soát (control sample)

Một mẫu được sử dụng để kiểm tra độ đúng và độ chính xác liên tục của một quy trình. Nó phải được thiết lập tương tự như các mẫu được phân tích. Nó có một giá trị xác định kèm theo độ không đảm bảo liên quan.

Thẩm định thiết kế (DQ)

Tập hợp các hoạt động được ghi thành hồ sơ, xác định các thông số chức năng và hoạt động của thiết bị và tiêu chí lựa chọn nhà cung cấp, dựa trên Mục đích sử dụng dự kiến của thiết bị.

Chú ý: Việc lựa chọn và mua thiết bị mới phải thực hiện theo một quy trình quyết định được cân nhắc kỹ lưỡng, dựa trên nhu cầu của công tác quản lý kỹ thuật. Khi thiết kế một phòng thí nghiệm mới, các yêu cầu về thiết kế và dịch vụ cần được thống nhất giữa đội ngũ quản lý và các nhà cung cấp và được ghi vào hồ sơ.

Thẩm định lắp đặt (IQ)

Việc thực hiện các thử nghiệm để đảm bảo rằng thiết bị phân tích sử dụng trong phòng thí nghiệm được lắp đặt một cách chính xác và hoạt động theo tiêu chuẩn chất lượng đã thiết lập.

Xem xét của lãnh đạo

Là việc lãnh đạo cấp cao tiến hành xem xét một cách chính thức và được ghi thành hồ sơ đối với các chỉ số hoạt động quan trọng của một hệ thống quản lý chất lượng.

Nhà sản xuất

Một công ty thực hiện các hoạt động như sản xuất, đóng gói, kiểm tra chất lượng, đóng gói lại, dán nhãn và/hoặc dán nhãn lại đối với dược phẩm.

Giấy phép lưu hành (chứng nhận sản phẩm, chứng nhận đăng ký)

Tài liệu pháp lý do cơ quan quản lý dược có thẩm quyền cấp, cho phép việc lưu hành hay phân phối tự do của một sản phẩm dược phẩm trong quốc gia đó sau khi được đánh giá về an toàn, hiệu quả và chất lượng. Xét về chất lượng nó xác định các thành Phần chi tiết và dạng bào chế của sản phẩm dược phẩm và các yêu cầu về chất lượng đối với sản phẩm thuốc và các thành Phần. Nó cũng bao gồm các chi tiết của bao bì, nhãn mác, Điều kiện bảo quản, thời hạn sử dụng và Điều kiện sử dụng được chấp nhận.

Độ không đảm bảo đo

Tham số không âm đặc trưng cho sự phân tán của các giá trị bằng số của một đối tượng (chất phân tích), dựa trên các thông tin được sử dụng.

Truy xuất nguồn gốc đo lường

Đặc tính của một kết quả đo theo đó kết quả này có thể dẫn chiếu đến một mẫu đối chiếu (mẫu chuẩn) thông qua một chuỗi không gián đoạn các hoạt động hiệu chuẩn được ghi thành hồ sơ, mỗi hoạt động hiệu chuẩn đóng góp một Phần vào độ không đảm bảo đo.

Thẩm định vận hành (OQ)

Hoạt động đánh giá được ghi thành hồ sơ về việc thiết bị phân tích vận hành như mong đợi trên tất cả các Khoảng vận hành dự kiến.

Kết quả ngoài giới hạn (OOS)

Tất cả các kết quả thử nghiệm nằm ngoài các tiêu chuẩn chất lượng hoặc tiêu chuẩn chấp nhận đã được xây dựng trong hồ sơ sản phẩm, hồ sơ tổng thể dược phẩm (drug master file), dược điển hoặc đưa ra bởi nhà sản xuất.

Thẩm định hiệu năng (PQ)

Hoạt động đánh giá được ghi thành hồ sơ về việc các thiết bị phân tích hoạt động một cách ổn định và cho kết quả lặp lại nằm trong Khoảng tiêu chuẩn và thông số xác định trong Khoảng thời gian dài.

Tá dược

Một chất, khác với hoạt chất dược dụng, đã được đánh giá một cách thích hợp về sự an toàn và được đưa vào trong một hệ vận chuyển thuốc nhằm:

- Hỗ trợ việc bào chế hệ vận chuyển thuốc trong quá trình sản xuất;

- Bảo vệ, hỗ trợ hoặc tăng cường tính ổn định, sinh khả dụng hoặc khả năng tiếp nhận của bệnh nhân;

- Hỗ trợ trong việc định danh sản phẩm dược phẩm; hoặc

- Tăng cường bất kỳ một tính chất nào khác về độ an toàn và hiệu quả của thuốc trong quá trình lưu trữ hoặc sử dụng.

Sản phẩm dược phẩm

Bất kỳ vật liệu hoặc sản phẩm nào dùng cho người hay thú y, được trình bày dưới dạng bào chế thành phẩm hoặc là một nguyên liệu ban đầu sử dụng trong dạng bào chế đó, chịu sự kiểm soát của pháp luật về dược phẩm trong tình trạng xuất và / hoặc nhập khẩu.

Độ chính xác

Mức độ đáp ứng giữa các kết quả riêng biệt của một quy trình được lặp lại nhiều lần cho nhiều lần lấy mẫu từ một mẫu đồng nhất. Độ chính xác, thường được thể hiện bằng độ lệch chuẩn tương đối, có thể được xem xét theo ba cấp độ: độ lặp lại (độ chính xác dưới cùng một Điều kiện tiến hành trong một Khoảng thời gian ngắn), độ chính xác trung gian (theo các thay đổi nội tại trong phòng thí nghiệm - khác ngày thực hiện, khác kiểm nghiệm viên hoặc khác thiết bị) và độ lặp lại liên phòng thí nghiệm (độ chính xác giữa các phòng thí nghiệm khác nhau).

Chuẩn gốc (Chất đối chiếu gốc)

Một chất được thừa nhận rộng rãi về việc sở hữu những đặc tính phù hợp trong một bối cảnh đặc biệt, và đặc tính đó được chấp nhận mà không cần phải so sánh với một hóa chất nào khác.

Chú ý: Các chất đối chiếu hóa học trong dược điển được coi là chất đối chiếu sơ cấp (chuẩn gốc). Trong trường hợp không có chất đối chiếu theo dược điển, nhà sản xuất phải thiết lập một chất đối chiếu sơ cấp (chuẩn gốc).

Thẩm định thiết bị

Hành động được ghi vào hồ sơ để chứng minh thiết bị phân tích phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng theo yêu cầu và hoạt động phù hợp với Mục đích dự kiến của nó (xem Phần 2, Khoản 12).

Kiểm nghiệm (kiểm soát chất lượng)

Tất cả các biện pháp được thực hiện, bao gồm cả việc thiết lập các tiêu chuẩn chất lượng, lấy mẫu, thử nghiệm và trả lời kết quả, để đảm bảo rằng nguyên liệu thô, sản phẩm trung gian, vật liệu đóng gói và thành phẩm phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng đã thiết lập về định tính, hàm lượng/nồng độ, độ tinh khiết và các đặc điểm khác

Hệ thống quản lý chất lượng

Một cơ cấu hạ tầng thích hợp, bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình, quá trình và các nguồn lực, và các hoạt động một cách có hệ thống cần thiết để đảm bảo với độ tin cậy nhất định rằng một sản phẩm hoặc dịch vụ sẽ đáp ứng được các yêu cầu về chất lượng (xem Phần 1, Khoản 2).

Phụ trách chất lượng

Một nhân viên có trách nhiệm và thẩm quyền để đảm bảo hệ thống quản lý liên quan đến chất lượng được thực hiện và tuân thủ tại mọi thời điểm (xem Phần 1, Khoản 1.3 (j)).

Sổ tay chất lượng

Là tài liệu mô tả các yếu tố khác nhau của hệ thống quản lý chất lượng để đảm bảo chất lượng của các kết quả thử nghiệm được thực hiện bởi phòng thí nghiệm (xem Phần 1, Khoản 2,1-2,2).

Đơn vị chất lượng

Một đơn vị có tổ chức, độc lập với khối sản xuất, bao gồm cả hai nhiệm vụ đảm bảo chất lượng và kiểm soát chất lượng. Đơn vị này có thể tồn tại dưới hình thức gồm hai khối đảm bảo chất lượng và kiểm soát chất lượng tách riêng hoặc dưới hình thức một cá nhân hoặc một nhóm, tùy thuộc vào qui mô và cấu trúc của tổ chức.

Vật liệu đối chiếu

Vật liệu đồng nhất và ổn định đối với một số tính chất cụ thể, đã được thiết lập để phù hợp cho Mục đích sử dụng trong quá trình đo lường.

Chất đối chiếu

Một vật liệu đồng nhất đã được chứng thực, được sử dụng trong các thử nghiệm hóa học và vật lý cụ thể, trong đó tính chất của nó được so sánh với tính chất của sản phẩm cần thử nghiệm, và nó có mức độ tinh khiết phù hợp với Mục đích sử dụng.

Chất đối chiếu thứ cấp (chuẩn thứ cấp)

Một chất có các đặc tính được gắn và/hoặc được hiệu chuẩn bằng cách so sánh với một chất đối chiếu sơ cấp (chuẩn gốc). Việc xác định các đặc tính và thử nghiệm đối với một chất đối chiếu thứ cấp (chuẩn thứ cấp) có thể ít hơn so với chất đối chiếu gốc (chuẩn gốc).

Chú ý: Thường được gọi là chuẩn làm việc nội bộ (in-house).

Chữ ký (ký)

Bằng chứng về việc một cá nhân đã thực hiện một hành động hoặc một việc rà soát cụ thể. Bằng chứng này có thể là tên viết tắt (initial), chữ ký viết tay, con dấu của cá nhân hoặc chữ ký điện tử đã được chứng thực.

Tiêu chuẩn chất lượng

Một danh sách các yêu cầu chi tiết (tiêu chuẩn chấp nhận cho các quy trình thử nghiệm đã được mô tả) mà một chất hoặc một dược phẩm phải đáp ứng để đảm bảo chất lượng phù hợp.

Quy trình thao tác chuẩn (SOP)

Một quy trình bằng văn bản đã được phê duyệt để hướng dẫn thực hiện cho cả các hoạt động chung và cụ thể.

Độ không đảm bảo đo chuẩn

Độ không đảm bảo trong kết quả của một phép đo được thể hiện bằng độ lệch chuẩn.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống

Một thử nghiệm được thực hiện để đảm bảo rằng một quy trình phân tích đáp ứng đầy đủ các tiêu chí chấp nhận đã được thiết lập khi thẩm định quy trình phân tích đó. Thử nghiệm này được thực hiện trước khi bắt đầu quy trình phân tích và sẽ được định kỳ lặp lại, khi thích hợp, trong suốt thời gian sử dụng quy trình phân tích đó để đảm bảo rằng tại thời điểm thử nghiệm, hiệu năng của hệ thống là chấp nhận được.

Thẩm định quy trình phân tích

Quá trình được ghi chép bằng văn bản để chứng minh một quy trình (hay phương pháp) phân tích là phù hợp với Mục đích sử dụng của nó.

Đánh giá (verification) quy trình phân tích

Quá trình chứng minh một phương pháp trong dược điển hoặc một quy trình phân tích đã được thẩm định là phù hợp cho một thử nghiệm cụ thể cần tiến hành.

Đánh giá (verification) hiệu năng

Quy trình thử nghiệm được định kỳ áp dụng cho một hệ thống (ví dụ như hệ thống sắc ký lỏng) để chứng minh tính ổn định của kết quả từ hệ thống.

Phần 1. Quản lý và cơ sở hạ tầng

1. Tổ chức và quản lý

1.1. Phòng thí nghiệm, hoặc tổ chức mà nó là một Phần, phải là một đơn vị có tư cách pháp nhân được phép hoạt động một cách hợp pháp và có trách nhiệm về mặt pháp lý.

1.2. Phòng thí nghiệm phải được tổ chức và hoạt động đáp ứng các yêu cầu đặt ra trong hướng dẫn này.

1.3. Phòng thí nghiệm phải:

a) Có nhân sự quản lý và kỹ thuật với thẩm quyền và các nguồn lực cần thiết để thực hiện nhiệm vụ của mình và để xác định những sai lệch xuất phát từ hệ thống quản lý chất lượng hoặc từ các quy trình để thực hiện thử nghiệm và/hoặc hiệu chuẩn, thẩm định và đánh giá, và để khởi động các hành động ngăn ngừa hoặc giảm thiểu những sai lệch như vậy;

b) Có sự sắp xếp để đảm bảo rằng ban lãnh đạo và nhân viên không phải chịu các áp lực thương mại, chính trị, tài chính và áp lực khác hoặc xung đột lợi ích có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng công việc của họ;

c) Có sẵn chính sách và quy trình để đảm bảo tính bảo mật của:

- Thông tin trong giấy phép lưu hành,

- Chuyển giao kết quả, báo cáo,

- Và để bảo mật dữ liệu được lưu trữ (giấy và điện tử);

d) Xác định, với sự hỗ trợ của sơ đồ tổ chức, cơ cấu tổ chức và cơ cấu quản lý của phòng thí nghiệm, vị trí của phòng thí nghiệm trong tổ chức mẹ (như Bộ hoặc cơ quan quản lý quốc gia trong trường hợp là phòng kiểm nghiệm thuốc quốc gia), và các mối quan hệ giữa quản lý, hoạt động kỹ thuật, dịch vụ hỗ trợ và hệ thống quản lý chất lượng;

e) Xác định rõ trách nhiệm, quyền hạn và mối liên hệ của tất cả các nhân viên quản lý, thực hiện hoặc giám sát công việc mà có ảnh hưởng đến chất lượng thử nghiệm và/hoặc hiệu chuẩn, thẩm định và đánh giá;

f) Đảm bảo việc phân bổ chính xác về trách nhiệm, đặc biệt là trong việc chỉ định đơn vị chuyên trách đối với những loại thuốc chuyên biệt;

g) Chỉ định người đã được đào tạo là người thay thế/ cấp phó cho các vị trí quản lý chủ chốt và nhân sự là chuyên gia khoa học chuyên ngành;

h) Giám sát thích đáng đối với nhân viên, bao gồm cả thực tập sinh (người học việc), bởi những người có kinh nghiệm với phương pháp và quy trình thử nghiệm và/hoặc phương pháp và quy trình hiệu chuẩn, thẩm định và đánh giá cũng như Mục đích của các thử nghiệm và việc đánh giá kết quả;

i) Có ban lãnh chịu trách nhiệm tổng thể cho các hoạt động kỹ thuật và đủ các nguồn lực cần thiết để đảm bảo yêu cầu chất lượng của các hoạt động phòng thí nghiệm;

j) Chi định một nhân viên làm người quản lý chất lượng chịu trách nhiệm về việc đảm bảo sự phù hợp với hệ thống quản lý chất lượng, không phân biệt các nhiệm vụ khác mà người đó đang đảm nhiệm. Người quản lý chất lượng được chỉ định phải có quyền tiếp cận trực tiếp tới người lãnh đạo cao nhất đưa ra quyết định về chính sách hoặc các nguồn lực của phòng thí nghiệm;

k) Đảm bảo việc trao đổi thông tin đầy đủ giữa nhân viên ở tất cả các cấp.

Nhân viên phải nhận thức được mối liên quan và tầm quan trọng của các hoạt động của họ;

l) Đảm bảo truy xuất nguồn gốc của các mẫu thử từ khi nhận, trong suốt các giai đoạn thử nghiệm, đến khi hoàn thành báo cáo kết quả phân tích;

m) Duy trì một hệ thống cập nhật đầy đủ tất cả các tiêu chuẩn chất lượng và các tài liệu liên quan (bản giấy hoặc điện tử) được sử dụng trong phòng thí nghiệm; và

n) Có các quy định thích hợp về an toàn phòng thí nghiệm (xem Phần 4).

1.4. Phòng thí nghiệm phải duy trì bộ phận đăng ký với các chức năng sau:

a) Tiếp nhận, phân phối và giám sát bao gói mẫu thử nghiệm được phân cho các bộ phận chuyên môn; và

b) Lưu giữ hồ sơ về tất cả các mẫu thử nghiệm đến và tài liệu kèm theo.

1.5. Trong một phòng thí nghiệm lớn, việc đảm bảo thông tin liên lạc và phối hợp giữa các nhân viên tham gia vào thử nghiệm cùng một mẫu ở các đơn vị khác nhau là rất cần thiết.

2. Quản lý Chất lượng

2.1. Phòng thí nghiệm hoặc tổ chức quản lý phòng thí nghiệm cần phải thiết lập, triển khai và duy trì một hệ thống quản lý chất lượng phù hợp với lĩnh vực hoạt động của phòng thí nghiệm, bao gồm cả các loại, phạm vi và khối lượng của các hoạt động thử nghiệm và/hoặc hiệu chuẩn, thẩm định và đánh giá được thực hiện. Quản lý phòng thí nghiệm phải đảm bảo rằng các chính sách, hệ thống, Chương trình, quy trình và hướng dẫn công việc được mô tả ở mức độ cần thiết để cho phép phòng thí nghiệm đảm bảo chất lượng của các kết quả thử nghiệm được thực hiện. Các tài liệu được sử dụng trong hệ thống quản lý chất lượng này phải được phổ biến, có sẵn, và được hiểu và được thực hiện bởi các nhân viên thích hợp. Các thành Phần của hệ thống này nên được ghi thành văn bản (tài liệu), ví dụ như sổ tay chất lượng đối với phòng thí nghiệm và/hoặc của tổ chức quản lý phòng thí nghiệm.

Chú ý: Phòng thí nghiệm kiểm tra chất lượng của một cơ sở sản xuất nhà có thể có các thông tin này trong các tài liệu khác với sổ tay chất lượng.

2.2. Sổ tay chất lượng nên chứa tối thiểu:

a) Một tuyên bố về chính sách chất lượng, ít nhất bao gồm như sau:

(i) Một tuyên bố của ban lãnh phòng thí nghiệm về việc tuân thủ các tiêu chuẩn dịch vụ sẽ cung cấp

(ii) Cam kết thiết lập, triển khai và duy trì hệ thống quản lý chất lượng có hiệu quả, đạo

(iii) Cam kết của ban lãnh phòng thí nghiệm về việc thực hành tốt nghề nghiệp và về chất lượng của thử nghiệm, hiệu chuẩn, thẩm định và đánh giá;

(iv) Cam kết của ban lãnh đạo phòng thí nghiệm về việc tuân thủ các nội dung của tài liệu hướng dẫn này,

(v) Yêu cầu tất cả mọi người liên quan đến hoạt động thử nghiệm và hiệu chuẩn trong phòng thí nghiệm phải hiểu rõ các tài liệu liên quan đến chất lượng và việc thực hiện các chính sách và quy trình trong công việc của họ;

b) Cấu trúc của phòng thí nghiệm (sơ đồ tổ chức);

c) Các hoạt động vận hành và chức năng liên quan đến chất lượng; do đó, việc mở rộng và giới hạn trách nhiệm được xác định rõ ràng;

d) Sơ lược cấu trúc của tài liệu được sử dụng trong hệ thống quản lý chất lượng của phòng thí nghiệm;

e) Quy trình tổng quát quản lý chất lượng nội bộ;

f) Tham chiếu đến các quy trình cụ thể cho mỗi phép thử;

g) Thông tin về trình độ, kinh nghiệm và năng lực phù hợp cần có của nhân viên;

h) Thông tin về đào tạo ban đầu và đào tạo trong quá trình làm việc của nhân viên;

i) Chính sách cho thanh tra nội bộ và thanh tra bên ngoài;

j) Chính sách cho việc thực hiện và kiểm tra hành động khắc phục và phòng ngừa;

k) Chính sách xử lý khiếu nại;

l) Chính sách thực hiện việc xem xét của lãnh đạo đối với hệ thống quản lý chất lượng;

m) Chính sách lựa chọn, thiết lập và phê duyệt quy trình phân tích;

n) Chính sách xử lý kết quả ngoài tiêu chuẩn chất lượng OOS;

o) Chính sách cho việc sử dụng chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu;

p) Chính sách tham gia Chương trình thử nghiệm thành thạo phù hợp và hợp tác thử nghiệm và đánh giá hiệu năng của phòng thí nghiệm (áp dụng cho phòng thí nghiệm kiểm nghiệm thuốc quốc gia, nhưng có thể được áp dụng cho phòng thí nghiệm khác); và

q) Chính sách chọn nhà cung cấp dịch vụ và nhà cung cấp.

2.3. Phòng thí nghiệm phải thiết lập, triển khai và duy trì hệ thống SOP đã được phê duyệt; bao gồm, nhưng không giới hạn, cho hoạt động hành chính và kỹ thuật, như:

a) Quản lý nhân sự, bao gồm cả bằng cấp, đào tạo, trang phục và vệ sinh cá nhân;

b) Kiểm soát thay đổi;

c) Thanh tra nội bộ;

d) Xử lý khiếu nại;

e) Thực hiện và kiểm tra hành động khắc phục và phòng ngừa;

f) Mua và tiếp nhận nguyên vật liệu (ví dụ: mẫu, thuốc thử);

g) Mua sắm, chuẩn bị và kiểm soát chất chuẩn và vật liệu đối chiếu (8);

h) Ghi nhãn nội bộ, biệt trữ và bảo quản nguyên vật liệu;

i) Thẩm định thiết bị;

j) Hiệu chuẩn của thiết bị;

k) Bảo trì dự phòng và đánh giá các dụng cụ và thiết bị;

l) Lấy mẫu, nếu thực hiện bởi các phòng thí nghiệm, và kiểm tra cảm quan;

m) Thử nghiệm mẫu cùng với việc mô tả của phương pháp và thiết bị sử dụng;

n) Kết quả không điển hình và kết quả ngoài Khoảng tiêu chuẩn;

o) Thẩm định quy trình phân tích;

p) Vệ sinh cơ sở phòng thí nghiệm, bao gồm cả tủ làm việc, thiết bị, nơi làm việc, vệ sinh phòng sạch (vô trùng) và dụng cụ thủy tinh;

q) Giám sát Điều kiện môi trường, ví dụ như nhiệt độ và độ ẩm;

r) Giám sát Điều kiện bảo quản;

s) Xử lý hóa chất và dung môi;

t) Các biện pháp an toàn.

2.4. Các hoạt động của phòng thí nghiệm phải được thanh tra một cách có hệ thống và theo định kỳ (thanh tra nội bộ và, nếu thích hợp, bởi thanh tra bên ngoài hoặc đánh giá bên ngoài (audit)) để đánh giá việc tuân thủ các yêu cầu của hệ thống quản lý chất lượng và áp dụng hành động khắc phục và phòng ngừa, nếu cần thiết. Các thanh tra/đánh giá nên được thực hiện bởi các nhân viên có trình độ và được đào tạo, độc lập với các hoạt động được thanh tra/đánh giá. Người quản lý chất lượng chịu trách nhiệm lập kế hoạch và tổ chức thực hiện việc thanh tra nội bộ đối với tất cả các yếu tố thành Phần của hệ thống quản lý chất lượng. Việc thanh tra này phải được ghi lại, cùng với nội dung chi tiết bất kỳ hành động khắc phục và phòng ngừa nào được thực hiện.

2.5. Việc xem xét của lãnh đạo đối với vấn đề chất lượng nên được thực hiện thường xuyên (tối thiểu hàng năm), bao gồm:

a) Báo cáo thanh tra/đánh giá nội bộ và bên ngoài và bất kỳ một hành động tiếp theo được yêu cầu nhằm khắc phục thiếu sót;

b) Kết quả của hoạt động Điều tra nguyên nhân được thực hiện đối với các khiếu nại nhận được, các kết quả có nghi ngờ (không điển hình) hoặc kết quả sai lệch được báo cáo trong thử nghiệm hợp tác và/hoặc các thử nghiệm thành thạo; và

c) Hành động khắc phục được áp dụng và hành động phòng ngừa được đưa ra từ kết quả Điều tra xác định nguyên nhân.

3. Kiểm soát tài liệu

3.1. Hồ sơ tài liệu là một Phần thiết yếu của hệ thống quản lý chất lượng. Phòng thí nghiệm nên thiết lập và duy trì quy trình để kiểm soát và xem xét tất cả tài liệu (cả tài liệu tự xây dựng và tài liệu từ nguồn khác) nằm trong hệ thống tài liệu chất lượng. Phải thiết lập và có sẵn một danh sách tổng thể xác định tình trạng hiện tại của các phiên bản và tình trạng phân phối các tài liệu này.

3.2. Quy trình được nhắc đến trong Mục 3.1 phải đảm bảo rằng:

a) Từng tài liệu, kỹ thuật hoặc chất lượng, chỉ có một định danh duy nhất, số phiên bản và ngày áp dụng;

b) Các SOP phù hợp và đã được phê duyệt có sẵn tại các địa điểm có liên quan, ví dụ như đặt gần thiết bị;

c) Tài liệu được lưu trữ, cập nhật và được rà soát theo yêu cầu;

d) Tất cả các tài liệu không hợp lệ được loại bỏ và thay thế với tài liệu đã sửa đổi, phê duyệt với hiệu lực ngay lập tức;

e) Tài liệu sửa đổi phải bao gồm các tham chiếu đến các bản tài liệu sửa đổi trước đó;

f) Các tài liệu cũ, không hợp lệ phải được lưu lại trong kho lưu trữ để đảm bảo truy xuất nguồn gốc của mọi thay đổi của quy trình; và không lưu lại bản sao nào khác;

g) Tất cả nhân viên có liên quan phải được đào tạo về SOP mới (sửa đổi); và

h) Các tài liệu về chất lượng, bao gồm cả hồ sơ, được giữ lại trong thời gian tối thiểu là 5 năm.

3.3. Phải có một sẵn một hệ thống về kiểm soát thay đổi để thông báo cho đội ngũ nhân viên về các quy trình mới và sửa đổi. Hệ thống này phải đảm bảo rằng:

a) Tài liệu sửa đổi được xây dựng bởi người đề nghị thay đổi, hoặc một người khác thực hiện các chức năng tương tự, được xem xét và chấp thuận ở mức tương tự như tài liệu gốc và phát hành bởi người quản lý chất lượng (đơn vị chất lượng); và

b) Các nhân viên phải xác nhận bằng chữ ký rằng họ đã nhận thức được về những thay đổi sẽ được áp dụng và thời gian bắt đầu áp dụng.

4. Hồ sơ

4.1. Phòng thí nghiệm phải thiết lập và duy trì các quy trình cho việc xác định, lưu trữ, thu thập, Mục lục hóa, thu hồi, bảo quản, xử lý và truy cập đối với tất cả hồ sơ chất lượng và tài liệu kỹ thuật/ khoa học.

4.2. Tất cả các ghi nhận ban đầu, bao gồm các tính toán và dữ liệu được trích xuất, các báo cáo hiệu chuẩn, thẩm định, đánh giá và kết quả cuối cùng, phải được giữ lại trong một thời gian thích hợp phù hợp với quy định của quốc gia và, nếu thích hợp, thỏa thuận bằng hợp đồng, theo thời gian nào dài hơn. Các hồ sơ phải bao gồm các dữ liệu được ghi trong hồ sơ kiểm nghiệm bởi các kỹ thuật viên hay kiểm nghiệm viên trên từng trang được đánh số với tài liệu tham khảo cho các phụ lục có chứa các dữ liệu có liên quan, ví dụ như sắc ký đồ và quang phổ. Các hồ sơ cho mỗi thử nghiệm cần có đầy đủ thông tin đảm bảo việc thực hiện thử nghiệm lặp lại và / hoặc kết quả được tính toán lại, nếu cần thiết. Các hồ sơ phải bao gồm danh tính của các nhân viên tham gia vào việc lấy mẫu, chuẩn bị và kiểm nghiệm các mẫu. Hồ sơ của các mẫu được sử dụng trong quy trình tố tụng pháp lý cần được lưu giữ theo quy định pháp luật.

Chú ý: thông thường, thời gian lưu giữ của sản phẩm dược phẩm lưu hành trên thị trường bao gồm thời hạn sử dụng cộng với một năm và 15 năm đối với một sản phẩm nghiên cứu, trừ khi quy định quốc gia nghiêm ngặt hơn hoặc có thỏa thuận hợp đồng trong đó không có yêu cầu khác.

4.3. Tất cả hồ sơ chất lượng và tài liệu kỹ thuật / khoa học (bao gồm cả báo cáo kết quả phân tích, phiếu kiểm nghiệm và hồ sơ kiểm nghiệm) phải dễ đọc, dễ dàng truy xuất, lưu trữ và giữ lại trong các cơ sở đảm bảo cung cấp môi trường thích hợp nhằm ngăn chặn việc thay đổi, thiệt hại hoặc hư hỏng và /hoặc mất mát. Điều kiện mà tất cả hồ sơ gốc được lưu trữ phải được đảm bảo an ninh và tính bảo mật và hạn chế truy cập ngoài người có thẩm quyền. Lưu trữ điện tử và chữ ký cũng có thể được áp dụng nhưng phải hạn chế việc truy cập và đáp ứng các yêu cầu về hồ sơ điện tử.

4.4. Các báo cáo về quản lý chất lượng phải bao gồm các báo cáo thanh tra nội bộ (và thanh tra ngoài nếu có) và xem xét của lãnh đạo, cùng với hồ sơ khiếu nại và Điều tra, bao gồm cả hồ sơ các hành động khắc phục và phòng ngừa.

5. Thiết bị xử lý dữ liệu

5.1. Các khuyến cáo cụ thể được thể hiện ở Phụ lục 5 của Chương 4 Báo cáo số 40 của Hội đồng chuyên gia WHO về Hướng dẫn bổ sung thực hành tốt sản xuất thuốc: Thẩm định. Thẩm định hệ thống máy tính.

5.2. Đối với máy tính, kiểm tra tự động hoặc hiệu chuẩn thiết bị, và thu thập, xử lý, ghi chép, báo cáo, lưu trữ, truy xuất dữ liệu thử nghiệm và/hoặc hiệu chuẩn của phòng thí nghiệm phải đảm bảo rằng:

a) Phần mềm máy tính được phát triển bởi người sử dụng phải được ban hành dạng văn bản chi tiết và được thẩm định tương ứng hoặc đánh giá phù hợp để sử dụng;

b) Quy trình được xây dựng và thực hiện để bảo vệ tính toàn vẹn của dữ liệu. Những quy trình này bao gồm, nhưng không giới hạn, các biện pháp để đảm bảo tính toàn vẹn và bảo mật nhập dữ liệu hoặc thu thập và lưu trữ, truyền tải và xử lý dữ liệu. Đặc biệt, dữ liệu điện tử phải được bảo vệ khỏi những truy cập trái phép và bất kỳ truy cập, thay đổi nào đều phải được kiểm soát và lưu lại hoạt động truy cập, thay đổi này (audit trail);

c) Máy tính và thiết bị tự động được bảo trì để hoạt động đúng chức năng và được đặt trong môi trường và Điều kiện vận hành cần thiết để đảm bảo tính toàn vẹn của dữ liệu thử nghiệm và hiệu chuẩn;

d) Quy trình được xây dựng và thực hiện để tạo lập, tài liệu hóa và kiểm soát thay đổi thông tin được lưu trữ trong hệ thống máy tính; và

e) Dữ liệu điện tử cần được sao lưu thích hợp định kỳ theo quy trình đã văn bản hóa. Dữ liệu sao lưu nên có thể phục hồi và lưu trữ trong một cách như vậy để ngăn ngừa mất dữ liệu.

Chú ý: Các hướng dẫn chi tiết hơn về thẩm định các thiết bị xử lý dữ liệu, tham khảo các tài liệu của Hiệp hội Quốc tế về Kỹ thuật Dược phẩm, Cơ quan quản lý Dược Mỹ phẩm Thực phẩm Mỹ, Ủy ban Châu Âu và Mạng lưới Phòng kiểm nghiệm thuốc của Hội đồng Châu Âu.

6. Nhân sự

6.1. Phòng thí nghiệm phải có đủ nhân sự được đào tạo, huấn luyện, có kiến thức kỹ thuật và kinh nghiệm phù hợp với chức năng được phân công.

6.2. Phụ trách kỹ thuật cần đảm bảo năng lực của tất cả các nhân viên vận hành, sử dụng thiết bị, dụng cụ hoặc các máy móc, thiết bị khác, là người tiến hành các thử nghiệm và / hoặc hiệu chuẩn, thẩm định hoặc đánh giá. Nhiệm vụ của Phụ trách kỹ thuật cũng bao gồm việc đánh giá kết quả cũng như ký báo cáo kết quả phân tích và phiếu kiểm nghiệm (xem Phần 3, Khoản 18,7-18,11 và 19).

6.3. Nhân viên đang trong giai đoạn đào tạo cần được giám sát phù hợp và cần được đánh giá hoàn thành đào tạo. Nhân viên thực hiện các nhiệm vụ đặc biệt phải được đánh giá phù hợp về đào tạo, huấn luyện và kinh nghiệm.

6.4. Các nhân viên phòng thí nghiệm phải thuộc biên chế hoặc ký hợp đồng. Phòng thí nghiệm phải đảm bảo rằng nhân viên hỗ trợ kỹ thuật và nhân viên hợp đồng phải được giám sát, có đủ năng lực và công việc của họ phải phù hợp với hệ thống quản lý chất lượng.

6.5. Phòng thí nghiệm phải duy trì mô tả công việc hiện tại cho tất cả các nhân viên tham gia vào thử nghiệm và / hoặc hiệu chuẩn, thẩm định hoặc đánh giá. Phòng thí nghiệm cùng phải lưu trữ hồ sơ của tất cả các nhân viên kỹ thuật, mô tả đánh giá, đào tạo và kinh nghiệm của họ.

6.6. Phòng thí nghiệm phải có các cán bộ quản lý và kỹ thuật sau đây:

a) Người đứng đầu phòng thí nghiệm (người giám sát), phải có các năng lực thích hợp cho vị trí này, có kinh nghiệm trong phân tích thuốc và quản lý phòng thí nghiệm thuốc hoặc lĩnh vực công nghiệp. Người đứng đầu phòng thí nghiệm phải chịu trách nhiệm về phiếu kiểm nghiệm và báo cáo kết quả phân tích. Người này cũng chịu trách nhiệm đảm bảo rằng:

(i) Tất cả nhân viên chủ chốt của phòng thí nghiệm phải có năng lực cần thiết và trình độ phải đáp ứng nhiệm vụ của mình,

(ii) Có đủ nhân sự phù hợp, có quy trình quản lý và đào tạo được định kỳ xem xét;

(iii) Người quản lý kỹ thuật được giám sát đầy đủ;

b) Người quản lý kỹ thuật đã đảm bảo rằng:

(i) Các quy trình để thực hiện hiệu chuẩn, đánh giá và đánh giá lại của máy móc, giám sát Điều kiện môi trường, Điều kiện bảo quản được thực hiện theo yêu cầu;

(ii) Thường xuyên tổ chức Chương trình đào tạo để cập nhật và mỡ rộng kiến thức chuyên môn và kỹ thuật,

(iii) Việc lưu giữ an toàn các chất phải quản lý đặc biệt (bao gồm cả thuốc gây nghiện, hướng thần, tiền chất) tại phòng thí nghiệm (xem Phần 1, Khoản 7.12) phải dưới sự giám sát của người được ủy quyền,

(iv) Các phòng kiểm nghiệm thuốc quốc gia phải thường xuyên tham gia thử nghiệm thành thạo và so sánh liên phòng thí nghiệm để đánh giá quy trình phân tích hoặc các chất đối chiếu;

c) Kiểm nghiệm viên phải tốt nghiệp ngành dược, hóa học phân tích, vi sinh hoặc các lĩnh vực khác có liên quan, với các kiến thức cần thiết, kỹ năng và khả năng để thực hiện đầy đủ các nhiệm vụ được phân công bởi quản lý và giám sát đội ngũ nhân viên kỹ thuật;

d) Bằng cấp của nhân viên kỹ thuật phải được cấp bởi các trường kỹ thuật hoặc dạy nghề; và

e) Có người quản lý chất lượng (xem Phần 1, Khoản 1.3 (j)).

7. Nhà xưởng

7.1. Phòng thí nghiệm phải có diện tích, được xây dựng và có vị trí phù hợp. Nhà xưởng phải được thiết kế phù hợp với chức năng và các hoạt động tiến hành. Khu vực nghỉ ngơi và giải khát phải được tách biệt khỏi các khu vực phòng thí nghiệm. Khu vực thay đồ và nhà vệ sinh phải tiện lợi, phù hợp với số lượng người dùng.

7.2. Phòng thí nghiệm phải có thiết bị an toàn đầy đủ ở vị trí phù hợp và phải có các biện pháp để đảm bảo vệ sinh tốt. Mỗi phòng thí nghiệm phải được trang bị dụng cụ và thiết bị đầy đủ, bao gồm cả băng ghế làm việc, khu vực làm việc và tủ hút.

7.3. Điều kiện môi trường, bao gồm độ sáng, nguồn năng lượng, nhiệt độ, độ ẩm và áp suất không khí phù hợp với chức năng và các hoạt động được thực hiện. Phòng thí nghiệm phải đảm bảo rằng các Điều kiện môi trường được giám sát, kiểm soát, ghi chép lại và không làm ảnh hưởng đến kết quả và chất lượng của các phép đo.

7.4. Các biện pháp phòng ngừa chuyên biệt cần được thực hiện, và nếu cần thiết sử dụng các thiết bị riêng biệt và chuyên dụng (ví dụ isolator, laminar,...) để xử lý, cân và thao tác các chất có độc tính cao, bao gồm cả các chất độc đối với di truyền. Phải có các quy trình thực hiện để tránh phơi nhiễm và nhiễm chéo.

7.5. Kho lưu trữ tài liệu phải đảm bảo lưu trữ an toàn và khả năng truy xuất tất cả các tài liệu. Việc thiết kế và Điều kiện của kho lưu trữ phải bảo vệ nội dung của tài liệu và tránh hư hỏng. Phải giới hạn và chi các nhân viên được chỉ định được ra, vào kho.

7.6. Phải có sẵn các quy trình xử lý an toàn chất thải bao gồm chất thải độc hại (chất hóa học và sinh học), thuốc thử, mẫu, dung môi và lọc khí.

7.7. Các thử nghiệm vi sinh phải được thực hiện trong khu vực được thiết kế và xây dựng thích hợp. Hướng dẫn cụ thể xem thêm Phần dự thảo tài liệu của WHO về thực hành tốt phòng thí nghiệm vi sinh (QAS/09.297).

7.8. Phải có khu vực tách biệt cho các thử nghiệm sinh học in vivo (như kiểm tra chí nhiệt tố) từ các thao tác đến nhà động vật với lối vào và hệ thống cấp khí riêng biệt. Phải áp dụng các hướng dẫn và quy định có liên quan.

Khu vực lưu trữ của phòng thí nghiệm

7.9. Khu vực lưu trữ phải được tổ chức đảm bảo mẫu, hóa chất và thiết bị được lưu trữ đúng.

7.10. Khu vực lưu trữ phải duy trì việc lưu trữ an toàn mẫu, mẫu lưu (xem Phần 3, Khoản 20), thuốc thử và các phụ kiện phòng thí nghiệm (xem Phần 2, Khoản 10.13-10.14), chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu (xem Phần 2, Khoản 11). Nếu cần thiết, cơ sở phải trang bị thiết bị để lưu trữ vật liệu dưới Điều kiện lạnh (2-8°C) và âm sâu (-20°C) và phải được khóa an toàn. Tất cả các Điều kiện bảo quản đặc biệt phải được giám sát và ghi lại. Phải được giới hạn và chỉ nhân viên được chỉ định được ra vào kho.

7.11. Phải sẵn có các quy trình và dễ lấy tại nơi bảo quản và sử dụng các thuốc thử độc và/hoặc dễ cháy. Phải có khu vực hoặc phòng riêng để bảo quản các chất dễ cháy, bốc khói và acid và basơ đặc như axit hydrochloric, axit nitric, ammoniac và brom. Nguyên liệu tự bốc cháy, chẳng hạn như natri và kali cùng cần được lưu giữ riêng. Một lượng nhỏ của axit, bazơ và dung môi có thể được lưu giữ trong phòng thí nghiệm nhưng việc lưu kho số lượng lớn của các chất này phải được bảo quản tại khu vực riêng biệt độc lập với tòa nhà phòng thí nghiệm.

7.12. Thuốc thử thuộc danh Mục thuốc phải quản lý đặc biệt (bao gồm cả thuốc hướng tâm thần, thuốc gây nghiện, tiền chất) thì phải tuân thủ các quy định pháp luật liên quan. Chúng phải được lưu giữ riêng, có khóa. Phải giao trách nhiệm quản lý cho một cá nhân. Người đứng đầu của mỗi đơn vị phải chịu trách nhiệm trong việc lưu giữ an toàn của các thuốc thử được bảo quản tại nơi làm việc.

7.13. Khí gas phải được bảo quản chuyên dụng, nếu có thể đặt ở tòa nhà biệt lập. Tránh đặt bình gas trong phòng thí nghiệm. Nếu bình gas đặt trong phòng thí nghiệm phải được bảo vệ một cách an toàn.

Chú ý: Việc lắp đặt các thiết bị tạo gas phải có các biện pháp thích hợp.

8. Thiết bị, máy móc và dụng cụ

8.1. Thiết bị, máy móc và dụng cụ phải được thiết kế, lắp đặt, Điều chỉnh, hiệu chuẩn, thẩm định, đánh giá và bảo trì, bảo dưỡng theo yêu cầu của các hoạt động được thực hiện. Thiết bị nên được cung cấp bởi đơn vị có khả năng cung cấp hỗ trợ kỹ thuật đầy đủ và bảo dưỡng khi cần thiết.

8.2. Phải trang bị các thiết bị để kiểm tra thiết bị, máy móc, dụng cụ và để thực hiện chính xác các phép thử và/ hoặc hiệu chuẩn, thẩm định hoặc đánh giá (bao gồm cả việc chuẩn bị mẫu, xử lý và phân tích các thử nghiệm và /hoặc hiệu chuẩn).

8.3. Máy móc, thiết bị và dụng cụ gồm cả dụng cụ lấy mẫu, phải tuân thủ các yêu cầu của phòng thí nghiệm và đáp ứng các tiêu chuẩn có liên quan như đánh giá, thẩm định và / hoặc hiệu chuẩn định kỳ (xem Phần 2, Khoản 12).

9. Hợp đồng

Cung cấp dịch vụ, vật tư

9.1. Các phòng thí nghiệm phải có một quy trình cho việc lựa chọn và mua các dịch vụ và cung cấp sử dụng có ảnh hưởng đến chất lượng của thí nghiệm.

9.2. Các phòng thí nghiệm phải đánh giá các nhà cung cấp vật tư, dụng cụ và dịch vụ quan trọng, có ảnh hưởng đến chất lượng của thí nghiệm, lưu trữ hồ sơ đánh giá và phê duyệt danh sách các nhà cung cấp đã chứng minh là có chất lượng phù hợp đối với các yêu cầu của phòng thí nghiệm.

Hợp đồng phụ về thí nghiệm

9.3. Khi ký hợp đồng phụ của phòng thí nghiệm, trong đó có thể bao gồm thí nghiệm đặc biệt, phải thực hiện với các tổ chức đã được phê duyệt đối với loại hình hoạt động cần thiết. Phòng thí nghiệm có trách nhiệm định kỳ đánh giá năng lực của tổ chức đã được ký hợp đồng.

9.4. Khi phòng thí nghiệm thực hiện kiểm tra đối với khách hàng và hợp đồng phụ của thí nghiệm, phải tư vấn cho khách hàng về việc thỏa thuận bằng văn bản.

9.5. Phải có hợp đồng bằng văn bản trong đó thiết lập rõ ràng các nhiệm vụ và trách nhiệm của mỗi bên, xác định công việc và mọi thỏa thuận kỹ thuật thực hiện đã nhắc đến trong hợp đồng. Các hợp đồng nên quy định phòng thí nghiệm được phép kiểm tra các cơ sở và năng lực của các đối tượng đã ký hợp đồng và đảm bảo phòng thí nghiệm được tiếp cận đến hồ sơ và mẫu lưu của các đơn vị ký hợp đồng nói trên.

9.6. Các tổ chức đã được ký hợp đồng không được giao cho bên thứ ba bất kỳ công việc nào đã được ủy thác theo hợp đồng mà không có sự đánh giá và phê duyệt của phòng thí nghiệm.

9.7. Phòng thí nghiệm phải giữ bản đăng ký của tất cả các nhà thầu phụ đã ký hợp đồng và hồ sơ đánh giá năng lực của các nhà thầu phụ.

9.8. Phòng thí nghiệm có trách nhiệm đối với tất cả các kết quả báo cáo, bao gồm cả những báo cáo cung cấp bởi các nhà thầu phụ.

Phần 2. Vật liệu, máy móc, thiết bị và dụng cụ khác

10. Thuốc thử

10.1. Tất cả các thuốc thử và hóa chất bao gồm dung môi và nguyên vật liệu được sử dụng trong thử nghiệm và định lượng, cần đảm bảo chất lượng.

10.2. Thuốc thử phải được mua từ nhà cung cấp uy tín đã được phê duyệt và phải kèm theo chứng chỉ phân tích, và tài liệu về dữ liệu an toàn của nguyên vật liệu, nếu có yêu cầu.

10.3. Trong quá trình pha chế dung dịch thuốc thử trong phòng thí nghiệm:

a) Trách nhiệm thực hiện công việc này phải được nêu rõ ràng trong bản mô tả công việc của người được giao thực hiện pha chế; và

b) Quy trình chỉ định được sử dụng phải phù hợp với dược điển đã xuất bản hoặc các tiêu chuẩn khác nếu có. Hồ sơ phải được lưu giữ trong quá trình pha chế và chuẩn hóa dung dịch chuẩn độ.

10.4. Nhãn của tất cả các thuốc thử cần ghi rõ:

a) Tên loại thuốc thử/nội dung;

b) Nhà sản xuất;

c) Ngày nhận và ngày mở chai;

d) Nồng độ, nếu có;

e) Điều kiện bảo quản;

f) Ngày hết hạn hay ngày kiểm tra/chuẩn lại, như đã được chứng minh.

10.5. Nhãn của dung dịch thuốc thử được pha ở phòng thí nghiệm cần ghi rõ:

a) Tên dung dịch thuốc thử;

b) Ngày chuẩn bị và tên viết tắt của kỹ thuật viên hoặc kiểm nghiệm viên;

c) Thời hạn sử dụng hay ngày kiểm tra lại, như đã được chứng minh;

d) Nồng độ, nếu áp dụng.

10.6. Nhãn của dung dịch chuẩn độ chuẩn bị trong phòng thí nghiệm cần ghi rõ:

a) Tên dung dịch chuẩn độ;

b) Nồng độ mol (hoặc nồng độ);

c) Ngày chuẩn bị và tên viết tắt của kỹ thuật viên/ kiểm nghiệm viên;

d) Ngày tiến hành chuẩn độ dung dịch và tên viết tắt của kỹ thuật viên/ kiểm nghiệm viên;

e) Hệ số chuẩn hóa.

Chú ý: Phòng thí nghiệm phải đảm bảo rằng dung dịch chuẩn độ phù hợp để dùng tại thời điểm sử dụng.

10.7. Vận chuyển và ra lẻ thuốc thử:

a) Thuốc thử cần được vận chuyển trong bao bì gốc bất cứ khi nào có thể;

b) Khi cần thiết phải ra lẻ, cần sử dụng bao bì sạch và phải được dán nhãn phù hợp.

Kiểm tra cảm quan

10.8. Tất cả các bao bì chứa thuốc thử phải được kiểm tra bằng cảm quan để đảm bảo rằng tem mác còn nguyên vẹn, cả khi được giao về kho bảo quản và khi được phân phối về các bộ phận của phòng thí nghiệm.

10.9. Thuốc thử có dấu hiệu giả mạo nên bị loại bỏ; tuy nhiên, trường hợp đặc biệt, quy định này có thể được miễn nếu thực hiện thử nghiệm để định tính và xác định được độ tinh khiết của thuốc thử.

Nước

10.10. Nước phải được xem xét là một thuốc thử. Phải thực hiện các thử nghiệm thích hợp cho từng loại nước như được mô tả trong dược điển hoặc trong thử nghiệm đã được phê duyệt, nếu có.

10.11. Cần đề phòng tránh tạp nhiễm trong quá trình cung cấp, lưu trữ và phân phối.

10.12. Chất lượng nước phải được kiểm tra thường xuyên để đảm bảo các loại nước đều đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp.

Lưu trữ

10.13. Thuốc thử phải được bảo quản tại khu vực có Điều kiện bảo quản thích hợp (nhiệt độ môi trường, trong tủ lạnh hoặc đông lạnh). Khu vực bảo quản phải có sẵn chai, lọ, thìa, ống sạch và nhãn theo yêu cầu, để phân chia nhỏ thuốc thử từ bao bì thể tích lớn vào bao bì thể tích nhỏ. Phải có thiết bị đặc biệt khi cần vận chuyển một lượng lớn chất lỏng ăn mòn.

10.14. Người phụ trách khu vực bảo quản có trách nhiệm quản lý (chăm sóc) cơ sở bảo quản và lượng tồn kho và ghi hạn sử dụng của hóa chất và thuốc thử. Cần được đào tạo về xử lý hóa chất an toàn và biện pháp cứu thương khi cần thiết.

11. Chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu

11.1. Chất đối chiếu (chất đối chiếu gốc hoặc chất đối chiếu thứ cấp (8)) được sử dụng trong quá trình thử nghiệm mẫu.

Chú ý: Phải sử dụng các chất đối chiếu đã nêu trong dược điển nếu có và thích hợp cho quá trình phân tích. Khi chưa thiết lập chất đối chiếu theo dược điển thì nhà sản xuất có thể sử dụng chất đối chiếu riêng.

11.2. Cần có vật liệu đối chiếu cho việc hiệu chuẩn và/ hoặc thẩm định thiết bị, dụng cụ hoặc thiết bị khác.

Đăng ký và ghi nhãn

11.3. Số nhận dạng phải được đặt cho tất cả các chất đối chiếu, trừ các chất đối chiếu trong dược điển.

11.4. Mỗi lô hàng mới cần được đặt một số nhận dạng mới.

11.5. Số nhận dạng nên được ghi trên mỗi lọ chất đối chiếu.

11.6. Phải ghi số nhận dạng trong hồ sơ kiểm nghiệm mỗi khi chất đối chiếu dược sử dụng (xem Phần 3, Khoản 15,5). Trong trường hợp sử dụng chất đối chiếu trong dược điển, số lô và/hoặc tuyên bố công nhận lô phải được lưu kèm vào hồ sơ phân tích.

11.7. Việc đăng ký của tất cả các chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu cần được duy trì và có chứa các thông tin sau:

a) Số nhận dạng của chất đối chiếu hoặc vật liệu đối chiếu;

b) Bản mô tả chính xác chất đối chiếu hoặc vật liệu đối chiếu;

c) Nguồn gốc chất đối chiếu hoặc vật liệu đối chiếu;

d) Ngày nhận;

e) Thiết lập số lô hoặc mã định danh khác;

f) Mục đích sử dụng chất đối chiếu hoặc vật liệu đối chiếu (ví dụ: chất đối chiếu hồng ngoại hoặc tạp chất đối chiếu cho sắc ký lớp mỏng);

g) Vị trí khu vực bảo quản trong phòng thí nghiệm, và các Điều kiện bảo quản đặc biệt;

h) Các thông tin cần thiết khác (ví dụ: kết quả kiểm tra cảm quan);

i) Thời hạn sử dụng hoặc ngày kiểm tra lại (retest);

j) Chứng chỉ (tuyên bố công nhận lô) của chất đối chiếu theo dược điển và vật liệu đối chiếu đã được chứng nhận bao gồm cách sử dụng, nội dung được thừa nhận, nếu áp dụng, và trạng thái (hiệu lực) của nó; và

k) Chứng chỉ phân tích đối với trường hợp chất đối chiếu thứ cấp được chuẩn bị và cung cấp bởi các nhà sản xuất.

11.8. Cần phân công một người chịu trách nhiệm về các chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu.

11.9. Nếu phòng kiểm nghiệm quốc gia được yêu cầu thiết lập chất đối chiếu để sử dụng cho các đơn vị khác, thì phải thiết lập một đơn vị/bộ phận chất đối chiếu độc lập.

11.10. Ngoài ra, phải lưu giữ hồ sơ trong đó có tất cả các thông tin về tính chất của từng chất đối chiếu bao gồm cả dữ liệu an toàn.

11.11. Đối với các chất đối chiếu chuẩn bị trong phòng thí nghiệm, hồ sơ phải bao gồm các kết quả của tất cả các thử nghiệm và đánh giá được thực hiện trong quá trình thiết lập chất đối chiếu và thời hạn sử dụng hoặc ngày đánh giá lại; hồ sơ phải được ký bởi kiểm nghiệm viên chịu trách nhiệm.

Đánh giá lại (giám sát)

11.12. Tất cả các chất đối chiếu chuẩn bị trong phòng thí nghiệm hoặc được cung cấp từ bên ngoài phải được đánh giá lại định kỳ nhằm đảm bảo không xảy ra sự giảm chất lượng. Khoảng thời gian đánh giá lại phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm cả độ ổn định của chất, Điều kiện bảo quản, loại bao bì bảo quản và mức độ sử dụng (mức độ thường xuyên mở ra và đóng lại). Thông tin chi tiết hơn về việc xử lý, bảo quản và đánh giá lại của chất đối chiếu được đưa ra trong hướng dẫn của WHO (Hướng dẫn chung về thiết lập, duy trì và phân phối các chất đối chiếu hóa học (8).

11.13. Kết quả thử nghiệm phải được ghi lại và có chữ ký của kiểm nghiệm viên chịu trách nhiệm.

11.14. Trong trường hợp kết quả đánh giá lại chất đối chiếu không đạt yêu cầu, cần thực hiện kiểm tra hồi cứu các thử nghiệm đã sử dụng chất đối chiếu này kể từ thời điểm trước khi đánh giá lại chất đối chiếu, cần áp dụng phân tích rủi ro để đánh giá kết quả kiểm tra hồi cứu và xem xét các hành động khắc phục có thể.

11.15. Chất đối chiếu dược điển thường xuyên được kiểm tra lại và hiệu lực (tình trạng hiện tại) của chất đối chiếu thể hiện khi ban hành dược điển bằng các phương tiện khác nhau, ví dụ: các trang web hoặc catalogue. Phòng thí nghiệm không cần thiết phải đánh giá lại, phòng thí nghiệm cần lưu trữ chất đối chiếu theo Điều kiện bảo quản quy định.

12. Hiệu chuẩn, đánh giá hiệu năng và thẩm định thiết bị, dụng cụ

12.1. Mỗi hạng Mục thiết bị, dụng cụ hoặc thiết bị khác được sử dụng để thử nghiệm, đánh giá và/hoặc hiệu chuẩn cần được định danh rõ ràng, nếu có thể.

12.2. Tất cả các thiết bị, dụng cụ và thiết bị khác (ví dụ như dụng cụ đo thể tích bằng thủy tinh và máy chia dịch tự động) thuộc loại cần được hiệu chuẩn phải được dán nhãn, mã hóa hoặc định danh để thể hiện tình trạng hiệu chuẩn và ngày hết hạn hiệu chuẩn.

12.3. Thiết bị phòng thí nghiệm phải được qua thẩm định thiết kế, thẩm định lắp đặt, thẩm định vận hành và thẩm định hiệu năng (các khái niệm xem Phần Thuật ngữ). Tùy thuộc vào các chức năng và hoạt động của dụng cụ, việc thẩm định thiết kế đối với một công cụ chuẩn đã được thương mại hóa có thể được bỏ qua, khi đó các thẩm định lắp đặt, thẩm định vận hành và thẩm định hiệu năng có thể được coi là đủ để đánh giá về thiết kế phù hợp của nó.

12.4. Khi thích hợp, hiệu năng của thiết bị phải đánh giá với tần suất phù hợp theo một kế hoạch được lập bởi các phòng thí nghiệm.

12.5. Thiết bị đo lường phải được hiệu chuẩn định kỳ theo một kế hoạch được lập bởi phòng thí nghiệm.

12.6. Cần thiết lập quy trình cụ thể cho từng loại thiết bị đo lường, có cân nhắc đến loại thiết bị, mức độ sử dụng và khuyến nghị của nhà sản xuất. Ví dụ:

- Máy đo pH được đánh giá bằng các dung dịch đệm chuẩn trước khi sử dụng;

- Cân phân tích cần được kiểm tra hàng ngày bằng cách sử dụng bộ hiệu chuẩn nội bộ của cân và định kỳ bằng bộ quả cân chuẩn phù hợp, và cần thực hiện tái thẩm định hàng năm sử dụng bộ quả cân chuẩn đã được chứng nhận.

12.7. Chỉ có người được phân công được vận hành thiết bị, dụng cụ. Phải có các SOP được cập nhật về sử dụng, bảo trì, đánh giá, thẩm định và hiệu chuẩn các thiết bị, dụng cụ (bao gồm cả các hướng dẫn sử dụng có liên quan được cung cấp bởi nhà sản xuất) sẵn sàng cho nhân viên phòng thí nghiệm cùng với ngày hết hạn thẩm định và/hoặc hiệu chuẩn.

12.8. Phải lưu giữ hồ sơ của mỗi hạng Mục thiết bị, dụng cụ được sử dụng để thực hiện kiểm tra, thẩm định và/hoặc hiệu chuẩn. Hồ sơ phải bao gồm ít nhất các Mục sau:

a) Định danh của thiết bị, dụng cụ;

b) Tên của nhà sản xuất và model thiết bị, số serial hoặc ký hiệu định danh khác;

c) Yêu cầu về thẩm định, đánh giá và/hoặc hiệu chuẩn;

d) Vị trí đặt, nếu cần;

e) Hướng dẫn của nhà sản xuất thiết bị, nếu có, hoặc chỉ dẫn đến vị trí của chúng;

f) Ngày thực hiện, kết quả và bản sao của các báo cáo, chứng chỉ của tất cả các hiệu chuẩn, Điều chỉnh, tiêu chuẩn chấp nhận và ngày hết hạn thẩm định, đánh giá và/hoặc hiệu chuẩn;

g) Các hoạt động bảo trì đã thực hiện cho đến nay và kế hoạch bảo trì; và

h) Lịch sử các hư hỏng, lỗi, thay đổi hoặc sửa chữa.

Các hồ sơ này phải được lưu giữ và theo dõi khi thiết bị, dụng cụ được sử dụng.

12.9. Quy trình phải bao gồm hướng dẫn xử lý, vận chuyển và bảo quản một cách an toàn đối với thiết bị đo. Khi tái lắp đặt, tái thẩm định thiết bị phải đảm bảo thiết bị vẫn hoạt động đúng.

12.10. Cần thiết lập các quy trình bảo trì, ví dụ: việc bảo trì định kỳ chỉ được thực hiện bởi một đội ngũ các chuyên gia bảo trì, có thể nội bộ hay bên ngoài, sau đó phải đánh giá lại hiệu năng.

12.11. Trang thiết bị, dụng cụ khi bị quá tải hoặc vận hành sai, cho kết quả nghi ngờ, có dấu hiệu hỏng hoặc vượt Khoảng giới hạn, phải ngừng sử dụng và dán nhãn hoặc đánh dấu rõ ràng. Chúng không được sử dụng cho đến khi được sửa chữa và đánh giá lại.

12.12. Khi các thiết bị, dụng cụ được đưa ra khỏi phạm vi kiểm soát trực tiếp của phòng thí nghiệm trong một thời gian nhất định hoặc được sửa chữa lớn, phòng thí nghiệm phải thẩm định lại các thiết bị để đảm bảo chúng phù hợp cho sử dụng.

Chú ý: Đối với các hướng dẫn khác về hiệu chuẩn, đánh giá hiệu năng và thẩm định của thiết bị, có thể tham khảo:

• Procedures for verifying and calibrating refractometers, thermometers used in determinations of melting temperatures and potentiometers for pH determinations and methods for verifying the reliability of scales for ultraviolet and infrared spectrophotometers and spectrofluorometers in The International Pharmacopoeia;

• Specific guidelines for qualification of equipment elaborated by the European Network of Official Medicines Control Laboratories (OMCL); và

• General chapter of the US Pharmacopeia on Analytical instrument qualification.

13. Truy xuất nguồn gốc

13.1. Kết quả của thử nghiệm phải có thể truy xuất nguồn gốc, nếu cần, đến tận chất chuẩn gốc.

13.2. Tất cả các hiệu chuẩn hoặc thẩm định thiết bị phải có thể truy xuất nguồn gốc đến các vật liệu đối chiếu đã được chứng nhận và đến các đơn vị SI (truy xuất nguồn gốc đo lường).

Phần 3. Quy trình thao tác

14. Nhận mẫu

Khoản 14.1-14.3 được áp dụng cho các phòng kiểm nghiệm chất lượng dược phẩm cấp quốc gia.

14.1. Các mẫu được nhận tại phòng thí nghiệm có thể sử dụng cho thử nghiệm tuân thủ hoặc thử nghiệm để Điều tra. Mẫu thử cho thử nghiệm tuân thủ bao gồm các mẫu lấy thường xuyên để kiểm soát, các mẫu nghi ngờ không tuân thủ tiêu chuẩn chất lượng hoặc các mẫu được gửi liên quan đến việc cấp phép lưu hành. Việc cộng tác chặt chẽ với đơn vị gửi mẫu là rất quan trọng. Đặc biệt là mẫu phải đủ lớn để cho phép thực hiện một số thử nghiệm lặp lại, nếu cần (xem Phần 3, Khoản 14.3) và cho việc lưu mẫu (xem Phần 3, Khoản 20).

14.2. Mẫu Điều tra có thể được gửi bởi các nguồn khác nhau bao gồm hải quan, công an, thanh tra dược. Những mẫu này bao gồm các chất hoặc các sản phẩm khả nghi, bị cấm hoặc giả mạo. Thông thường, Mục tiêu chính của Điều tra là xác định các chất hoặc các thành Phần trong sản phẩm, và nếu có đủ mẫu, để xác định độ tinh khiết hoặc hàm lượng, cần có quy trình sàng lọc hồ sơ cũng như quy trình phân tích để định tính các chất hoặc thành Phần. Nếu cần xác định hàm lượng của một thành Phần đã được định tính thì khi đó sẽ áp dụng một quy trình phân tích định lượng thích hợp. Giá trị thu được phải được báo cáo cùng với giá trị độ không đảm bảo đo nếu cần (xem Phần 3, Khoản 18.10).

14.3. Thông thường một mẫu dược lấy và chia thành ba Phần bằng nhau để gửi tới phòng kiểm nghiệm:

- một Phần thử nghiệm ngay lập tức;

- một Phần cho việc tái thử nghiệm nếu cần thiết; và

- một Phần cho lưu mẫu trong trường hợp có tranh chấp.

14.4. Nếu phòng kiểm nghiệm có trách nhiệm lấy mẫu của các chất, nguyên liệu hoặc sản phẩm để thực hiện thử nghiệm thì phải có kế hoạch lấy mẫu và một quy trình nội bộ về việc lấy mẫu sẵn sàng cho tất cả các kiểm nghiệm viên và kỹ thuật viên làm việc trong phòng kiểm nghiệm. Mẫu phải đại diện cho các lô nguyên liệu, sản phẩm được lấy và việc lấy mẫu phải được thực hiện sao cho tránh tạp nhiễm và các ảnh hưởng xấu về chất lượng, hoặc lẫn lộn bởi đối tượng được lấy mẫu. Tất cả các dữ liệu có liên quan đến việc lấy mẫu phải được ghi lại.

Chú ý: Hướng dẫn lấy mẫu dược phẩm và các đối tượng liên quan đã được thông qua bởi Ủy ban Chuyên gia của WHO về Tiêu chuẩn chất lượng cho dược phẩm tại cuộc họp thứ 39.

Yêu cầu thử nghiệm

14.5. Cần điền đầy đủ vào biểu mẫu chuẩn về yêu cầu thử nghiệm và đính kèm với mỗi mẫu gửi cho phòng kiểm nghiệm. Trong trường hợp là phòng kiểm nghiệm của nhà sản xuất dược phẩm, các yêu cầu thử nghiệm có thể được đưa ra trong tài liệu Hướng dẫn sản xuất tổng thể.

14.6. Biểu mẫu yêu cầu thử nghiệm cần có chỗ để điền các thông tin sau:

a) Tên của tổ chức hoặc thanh tra viên đã gửi mẫu;

b) Nguồn gốc của mẫu;

c) Mô tả đầy đủ của thuốc, bao gồm cả thành Phần, tên quốc tế (INN) (nếu có) và tên thương mại;

d) Dạng bào chế và hàm lượng, tên nhà sản xuất, số lô (nếu có) và số đăng ký;

e) Số lượng, kích cỡ của mẫu;

f) Lý do yêu cầu thử nghiệm;

g) Ngày lấy mẫu;

h) Kích cỡ của lô hàng mà từ đó mẫu đã được lấy, nếu cần;

i) Hạn sử dụng (với dược phẩm) hoặc ngày thử nghiệm lại (với các dược chất và tá dược);

j) Tiêu chuẩn chất lượng sử dụng cho thử nghiệm;

k) Phần ghi chú thêm (ví dụ như các bất thường phát hiện hoặc nguy cơ kèm theo); và

l) Các Điều kiện bảo quản cần thiết.

14.7. Phòng kiểm nghiệm phải rà soát các yêu cầu thử nghiệm để đảm bảo rằng:

a) Các yêu cầu đã được mô tả đầy đủ và phòng kiểm nghiệm có đủ khả năng và nguồn lực để đáp ứng; và

b) Lựa chọn được các thử nghiệm và / hoặc các phương pháp phân tích phù hợp và có khả năng đáp ứng yêu cầu của khách hàng.

Nếu có bất kỳ vấn đề gì, cần giải quyết với người gửi yêu cầu thử nghiệm trước khi bắt đầu thử nghiệm và việc rà soát phải được ghi lại trong hồ sơ.

Đăng ký và dán nhãn

14.8. Tất cả các mẫu mới được giao và các tài liệu kèm theo (VD: các yêu cầu thử nghiệm) cần được gắn một mã số đăng ký. Nên gắn mã số đăng ký riêng cho các yêu cầu liên quan đến hai hoặc nhiều loại thuốc, dạng bào chế khác nhau, hoặc lô khác nhau của cùng một loại thuốc hoặc các nguồn khác nhau của cùng một lô. Nếu có thể, mỗi mẫu lưu cũng nên được gắn một mã số đăng ký duy nhất (xem Phần 3, Khoản 20).

14.9. Một nhãn mang mã số đăng ký cần được gắn cố định cho mỗi bao bì chứa mẫu. Cần chú ý để nhãn dán không che khuất bất kỳ dấu hiệu hoặc thông tin nào khác.

14.10. Việc ghi chép theo dõi các mã số đăng ký cần được lưu lại, có thể dưới dạng một cuốn sổ, một the file hoặc một thiết bị xử lý dữ liệu, trong đó có ghi lại các thông tin sau:

a) Mã số đăng ký của mẫu;

b) Ngày nhận; và

c) Phòng, ban, đơn vị mà mẫu được chuyển đến để xử lý.

Kiểm tra cảm quan mẫu

14.11. Nhân viên phòng thí nghiệm cần kiểm tra cảm quan bằng mắt đối với các mẫu được nhận để đảm bảo rằng nhãn mẫu phù hợp với các thông tin trong đơn yêu cầu thử nghiệm, cần ghi lại các vấn đề phát hiện được, kèm theo ngày và chữ ký. Nếu thấy có sai sót, hoặc nếu mẫu chắc chắn đã bị hỏng, tình trạng thực tế này cần được ghi ngay vào đơn yêu cầu thử nghiệm. Mọi thắc mắc, nghi vấn cần được thông báo ngay lập tức cho người gửi mẫu.

Bảo quản

14.12. Các mẫu trước khi thử nghiệm, các mẫu lưu (xem Phần 3, Khoản 20) và bất kỳ Phần nào của mẫu còn lại sau khi tiến hành tất cả các thử nghiệm cần phải được bảo quản một cách an toàn, chú ý đến các Điều kiện bảo quản cụ thể của mẫu.

Chuyển mẫu đi kiểm nghiệm

14.13. Người có trách nhiệm chỉ định các phòng ban, đơn vị cụ thể sẽ được gửi mẫu đến để kiểm nghiệm.

14.14. Việc kiểm tra một mẫu chỉ được bắt đầu sau khi nhận được phiếu yêu cầu thử nghiệm.

14.15. Các mẫu phải được bảo quản đúng cho đến khi nhận được tất cả các tài liệu có liên quan.

14.16. Việc yêu cầu thử nghiệm bằng miệng chỉ được chấp nhận trong trường hợp khẩn cấp. cần ghi lại tất cả các thông tin chi tiết ngay lập tức trong khi chờ nhận được văn bản xác nhận.

14.17. Trừ khi sử dụng hệ thống máy tính, các bản sao của tất cả các tài liệu cần được đi kèm với từng mẫu đã gắn mã số khi gửi đến các đơn vị thực hiện.

14.18. Thử nghiệm phải được thực hiện như mô tả trong Phần 3, Khoản 17.

15. Hồ sơ kiểm nghiệm

15.1. Hồ sơ kiểm nghiệm là một tài liệu nội bộ được các kiểm nghiệm viên sử dụng để ghi lại thông tin về mẫu, quy trình kiểm nghiệm, tính toán và kết quả kiểm nghiệm. Hồ sơ phải bao gồm cả các dữ liệu thô thu được trong quá trình thử nghiệm.

Mục đích

15.2. Hồ sơ kiểm nghiệm phải lưu đầy đủ bằng chứng bằng văn bản nhằm:

- Xác nhận mẫu được kiểm tra phù hợp với yêu cầu; hoặc

- Xác nhận một kết quả OOS (xem Phần 3, Khoản 18.1-18.3).

Sử dụng

15.3. Một hồ sơ kiểm nghiệm riêng biệt thường được sử dụng cho một mã số mẫu hoặc nhóm mẫu.

15.4. Hồ sơ kiểm nghiệm từ các đơn vị khác nhau liên quan đến cùng một mẫu cần được ghép cùng trong hồ sơ kiểm nghiệm.

Nội dung

15.5. Hồ sơ kiểm nghiệm phải bao gồm các thông tin sau:

a) Mã số đăng ký của mẫu (xem Phần 3, Khoản 14.9);

b) Đánh số trang, bao gồm cả tổng số trang (kể cả phụ lục);

c) Ngày yêu cầu thử nghiệm;

d) Ngày thử nghiệm bắt đầu và ngày hoàn thành;

e) Tên và chữ ký của kiểm nghiệm viên;

f) Mô tả các mẫu nhận được;

g) Tham chiếu tới tiêu chuẩn chất lượng và bản mô tả chi tiết phương pháp thử nghiệm sử dụng để phân tích mẫu, bao gồm cả giới hạn tiêu chuẩn.

h) Tên, mã số của thiết bị thử nghiệm được sử dụng (xem Phần 2, Khoản 12.1);

i) Tên, mã, số lô của tất cả chất chuẩn được sử dụng (xem Phần 2, Khoản 11.5);

j) Kết quả kiểm tra tính phù hợp của hệ thống, nếu có;

k) Tên, mã, số lô của các hóa chất và các dung môi sử dụng;

l) Các kết quả thử nghiệm thu được;

m) Đánh giá kết quả thử nghiệm và kết luận cuối cùng (kể cả mẫu đạt hay không đạt tiêu chuẩn chất lượng), được phê duyệt và có chữ ký của người giám sát;

n) Bất kỳ ý kiến, ví dụ, thông tin nội bộ (xem Phần 3, Khoản 17.1) hoặc ghi chú chi tiết về tiêu chuẩn chất lượng được chọn và phương pháp đánh giá được sử dụng (xem Phần 3, Khoản 15,9) hoặc bất kỳ sai lệch nào so với quy trình đã lựa chọn phải được báo cáo và phê duyệt hoặc khi một Phần mẫu được chuyển đến cho đơn vị khác để thử nghiệm một số tiêu chuẩn đặc biệt và ngày nhận kết quả.

15.6. Tất cả các giá trị thu được từ mỗi thử nghiệm, bao gồm cả kết quả trống (blank), ngay lập tức phải được ghi vào hồ sơ kiểm nghiệm và tất cả các dữ liệu đồ họa thu được từ các công cụ ghi hoặc vẽ bằng tay cần được đính kèm hoặc tham chiếu đến một bản ghi chép điện tử hay tài liệu nơi lưu dữ liệu này.

15.7. Hồ sơ kiểm nghiệm hoàn thiện phải được ký bởi kiểm nghiệm viên chịu trách nhiệm, được rà soát, phê duyệt và ký bởi người giám sát.

15.8. Khi có sai sót trong hồ sơ kiểm nghiệm hoặc khi dữ liệu hoặc văn bản cần được sửa đổi, các thông tin cũ sẽ được loại bỏ bằng cách kẻ một đường duy nhất ngang qua nó (không được tẩy xóa hoặc làm cho không đọc được) và các thông tin mới được thêm vào bên cạnh. Tất cả những sửa đổi như vậy cần có chữ ký của người sửa và ngày sửa đổi được chèn vào. Lý do cho sự sửa đổi cũng phải được nêu trong hồ sơ (cần có quy trình phù hợp cho việc sửa đổi các hồ sơ điện tử).

Lựa chọn tiêu chuẩn chất lượng để sử dụng

15.9. Các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết để đánh giá mẫu có thể được đưa ra trong yêu cầu thử nghiệm hoặc hướng dẫn sản xuất tổng thể. Nấu không có chỉ dẫn chính xác, tiêu chuẩn chất lượng trong các dược điển quốc gia được công nhận có thể được sử dụng hoặc nếu không có, tiêu chuẩn đã được phê duyệt của nhà sản xuất hoặc các tiêu chuẩn chất lượng khác đã được công nhận chính thức. Nếu không có phương pháp phù hợp:

a) Tiêu chuẩn chất lượng trong hồ sơ đăng ký có thể được yêu cầu đối với chủ sở hữu số đăng ký hoặc nhà sản xuất và xác nhận bởi phòng kiểm nghiệm;

b) Các yêu cầu có thể được thiết lập bởi chính phòng kiểm nghiệm trên cơ sở các thông tin được công bố và bất kỳ quy trình nào định áp dụng cũng phải được thẩm định bởi phòng kiểm nghiệm (xem Phần 3, Khoản 16).

15.10. Đối với các tiêu chuẩn chất lượng chính thống, cần có sẵn phiên bản cập nhật hiện tại của dược điển liên quan.

Lưu hồ sơ

15.11. Các hồ sơ kiểm nghiệm cần được lưu giữ an toàn cùng với tất cả tài liệu đính kèm, bao gồm cả các tính toán và các bản ghi của thiết bị phân tích.

16. Thẩm định quy trình phân tích

16.1. Tất cả các quy trình phân tích được sử dụng để thử nghiệm phải phù hợp với Mục đích phân tích và phải chứng minh bằng việc thẩm định. Việc thẩm định cũng áp dụng để thiết lập các tiêu chí chấp nhận khi kiểm tra tính phù hợp của hệ thống, quy trình phân tích dự kiến sử dụng trước khi thực hiện.

16.2. Việc thẩm định phải được thực hiện theo một đề cương thẩm định, trong đó bao gồm các chỉ tiêu hiệu năng phân tích cần được xác nhận đối với các quy trình phân tích khác nhau. Các chỉ tiêu thông thường cần xem xét được liệt kê trong bảng 1 (trong giai đoạn phát triển của quy trình phân tích, độ thô, tức là khả năng của quy trình có thể cung cấp kết quả với độ đúng và độ chính xác chấp nhận được dưới các Điều kiện thay đổi cũng nên được xem xét). Các kết quả được ghi trong báo cáo thẩm định.

16.3. Các phương pháp trong Dược điển được coi là đã được thẩm định với các Mục đích sử dụng theo mô tả tại các chuyên luận. Tuy nhiên, phòng kiểm nghiệm cũng cần xác nhận rằng nếu phương pháp trong Dược điển được sử dụng cho Mục đích khác thì nó phải được thẩm định cho Mục đích sử dụng đó để chứng minh rằng nó là phù hợp. Ví dụ, đối với một dược phẩm được kiểm tra lần đầu tiên, không thấy có sự khác biệt đáng kể nào phát sinh do sự có mặt của tá dược, hoặc với API là do tạp chất từ phương pháp tổng hợp mới.

Bảng 1. Các chỉ tiêu can cân nhắc khi thẩm định quy trình phân tích

Loại quy trình phân tích	Định tính	Thử tạp chất		Định lượng
Các chỉ tiêu		Định lượng	Giới hạn	- Độ hòa tan (chỉ đo lường) - Hàm lượng/hoạt lực
Độ đúng	-	+	-	+
Độ chính xác Độ lặp lại	-	+	-	+
Độ chính xác trung gian^a		+	-	+
Tính đặc hiệu	+	+	+	+
Giới hạn phát hiện	-	-^b	+	-
Giới hạn định lượng	-	+	-	-
Tính tuyến tính	-	+	-	+
Khoảng xác định	-	+	-	+

Dấu (-) nhằm chỉ các chỉ tiêu này thường không cần phải đánh giá

Dấu (+) nhằm chỉ các chỉ tiêu này cần phải đánh giá

^a Trong trường hợp đã tiến hành một nghiên cứu về độ tái lặp, thì không cần độ chính xác trung gian.

^b có thể cần thiết trong một số trường hợp

16.4. Việc kiểm tra tính phù hợp của hệ thống là một Phần không thể thiếu của nhiều quy trình phân tích. Các thử nghiệm dựa trên các thiết bị, điện tử, hoạt động phân tích và các mẫu được phân tích cùng tham gia vào trong một hệ thống. Loại kiểm tra tính phù hợp của hệ thống nào sẽ được áp dụng là tùy thuộc vào loại quy trình được sử dụng. Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống được áp dụng để đánh giá lại (verification) các phương pháp trong Dược điển hoặc quy trình phân tích đã được thẩm định và phải được thực hiện trước khi thử nghiệm. Chỉ khi các tiêu chí về tính phù hợp của hệ thống được đáp ứng thì phương pháp hoặc quy trình mới được coi là phù hợp với Mục đích sử dụng.

Lưu ý: Nếu một số lượng lớn các mẫu đang được phân tích liên tục, thì việc kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sẽ được thực hiện trong suốt chuỗi thử nghiệm để chứng minh rằng hiệu năng của quy trình là đạt yêu cầu.

Việc đánh giá lại (verification) là không cần thiết đối với các phương pháp cơ bản trong Dược điển như: pH, mất khối lượng khi làm khô và các phương pháp hóa ướt...

16.5. Một thay đổi lớn đối với quy trình phân tích, hoặc trong thành Phần của sản phẩm được thử nghiệm, hoặc trong quá trình tổng hợp các API, sẽ phải thực hiện tái thẩm định quy trình phân tích.

Lưu ý: Hướng dẫn chi tiết về thẩm định quy trình phân tích có sẵn trong các tài liệu sau:

• Guideline elaborated by the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH);

• Guideline elaborated by the European Network of Official Medicines Control Laboratories (OMCL);

- General chapters of the US Pharmacopeia on Validation of compendial procedures and on Verification of compendial procedures.

17. Thử nghiệm

17.1. Các mẫu phải được tiến hành kiểm nghiệm theo kế hoạch của phòng thí nghiệm sau khi đã qua các bước ban đầu. Nếu không tiến hành kiểm nghiệm được theo đúng kế hoạch phải ghi lại lý do, ví dụ ghi lại trong hồ sơ kiểm nghiệm (xem Phần 3, Khoản 15), và mẫu phải được bảo quản ở khu vực có kiểm soát (xem Phần 3, Khoản 14.12).

17.2. Các thử nghiệm đặc biệt có thể được thực hiện bởi một bộ phận khác hoặc bởi một phòng thí nghiệm chuyên biệt (xem Phần 1, Khoản 9). Người chịu trách nhiệm phải chuẩn bị phiếu yêu cầu kiểm nghiệm và chuyển giao lượng mẫu (tính bằng chai, lọ hay viên) theo yêu cầu. Mỗi đơn vị mẫu này đều phải ghi đúng mã số đăng ký kiểm nghiệm. Báo cáo kết quả phân tích nếu có các thử nghiệm được thực hiện bởi nhà thầu phụ, các kết quả thử nghiệm này phải được chỉ rõ.

17.3. Hướng dẫn chi tiết về các quy định của Dược điển thường được ghi trong các chuyên luận chung hoặc chuyên luận riêng. Quy trình thử nghiệm phải được mô tả chi tiết, cụ thể và phải cung cấp đủ thông tin đảm bảo kiểm nghiệm viên khi tiến hành thử nghiệm theo quy trình là đáng tin cậy. Thử nghiệm phải đáp ứng yêu cầu về tính phù hợp của hệ thống nếu yêu cầu đó được quy định trong phương pháp thử nghiệm. Bất kỳ sự sai lệch nào so với quy trình thử nghiệm phải được phê duyệt và lưu lại hồ sơ.

18. Đánh giá kết quả thử nghiệm

18.1. Các kết quả thử nghiệm phải được rà soát, khi cần thiết, được đánh giá bằng phân tích thống kê sau khi kết thúc thử nghiệm để xác định thử nghiệm có ổn định và phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng đã áp dụng. Việc đánh giá cần xem xét kết quả của tất cả các thử nghiệm (tất cả dữ liệu thu được). Bất cứ kết quả nào có nghi ngờ (bất thường) phải được phân tích, tìm hiểu nguyên nhân. Toàn bộ quy trình thử nghiệm phải được kiểm tra tuân theo hệ thống quản lý chất lượng của đơn vị (xem thêm Phần 1, Khoản 2).

18.2. Khi xác định kết quả có nghi ngờ (kết quả nằm ngoài Khoảng giới hạn (OOS) có nghi ngờ), phải tiến hành rà soát lại tất cả các giai đoạn của quy trình thử nghiệm bởi người quản lý cùng với kiểm nghiệm viên hoặc kỹ thuật viên trước khi tiến hành thử nghiệm lại. Cần thực hiện theo các bước sau:

a) Phải chắc chắn ràng kiểm nghiệm viên hoặc kỹ thuật viên đã áp dụng đúng và tuân thủ nghiêm chỉnh quy trình thử nghiệm;

b) Kiểm tra các dữ liệu gốc để tìm sai sót có thể xảy ra;

c) Kiểm tra các bước tính toán số liệu;

d) Kiểm tra các thiết bị đã sử dụng có được thẩm định và hiệu chuẩn phù hợp; việc kiểm tra tính phù hợp của hệ thống đã được thực hiện và kết quả đáp ứng yêu cầu;

e) Đảm bảo rằng các hóa chất, dung môi và các chất chuẩn đã sử dụng là phù hợp;

f) Đảm bảo rằng đã sử dụng đúng các dụng cụ thủy tinh; và

g) Đảm bảo không được loại bỏ các mẫu đã chuẩn bị cho đến khi việc Điều tra tìm nguyên nhân hoàn tất.

18.3. Khi xác định được sai sót gây ra một kết quả khác thường thì kết quả đó sẽ không còn giá trị và cần tiến hành thử nghiệm lại. Các kết quả nghi ngờ có thể loại bỏ chỉ khi khẳng định chắc chắn kết quả đó là do một sai sót đã được xác định gây nên. Đôi khi kết quả của việc Điều tra không có kết luận cuối cùng - không xác định được chính xác nguyên nhân, trong trường hợp đó cần kiểm chứng bằng cách tiến hành thử nghiệm lại bởi một kiểm nghiệm viên khác có kinh nghiệm hơn và thành thạo hơn so với kiểm nghiệm viên ban đầu đối với thử nghiệm đó. Nếu kết quả thu được tương tự có thể chứng tỏ kết quả của Mẫu thử nằm ngoài Khoảng giới hạn. Tuy nhiên, cần xác nhận thêm bằng một phương pháp khác đã được thẩm định, nếu có.

18.4. Phải có quy trình (SOP) hướng dẫn việc xử lý đối với kết quả thử nghiệm nằm ngoài Khoảng giới hạn. SOP phải hướng dẫn cụ thể về số thử nghiệm lại cho phép (dựa trên nguyên tắc thống kê). Quá trình xử lý và kết luận phải được ghi lại. Trong trường hợp xảy ra sai sót, phải tiến hành các hành động khắc phục, biện pháp phòng ngừa và phải lưu lại hồ sơ.

18.5. Phải báo cáo tất cả các kết quả riêng lẻ (tất cả các dữ liệu thử nghiệm) cùng với tiêu chuẩn chấp nhận.

18.6. Tất cả các kết luận phải ghi vào hồ sơ kiểm nghiệm (xem Phần 3, Khoản 15) bởi kiểm nghiệm viên và được người quản lý ký xác nhận.

Lưu ý: Hướng dẫn cụ thể về đánh giá và báo cáo kết quả thử nghiệm có trong các tài liệu sau:

• Guideline elaborated by the US Food and Drug Administration (5);

• Guideline elaborated by the European Network of Official Medicines Control Laboratories (OMCL) (28).

Báo cáo kết quả phân tích

18.7. Báo cáo kết quả phân tích là tổng hợp các kết quả thử nghiệm và kết luận đối với mẫu được kiểm nghiệm. Báo cáo kết quả phân tích được:

a) Ban hành bởi phòng kiểm nghiệm; và

b) Căn cứ vào hồ sơ kiểm nghiệm (xem Phần 3, Khoản 15).

18.8. Bất kỳ sửa đổi nào của Báo cáo kết quả phân tích gốc đều phải ban hành lại Báo cáo kết quả phân tích mới đã sửa đổi.

18.9. Giới hạn quy định trong Dược điển có tính đến độ không đảm bảo của phép đo, khả năng tái lập và tiêu chuẩn chấp nhận đối với một kết quả phân tích phải được xác định trước. Theo quy định của các Dược điển hay quy định của cơ quan quản lý dược đều không yêu cầu cung cấp kết quả kèm theo độ không đảm bảo đo mở rộng trong thử nghiệm tuân thủ. Tuy nhiên, khi báo cáo kết quả các thử nghiệm để Điều tra, mặc dù với Mục đích chính là định tính một chất trong mẫu thử, có thể phải xác định nồng độ của chất đó, trong trường hợp đó cần ước tính độ không đảm bảo đo.

18.10. Độ không đảm bảo đo có thể được ước tính bằng nhiều cách, ví dụ:

a) Tính độ không đảm bảo đo cho từng thành Phần có liên quan đến quy trình phân tích (phương pháp bottom-up);

b) Ước tính dựa trên số liệu thẩm định và các biểu đồ; và

c) Ước tính dựa trên số liệu thu được từ các Chương trình thử nghiệm thành thạo và so sánh liên phòng thí nghiệm (phương pháp top-down).

Lưu ý: Tính toán độ không đảm bảo đo cụ thể có thể tham khảo các hướng dẫn (9, 10, 30, 31, 32).

Nội dung Báo cáo kết quả phân tích

18.11. Báo cáo kết quả phân tích phải có các thông tin sau:

a) Số đăng ký kiểm nghiệm của mẫu do phòng thí nghiệm mã hóa;

b) Số phiếu phân tích do phòng thí nghiệm mã hóa;

c) Tên và địa chỉ của phòng thí nghiệm tiến hành thử nghiệm;

d) Tên và địa chỉ của người gửi mẫu yêu cầu thử nghiệm;

e) Tên mẫu, mô tả và số lô của mẫu thử nghiệm, nếu có;

f) Tình trạng mẫu và Mục đích của thử nghiệm;

g) Tham chiếu tới tiêu chuẩn chất lượng hoặc quy trình cụ thể áp dụng để thử nghiệm mẫu (mẫu cho thử nghiệm Điều tra), bao gồm cả giới hạn yêu cầu;

h) Kết quả hoặc kết quả kèm theo độ lệch chuẩn (nếu có) của tất cả các thử nghiệm đã thực hiện;

i) Bàn luận về kết quả thu được;

j) Kết luận về việc mẫu có đạt giới hạn yêu cầu theo tiêu chuẩn chất lượng đã thử hay không, hoặc đối với mẫu thử nghiệm để Điều tra, các chất hay thành Phần được phát hiện;

k) Ngày kết thúc thử nghiệm;

l) Chữ ký của người phụ trách phòng thí nghiệm hoặc người có thẩm quyền;

m) Tên và địa chỉ của nhà sản xuất, và nếu có thể, của nhà đóng gói lại và/hoặc nhà cung cấp;

n) Mẫu có đáp ứng yêu cầu hay không;

o) Ngày nhận mẫu;

p) Ngày hết hạn hoặc ngày kiểm tra lại, nếu có; và

q) Tuyên bố về việc không được sao chép lại báo cáo kết quả phân tích hoặc bất cứ Phần nào của báo cáo kết quả phân tích nếu không được sự cho phép của phòng thí nghiệm.

19. Phiếu kiểm nghiệm

19.1. Một phiếu kiểm nghiệm được ban hành cho mỗi lô của một chất hay sản phẩm và thường có các thông tin sau:

a) Số đăng ký kiểm nghiệm của mẫu;

b) Ngày nhận mẫu;

c) Tên và địa chỉ của phòng thí nghiệm tiến hành thử nghiệm;

d) Tên và địa chỉ của người gửi mẫu yêu cầu thử nghiệm;

e) Tên mẫu, mô tả và số lô của mẫu thử nghiệm, nếu có;

f) Tên và địa chỉ của nhà sản xuất, và nếu có thể, của nhà đóng gói lại và/hoặc nhà cung cấp;

g) Tiêu chuẩn chất lượng áp dụng để thử nghiệm mẫu;

h) Kết quả của tất cả các thử nghiệm đã thực hiện (kết quả trung bình và độ lệch chuẩn, nếu có) và giới hạn yêu cầu;

i) Kết luận về việc mẫu có đạt giới hạn yêu cầu theo tiêu chuẩn chất lượng đã thử hay không;

j) Ngày hết hạn hoặc ngày kiểm tra lại, nếu áp dụng;

k) Ngày kết thúc thử nghiệm; và

l) Chữ ký của người phụ trách phòng thí nghiệm hoặc người có thẩm quyền.

Lưu ý: Biểu mẫu phiếu kiểm nghiệm đã được thông qua bởi Hội đồng Chuyên gia về Tiêu chuẩn chất lượng dược phẩm của WHO tại cuộc họp thứ 36 (3)

20. Mẫu lưu

20.1. Phải lưu mẫu theo quy định hoặc theo yêu cầu của người gửi mẫu thử nghiệm. Số lượng mẫu lưu phải đảm bảo đủ để tiến hành ít nhất hai lần kiểm nghiệm lại. Mẫu lưu phải được bảo quản trong bao gói cuối cùng của nó.

Phần 4. An toàn

21. Các quy định chung

21.1. Phải có các quy định chung và hướng dẫn cụ thể về an toàn phòng thí nghiệm để phòng tránh các nguy cơ cho các nhân viên (ví dụ bằng văn bản, áp phích, phương tiện nghe nhìn và hội thảo).

21.2. Nguyên tắc chung về an toàn lao động theo các quy định của quốc gia và các SOP thường bao gồm các yêu cầu sau đây:

a) Bảng dữ liệu an toàn phải sẵn có cho nhân viên trước khi tiến hành thử nghiệm;

b) Cấm hút thuốc, ăn uống trong phòng thí nghiệm;

c) Nhân viên phải biết cách sử dụng các thiết bị chữa cháy, bao gồm bình chữa cháy, tấm phủ chống cháy và mặt nạ phòng chống khí độc;

d) Nhân viên phải mặc trang phục phòng thí nghiệm hoặc quần áo bảo hộ khác, bao gồm cả bảo vệ mắt;

e) Phải đặc biệt thận trọng khi thao tác với các chất có hoạt lực cao, lây nhiễm hay dễ bay hơi;

f) Các mẫu có độc tính cao và/hoặc gây đột biến gen phải thực hiện trong khu vực dược thiết kế đặc biệt để tránh các nguy cơ ô nhiễm;

g) Tất cả các chai hóa chất phải được dán nhãn đầy đủ và có thông tin cảnh báo dễ nhận biết (ví dụ như “độc”, “dễ cháy”, “phóng xạ”) nếu thích hợp;

h) Phải có biện pháp cách điện và chống phóng điện phù hợp cho hệ thống dây điện và thiết bị, bao gồm các tủ lạnh;

i) Phải có quy định an toàn đối với các bình khí nén, và nhân viên phải nắm rõ mã màu định danh loại bình khí;

j) Nhân viên phải biết yêu cầu không được làm việc một mình ở phòng thí nghiệm; và

k) Phải có các dụng cụ sơ cấp cứu, và nhân viên được hướng dẫn kỹ thuật sơ cứu, chăm sóc khẩn cấp và sử dụng thuốc giải độc.

21.3. Phải có trang phục bảo hộ, bao gồm cả bảo vệ mắt, mặt nạ và găng tay. Phải lắp đặt vòi nước cấp cứu. Phải dùng quả bóp cao su khi sử dụng pipet và xi phông. Phải hướng dẫn nhân viên về thao tác an toàn với dụng cụ thủy tinh, hóa chất và dung môi ăn mòn, đặc biệt nên sử dụng các thùng chứa an toàn để tránh rò rỉ. Phải có các cảnh báo, đề phòng và hướng dẫn khi làm việc với các hóa chất đặc biệt có thể gây ra các phản ứng mạnh, không kiểm soát được hoặc nguy hiểm (ví dụ như trộn nước vào axit, hoặc acetone-chloroform với ammonia), các sản phẩm dễ cháy, các chất oxy hóa, chất phóng xạ và đặc biệt là chế phẩm sinh học như tác nhân truyền nhiễm. Nên dùng các dung môi không chứa peroxide. Nhân viên phải biết được phương pháp xử lý an toàn đối với các sản phẩm ăn mòn hoặc nguy hiểm bằng cách trung hòa hoặc bất hoạt, nắm được phương pháp xử lý an toàn và triệt để thủy ngân và các muối của nó.

21.4. Các sản phẩm độc hại hoặc nguy hiểm phải được tách riêng và dán nhãn phù hợp, nhưng không nên căn cứ vào đó để cho rằng tất cả các hóa chất và sinh phẩm khác là an toàn, cần tránh việc tiếp xúc không cần thiết với các hóa chất, đặc biệt là các dung môi và hơi của chúng, cần hạn chế hoặc hoàn toàn không sử dụng các thuốc thử gây ung thư và gây đột biến gen nếu có quy định. Nên thay thế các dung môi và thuốc thử độc hại bằng các nguyên vật liệu ít độc hại hơn hoặc hạn chế sử dụng chúng, đặc biệt khi xây dựng các phương pháp mới./.

PHỤ LỤC II

CÁC NGUYÊN TẮC “THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM” (GLP) CỦA TỔ CHỨC HỢP TÁC VÀ PHÁT TRIỂN KINH TẾ (OECD)
(Ban hành kèm theo Thông tư số 04/2018/TT-BYT ngày 09 tháng 02 năm 2018 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

I. Giới thiệu

1. Phạm vi

2. Giải thích từ ngữ

II. Các nguyên tắc thực hành tốt phòng thí nghiệm

1. Tổ chức và nhân sự

2. Hệ thống đảm bảo chất lượng

3. Cơ sở vật chất

4. Thiết bị, nguyên vật liệu và thuốc thử

5. Thử nghiệm

6. Mẫu thử và mẫu đối chiếu

7. Quy trình thao tác chuẩn

8. Thực hiện thử nghiệm

9. Báo cáo kết quả thử nghiệm

10. Bảo quản, lưu giữ báo cáo và nguyên vật liệu

I. GIỚI THIỆU

1. Phạm vi

Nguyên tắc “Thực hành tốt phòng thí nghiệm” (GLP) này được áp dụng cho các thử nghiệm phi lâm sàng đối với các mẫu thử là dược phẩm, hóa chất bảo vệ thực vật, mỹ phẩm, thuốc thú y, phụ gia thực phẩm, phụ gia thức ăn chăn nuôi và các hóa chất công nghiệp. Các mẫu thử này thường là các hóa chất tổng hợp, nhưng cũng có thể có nguồn gốc tự nhiên hay sinh học hoặc có thể là sinh vật sống. Mục đích của việc thử nghiệm là để thu nhận các dữ liệu về đặc tính và/hoặc sự an toàn của các mẫu thử này liên quan đến sức khỏe con người và/hoặc môi trường.

Các thử nghiệm phi lâm sàng liên quan đến sức khỏe con người và an toàn môi trường được bảo đảm bởi các nguyên tắc thực hành tốt bao gồm các hoạt động được thực hiện trong phòng thí nghiệm và ngoài phòng thí nghiệm.

Ngoại trừ các quy định đặc biệt của mỗi quốc gia, các nguyên tắc thực hành tốt này áp dụng cho tất cả các thử nghiệm phi lâm sàng liên quan đến sức khỏe con người và an toàn môi trường nhằm đáp ứng các quy định trong hoạt động đăng ký lưu hành đối với dược phẩm, thuốc trừ sâu, thực phẩm và phụ gia thực phẩm, mỹ phẩm, thuốc thú y và các sản phẩm tương tự, cũng như quy định về hóa chất công nghiệp.

2. Giải thích từ ngữ

2.1. Thực hành tốt

Thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) là hệ thống quản lý chất lượng liên quan đến quá trình tổ chức và các Điều kiện tiến hành thử nghiệm phi lâm sàng liên quan đến sức khỏe con người và an toàn môi trường đã được lập kế hoạch, thực hiện, giám sát, ghi lại, lưu trữ và báo cáo.

2.2. Các từ ngữ liên quan đến tổ chức của cơ sở thử nghiệm

a) Cơ sở thử nghiệm (test facility) bao gồm nhân sự, cơ sở vật chất và các khu vực thử nghiệm cần thiết để thực hiện các thử nghiệm phi lâm sàng liên quan đến sức khỏe con người và an toàn môi trường. Đối với các thử nghiệm được thực hiện ở nhiều nơi, cơ sở thử nghiệm bao gồm cơ sở mà Người phụ trách nghiên cứu làm việc và các cơ sở thử nghiệm đơn vị khác tham gia thử nghiệm (hoạt động một cách độc lập hoặc kết hợp).

b) Nơi thử nghiệm (test site) là địa điểm thực hiện một hay nhiều giai đoạn của thử nghiệm.

c) Phụ trách cơ sở thử nghiệm (test facility management) là (những) người có thẩm quyền và chịu trách nhiệm đối với tổ chức và hoạt động của cơ sở thử nghiệm tuân theo các nguyên tắc GLP.

d) Phụ trách nơi thử nghiệm (test site management) (nếu được chỉ định) là (những) người chịu trách nhiệm đảm bảo các giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm (mà họ chịu trách nhiệm) được thực hiện tuân theo các nguyên tắc GLP.

e) Nhà tài trợ là đơn vị ủy nhiệm, hỗ trợ và/hoặc đề xuất một thử nghiệm phi lâm sàng liên quan đến sức khỏe con người và an toàn môi trường.

f) Người phụ trách nghiên cứu là cá nhân chịu trách nhiệm đối với toàn bộ hoạt động thử nghiệm phi lâm sàng liên quan đến sức khỏe con người và an toàn môi trường.

g) Nghiên cứu viên chính là cá nhân thay mặt cho người phụ trách nghiên cứu và có trách nhiệm đã được xác định đối với các giai đoạn thử nghiệm được giao trong trường hợp thử nghiệm được thực hiện ở nhiều nơi. Trách nhiệm của người phụ trách nghiên cứu đối với toàn bộ hoạt động thử nghiệm không thể giao cho nghiên cứu viên chính, như việc phê duyệt quy trình thử nghiệm và các sửa đổi, phê duyệt báo cáo tổng kết và đảm bảo tuân thủ các nguyên tắc GLP.

h) Hệ thống đảm bảo chất lượng là một hệ thống xác định, bao gồm cả nhân viên, được thiết lập để đảm bảo thử nghiệm được tiến hành độc lập và đảm bảo việc quản lý cơ sở thử nghiệm tuân theo các nguyên tắc GLP này.

i) Quy trình thao tác chuẩn (SOP) là các quy trình bằng văn bản được ban hành mô tả phương pháp tiến hành thử nghiệm hoặc hoạt động thông thường nhưng không được đề cập đến trong quy trình hay hướng dẫn thử nghiệm.

k) Kế hoạch gốc là tập hợp các thông tin để giám sát công việc và theo dõi các hoạt động của cơ sở thử nghiệm.

2.3. Các từ ngữ liên quan đến thử nghiệm phi lâm sàng

a) Thử nghiệm phi lâm sàng liên quan đến sức khỏe con người và an toàn mới trường, từ đây được gọi tắt là “thử nghiệm”, là thử nghiệm hoặc một loạt các thử nghiệm được thực hiện ở phòng thí nghiệm hoặc ở ngoài môi trường để thu nhận các dữ liệu về đặc tính và/hoặc sự an toàn của mẫu thử để báo cáo với cơ quan quản lý.

b) Thử nghiệm ngắn hạn là thử nghiệm thực hiện trong một thời gian ngắn, phổ biến, áp dụng các kỹ thuật thường quy.

c) Quy trình thử nghiệm là tài liệu xác định các đối tượng và thiết kế thử nghiệm để thực hiện thử nghiệm, gồm cả các thay đổi.

d) Quy trình thử nghiệm sửa đổi là dự kiến sửa đổi đối với quy trình thử nghiệm sau ngày bắt đầu thử nghiệm.

e) Sai lệch của quy trình thử nghiệm là thay đổi không dự tính được đối với quy trình thử nghiệm sau ngày bắt đầu thử nghiệm.

g) Hệ thống thử nghiệm là các hệ thống sinh học, hóa học hay vật lý hoặc sự phối hợp các hệ thống này được sử dụng cho thử nghiệm.

h) Dữ liệu gốc là toàn bộ hồ sơ và tài liệu gốc, hoặc bản sao có xác nhận của chúng là kết quả nhận được của thử nghiệm gốc. Dữ liệu gốc bao gồm các hình ảnh, vi phim hoặc bản sao của vi phim, dữ liệu có thể đọc được của máy tính, các bản ghi từ máy ghi dữ liệu tự động, hoặc bất kỳ phương tiện lưu trữ dữ liệu nào được xem là có khả năng lưu trữ an toàn thông tin trong một Khoảng thời gian được nêu ở Mục 10 dưới đây.

i) Mẫu xét nghiệm (specimen) là bất kỳ vật kiệu được trích ra từ hệ thống thử nghiệm để kiểm tra, phân tích hay lưu giữ.

k) Ngày bắt đầu thử nghiệm là ngày thu thập dữ liệu đầu tiên của thử nghiệm.

l) Ngày kết thúc thử nghiệm là ngày thu thập dữ liệu cuối cùng của thử nghiệm.

m) Ngày bắt đầu nghiên cứu là ngày người phụ trách nghiên cứu ký phê duyệt quy trình thử nghiệm.

n) Ngày kết thúc nghiên cứu là ngày người phụ trách nghiên cứu ký phê duyệt báo cáo tổng kết thử nghiệm.

2.4. Các từ ngữ liên quan đến phép thử

a) Mẫu thử là vật phẩm làm đối tượng của nghiên cứu.

b) Mẫu đối chiếu (“Mẫu kiểm soát”) là vật phẩm được sử dụng để làm cơ sở so sánh với mẫu thử nghiệm.

c) Lô là một hoặc nhiều đối tượng thử hoặc đối tượng đối chiếu được sản xuất theo một quy trình xác định để tạo ra các sản phẩm đồng nhất về đặc tính.

d) Dung môi (Vehicle) là chất được sử dụng như là chất mang để trộn, phân tán, hoặc hòa tan mẫu thử hoặc mẫu đối chiếu để xử lý mẫu.

II. CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

1. Tổ chức và nhân sự

1.1. Trách nhiệm của người phụ trách cơ sở thử nghiệm

1.1.1. Người phụ trách cơ sở thử nghiệm cần đảm bảo rằng các nguyên tắc GLP phải được tuân thủ.

1.1.2. Người phụ trách cơ sở thử nghiệm, tối thiểu phải đảm bảo các yêu cầu sau:

a) Phải có văn bản được phê duyệt đối với nhân sự làm nhiệm vụ quản lý theo quy định của GLP;

b) Phải có đủ nhân viên có chuyên môn, kinh nghiệm và được đào tạo phù hợp, có cơ sở vật chất và trang thiết bị phù hợp, có nguyên vật liệu đảm bảo thực hiện các thử nghiệm kịp thời và thích hợp;

c) Phải lưu trữ các hồ sơ nhân sự liên quan đến trình độ chuyên môn, quá trình đào tạo, kinh nghiệm và bản mô tả công việc đối với các nhân viên tham gia thử nghiệm;

d) Nhân viên phải nắm rõ công việc đang thực hiện, và phải cung cấp bằng chứng về đào tạo khi cần thiết;

e) Phải có các quy trình thao tác chuẩn phù hợp và còn hiệu lực (cập nhật) về kỹ thuật, các quy trình thao tác chuẩn phải được ban hành theo đúng quy định về thiết lập, phê duyệt, ban hành tài liệu và phải được tuân thủ;

f) Phải có hệ thống đảm bảo chất lượng và người phụ trách chất lượng, có trách nhiệm đảm bảo hệ thống chất lượng được thực thi và hoạt động của phòng kiểm nghiệm tuân theo các nguyên tắc GLP;

g) Nhân viên thực hiện thử nghiệm phải có trình độ, kinh nghiệm và được đào tạo phù hợp, được người phụ trách nghiên cứu chỉ định trước khi tiến hành thử nghiệm. Việc thay thế người phụ trách nghiên cứu phải được thực hiện theo quy trình đã được ban hành, và phải lưu lại hồ sơ;

h) Trường hợp nghiên cứu được thực hiện ở nhiều nơi, nếu cần, phải chỉ định nghiên cứu viên chính, là người có trình độ, kinh nghiệm và được đào tạo phù hợp để giám sát các giai đoạn của thử nghiệm. Việc thay thế nghiên cứu viên chính phải được thực hiện theo quy trình đã được ban hành, và phải lưu lại hồ sơ;

i) Quy trình thử nghiệm phải được phê duyệt bởi người phụ trách nghiên cứu;

j) Quy trình thử nghiệm đã được phê duyệt bởi người phụ trách nghiên cứu phải có sẵn tại bộ phận đảm bảo chất lượng;

k) Phải theo dõi quá trình sửa đổi của tất cả các quy trình thao tác chuẩn;

l) Phải chỉ định người có trách nhiệm quản lý việc lưu trữ;

m) Phải lưu lại kế hoạch gốc;

n) Các trang thiết bị của cơ sở thử nghiệm phải đáp ứng các yêu cầu của thử nghiệm;

o) Trường hợp nghiên cứu được thực hiện ở nhiều nơi phải có sự kết nối (trao đổi) giữa người phụ trách nghiên cứu, nghiên cứu viên chính, nhân viên đảm bảo chất lượng và nhân viên thực hiện thử nghiệm;

p) Phải có biện pháp phân biệt mẫu thử và mẫu đối chiếu;

q) Phải thiết lập các quy trình đảm bảo rằng các hệ thống được vi tính hóa là phù hợp với Mục đích sử dụng, được thẩm định, vận hành và bảo trì phù hợp theo các nguyên tắc GLP.

1.1.3. Khi một giai đoạn của thử nghiệm được thực hiện tại một địa điểm, người phụ trách địa điểm thử nghiệm đó (nếu được chỉ định) có trách nhiệm như nêu trên, ngoại trừ yêu cầu tại điểm i, j và o của Mục 1.1.2.

1.2. Trách nhiệm của người phụ trách nghiên cứu

1.2.1. Người phụ trách nghiên cứu là người giám sát thử nghiệm và có trách nhiệm đối với toàn bộ thử nghiệm và báo cáo tổng kết thử nghiệm.

1.2.2. Người phụ trách nghiên cứu có các trách nhiệm sau đây, nhưng không giới hạn trong các trách nhiệm này:

a) Phê duyệt quy trình thử nghiệm và các thay đổi của quy trình thử nghiệm;

b) Đảm bảo việc nhân viên đảm bảo chất lượng phải có bản sao của quy trình thử nghiệm và có các thay đổi liên quan một cách kịp thời, có sự hợp tác hiệu quả với các nhân viên đảm bảo chất lượng trong quá trình thực hiện thử nghiệm;

c) Đảm bảo việc nhân viên thực hiện thử nghiệm phải có sẵn quy trình thử nghiệm, các thay đổi của quy trình thử nghiệm và các quy trình thao tác chuẩn;

d) Trường hợp thử nghiệm được thực hiện ở nhiều địa điểm, phải đảm bảo rằng quy trình thử nghiệm và báo cáo tổng kết phải chỉ rõ và xác định vai trò của nghiên cứu viên chính, các cơ sở tham gia thực hiện thử nghiệm;

e) Đảm bảo rằng các bước của quy trình thử nghiệm phải được tuân thủ, phải đánh giá và lưu lại các hồ sơ, tài liệu liên quan đến bất kỳ sai lệch nào so với quy trình thử nghiệm về chất lượng và tính toàn vẹn của thử nghiệm, tiến hành các hành động khắc phục phù hợp (nếu cần thiết); xác định các sai lệch của quy trình thao tác chuẩn trong quá trình thực hiện thử nghiệm;

f) Đảm bảo rằng toàn bộ dữ liệu gốc phải được lập thành hồ sơ và lưu giữ đầy đủ;

g) Đảm bảo rằng các hệ thống được vi tính hóa sử dụng cho thử nghiệm đã được thẩm định;

h) Ký tên và ghi rõ ngày báo cáo tổng kết để xác nhận trách nhiệm đối với tính xác thực của dữ liệu và mức độ tuân thủ các nguyên tắc GLP của thử nghiệm được chấp nhận.

i) Đảm bảo việc phải lưu giữ toàn bộ hồ sơ thử nghiệm bao gồm quy trình thử nghiệm, báo cáo tổng kết, dữ liệu gốc và các hồ sơ kèm theo sau khi kết thúc nghiên cứu.

1.3. Trách nhiệm của nghiên cứu viên chính

Nghiên cứu viên chính phải đảm bảo rằng tất cả các giai đoạn thử nghiệm được giao của nghiên cứu phải được thực hiện tuân theo các nguyên tắc GLP.

1.4. Trách nhiệm của nhân viên thử nghiệm

1.4.1. Tất cả nhân viên liên quan đến quá trình thực hiện thử nghiệm phải có kiến thức về các nguyên tắc GLP.

1.4.2. Nhân viên thử nghiệm phải có quy trình thử nghiệm và các quy trình thao tác chuẩn được áp dụng đối với hoạt động của họ liên quan đến thử nghiệm. Nhân viên thử nghiệm có trách nhiệm tuân thủ hướng dẫn trong các tài liệu này. Bất cứ sai khác nào so với các hướng dẫn này phải được ghi lại và báo cáo trực tiếp với nghiên cứu viên chính và/hoặc với người phụ trách nghiên cứu, nếu thích hợp.

1.4.3. Nhân viên thử nghiệm có trách nhiệm ghi chép, lưu lại dữ liệu gốc một cách kịp thời, chính xác và tuân thủ các nguyên tắc GLP, và chịu trách nhiệm đối với tính xác thực của các dữ liệu này.

1.4.4. Nhân viên thử nghiệm phải tuân thủ các cảnh báo về sức khỏe nhằm hạn chế các nguy cơ đối với chính họ và đảm bảo tính toàn vẹn của thử nghiệm. Nhân viên thử nghiệm phải báo cáo về tình trạng sức khỏe có thể ảnh hưởng đến thử nghiệm để không tham gia hoạt động thử nghiệm đó.

2. Hệ thống đảm bảo chất lượng

2.1. Quy định chung

2.1.1. Cơ sở thử nghiệm phải thiết lập hệ thống tài liệu về đảm bảo chất lượng để đảm bảo rằng các hoạt động thử nghiệm được thực hiện tuân thủ các nguyên tắc GLP.

2.1.2. Phải có nhân viên phụ trách đảm bảo chất lượng, là người chịu trách nhiệm trực tiếp với người quản lý và phải thành thạo các quy trình thử nghiệm.

2.1.3. Nhân viên đảm bảo chất lượng phải không được liên quan đến việc thực hiện thử nghiệm.

2.2. Trách nhiệm của nhân viên đảm bảo chất lượng

2.2.1. Nhân viên đảm bảo chất lượng có các trách nhiệm sau đây, nhưng không giới hạn trong các trách nhiệm này:

a) Lưu giữ các bản sao của tất cả các quy trình thử nghiệm đã phê duyệt và các quy trình thao tác chuẩn của cơ sở thử nghiệm và bản sao kế hoạch gốc cập nhật.

b) Đánh giá quy trình thử nghiệm về thông tin đảm bảo việc đáp ứng các nguyên tắc GLP. Việc đánh giá phải lưu lại hồ sơ.

c) Theo dõi, giám sát toàn bộ hoạt động thử nghiệm đảm bảo thử nghiệm được thực hiện tuân theo các nguyên tắc GLP, đảm bảo nhân viên thử nghiệm có sẵn các quy trình thử nghiệm, các quy trình thao tác chuẩn và tuân thủ các quy trình này.

Hoạt động kiểm tra, giám sát có thể tiến hành bằng 3 phương thức quy định trong quy trình thao tác chuẩn đã được ban hành của hệ thống đảm bảo chất lượng:

- Kiểm tra dựa trên thử nghiệm đã thực hiện;

- Kiểm tra dựa trên cơ sở vật chất, trang thiết bị, phương tiện thực hiện thử nghiệm;

- Kiểm tra dựa trên quá trình thực hiện thử nghiệm;

Việc kiểm tra phải lưu lại hồ sơ.

d) Đánh giá các báo cáo tổng kết để xác nhận rằng các phương pháp, quy trình và kết quả thu được là chính xác và đầy đủ, các kết quả báo cáo là đúng và phù hợp với dữ liệu thu được;

e) Báo cáo kịp thời kết quả kiểm tra, giám sát với người quản lý trực tiếp, nghiên cứu viên chính, người phụ trách nghiên cứu.

f) Báo cáo bằng văn bản với người quản lý trực tiếp, người phụ trách nghiên cứu, nghiên cứu viên chính về kết quả thử nghiệm cuối cùng, trong đó bao gồm các thông tin về phương thức, thời gian thực hiện, thời gian báo cáo, các giai đoạn thử nghiệm đã được kiểm tra, giám sát. Báo cáo cũng phải xác nhận kết quả thử nghiệm là chính xác và phù hợp với dữ liệu thu được.

3. Cơ Sở vật chất

3.1. Quy định chung

3.1.1. Cơ sở thử nghiệm phải có quy mô phù hợp, được xây dựng và có vị trí đáp ứng yêu cầu của thử nghiệm và hạn chế tối đa các nguy cơ ảnh hưởng đến thử nghiệm.

3.1.2. Cơ sở thử nghiệm phải được thiết kế, xây dựng đảm bảo sự tách biệt cho các hoạt động thử nghiệm khác nhau.

3.2. Khu vực thử nghiệm

3.2.1. Cơ sở thử nghiệm phải bố trí đầy đủ các phòng hoặc khu vực để đảm bảo sự độc lập của các hoạt động thử nghiệm, đảm bảo sự tách biệt của các thử nghiệm, các chất, hạn chế ảnh hưởng của các chất sinh vật có nguy cơ không an toàn sinh học.

3.2.2. Phải có các khu vực phù hợp cho việc chẩn đoán, Điều trị và kiểm soát bệnh, để đảm bảo rằng không ảnh hưởng đến các hoạt động thử nghiệm.

3.2.3. Phải có khu vực bảo quản vật tư, trang thiết bị cần thiết. Khu vực này phải được bố trí cách biệt với khu vực sinh hoạt và phải có biện pháp phù hợp phòng tránh sự phá hoại, ô nhiễm, hư hỏng.

3.3. Khu vực thực hiện thử nghiệm và mẫu đối chiếu

3.1.1. Phải có các khu vực riêng biệt cho việc nhận và lưu trữ các Mẫu thử và mẫu đối chiếu, khu vực trộn mẫu thử với dung môi, để hạn chế nhiễm và nhầm lẫn.

3.1.2. Khu vực bảo quản mẫu thử nghiệm phải tách biệt với khu vực tiến hành thử nghiệm. Mẫu thử nghiệm phải được bảo quản phù hợp để không thay đổi về tính chất, nồng độ, độ tinh khiết, đảm bảo ổn định và tránh các hóa chất nguy hiểm.

3.4. Khu vực lưu giữ

Phải lưu giữ và đảm bảo an toàn, truy xuất được quy trình thử nghiệm, dữ liệu gốc, báo cáo tổng kết, mẫu thử nghiệm và mẫu xét nghiệm. Khu vực lưu giữ phải đảm bảo Điều kiện tránh hư hỏng.

Phải bảo quản thuốc, nguyên liệu phóng xạ, thuốc và nguyên liệu làm thuốc phải kiểm soát đặc biệt (gây nghiện, hướng tâm thần, và tiền chất) và các thuốc độc hại, nhạy cảm và/hoặc nguy hiểm khác cũng như các thuốc có nguy cơ lạm dụng đặc biệt, gây cháy, nổ (như các chất lỏng và chất rắn dễ bắt lửa, dễ cháy và các loại khí nén) ở các khu vực riêng biệt, có các biện pháp bảo đảm an toàn và an ninh theo đúng quy định của pháp luật tại các văn bản quy phạm pháp luật liên quan.

Thuốc độc, nguyên liệu độc làm thuốc, thuốc và dược chất trong Danh Mục thuốc, dược chất thuộc danh Mục chất bị cấm sử dụng trong một số ngành, lĩnh vực phải được bảo quản ở khu vực riêng biệt, không được để cùng các thuốc khác, phải sắp xếp gọn gàng, tránh nhầm lẫn, dễ quan sát, phải được bao gói đảm bảo không bị thấm và rò rỉ thuốc độc, nguyên liệu độc làm thuốc trong quá trình vận chuyển.

3.5. Xử lý chất thải

Chất thải phải được xử lý và tiêu hủy đảm bảo không ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của thử nghiệm; phải xây dựng hệ thống thu gom, lưu giữ, xử lý, khử nhiễm và vận chuyển.

4. Thiết bị, nguyên vật liệu và thuốc thử

4.1. Trang thiết bị, bao gồm cả hệ thống được vi tính hóa đã thẩm định được sử dụng để thử nghiệm, tạo lập và lưu trữ dữ liệu, các thiết bị để kiểm soát Điều kiện môi trường thử nghiệm phải được thiết kế và lắp đặt phù hợp và đủ công năng.

4.2. Thiết bị phải được kiểm tra, vệ sinh, bảo dưỡng và hiệu chuẩn định kỳ theo các quy trình thao tác chuẩn được ban hành. Phải lưu lại hồ sơ các hoạt động này. Việc hiệu chuẩn (nếu phù hợp) phải được thực hiện theo các tiêu chuẩn đo lường quốc gia hoặc quốc tế.

4.3. Trang thiết bị và nguyên vật liệu dùng cho thử nghiệm phải không được gây ảnh hưởng đến hoạt động thử nghiệm.

4.4. Hóa chất và thuốc thử phải được dán nhãn có các thông tin về hóa chất, nồng độ, hạn sử dụng và Điều kiện bảo quản. Phải lưu lại các thông tin liên quan đến nguồn gốc, ngày pha chế, độ ổn định. Hạn sử dụng có thể được mở rộng dựa trên việc đánh giá và phải lưu lại hồ sơ.

5. Hệ thống thử nghiệm

5.1. Vật lý/hóa học

5.1.1. Trang thiết bị sử dụng để tiến hành các thử nghiệm vật lý/ hóa học và tạo lập dữ liệu phải được thiết kế, lắp đặt phù hợp và đủ công năng.

5.1.2. Các thử nghiệm vật lý/hóa học phải đảm bảo tính toàn vẹn.

5.2. Sinh học

5.2.1. Hệ thống thử nghiệm sinh học phải được bảo quản, xử lý, thử nghiệm trong Điều kiện thích hợp để đảm bảo các dữ liệu thu được là tin cậy.

5.2.2. Các mẫu thử nghiệm là động vật và thực vật phải cách ly cho đến khi tình trạng sức khỏe của chúng được đánh giá. Nếu xảy ra tử vong hoặc bệnh tật bất thường, lô mẫu này không nên sử dụng cho thử nghiệm, nên tiêu hủy một cách nhân đạo nếu phù hợp. Ngày bắt đầu thử nghiệm, mẫu thử nghiệm phải không có bất kỳ sự nhiễm bệnh nào hay tình trạng bất thường ảnh hưởng đến thử nghiệm. Mẫu sinh học bị nhiễm bệnh hoặc bị tổn thương trong quá trình thử nghiệm phải được cách ly và xử lý để đảm bảo tính toàn vẹn của thử nghiệm. Việc chẩn đoán và Điều trị bệnh trong quá trình thử nghiệm phải được ghi lại.

5.2.3. Phải lưu lại hồ sơ về nguồn gốc, ngày nhận và Điều kiện liên quan khi nhận mẫu thử nghiệm.

5.2.4. Mẫu sinh học phải có đủ thời gian thích nghi với môi trường thử nghiệm trước khi tiến hành thử nghiệm.

5.2.5. Phải có đủ thông tin trên thùng chứa mẫu sinh học đảm bảo xác định đúng mẫu thử nghiệm. Phải ghi rõ thông tin của các mẫu riêng lẻ nếu vận chuyển/ dời từ các thùng này trong quá trình thử nghiệm.

5.2.6. Thùng chứa mẫu sinh học phải được định kỳ vệ sinh và khử trùng sạch sẽ. Các nguyên vật liệu tiếp xúc trực tiếp với mẫu sinh học phải đảm bảo, tránh nhiễm làm ảnh hưởng đến thử nghiệm. Vật liệu lót chuồng động vật phải được thay đổi theo yêu cầu của Thực hành chăn nuôi tương ứng. Việc sử dụng các hóa chất diệt côn trùng phải được ghi chép lại.

5.2.7. Các thử nghiệm ngoài môi trường phải được bố trí ở khu vực đảm bảo tránh được sự ảnh hưởng của các hóa chất bảo vệ thực vật đã, đang sử dụng.

6. Mẫu thử và mẫu đối chiếu

6.1. Tiếp nhận, xử lý chuẩn bị mẫu và bảo quản

6.1.1. Phải lưu lại hồ sơ của mẫu thử và mẫu đối chiếu bao gồm thông tin xác minh mẫu, ngày nhận, ngày hết hạn, số lượng mẫu tiếp nhận, số lượng mẫu sử dụng thử nghiệm.

6.1.2. Việc xử lý mẫu, chuẩn bị mẫu và bảo quản mẫu phải đảm bảo tính đồng nhất và tính ổn định của mẫu, hạn chế nhiễm và nhầm lẫn.

6.1.3. Bao bì đựng mẫu phải có các thông tin về mẫu, ngày hết hạn và Điều kiện bảo quản.

6.2. Xác minh

6.2.1. Mỗi mẫu thử và mẫu đối chiếu phải được định danh phù hợp (ví dụ mã số, mã số CAS, tên, các thông tin sinh học)

6.2.2. Với mỗi thử nghiệm, phải xác định đúng mẫu thử nghiệm hoặc Mẫu đối chiếu, bao gồm thông tin về số lô, độ tinh khiết, thành Phần, nồng độ hoặc các đặc tính khác.

6.2.3. Trường hợp mẫu thử được cung cấp bởi nhà tài trợ, phải có quy trình để cơ sở thử nghiệm phải phối hợp với nhà tài trợ để kiểm tra, xác nhận mẫu thử nghiệm.

6.2.4. Phải biết rõ độ ổn định của mẫu thử và mẫu đối chiếu trong Điều kiện bảo quản và Điều kiện thử nghiệm.

6.2.5. Nếu mẫu thử phải pha trộn với dung môi, phải đánh giá được sự đồng nhất, nồng độ và sự ổn định của mẫu thử trong môi trường đó.

6.2.6. Phải lưu mẫu cho mỗi lô mẫu thử nghiệm, ngoại trừ các nghiên cứu ngắn hạn.

7. Quy trình thao tác chuẩn

7.1. Cơ sở thử nghiệm phải có quy trình thao tác chuẩn được ban hành chính thức về quản lý chất lượng thử nghiệm và tính toàn vẹn của dữ liệu do người phụ trách cơ sở phê duyệt. Việc sửa đổi quy trình phải được sự phê duyệt của người phụ trách cơ sở.

7.2. Các quy trình thao tác chuẩn liên quan đến hoạt động của mỗi bộ phận phải có sẵn tại nơi làm việc. Quy trình thao tác chuẩn phải tham khảo các tài liệu liên quan đã được ban hành như sách, báo, phương pháp phân tích, hướng dẫn sử dụng.

7.3. Các sai lệch so với quy trình thao tác chuẩn khi thử nghiệm phải được báo cáo với nghiên cứu viên chính, người phụ trách nghiên cứu và phải lưu lại hồ sơ.

7.4. Phải có các quy trình thao tác chuẩn sau đây, theo từng chủ đề, nhưng không giới hạn trong các quy trình thao tác chuẩn này. Các quy trình thao tác chuẩn cụ thể sau đây chỉ là minh họa.

7.4.1. Mẫu thử và mẫu đối chiếu: Tiếp nhận, định danh, dán nhãn, xử lý, chuẩn bị mẫu và bảo quản mẫu.

7.4.2. Thiết bị, nguyên vật liệu, thuốc thử

a) Thiết bị: Sử dụng, bảo trì, vệ sinh và hiệu chuẩn thiết bị.

b) Hệ thống được vi tính hóa: Thẩm định, vận hành, bảo trì, bảo mật, kiểm soát thay đổi và sao lưu dữ liệu.

c) Nguyên vật liệu, hóa chất, thuốc thử: Pha chế và dán nhãn.

7.4.3. Ghi chép hồ sơ, báo cáo, lưu trữ và truy xuất

Mã hóa thử nghiệm, thu thập dữ liệu, chuẩn bị các báo cáo, lập danh Mục, xử lý dữ liệu, bao gồm cả việc sử dụng các hệ thống được vi tính hóa.

7.4.4. Hệ thống thử nghiệm (nếu phù hợp)

a) Chuẩn bị phòng và Điều kiện môi trường phòng thử nghiệm;

b) Quy trình tiếp nhận, chuyển giao, sắp xếp, đặc tính, định danh và bảo quản mẫu thử nghiệm;

c) Chuẩn bị mẫu, quan sát và kiểm tra trước, trong quá trình thử nghiệm và kết luận thử nghiệm;

d) Xử lý các trường hợp động vật chết/hấp hối trong quá trình thử nghiệm;

e) Tập hợp, xác định và xử lý mẫu động vật bao gồm việc sinh thiết và tìm hiểu mô bệnh học;

f) Sắp xếp, bố trí các mẫu thử nghiệm trong lô thử nghiệm.

7.5. Thủ tục đảm bảo chất tượng

Chức năng, nhiệm vụ của nhân viên đảm bảo chất lượng trong việc xây dựng kế hoạch, Chương trình, thực hiện, thiết lập hồ sơ và các báo cáo thử nghiệm.

8. Thực hiện thử nghiệm

8.1. Quy trình thử nghiệm

8.1.1. Phải xây dựng quy trình thử nghiệm trước khi tiến hành thử nghiệm. Quy trình thử nghiệm phải được bộ phận đảm bảo chất lượng kiểm tra xác nhận đáp ứng các yêu cầu của GLP (Mục 2.2.1.b) và phải được người phụ trách nghiên cứu phê duyệt. Quy trình thử nghiệm cũng phải được người phụ trách cơ sở thử nghiệm và nhà tài trợ thông qua.

8.1.2.

a) Các thay đổi của quy trình thử nghiệm phải được người phụ trách cơ sở phê duyệt và lưu cùng quy trình gốc ban đầu;

b) Các sai lệch so với quy trình thử nghiệm phải được ghi lại cụ thể, giải thích lý do, thời gian thay đổi và báo cáo kịp thời người phụ trách cơ sở và/hoặc người quản lý trực tiếp và phải được lưu cùng dữ liệu gốc.

8.1.3. Quy trình thử nghiệm cụ thể phải kèm theo quy trình thử nghiệm chung đối với các thử nghiệm ngắn hạn.

8.2. Nội dung của quy trình thử nghiệm

Quy trình thử nghiệm phải có các thông tin sau đây, nhưng không giới hạn trong các thông tin này:

8.2.1. Xác định đối tượng thử nghiệm, mẫu thử và mẫu đối chiếu

a) Tiêu đề;

b) Nguồn gốc và Mục đích thử nghiệm;

c) Tên hoặc mã số mẫu thử nghiệm (IUAC, mã số CAS, các thông tin sinh học...);

d) Mẫu đối chiếu được sử dụng;

8.2.2. Thông tin về nhà tài trợ và cơ sở thử nghiệm

a) Tên và địa chỉ nhà tài trợ;

b) Tên và địa chỉ của các cơ sở tham gia thử nghiệm;

c) Tên và địa chỉ của người phụ trách nghiên cứu;

d) Tên và địa chỉ của nghiên cứu viên chính, các giai đoạn được người phụ trách nghiên cứu ủy quyền tham gia và trách nhiệm của nghiên cứu viên chính.

8.2.3. Thời gian thử nghiệm

a) Ngày phê duyệt quy trình thử nghiệm của người phụ trách nghiên cứu. Ngày phê duyệt quy trình thử nghiệm của người phụ trách cơ sở thử nghiệm và nhà tài trợ nếu có yêu cầu;

b) Dự kiến ngày bắt đầu và ngày kết thúc thử nghiệm.

8.2.4. Phương pháp thử

Tham khảo các hướng dẫn hoặc phương pháp thử nghiệm của OECD hoặc phương pháp khác.

8.2.5. Vấn đề khác

a) Lý do lựa chọn mẫu thử nghiệm;

b) Các đặc tính của mẫu thử nghiệm như loài, chủng, nguồn gốc cung cấp, số lượng, Khoảng trọng lượng cơ thể, giới tính, tuổi và các thông tin khác;

c) Phương pháp sử dụng và lý do lựa chọn phương pháp;

d) Liều dùng và/hoặc hàm lượng, tần suất và Khoảng thời gian sử dụng.

e) Các thông tin cụ thể liên quan đến thử nghiệm, bao gồm thông tin về quá trình thử nghiệm; các phương pháp, nguyên vật liệu và Điều kiện thử nghiệm; cách thức và thời gian phân tích, đo đạc; hoạt động theo dõi và giám sát đã tiến hành, phương pháp phân tích thống kê đã sử dụng.

8.2.6. Hồ sơ

Phải lưu giữ đầy đủ hồ sơ.

8.3 Tiến hành thử nghiệm

8.3.1. Phải thiết lập mã cho mỗi thử nghiệm. Tất cả các hoạt động liên quan đến thử nghiệm phải được liên kết đến mã này. Phải xác định được nguồn gốc mẫu xét nghiệm. Phải đảm bảo việc truy xuất nguồn gốc đến mẫu xét nghiệm và quá trình thử nghiệm.

8.3.2. Tiến hành thử nghiệm phải tuân theo đúng quy trình thử nghiệm.

8.3.3. Các dữ liệu thu được trong quá trình thử nghiệm phải được ghi lại trực tiếp, kịp thời, chính xác và rõ ràng. Các dữ liệu này phải được ký xác nhận và ghi rõ thời gian.

8.3.4. Việc sửa đổi phải đảm bảo không làm che khuất các dữ liệu gốc, phải ghi rõ lý do, thời gian sửa đổi và phải ký xác nhận của người sửa đổi.

8.3.5. Các dữ liệu được nhập trực tiếp vào máy tính phải ghi rõ thời gian và người có trách nhiệm nhập dữ liệu. Các thiết bị được vi tính hóa phải lưu lại chi tiết quá trình tạo lập, thay đổi dữ liệu và đảm bảo không xóa đi các dữ liệu ban đầu. Các thay đổi về dữ liệu phải được gắn với người thực hiện việc thay đổi, ví dụ có thể sử dụng chữ ký điện tử và ghi rõ ngày giờ. Phải ghi rõ lý do thay đổi.

9. Báo cáo kết quả thử nghiệm

9.1. Quy định chung

9.1.1. Phải có báo cáo kết quả của mỗi thử nghiệm. Đối với các thử nghiệm ngắn hạn, bên cạnh báo cáo kết quả thử nghiệm theo mẫu cần kèm theo các hồ sơ bổ sung liên quan.

9.1.2. Báo cáo kết quả thử nghiệm phải ghi rõ thời gian và ký xác nhận của nghiên cứu viên chính hoặc của nhà khoa học tham gia thử nghiệm;

9.1.3. Báo cáo tổng kết phải ghi rõ thời gian và chữ ký của người phụ trách nghiên cứu để khẳng định và xác nhận trách nhiệm đối với các dữ liệu thử nghiệm. Báo cáo cũng phải thể hiện việc thử nghiệm tuân thủ các nguyên tắc GLP.

9.1.4. Các thay đổi, bổ sung báo cáo tổng kết phải theo đúng biểu mẫu. Các thay đổi, bổ sung phải nêu rõ lý do, thời gian sửa đổi và được ký xác nhận của người phụ trách nghiên cứu.

9.1.5. Định dạng lại văn bản theo yêu cầu của cơ quan quản lý không thuộc nội dung thay đổi, bổ sung báo cáo kết quả thử nghiệm.

9.2. Nội dung của báo cáo tổng kết

Báo cáo tổng kết phải có các thông tin sau đây, nhưng không giới hạn trong các thông tin này:

9.2.1. Xác định đối tượng thử nghiệm, mẫu thử và mẫu đối chiếu

a) Tiêu đề;

b) Tên hoặc mã số mẫu thử nghiệm (IƯPAC, mã số CAS, thông tin sinh học...);

c) Tên mẫu đối chiếu;

d) Đặc tính của mẫu thử gồm độ tinh khiết, độ ổn định và độ đồng nhất.

9.2.2. Thông tin liên quan đến nhà tài trợ và cơ sở thử nghiệm

a) Tên và địa chỉ nhà tài trợ;

b) Tên và địa chỉ của các cơ sở tham gia thử nghiệm;

c) Tên và địa chỉ của người phụ trách nghiên cứu;

d) Tên và địa chỉ của nghiên cứu viên chính và các giai đoạn tham già thử nghiệm;

e) Tên và địa chỉ của nhân viên/ nhà khoa học tham gia việc chuẩn bị báo cáo tổng kết.

9.2.3. Thời gian thử nghiệm

Ngày bắt đầu và ngày kết thúc thử nghiệm.

9.2.4. Bản cam kết

Phải báo cáo bằng văn bản với nghiên cứu viên chính và người phụ trách nghiên cứu về hoạt động đảm bảo chất lượng bao gồm cách thức, thời gian thực hiện, thời gian báo cáo, các giai đoạn thử nghiệm được theo dõi, giám sát. Báo cáo cũng phải xác nhận kết quả thử nghiệm là chính xác và phù hợp với dữ liệu gốc thu được.

9.2.5. Thông tin về nguyên vật liệu và phương pháp thử

a) Mô tả phương pháp thử và nguyên vật liệu sử dụng;

b) Tài liệu tham khảo gồm phương pháp thử nghiệm của OECD hoặc phương pháp khác.

9.2.6. Kết quả

a) Bản tóm tắt kết quả;

b) Toàn bộ thông tin và dữ liệu của thử nghiệm;

c) Các kết quả thử nghiệm bao gồm cách tính toán và đánh giá về ý nghĩa thống kê;

d) Đánh giá và bàn luận kết quả thử nghiệm, kết luận.

9.2.7. Bảo quản

Phải lưu và bảo quản các mẫu thử và mẫu đối chiếu, lưu giữ dữ liệu gốc và báo cáo tổng kết.

10. Bảo quản, lưu giữ báo cáo và nguyên vật liệu

10.1. Các tài liệu sau phải được lưu giữ, thời gian lưu giữ theo quy định của cơ quan quản lý:

a) Quy trình thử nghiệm, mẫu thử nghiệm, mẫu đối chiếu, mẫu xét nghiệm, dữ liệu gốc và báo cáo tổng kết của mỗi thử nghiệm;

b) Báo cáo các hoạt động kiểm tra, giám sát của bộ phận đảm bảo chất lượng và kế hoạch gốc;

c) Hồ sơ nhân sự về trình độ chuyên môn, quá trình đào tạo, kinh nghiệm và bản mô tả công việc;

d) Hồ sơ liên quan đến hoạt động bảo trì và hiệu chuẩn thiết bị;

e) Hồ sơ thẩm định các hệ thống được vi tính hóa;

f) Kiểm soát thay đổi của các quy trình thao tác chuẩn;

g) Hồ sơ theo dõi, giám sát Điều kiện môi trường.

h) Hồ sơ, sổ sách liên quan đến thuốc gây nghiện, thuốc hướng tâm thần, tiền chất, thuốc dạng phối hợp có chứa dược chất gây nghiện, thuốc dạng phối hợp có chứa dược chất hướng tâm thần, thuốc dạng phối hợp có chứa tiền chất; thuốc độc, nguyên liệu độc làm thuốc, thuốc và dược chất trong Danh Mục thuốc, dược chất thuộc danh Mục chất bị cấm sử dụng trong một số ngành, lĩnh vực theo đúng quy định của pháp luật tại các quy chế liên quan.

Trường hợp không quy định thời gian lưu giữ hồ sơ, phải lưu lại bản cuối của mọi thông tin nghiên cứu. Việc loại bỏ bất kỳ mẫu thử, mẫu đối chiếu hay mẫu xét nghiệm trước khi hết hạn lưu giữ theo quy định, vì bất cứ lý do gì, phải đưa ra lý do và phải lưu lại hồ sơ. Mẫu thử, mẫu đối chiếu hay mẫu xét nghiệm chỉ nên được giữ lạ khi chất lượng của chúng đảm bảo cho việc đánh giá.

10.2. Phải lập danh Mục các nguyên vật liệu lưu giữ để đảm bảo việc sắp xếp theo thứ tự và truy xuất dễ dàng.

10.3. Chỉ các nhân viên được người quản lý ủy quyền mới được phép tiếp cận khu vực lưu trữ. Phải lưu lại hồ sơ việc đưa vào hay lấy ra nguyên vật liệu khu vực lưu trữ.

10.4. Nếu cơ sở thử nghiệm hoặc cơ sở ký hợp đồng lưu trữ ngừng hoạt động, việc lưu trữ cần chuyển đến khu vực lưu trữ của nhà tài trợ./.

PHỤ LỤC III

HỒ SƠ TỔNG THỂ VỀ CƠ SỞ THỬ NGHIỆM
(Ban hành kèm theo Thông tư số 04/2018/TT-BYT ngày 09 tháng 02 năm 2018 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

I. Tổng quan về Hồ sơ tổng thể của cơ sở

II. Nội dung hồ sơ tổng thể

1. Thông tin chung về cơ sở

2. Hệ thống quản lý chất lượng

3. Nhân sự

4. Nhà xưởng và thiết bị

5. Hồ sơ tài liệu

6. Bảo quản

7. Xử lý khiếu nại, sản phẩm không đạt yêu cầu và thu hồi sản phẩm

8. Tự thanh tra

I. TỔNG QUAN VỀ HỒ SƠ TỔNG THỂ CỦA CƠ SỞ

Hồ sơ tổng thể của cơ sở thử nghiệm thuốc và nguyên liệu làm thuốc (Site master file - SMF) là một tài liệu do cơ sở thử nghiệm soạn thảo và bao gồm thông tin cụ thể về các chính sách quản lý chất lượng và các hoạt động của cơ sở, sự kiểm soát chất lượng đối với các hoạt động thử nghiệm thuốc và nguyên liệu làm thuốc được thực hiện tại cơ sở đó cũng như bất kỳ hoạt động có liên quan nào được thực hiện tại các tòa nhà lân cận và gần đó.

Khi đệ trình lên cơ quan quản lý, SMF phải cung cấp thông tin rõ ràng về các hoạt động thử nghiệm của cơ sở để phục vụ cho nhiệm vụ quản lý nói chung cũng như quá trình lên kế hoạch và kiểm tra GLP một cách hiệu quả.

Một tài liệu SMF phải bao gồm đầy đủ thông tin, nhưng tốt nhất, không nên vượt quá 25 - 30 trang kể cả Phần phụ lục kèm theo. Nên chú trọng vào các thông tin tổng quan, bản vẽ tổng thể và sơ đồ bố cục của cơ sở hơn là các nội dung mô tả bằng lời. SMF bao gồm cả các phụ lục phải được thiết kế để có thể đọc được rõ ràng khi in trên khổ giấy A4.

Hồ sơ tổng thể của cơ sở thử nghiệm là một Phần của hệ thống hồ sơ tài liệu thuộc hệ thống quản lý chất lượng của cơ sở và cần phải được cập nhật thường xuyên. Tài liệu này phải được ghi chú rõ ràng số phiên bản, ngày hiệu lực và ngày được xem xét. SMF phải là tài liệu được xem xét định kỳ để đảm bảo thông tin cập nhật và mang tính đại diện cho các hoạt động hiện hành của cơ sở. Mỗi phụ lục có thể có ngày hiệu lực riêng để cho phép quá trình cập nhật một cách độc lập.

Lịch sử cập nhật, sửa đổi của SMF được coi là một Phần của SMF, trong đó ghi tóm tắt các thay đổi của nội dung SMF và các phụ lục, đi kèm với thời gian thay đổi, lý do thay đổi.

II. NỘI DUNG HỒ SƠ TỔNG THỂ

1. Thông tin chung về cơ sở thử nghiệm

1.1. Thông tin liên hệ của cơ sở thử nghiệm

- Tên và địa chỉ chính thức của cơ sở;

- Tên và địa chỉ chi tiết của cơ sở nơi thử nghiệm thuốc và nguyên liệu làm thuốc;

- Thông tin liên lạc của cơ sở, bao gồm cả điện thoại trực 24/24 của người có trách nhiệm trong trường hợp thuốc có vi phạm hoặc phải thu hồi;

- Các thông tin định vị khác (nếu có): Tọa độ GPS, mã vùng bưu chính...

1.2. Hoạt động được cấp phép của cơ sở

- Bản sao giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh do cơ quan có thẩm quyền cấp (Phụ lục I).

- Mô tả tóm tắt các hoạt động thử nghiệm và các hoạt động khác đã được cho phép bởi cơ quan quản lý có thẩm quyền, bao gồm cả các hoạt động đã được cơ quan quản lý nước ngoài đánh giá, với thông tin về phạm vi chưa được ghi rõ trong giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh thuốc

- Danh Mục các phép thử

- Danh Mục các đợt kiểm tra GLP được tiến hành tại cơ sở trong thời gian 5 năm vừa qua, bao gồm thông tin về ngày tháng, tên của cơ quan có thẩm quyền thực hiện việc kiểm tra. Bản sao của Giấy chứng nhận GLP hiện hành (Phụ lục III), nếu có.

- Bản sao của Giấy chứng nhận đăng ký kinh doanh, giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược nếu có.

1.3. Các hoạt động khác được thực hiện tại cơ sở

- Mô tả các hoạt động thử nghiệm các sản phẩm không phải là thuốc tại địa điểm, nếu có.

2. Hệ thống quản lý chất lượng

2.1. Hệ thống quản lý chất lượng của cơ sở

- Mô tả tóm tắt hệ thống quản lý chất lượng của cơ sở, tiêu chuẩn áp dụng;

- Trách nhiệm liên quan đến việc duy trì hệ thống chất lượng, bao gồm cả việc quản lý cao cấp;

- Thông tin về các hoạt động đã được đánh giá chứng nhận, bao gồm ngày tháng và nội dung chứng nhận, tên của cơ sở cấp chứng nhận.

2.2. Quản lý các nhà cung cấp và các cơ sở hợp đồng

- Tóm tắt về cơ sở cung cấp/ hiểu biết về chuỗi cung cấp và Chương trình đánh giá bên ngoài;

- Tóm tắt về hệ thống đánh giá cơ sở hợp đồng và các nhà cung cấp quan trọng khác;

- Tóm tắt về việc chia sẻ trách nhiệm giữa người hợp đồng và người nhận hợp đồng trong việc tuân thủ các quy định về đảm bảo chất lượng.

2.3. Quản lý nguy cơ về chất lượng

- Mô tả tóm tắt về phương pháp quản lý nguy cơ về chất lượng (QRM) được sử dụng tại cơ sở;

- Mục đích của QRM, bao gồm các mô tả ngắn gọn về bất kỳ hoạt động nào được thực hiện ở mức độ toàn bộ công ty/tập đoàn và hoạt động được thực hiện tại địa điểm /cơ sở. Bất cứ việc áp dụng hệ thống QRM để đánh giá sự liên tục của việc cung ứng cũng cần được chỉ rõ.

3. Nhân sự

- Sơ đồ nhân sự cần thể hiện sự sắp xếp nhân sự trong hệ thống quản lý chất lượng, các vị trí chịu trách nhiệm chính, bao gồm sự quản lý cấp cao và các nhân sự được đào tạo/ủy quyền (vị trí quản lý chất lượng, quản lý, kiểm tra chất lượng, giao nhận, kinh doanh...).

- Số lượng nhân sự tham gia vào quá trình quản lý, thử nghiệm.

- Danh sách nhân sự của cơ sở: tên, chức danh, trình độ chuyên môn.

4. Nhà xưởng và thiết bị

4.1. Nhà xưởng

- Mô tả ngắn gọn về cơ sở: Diện tích cơ sở/khu vực thử nghiệm và danh sách các tòa nhà trong phạm vi cơ sở. Nếu các nhóm thuốc, nguyên liệu được phân chia thử nghiệm tại các tòa nhà riêng biệt trong cùng địa chỉ cơ sở thì thông tin về các tòa nhà này phải được thể hiện cùng với thông tin nhận dạng nhóm thuốc, nguyên liệu tương ứng (nếu chưa được nhận dạng như tại Mục 1.1);

- Thông tin mô tả đơn giản về các khu vực thử nghiệm (không yêu cầu cần phải có các bản vẽ thiết kế hoặc bản vẽ kĩ thuật);

- Bản vẽ thiết kế và các khu vực bảo quản cho các sản phẩm khác nhau, các khu vực biệt trữ và xử lý các chất có độc tính cao, hoạt chất nguy hiểm và các nguyên liệu nhạy cảm (nếu có);

- Mô tả ngắn gọn về các Điều kiện thử nghiệm cụ thể (nếu áp dụng) nhưng không được thể hiện trên các bản vẽ.

4.1.1. Mô tả tóm tắt về hệ thống Điều hòa không khí

- Mô tả các nguyên tắc và bố trí hệ thống xử lý không khí, nhiệt độ, độ ẩm, tỷ lệ khí hồi (%).

4.1.2. Mô tả tóm tắt các hệ thống phụ trợ khác

4.2. Thiết bị

4.2.1. Thiết bị chính

Liệt kê danh Mục các thiết bị chính được xác định như tại Phụ lục VIII.

4.2.2. Vệ sinh thiết bị

Mô tả ngắn gọn về các biện pháp vệ sinh, Điều kiện vệ sinh (ví dụ tài liệu về hướng dẫn vệ sinh, làm sạch tại chỗ...).

4.2.3. Hệ thống máy tính

5. Hồ sơ tài liệu

- Mô tả về hệ thống hồ sơ tài liệu tại cơ sở (ví dụ hệ thống tài liệu điện tử, tài liệu bản cứng);

- Danh Mục các quy định, hồ sơ, tài liệu liên quan đến hoạt động thử nghiệm.

- Danh Mục các quy trình, thao tác chuẩn thực hiện việc phân tích thử nghiệm.

- Khi các tài liệu và hồ sơ được bảo quản hoặc lưu trữ bên ngoài cơ sở: Danh Mục các loại tài liệu/hồ sơ; tên và địa chỉ của cơ sở lưu trữ thông tin, và tính toán Khoảng thời gian cần thiết để truy xuất thông tin lừ những hồ sơ tài liệu bên ngoài đó.

6. Thử nghiệm

6.1. Danh Mục các phép thử được thử nghiệm

Có thể tham chiếu đến các Phụ lục I và Phụ lục II.

- Danh Mục các phép thử được thử nghiệm tại cơ sở.

6.2. Thẩm định, hiểu chuẩn

- Mô tả ngắn gọn về chính sách thực hiện thẩm định độ đồng đều nhiệt độ, độ ẩm; hiệu chuẩn các thiết bị đo, theo dõi, giám sát nhiệt độ, độ ẩm.

7. Xử lý khiếu nại, sản phẩm không đạt yêu cầu và thu hồi sản phẩm

7.1. Xử lý khiếu nại

Mô tả ngắn gọn về hệ thống xử lý các khiếu nại.

7.2. Xử lý các sản phẩm không đạt yêu cầu

Mô tả ngắn gọn về hệ thống xử lý các sản phẩm không đạt yêu cầu.

7.3. Thu hồi sản phẩm

Mô tả ngắn gọn về hệ thống xử lý việc thu hồi sản phẩm.

8. Tự thanh tra

Mô tả ngắn gọn về hệ thống tự thanh tra của cơ sở, kết quả tự thanh tra và tự đánh giá mức độ đáp ứng đạt yêu cầu GLP của cơ sở; trong đó tập trung vào các lĩnh vực được giám sát trong quá trình thanh tra theo kế hoạch, các quy định và hoạt động theo dõi sau thanh tra.

Phụ lục I:	Bản sao Giấy phép hoạt động.
Phụ lục II:	Danh sách các phép thử được thử nghiệm.
Phụ lục III:	Bản sao Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược.
Phụ lục IV:	(hoặc Tài liệu pháp lý về việc thành lập và chức năng nhiệm vụ của cơ sở không vì Mục đích thương mại)
Phụ lục V:	Danh sách các cơ sở hợp đồng (bao gồm địa chỉ, thông tin liên lạc cho các hoạt động bên ngoài).
Phụ lục VI:	Sơ đồ tổ chức.
Phụ lục VII:	Bản vẽ sơ đồ khu vực thí nghiệm.
Phụ lục VIII:	Sơ đồ nguyên lý gió của hệ thống Điều hòa không khí trung tâm. Danh sách thiết bị.

PHỤ LỤC IV

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ TỒN TẠI VÀ MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG CỦA CƠ SỞ THỬ NGHIỆM THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
(Ban hành kèm theo Thông tư số 04/2018/TT-BYT ngày 09 tháng 02 năm 2018 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

I. Phân loại mức độ tồn tại

1) Tồn tại nghiêm trọng: là những sai lệch so với tiêu chuẩn GLP có thể gây ra nguy cơ nghiêm trọng ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả thử nghiệm. Nó bao gồm cả những phát hiện về gian lận, giả mạo, sửa chữa số liệu/dữ liệu.

2) Tồn tại nặng: là tồn tại không nghiêm trọng nhưng có thể dẫn đến việc phân tích sản phẩm, nguyên liệu làm thuốc không tuân thủ theo hướng dẫn thử nghiệm của nhà sản xuất; hoặc liên quan tới một tồn tại lớn được quy định trong GLP hoặc liên quan tới một sai lệch lớn so với các quy định về Điều kiện thí nghiệm; hoặc liên quan tới việc không tuân thủ các quy trình thí nghiệm hoặc việc người có thẩm quyền không đáp ứng đủ yêu cầu về trách nhiệm trong công việc; hoặc tổ hợp của các tồn tại khác, không tồn tại nào trong tổ hợp đó được xem là tồn tại nặng, nhưng khi xuất hiện cùng nhau các tồn tại này sẽ tạo thành một tồn tại nặng và cần được phân tích và báo cáo như một tồn tại nặng.

3) Tồn tại nhẹ: Là những tồn tại mà không xếp loại thành tồn tại nghiêm trọng hoặc tồn tại nặng, nhưng là một sai lệch so với các tiêu chuẩn GLP.

II. Đánh giá mức độ tuân thủ GLP

1) Mức độ 1: Cơ sở không có tồn tại nghiêm trọng và tồn tại nặng.

2) Mức độ 2: Cơ sở không có tồn tại nghiêm trọng và có tồn tại nặng.

3) Mức độ 3: Cơ sở có tồn tại nghiêm trọng.

PHỤ LỤC V

BIỂU MẪU VĂN BẢN
(Kèm theo Thông tư số 04/2018/TT-BYT ngày 09 tháng 02 năm 2018 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

Mẫu 01 - Đơn đăng ký kiểm tra lần đầu đối với cơ sở kiểm nghiệm không vì Mục đích thương mại

TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN TÊN CƠ SỞ -------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ---------------
Số: ............./...............	........., ngày…… tháng ..... năm …….

ĐƠN ĐĂNG KÝ KIỂM TRA THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM
(Đăng ký kiểm tra lần đầu)

Kính gửi: Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế

Tên cơ sở:..........................................................................................................................

Địa chỉ công ty/cơ sở kiểm nghiệm:....................................................................................

Điện thoại/fax/email:............................................................................................................

Thực hiện Thông tư số 04/2018/TT-BYT ngày 09/02/2018 của Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt phòng thí nghiệm và hướng dẫn việc triển khai, áp dụng, sau khi tiến hành tự thanh tra và đánh giá đạt yêu cầu; cơ sở chúng tôi xin đăng ký với Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược) kiểm tra GLP vào bất kỳ thời gian nào và cam kết khắc phục kịp thời những tồn tại ghi trong biên bản kiểm tra.

Chúng tôi xin gửi kèm bản đăng ký này các tài liệu liên quan sau đây:

(1) - Tài liệu pháp lý chứng minh việc thành lập và chức năng nhiệm vụ của đơn vị.

(2) - Bản sao chứng thực Chứng chỉ hành nghề dược của người phụ trách chuyên môn về dược.

(3) - Bản hồ sơ tổng thể về cơ sở kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc.

Phụ trách cơ sở kiểm nghiệm (Ký, ghi rõ họ tên, đóng dấu)

Mẫu 02 - Đơn đăng ký tái kiểm tra

TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN TÊN CƠ SỞ -------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ---------------
Số: ............./..........	........., ngày…… tháng ..... năm …….

ĐƠN ĐĂNG KÝ KIỂM TRA ĐỊNH KỲ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

Kính gửi: Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế

Tên cơ sở:

Địa chỉ công ty/cơ sở kiểm nghiệm:

Điện thoại/fax/email:

Thực hiện Thông tư số 04/2018/TT-BYT ngày 09/02/2018 của Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt phòng thí nghiệm và hướng dẫn việc triển khai, áp dụng, sau khi tiến hành tự thanh tra và đánh giá đạt yêu cầu; cơ sở chúng tôi xin đăng ký với Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược) tái kiểm tra GLP vào bất kỳ thời gian nào và cam kết khắc phục kịp thời những tồn tại ghi trong biên bản kiểm tra

Chúng tôi xin gửi kèm bản đăng ký này các tài liệu sau đây:

1. Báo cáo tóm tắt hoạt động của cơ sở trong 03 năm qua;

2. Báo cáo khắc phục các tồn tại trong kiểm tra lần trước;

3. Bản cập nhật của hồ sơ tổng thể (nếu có thay đổi).

Phụ trách cơ sở kiểm nghiệm (Ký, ghi rõ họ tên, đóng dấu)

Mẫu 03- Mẫu Báo cáo đánh giá GLP

BỘ Y TẾ CỤC QUẢN LÝ DƯỢC -------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ---------------
	........., ngày…… tháng ..... năm 20…….

BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ
“THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM THUỐC” (GLP)

I. Thông tin của cơ sở:

- Tên của cơ sở:

- Địa chỉ cơ sở: ...........(điện thoại:...., fax:......................, email:..................................... ).

- Địa chỉ phòng kiểm nghiệm nếu khác với địa chỉ cơ sở ở trên.

- Số giấy phép thành lập:

- Phạm vi hoạt động:

- Người đại diện pháp luật:

- Người chịu trách nhiệm:.................................................  Chức vụ: ................................

II. Thông tin chung của đợt kiểm tra:

- Thời gian kiểm tra:

- Hình thức kiểm tra:

- Phạm vi kiểm tra:

- Nguyên tắc sử dụng để kiểm tra, đánh giá:

III. Thông tin về thanh tra viên:

- Quyết định số................., ngày ............... của Cục trưởng Cục Quản lý Dược, Bộ y tế Việt Nam về việc thành lập đoàn kiểm tra việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt phòng thí nghiệm” tại..................................................;

- Thành Phần đoàn kiểm tra gồm:

1..............................................

IV. KIỂM TRA THỰC TẾ

Sau khi thẩm định hồ sơ, nghe báo cáo của cơ sở và tiến hành kiểm tra thực tế, Đoàn kiểm tra có một số ý kiến sau:

Cơ sở đã triển khai các hoạt động theo nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc” của Bộ Y tế, cụ thể như sau:

1. Tổ chức và nhân sự

2. Hệ thống bảo đảm chất lượng

3. Cơ sở vật chất

4. Thiết bị

5. Nguyên vật liệu và thuốc thử

6. Kiểm nghiệm

7. Mẫu thử và mẫu đối chiếu

8. Quy trình thao tác chuẩn

9. Thực hiện kiểm nghiệm

10. Báo cáo kết quả kiểm nghiệm

11. Bảo quản, lưu giữ báo cáo và nguyên vật liệu.

V. DANH MỤC CÁC TỒN TẠI

Các tồn tại phát hiện được phải được liệt kê, xếp loại và tham chiếu đến các Điều, Khoản tại các tài liệu hướng dẫn về “Thực hành tốt phòng thí nghiệm”

STT	Tồn tại	Tham chiếu	Xếp loại
1	Tổ chức và nhân sự
2	Hệ thống bảo đảm chất lượng
3	Cơ sở vật chất
4	Thiết bị
5	Nguyên vật liệu và thuốc thử
6	Kiểm nghiệm
7	Mẫu thử và mẫu đối chiếu
8	Quy trình thao tác chuẩn
9	Thực hiện kiểm nghiệm
10	Báo cáo kết quả kiểm nghiệm
11	Bảo quản, lưu giữ báo cáo và nguyên vật liệu

VI. KẾT LUẬN CỦA ĐOÀN KIỂM TRA

VII. Ý KIẾN CỬA CƠ SỞ

- Cơ sở nhất trí với các ý kiến của Đoàn kiểm tra đã nêu trong biên bản kiểm tra, trong quá trình kiểm tra và kết luận của Đoàn kiểm tra.

- Biên bản kiểm tra được đọc, thông qua và thống nhất giữa Đoàn kiểm tra và cơ sở. Biên bản kiểm tra được lập thành 02 bản: cơ sở giữ 01 bản, Cục Quản lý Dược giữ 01 bản./.

Đoàn Kiểm tra Thư ký             Trưởng Đoàn

Đại diện cơ sở

Mẫu 04 - Giấy chứng nhận

BỘ Y TẾ MINISTRY OF HEALTH CỤC QUẢN LÝ DƯỢC DRUG ADMINISTRATION OF VIETNAM -------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc Independence - Freedom – Happiness ---------------
Số/No.:_ _ _/_ _ _/GCN-QLD

GIẤY CHỨNG NHẬN ĐẠT TIÊU CHUẨN GLP
CERTIFICATE OF GLP COMPLIANCE

Phần 1/ Part 1

Ban hành theo quy định tại Thông tư số ............../201  /TT-BYT ngày..../.....201 của Bộ Y tế

Issued in accordance with Cicular......./201  /TT-BYT dated...../...../201    by Ministry of Health

Cục Quản lý Dược chứng nhận:

The Drug Administration of Vietnam confirms the following:

Tên cơ sở kiểm nghiệm:...

Địa chỉ văn phòng:...

Địa chỉ phòng thí nghiệm:...

The establisment:...

Legal address:...

Site address:...

Đã được kiểm tra theo quy định của nhà nước liên quan đến Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh số... tại Thông tư số.../201  /TT-BYT ngày.../.../201 của Bộ Y tế.

và/ hoặc quy định khác (ghi rõ):.......

Has been inspected under the national inspection programme in connection (with pharmaceutical business licence no ..............) in the following national legislation: Ocular.../201 /TT-BYT dated.../... /201 by Ministry of Health.

and/or other (please specify):...

Căn cứ kết quả kiểm tra cơ sở kiểm nghiệm lần gần nhất được thực hiện ngày..., cơ sở kiểm nghiệm được công nhận đáp ứng tiêu chuẩn Thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) theo quy định tại Thông tư số.../201 /TT-BYT ngày... của Bộ Y tế, phù hợp với hướng dẫn GLP của Tổ chức hợp tác và phát triển kinh tế (OECD).

From the knowledge gained during inspection of this establisment, the latest of which was conducted on (date)..., it is considered that it complies with the requirements of Good Laboratory Practice for medicinal products and medicinal material in accordance with Cicular.../201  /TT-BYT dated... by Ministry of Health, conforms to GLP guideline of Organization for Economic Co-operation and Development (OECD).

Giấy chứng nhận này thể hiện tình trạng tuân thủ GLP của cơ sở kiểm nghiệm tại thời điểm kiểm tra nêu trên và có hiệu lực không quá 3 năm kể từ ngày kiểm tra gần nhất. Tuy nhiên, thời gian hiệu lực của Giấy chứng nhận có thể được rút ngắn hoặc gia hạn căn cứ theo nguyên tắc quản lý rủi ro được viết tại Mục Những nội dung hạn chế hoặc làm rõ.

This certificate reflects the status of the laboratory at the time of the inspection noted above and should not be relied upon to reflect the compliance status if more than three years have elapsed since the date of that inspection. However, this period of validity may be reduced or extended using regulatory risk management principles by an entry in the Restrictions or Clarifying remarks field.

Giấy chứng nhận chỉ có hiệu lực khi thể hiện đầy đủ các trang và bao gồm cả Phần 1 và Phần 2

This certificate is valid only when presented with all pages and both Part 1 and Part 2.

Thông tin về Giấy chứng nhận được đăng tải trên trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược (http://dav.gov.vn). Nếu không có, hãy liên hệ với cơ quan quản lý để được làm rõ.

The authenticity of this certificate may be verified in website of Drug Administration of Vietnam (http://dav.gov.vn). If it does not appear, please contact the issuing authority.

Phần 2 / Part 2

1. DANH MỤC CÁC PHÉP THỬ VẬT LÝ / HÓA HỌC
1.1
1.2
1.3
1.4
2. DANH MỤC CÁC PHÉP THỬ VI SINH
2.1
1 2
2.3
2.4

Nội dung hạn chế hoặc làm rõ liên quan đến phạm vi chứng nhận:

Any restrictions or clarifying remarks related to the scope of this certificate:

...........................................................................................................................................

....../....../................. Cục trưởng Cục Quản lý Dược Director Genaral of Drug Administration of Vietnam

Mẫu 05 - Báo cáo thay đổi

TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN TÊN CƠ SỞ -------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ---------------
Số: ........../.............	........., ngày…… tháng ..... năm 20….

BÁO CÁO THAY ĐỔI VỀ THỰC HÀNH TỐT PHÒNG THÍ NGHIỆM

Kính gửi: Cục Quản lý Dược

Tên cơ sở: ..........................................................................................................................

Địa chỉ phòng thí nghiệm: ...................................................................................................

Điện thoại/fax/email: ...........................................................................................................

Người liên hệ: ............................................................... Chức danh: .................................

Điện thoại/fax/email: ...........................................................................................................

Người phụ trách chuyên môn:......................................... , năm sinh: .................................

Số Chứng chỉ hành nghề dược: ..........................................................................................

Nơi cấp.................................; năm cấp,......................... có giá trị đến .......................(nếu có)

Đã được cấp Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh loại hình và phạm vi kinh doanh (hoặc Đã được cấp Giấy chứng nhận GLP với phạm vi):

.............................................................................................................................................

.............................................................................................................................................

Cơ sở chúng tôi xin báo cáo các nội dung thay đổi như sau:

Nội dung thay đổi	Danh Mục tài liệu liên quan đến thay đổi
1.
2.
3.

Sau khi nghiên cứu Luật Dược và các quy định khác về hành nghề dược, chúng tôi xin cam đoan thực hiện đầy đủ các văn bản pháp luật, các quy chế chuyên môn dược có liên quan. Đề nghị Cục Quản lý Dược xem xét, đánh giá việc đáp ứng GLP đối với các thay đổi nêu trên của cơ sở chúng tôi.

Chúng tôi xin gửi kèm bản đề nghị này các tài liệu sau đây:

1. Bản sao Giấy chứng nhận đủ Điều kiện kinh doanh dược đã cấp (hoặc Giấy chứng nhận GLP đã cấp cho cơ sở không vì Mục đích thương mại);

2. Bản sao Giấy chứng nhận đăng ký kinh doanh (hoặc Tài liệu pháp lý về việc thành lập và chức năng nhiệm vụ của cơ sở không vì Mục đích thương mại) (phù hợp với nội dung bổ sung/ thay đổi);

3. Hồ sơ tổng thể của cơ sở đã cập nhật các nội dung thay đổi.

Thủ trưởng đơn vị (Ký, ghi rõ họ tên, đóng dấu)

Tiếng Anh (English)

THE MINISTRY OF HEALTH -------	THE SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM Independence - Freedom - Happiness ---------------
No. 04/2018/TT-BYT	Hanoi, February 09, 2018

CIRCULAR

ON GOOD LABORATORY PRACTICE

Pursuant to the Law on Pharmacy No. 105/2016/QH13;

Pursuant to the Government’s Decree No. 54/2017/ND-CP dated May 08, 2017 on guidelines for implementation of the Law on Pharmacy;

Pursuant to the Government’s Decree No. 75/2017/ND-CP dated June 20, 2017 defining functions, tasks, entitlements and organizational structure of the Ministry of Health;

At the request of the Director General of Drug Administration of Vietnam,

The Minister of Health hereby promulgates a Circular on Good Laboratory Practice.

Chapter I

...

...

...

Article 1. Scope

This Circular provides for application and inspection of compliance with Good Laboratory Practice principles.

Article 2. Definitions

For the purposes of this Circular, the terms below shall be construed as follows:

1. “Good Laboratory Practice” means a set of principles and standards for a quality system concerned with the organizational processes and the conditions under which non-clinical health and environmental safety studies are planned, performed, monitored, recorded, archived, and reported.

2. “deficiency” means a deviation from principles and standards of Good Laboratory Practice or other regulations of laws on pharmacy.

3. “test facility” means a facility that analyzes and tests drugs and starting materials within the territory of Vietnam and includes public service providers that are licensed to provide testing services, providers of drug/starting material testing services, providers of bioequivalence study services.

4. “GLP” stands for Good Laboratory Practice.

5. “WHO” stands for World Health Organisation.

...

...

...

Chapter II

APPLICATION OF GOOD LABORATORY PRACTICE PRINCIPLES

Article 3. Principles of GLP

1. The following GLP principles shall be applied:

a) WHO principles of GLP in the Appendix I hereof and updated document specified in Clause 2 of this Clause;

a) OECD principles of GLP in the Appendix II hereof and updated document specified in Clause 2 of this Clause;

2. In the cases where any of the GLP principles specified in Clause 1 of this Article is amended, the Drug Administration of Vietnam shall translate and publish the amended contents on its website and the web portal of the Ministry of Health.

Article 4. Regulated entities

1. Drug/starting material test facilities shall select to apply and comply with GLP principles themselves specified in the Appendix I or II hereof and updated documents.

...

...

...

3. Test facilities shall apply the updated GLP document prescribed in Clause 2 Article 3 of this Circular within 12 months in case of change of analytical equipment or facility or within 06 months in case of other updates, from the date on which the updated document is published on the website of the Ministry of Health and the web portal of the Drug Administration of Vietnam.

Chapter III

INSPECTION OF COMPLIANCE WITH GLP PRINCIPLES

Article 5. Documents used as basis for inspection of compliance with GLP principles

1. Documents used as basis for inspection of compliance with GLP principles by a pharmacy business establishment are those included in its application for certificate of eligibility for pharmacy business (the test facility is not required to submit these documents because they have been submitted when it applies for the certificate of eligibility for pharmacy business) prescribed in Article 38 of the Law on Pharmacy and Article 32 of the Government's Decree No. 54/2017/ND-CP dated May 08, 2017 on guidelines for the implementation of the Law on Pharmacy (hereinafter referred to as “Decree No. 54/2017/ND-CP”). In the case of a controlled drug test facility, the documents prescribed in Article 38 of the Law on Pharmacy and Article 49 of the Decree No. 54/2017/ND-CP are required to be submitted.

The technical documents about the test facility shall be prepared in accordance with guidelines for the site master file provided in the Appendix III hereof or the site master file that is updated in case of change of scope of operation.

2. Documents used as basis for inspection of compliance of a non-commercial test facility with GLP principles include:

a) An application form (Form No. 01 in Appendix V hereof);

b) Technical documents about the test facility that are prepared in accordance with guidelines for the site master file provided in the Appendix III hereof.

...

...

...

Article 6. Procedures for inspection of compliance with GLP principles

1. Receipt of application:

The test facility shall submit 01 application prescribed in Article 5 of this Circular and pay assessment fees according to regulations of the Minister of Finance on fees for assessment of good laboratory practice for drugs to the Drug Administration of Vietnam - the Ministry of Health.

In case the facility that only provides bioequivalence study services applies for issuance of the certificate of eligibility for pharmacy business shall submit an application according to regulations of the Minister of Health on Good Clinical Practice.

2. Procedures for receiving and inspecting an application are specified in:

a) Clauses 2, 3, 4, 5 and 6 Article 50 of the Decree No. 54/2017/ND-CP, applicable to the test facility that trades in combined drugs that contain narcotic active ingredients, psychotropic active ingredients or precursors;

b) Clauses 2, 3, 4 and 5 Article 51 of the Decree No. 54/2017/ND-CP, applicable to the test facility that trades in toxic drugs, toxic medicinal ingredients, drugs and active ingredients on the list of banned substances in certain fields;

c) Clauses 2, 4 and 5 Article 33 of the Decree No. 54/2017/ND-CP, applicable to the pharmacy business establishment that trades in drugs other than those mentioned in Points a and b of this Clause;

d) Regulations on Good Clinical Practice, applicable to providers of bioequivalence study services.

...

...

...

Within 15 days from the date of notification, the inspectorate shall carry out an on-site inspection at the test facility.

Article 7. Procedures for inspection and classification of compliance with GLP principles

1. Inspection procedures:

a) Step 1. The inspectorate shall declare the Decision on establishment of inspectorate, purposes and contents and plan for the site inspection at the test facility;

b) Step 2. The test facility shall make a brief introduction of organization, personnel, application of GLP principles or specific contents in conformity with the inspected contents;

c) Step 3. The inspectorate shall inspect and assess the application of GLP principles at the test facility.

During the inspection, the test facility must run site testing.

d) Step 4. The inspectorate shall hold a meeting with the test facility to inform deficiencies identified during the inspection (if any); assess the degree of each deficiency; discuss with the test facility about its dissenting opinions about the assessment of each deficiency; assess the degree of compliance of the test facility with GLP principles;

dd) Step 5. An inspection record is prepared and signed:

...

...

...

e) Step 6. Completion of the inspection report

The inspectorate shall prepare a GLP inspection report using the Form No. 03 in the Appendix V hereof, list, analyze and classify the degree of the deficiency that needs to be corrected by the test facility, make a comparison of corresponding regulations specified in legal documents, assess the degree of compliance of the test facility with GLP principles. Classify the degree of deficiencies and assess the degree of compliance of the test facility with GLP principles as prescribed in the Appendix IV hereof.

Submit a GLP inspection report to the test facility as prescribed in Point b Clause 6 Article 33 of the Decree No. 54/2017/ND-CP.

2. Inspection of the degree of compliance with GLP principles:

The degree of compliance of a test facility with GLP principles shall be assessed as prescribed in the Appendix IV hereof and includes:

a) GLP degree 1 test facility;

b) GLP degree 2 test facility;

c) GLP degree 3 test facility.

Article 8. Processing results of inspection of compliance with GLP principles

...

...

...

Within 10 days from the end of the on-site inspection at the test facility and the date of signing the inspection record, the Drug Administration of Vietnam shall request the Minister of Health to issue the certificate of eligibility for pharmacy business or issue the certificate of GLP compliance according to Form No. 04 in the Appendix V hereof.

In case the test facility tests and trades in controlled drugs, within 20 days from the end of the on-site inspection at the test facility and the date of signing the inspection record, the Drug Administration of Vietnam shall request the Minister of Health to issue the certificate of eligibility for pharmacy business or certificate of GLP compliance according to Form No. 04 in the Appendix V hereof.

2. In case the GLP inspection report concludes that the test facility is in GLP degree 2 according to Point b Clause 2 Article 7 of this Circular:

a) Within 05 days from the end of the on-site inspection at the test facility and the date of signing the inspection record, the Drug Administration of Vietnam shall request the test facility in writing to correct the deficiencies specified in the inspection report.

In case the test facility tests and trades in controlled drugs, within 15 days from the end of the on-site inspection at the test facility and the date of signing the inspection record, the Drug Administration of Vietnam shall request the test facility in writing to correct the deficiencies specified in the inspection report;

b) After corrective actions are taken, the test facility shall send a notification and evidences (documents, images, videos or certificates) proving that the deficiencies specified in the inspection report are corrected;

c) Within 20 days from the date on which the notification of corrective actions taken is received, the Drug Administration of Vietnam shall assess the correction result and conclude GLP compliance status of the test facility:

- In case results of corrective actions make the test facility comply with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall request the Minister of Health to issue the certificate of eligibility for pharmacy business or the certificate of GLP compliance according to Form No. 04 in the Appendix V hereof;

- In case results of corrective actions show that the test facility still fails to comply with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall provide explanation for rejecting the application in writing.

...

...

...

3. In case the GLP inspection report concludes that the test facility is in GLP degree 3 according to Point c Clause 2 Article 7 of this Circular:

Within 05 days from the end of the on-site inspection at the test facility and the date of signing the inspection record, the Drug Administration of Vietnam shall notify the test facility in writing of its failure to comply with GLP principles and refusal to issue the certificate.

4. The Drug Administration of Vietnam shall issue the certificate of GLP compliance according to Form No. 04 in the Appendix V hereof to the non-commercial test facility or at the request of the pharmacy business establishment.

5. Within 05 days from the date on which the certificate of eligibility for pharmacy business or the certificate of GLP compliance is issued, the Drug Administration of Vietnam shall publish the following information on its website and web portal of the Ministry of Health:

a) Name and address of the test facility;

b) Full name of the pharmacist, pharmacy practice certificate number;

c) Number of the certificate of eligibility for pharmacy business and certificate of GLP compliance (if any);

d) Expiry date of the inspection of compliance with GLP principles;

dd) Test facility’s scope of operation.

...

...

...

INSPECTION OF MAINTENANCE OF COMPLIANCE WITH GLP PRINCIPLES

Article 9. Periodic inspections of maintenance of compliance with GLP principles

1. A periodic inspection of maintenance of compliance with GLP principles at a test facility (including non-commercial test facility) shall be carried out every 03 years from the end of the previous inspection (excluding unscheduled inspections and audits by the Ministry of Health or Department of Health).

In case the facility only provides bioequivalence study services, the periodic inspection shall be carried out in accordance with regulations of the Minister of Health on Good Clinical Practice.

2. In November, the Drug Administration of Vietnam shall publish the plan for periodic inspections of maintenance of compliance of the test facility with GLP principles in the succeeding year on its website.

3. According to the periodic inspection plan published by the Drug Administration of Vietnam, the test facility shall submit an application for the periodic inspection prescribed in Clause 7 of this Article to the Drug Administration of Vietnam at least 30 days before the date of carrying out the inspection according to the published plan.

Example: The expected date of carrying out a periodic inspection at test facility A is on August 18, 2018, such facility shall submit an application for the periodic inspection to the Drug Administration of Vietnam before July 18, 2018.

4. In case the test facility fails to submit the application for the periodic inspection by the aforementioned deadline, within 15 days from the deadline for submission of the application prescribed in Clause 3 of this Article, the Drug Administration of Vietnam shall request the test facility in writing to provide explanation for failure to submit the application for the periodic inspection.

5. Within 30 days from the date on which the Drug Administration of Vietnam requests the test facility in writing to provide explanation for failure to submit the application for the periodic inspection, if the test facility fails to submit the application as prescribed, the Drug Administration of Vietnam shall request the Minister of Health to issue a decision on revocation of the pharmacy business establishment’s certificate of eligibility for pharmacy business as prescribed in Clause 2 Article 40 of the Law on Pharmacy or submit a written request for suspension of the non-commercial test facility’s testing activities.

...

...

...

7. An application for the periodic inspection of maintenance of compliance with GLP principles includes:

a) An application form (Form No. 02 in Appendix V hereof);

b) Updated technical documents about infrastructure, technology and personnel of the test facility (in case of change);

c) A brief report on the test facility’s testing activities over the last 03 years from the date of the previous inspection (excluding unscheduled inspections and audits by the Ministry of Health or Department of Health) to the date on which the periodic inspection is requested.

8. Procedures for inspecting and classifying results of inspection of compliance with GLP principles are specified in Articles 6 and 7 of this Circular.

Article 10. Processing results of periodic inspection of maintenance of compliance with GLP principles

1. In case the inspection report concludes that the test facility is in GLP degree 1 according to Point a Clause 2 Article 7 of this Circular:

Within 10 days from the end of the on-site inspection at the test facility and the date of signing the inspection record, the Drug Administration of Vietnam shall issue the certificate of GLP compliance according to Form No. 04 in the Appendix V hereof.

2. In case the inspection report concludes that the test facility is in GLP degree 2 according to Point b Clause 2 Article 7 of this Circular:

...

...

...

b) Within 45 days from the date on which the Drug Administration of Vietnam requests in writing, the test facility shall take corrective actions and send a notification enclosed with evidences (documents, images, videos or certificates) proving that the deficiencies specified in the inspection report are corrected;

c) Within 20 days from the date on which the notification of corrective actions taken and evidences are received, the Drug Administration of Vietnam shall assess the correction result and conclude GLP compliance status of the test facility as follows:

- In case results of corrective actions make the test facility comply with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall issue the certificate of GLP compliance according to Form No. 04 in the Appendix V hereof;

- In case results of corrective actions show that the test facility still fails to comply with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall request the test facility in writing to keep taking corrective actions and send an additional notification. The time limit for keeping taking corrective actions and sending the additional notification is 45 days from the date of receiving the request.

d) Within 90 days from the end of the on-site inspection, if the test facility fails to send a notification of corrective actions taken or the correction actions still fail to comply with GLP principles after they are taken as prescribed in Point c of this Clause, the Drug Administration of Vietnam shall send a notification of non-compliance with GLP principles and shall, according to the nature and severity of the violation, take one or several actions specified in Points a and b Clause 3 of this Article.

3. In case the inspection report concludes that the test facility is in GLP degree 3 according to Point c Clause 2 Article 7 of this Circular:

Within 05 days from the end of the on-site inspection at the test facility and the date of signing the inspection record, the Drug Administration of Vietnam shall, according to the assessment of risk of deficiencies in drug quality and safety, send a notification of non-compliance with GLP principles and shall, according to the nature and severity of the violation, take one or several following actions:

a) Impose penalties against administrative violations in accordance with the law on penalties for administrative violations;

b) Request the Minister of Health to issue a decision on revocation of the issued certificate of eligibility for pharmacy business and revoke the certificate of GLP compliance (if any) as prescribed in Article 40 of the Law on Pharmacy.

...

...

...

4. Within 05 days from the date of concluding that the test facility maintains its compliance with GLP principles or issuing the decision on revocation of the issued certificate of eligibility for pharmacy business because the test facility fails to maintain its compliance with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall publish the GLP compliance status according to Clause 5 Article 8 of this Circular in the case of compliance with GLP principles or information concerning the revocation of the issued certificate of eligibility for pharmacy or the issued certificate of GLP compliance (if any) in the case of failure to maintain compliance with GLP principles on its website.

Article 11. Change control

1. During the interval between periodic inspections, the test facility shall apply for issuance of the certificate of eligibility for pharmacy business as prescribed in Point b Clause 1 Article 36 of the Law on Pharmacy or send a notification of change made using the Form No. 05 in the Appendix V hereof in one of the following cases:

a) Change of one of the contents specified in Point b Clause 1 Article 39 of the Law on Pharmacy;

b) Change of the location of the laboratory at the same business location;

c) Addition of a laboratory at a new location at the same business location;

c) Expansion of the existing laboratory;

dd) Major change in the structure and layout of the laboratory;

e) Change of the auxiliary system or change of principles of design and operation of the utility system which affects the laboratory environment.

...

...

...

Procedures for inspecting, classifying and processing the result of inspection of compliance with GLP principles are specified in Articles 6, 7 and 8 of this Circular.

3. The test facility that makes the change specified in Points b and c Clause 1 of this Article shall submit a notification of change enclosed with technical documents corresponding to the change to the Drug Administration of Vietnam.

a) The Drug Administration of Vietnam shall carry out an on-site inspection at the test facility.  In case the test facility complies with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall give a written consent to the change by the test facility;

b) Procedures for inspecting, classifying and processing the result of inspection of the test facility that makes the change mentioned in Point b Clause 1 of this Article are specified in Articles 6, 7 and 10 of this Circular;

c) Procedures for inspecting, classifying and processing the result of inspection of the test facility that makes the change specified in Point c Clause 1 of this Article are specified in Articles 6, 7 and 8 of this Circular.

4. The test facility that makes the change specified in Points d, dd and e Clause 1 of this Article shall submit a notification of change enclosed with technical documents corresponding to the change to the Drug Administration. The Drug Administration of Vietnam shall assess the notification of change sent by the test facility.

a) Within 10 days from the date on which the notification is received, the Drug Administration of Vietnam shall send a written consent to the change in case the change complies with GLP principles;

a) Within 10 days from the date on which the notification is received, the Drug Administration of Vietnam shall send a notification of corrective actions taken in case the change fails to comply with GLP principles;

c) Within 45 days from the date on which the notification sent by the Drug Administration of Vietnam is received, the test facility shall complete corrective actions and send a notification enclosed with evidences (documents, images, videos, certificates) proving that the deficiencies specified in the notification are corrected;

...

...

...

- In case results of corrective actions make the test facility comply with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall send a written consent to the change;

- In case results of corrective actions show that the test facility still fails to comply with GLP principles, the Drug Administration of Vietnam shall carry out an unscheduled inspection and process inspection result as prescribed in Article 12 of this Circular.

Article 12. Unscheduled inspections and audits of maintenance of compliance with GLP principles

1. Audits and inspections of maintenance of compliance of a test facility with GLP principles shall be carried out as prescribed by law.

2. The Drug Administration of Vietnam shall carry out an unscheduled inspection of maintenance of GLP principles at a test facility in one of the following cases:

a) Results of corrective actions show that the test facility still fails to comply with GLP principles according to Point d Clause 4 Article 11 of this Circular;

b) The test facility that is in GLP degree 2 according to Point b Clause 2 Article 7 of this Circular shall undergo at least 01 scheduled inspection within 3 years from the end of the previous inspection;

c) A competent authority concludes that the test facility seriously violates GLP principles;

d) There are reflections about serious violation of GLP principles.

...

...

...

4. Procedures for carrying out and processing unscheduled inspection result are specified in Articles 7 and 10 of this Circular.

Chapter V

INSPECTORATE CARRYING OUT INSPECTIONS OF MAINTENANCE OF COMPLIANCE WITH GLP PRINCIPLES

Article 13. Members and standards to be satisfied by members of an inspectorate

1. Members of an inspectorate include:

a) Head, secretary affiliated to the Drug Administration of Vietnam;

b) No more than 02 representatives of the National Institute of Drug Quality Control or the Institute of Drug Quality Control - Ho Chi Minh City or the National Institute for Control of Vaccine and Biologicals (regarding the provider of vaccine and biologicals testing services);

c) 01 representative of the Department of Health of the province or central-affiliated city (hereinafter referred to as “Department of Health”) where the laboratory is located.

2. An official that joins the inspectorate must satisfy the following standards:

...

...

...

b) He/she has been provided with training in GLP and audit and inspection of compliance with GLP principles and has mastered GLP principles;

c) He/she must be honest and objective, strictly comply with regulations during the inspection and must not create any conflict of interest with the inspected test facility according to Clause 3 of this Article;

d) The head of the inspectorate must obtain at least a bachelor’s degree in pharmacy or in biology or chemistry and have at least 02 years’ experience in pharmacy management.

3. Rules for assessing the conflict of interest: a member of the inspectorate shall be deemed to involve a conflict of interest with the inspected test facility in one of the following cases:

a) He/she worked at the inspected test facility in the last 05 years;

b) He/she provided counseling the inspected test facility in the last 05 years;

c) He/she is having financial interests with the inspected test facility;

d) His/her spouse, parent, child, sibling or parent-in-law is working at the inspected test facility.

Article 14. Responsibilities and rights of an inspectorate

...

...

...

a) Inspect all operations of a test facility according to corresponding GLP principles prescribed in Article 3 of this Circular, updated GLP principles and relevant applicable regulations; specify inspection contents and discovered deficiencies, prepare GLP inspection records and reports;

b) Inform inspection results or provide explanation for the GLP inspection report in case the test facility expresses its dissenting opinions about any content of the GLP inspection report;

c) Secure all information about the inspection and testing activities of the test facility, unless otherwise agreed by the test facility or at the request of a competent authority in order to serve inspections and audits.

2. Rights of an inspectorate:

a) Check entire area and laboratory of the test facility and check other areas in relation to the test facility’s testing activities;

b) Request the test facility to provide documents relating to its business activities, quality control and testing activities.

c) Collect documentary evidences (by copying documents, taking pictures or recording videos) about the deficiencies discovered during the inspection;

d) Take drug and starting material samples for quality control in accordance with regulations of law.

d) Make records, request the test facility to partially or totally suspend testing activities that commit any violation if violations that seriously affect the accuracy of the analytical result are found during the inspection; inform a competent person thereof.

...

...

...

IMPLEMENTATION CLAUSE

Article 15. Effect

1. This Circular comes into force from March 26, 2018.

2. The following documents are null and void from the effective date of this Circular:

a) Decision No. 1570/2000/QD-BYT dated May 22, 2000 of the Minister of Health;

b) Regulations on GLP specified in the Circular No. 45/2011/TT-BYT dated December 21, 2011, Decision No. 2701/2001/QD-BYT dated June 29, 2011, Circular No. 06/2004/TT-BYT dated May 28, 2004, Decision No. 3886/2004/QD-BYT dated November 03, 2004, Circular No. 13/2009/TT-BYT dated September 01, 2009, Circular No. 22/2009/TT-BYT dated November 24, 2009 and Circular No. 47/2010/TT-BYT dated December 29, 2010.

Article 16. Reference clause

In the cases where any of the legislative documents and regulations referred to in this Circular is amended or replaced, the newest one shall apply.

Article 17. Transition clauses

...

...

...

In case the certificate of eligibility for pharmacy business expires, the test facility shall apply for issuance of the certificate of eligibility for pharmacy business as prescribed in Chapter III of this Circular.

In case the certificate of GLP compliance expires before the expiry of the certificate of eligibility for pharmacy business, the test facility shall apply for inspection of maintenance of compliance with GLP principles according to Chapter IV of this Circular in order to keep operating until the expiry of the certificate of eligibility for pharmacy business.

2. Regarding the test facility that has been issued with the indefinite term certificate of eligibility for provision of testing services, upon the expiry of the certificate of GLP compliance, the test facility shall apply for inspection of maintenance of compliance with GLP principles as prescribed in Chapter IV of this Circular.

3. Regarding the application for issuance of the certificate of eligibility for pharmacy business or application for the periodic inspection of compliance with GLP principles that has been submitted to the Drug Administration of Vietnam before the effective date of this Circular, the Drug Administration of Vietnam shall keep inspecting the test facility according to the GLP principles issued together with the Decision No. 1570/2000/QD-BYT dated May 22, 2000 of the Minister of Health or this Circular if the test facility so requests.

Article 18. Responsibility for implementation

1. The Drug Administration of Vietnam shall:

a) take charge and cooperate with relevant units in disseminating this Circular;

b) take charge and cooperate with relevant units in providing guidelines for implementation for the Departments of Health, health authorities and test facilities within its jurisdiction;

c) consolidate and publish the list of nationwide test facilities that has been issued with the certificate of eligibility for pharmacy business and certificate of GLP compliance on its website and update the status of the certificate of eligibility for pharmacy business and certificate of GLP compliance, and GLP compliance and other information according to Clause 5 Article 8 of this Circular within its jurisdiction;

...

...

...

d) take charge or cooperate with the Ministry Inspectorate in inspecting and auditing compliance with GLP principles and take actions against violations within its power.

2. The Departments of Health shall:

a) cooperate with relevant units in disseminating this Circular and provide guidelines for its implementation for units within their area;

b) join the inspectorate to carry out inspection of compliance with GLP principles; supervise and take actions against violations of regulations on compliance of test facilities within their area.

3. Test facilities shall:

a) organize the implementation of this Circular according to their condition;

b) ensure maintenance of compliance with GLP principles during their operation;

c) carry out its testing activities within the licensed scope in accordance with regulations of law.

Difficulties that arise during the implementation should be reported to the Ministry of Health (the Drug Administration of Vietnam) for consideration./.

...

...

...

PP. THE MINISTER
THE DEPUTY MINISTER




Truong Quoc Cuong

APPENDIX I

WHO GOOD PRACTICES FOR PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIES
(Enclosed with the Circular No. 04/2018/TT-BYT dated February 09, 2018 of the Ministry of Health)

General considerations

Glossary

Part 1. Management and infrastructure

1. Organization and management

...

...

...

3. Control of documentation

4. Records

5. Data-processing equipment

6. Personnel

7. Premises

8. Equipment, instruments and other devices

9. Contracts

Part 2. Materials, equipment, instruments and other devices

10. Reagents

...

...

...

12. Calibration, verification of performance and qualification of equipment, instruments and other devices

13. Traceability

Part 3. Working procedures

14. Incoming samples

15. Analytical worksheet

16. Validation of analytical procedures

17. Testing

18. Evaluation of test results

19. Certificate of analysis

...

...

...

Part 4. Safety

21. General rules

General considerations

The WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Products adopted in 1999 the guidelines entitled WHO Good practices for national pharmaceutical control laboratories, which were published as Annex 3 of the WHO Technical Report Series, No. 902, 2002. As the other guidelines related to laboratory quality assurance have been updated and subsequent inspections for the compliance with the guidelines on good practices for national pharmaceutical control laboratories indicated that some sections were in need of improvement and clarification, it was considered necessary to prepare a revised text.

These guidelines provide advice on the quality management system within which the analysis of active pharmaceutical ingredients (APIs), excipients and pharmaceutical products should be performed to demonstrate that reliable results are obtained.

Compliance with the recommendations provided in these guidelines will help promote international harmonization of laboratory practices and will facilitate cooperation among laboratories and mutual recognition of results.

Special attention should be given to ensure the correct and efficient functioning of the laboratory. Planning and future budgets should ensure that the necessary resources are available inter alia for the maintenance of the laboratory, as well as for an appropriate infrastructure and energy supply.  Means and procedures should be in place (in case of possible supply problems) to ensure that the laboratory can continue its activities.

These guidelines are applicable to any pharmaceutical quality control laboratory, be it national, commercial or nongovernmental. However, they do not include guidance for those laboratories involved in the testing of biological products, e.g. vaccines and blood products.  Separate guidance for such laboratories is available.

These guidelines are consistent with the requirements of the WHO guidelines for good manufacturing practices and with the requirements of the International Standard ISO/IEC 17025:2005, and provide detailed guidance for laboratories performing quality control of medicines. The guidance specific to microbiology laboratories can be found in the draft working document WHO guideline on good practices for pharmaceutical microbiology laboratories (reference QAS/09.297).

...

...

...

Pharmaceutical quality control testing is usually a matter of repetitive testing of samples of APIs or of a limited number of pharmaceutical products, whereas national quality control laboratories have to be able to deal with a much wider range of pharmaceutical substances and products and, therefore, have to apply a wider variety of test methods. Specific recommendations for national pharmaceutical quality control laboratories are addressed in the following text. Particular consideration is given to countries with limited resources wishing to establish a governmental pharmaceutical quality control laboratory, having recently done so, or which are planning to modernize an existing laboratory.

Quality control laboratories may perform some or all quality control activities, e.g. sampling, testing of APIs, excipients, packaging materials and/ or pharmaceutical products, stability testing, testing against specifications and investigative testing.

For the quality of a medicine sample to be correctly assessed:

• The submission of a sample of an API, excipient or pharmaceutical product or a suspected counterfeit material to the laboratory, selected in accordance with national requirements, should be accompanied by a statement of the reason why the analysis has been requested.

• The analysis should be correctly planned and meticulously executed.

• The results should be competently evaluated to determine whether the sample complies with the specifications or other relevant criteria.

National pharmaceutical quality control laboratories

The government, normally through the national medicines regulatory authority (NMRA), may establish and maintain a pharmaceutical quality control laboratory to carry out the required tests and assays to verify that APIs, excipients and pharmaceutical products meet the prescribed specifications. Large countries may require several pharmaceutical quality control laboratories which conform to national legislation, and appropriate arrangements should, therefore, be in place to monitor their compliance with a quality management system. Throughout the process of marketing authorization and postmarketing surveillance, the laboratory or laboratories work closely with the NMRA.

A national pharmaceutical quality control laboratory provides effective support for an NMRA acting together with its inspection services. The analytical results obtained should accurately describe the properties of the samples assessed, permitting correct conclusions to be drawn about the quality of the samples of medicines analysed, and also serving as an adequate basis for any subsequent administrative regulations and legal action.

...

...

...

- compliance testing of APIs, pharmaceutical excipients and pharmaceutical products employing “official” methods including pharmacopoeial methods, validated analytical procedures provided by the manufacturer and approved by the relevant government authority for marketing authorization or validated analytical procedures developed by the laboratory; and

- investigative testing of suspicious, illegal, counterfeit substances or products, submitted for examination by medicine inspectors, customs or police.

To ensure patient safety, the role of the national pharmaceutical quality control laboratory should be defined in the general pharmaceutical legislation of the country in such a way that the results provided by it can, if necessary, lead to enforcement of the law and legal action.

Glossary

The definitions given below apply to the terms as used in these guidelines. They may have different meanings in other contexts.

Acceptance criterion for an analytical result

Predefined and documented indicators by which a result is considered to be within the limit(s) or to exceed the limit(s) indicated in the specification.

Accuracy

The degree of agreement of test results with the true value or the closeness of the results obtained by the procedure to the true value.

...

...

...

Active pharmaceutical ingredient (API)

Any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a pharmaceutical dosage form and that, when so used, becomes an active ingredient of that pharmaceutical dosage form. Such substances are intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure and function of the body.

Analytical test report

An analytical test report usually includes a description of the test procedure(s) employed, results of the analysis, discussion and conclusions and/or recommendations for one or more samples submitted for testing (see Part three, sections 18.7–18.11).

Analytical worksheet

A printed form, an analytical workbook or electronic means (e-records) for recording information about the sample, as well as reagents and solvents used, test procedure applied, calculations made, results and any other relevant information or comments (see Part three, section 15).

A defined quantity of starting material, packaging material or product processed in a single process or series of processes so that it is expected to be homogeneous. It may sometimes be necessary to divide a batch into number of sub-batches which are later brought together to form a final homogeneous batch. In the case of terminal sterilization, the batch size is determined by the capacity of the autoclave. In continuous manufacture the batch should correspond to a defined fraction of the production, characterized by its intended homogeneity. The batch size can be defined either as a fixed quantity or as the amount produced in a fixed time interval.

Batch number (or lot number)

A distinctive combination of numbers and/or letters which uniquely identifies a batch on the labels, its batch records and corresponding certificates of analysis.

...

...

...

The set of operations that establish, under specified conditions, the relationship between values indicated by an instrument or system for measuring (especially weighing), recording and controlling, or the values represented by a material measure, and the corresponding known values of a reference standard. Limits for acceptance of the results of measuring should be established.

Certificate of analysis

The list of test procedures applied to a particular sample with the results obtained and the acceptance criteria applied. It indicates whether or not the sample complies with the specification.

Certified reference material

Reference material, characterized by a metrologically valid procedure for one or more specified properties, accompanied by a certificate that provides the value of the specified property, its associated uncertainty and a statement of metrological traceability.

Compliance testing

Analysis of active pharmaceutical ingredients (APIs), pharmaceutical excipients, packaging material or pharmaceutical products according to the requirements of a pharmacopoeial monograph or a specification in an approved marketing authorization.

Control sample

A sample used for testing the continued accuracy and precision of the procedure. It should have a matrix similar to that of the samples to be analysed.  It has an assigned value with its associated uncertainty.

...

...

...

Documented collection of activities that define the functional and operational specifications of the instrument and criteria for selection of the vendor, based on the intended purpose of the instrument.

Note: Selection and purchase of a new instrument should follow a conscious decision process, based on the needs of the technical management. When designing a new laboratory facility, the design specification and the requirements for services should be agreed between the management team and the agreed suppliers and documented.

Installation qualification (IQ)

The performance of tests to ensure that the analytical equipment used in a laboratory is correctly installed and operates in accordance with established specifications.

Management review

A formal, documented review of the key performance indicators of a quality management system performed by top management.

Manufacturer

A company that carries out operations such as production, packaging, testing, repackaging, labelling and/or relabelling of pharmaceuticals.

Marketing authorization (product licence, registration certificate)

...

...

...

Measurement uncertainty

Non-negative parameter characterizing the dispersion of quantity values being attributed to a measurand (analyte), based on the information used.

Metrological traceability

Property of a measurement result whereby the result can be related to a reference through a documented, unbroken chain of calibrations, each contributing to the measurement uncertainty.

Operational qualification (OQ)

Documented verification that the analytical equipment performs as intended over all anticipated operating ranges.

Out-of-specification (OOS) result

All test results that fall outside the specifications or acceptance criteria established in product dossiers, drug master files, pharmacopoeias or by the manufacturer.

Performance qualification (PQ)

...

...

...

Pharmaceutical excipient

A substance, other than the active pharmaceutical ingredient (API), which has been appropriately evaluated for safety and is included in a medicines delivery system to:

- aid in the processing of the medicines delivery system during its manufacture;

- protect, support or enhance stability, bioavailability or patient acceptability;

- assist in pharmaceutical product identification; or

- enhance any other attribute of the overall safety and effectiveness of the medicine during its storage or use.

Pharmaceutical product

Any material or product intended for human or veterinary use, presented in its finished dosage form or as a starting material for use in such a dosage form, which is subject to control by pharmaceutical legislation in the exporting state and/or the importing state.

Precision

...

...

...

Primary reference substance (or standard)

A substance that is widely acknowledged to possess the appropriate qualities within a specified context, and whose assigned content is accepted without requiring comparison with another chemical substance.

Note: Pharmacopoeial chemical reference substances are considered to be primary reference substances.  In the absence of a pharmacopoeial reference substance, a manufacturer should establish a primary reference substance.

Qualification of equipment

Action of proving and documenting that any analytical equipment complies with the required specifications and performs suitably for its intended purpose (see Part two, section 12).

Quality control

All measures taken, including the setting of specifications, sampling, testing and analytical clearance, to ensure that raw materials, intermediates, packaging materials and finished pharmaceutical products conform with established specifications for identity, strength, purity and other characteristics.

Quality management system

An appropriate infrastructure, encompassing the organizational structure, procedures, processes and resources, and systematic actions necessary to ensure adequate confidence that a product or service will satisfy given requirements for quality (see Part one, section 2).

...

...

...

A member of staff who has a defined responsibility and authority for ensuring that the management system related to quality is implemented and followed at all times (see Part one, section 1.3(j)).

Quality manual

A handbook that describes the various elements of the quality management system for assuring the quality of the test results generated by a laboratory (see Part one, sections 2.1–2.2).

Quality unit(s)

An organizational unit, independent of production, which fulfils both quality assurance and quality control responsibilities.  This can be in the form of separate quality assurance and quality control or a single individual or group, depending on the size and structure of the organization.

Reference material

Material sufficiently homogeneous and stable with respect to one or more specified properties, which has been established to be fit for its intended use in a measurement process.

Reference substance (or standard)

An authenticated, uniform material that is intended for use in specified chemical and physical tests, in which its properties are compared with those of the product under examination, and which possesses a degree of purity adequate for its intended use.

...

...

...

A substance whose characteristics assigned and/or calibrated by comparison with a primary reference substance.  The extent of characterization and testing of a secondary reference substance may be less than for a primary reference substance.

Note: Often referred to as an “in-house” working standard.

Signature (signed)

Record of the individual who performed a particular action or review.  The record can be initials, full handwritten signature, personal seal or authenticated and secure electronic signature.

Specification

A list of detailed requirements (acceptance criteria for the prescribed test procedures) with which the substance or pharmaceutical product has to conform to ensure suitable quality.

Standard operating procedure (SOP)

An authorized written procedure giving instructions for performing operations both general and specific.

Standard uncertainty

...

...

...

System suitability test

A test which is performed to ensure that the analytical procedure fulfils the acceptance criteria which had been established during the validation of the procedure. This test is performed before starting the analytical procedure and is to be repeated regularly, as appropriate, throughout the analytical run to ensure that the system’s performance is acceptable at the time of the test.

Validation of analytical procedures

The documented process by which an analytical procedure (or method) is demonstrated to be suitable for its intended use.

Verification of an analytical procedure

Process by which a pharmacopoeial method or validated analytical procedure is demonstrated to be suitable for the analysis to be performed.

Verification of performance

Test procedure regularly applied to a system (e.g. liquid chromatographic system) to demonstrate consistency of response.

Part 1. Management and infrastructure

...

...

...

1.1. The laboratory, or the organization of which it is part, should be an entity that is legally authorized to function and can be held legally responsible.

1.2. The laboratory should be organized and operate so as to meet the requirements laid down in these guidelines.

1.3. The laboratory should:

a) have managerial and technical personnel with the authority and resources needed to carry out their duties and to identify the occurrence of departures from the quality management system or the procedures for performing tests and/or calibrations, validation and verification, and to initiate actions to prevent or minimize such departures;

b) have arrangements to ensure that its management and personnel are not subject to commercial, political, financial and other pressures or conflicts of interest that may adversely affect the quality of their work;

c) have a policy and procedure in place to ensure confidentiality:

- information contained in marketing authorizations;

- transfer of results or reports,

- and to protect data in archives (paper and electronic);

...

...

...

e) specify the responsibility, authority and interrelationships of all personnel who manage, perform or verify work which affects the quality of the tests and/or calibrations, validations and verifications;

f) ensure the precise allocation of responsibilities, particularly in the designation of specific units for particular types of medicines;

g) nominate trained substitutes/deputies for key management and specialized scientific personnel;

h) provide adequate supervision of staff, including trainees, by persons familiar with the test and/or calibration, validation and verification methods and procedures, as well as their purpose and the assessment of the results;

i) have management which has overall responsibility for the technical operations and the provision of resources needed to ensure the required quality of laboratory operations;

j) designate a member of staff as quality manager who, irrespective of other duties he/she may have, will ensure compliance with the quality management system. designate a member of staff as quality manager who, irrespective of other duties he/she may have, will ensure compliance with the quality management system;

k) ensure adequate information flow between staff at all levels.

Staff are to be made aware of the relevance and importance of their activities;

l) ensure the traceability of the sample from receipt, throughout the stages of testing, to the completion of the analytical test report;

...

...

...

n) have appropriate safety procedures (see Part 4).

1.4. The laboratory should maintain a registry with the following functions:

a) receiving, distributing and supervising the consignment of the samples to the specific units; and

b) keeping records on all incoming samples and accompanying documents.

1.5. In a large laboratory, it is necessary to guarantee communication and coordination between the staff involved in the testing of the same sample in different units.

2. Quality management system

2.1. The laboratory or organization management should establish, implement and maintain a quality management system appropriate to the scope of its activities, including the type, range and volume of testing and/or calibration, validation and verification activities it undertakes. The laboratory management should ensure that its policies, systems, programmes, procedures and instructions are described to the extent necessary to enable the laboratory to assure the quality of the test results that it generates. The documentation used in this quality management system should be communicated, available to, and understood and implemented by, the appropriate personnel. The elements of this system should be documented, e.g. in a quality manual, for the organization as a whole and/or for a laboratory within the organization.

Note: Quality control laboratories of a manufacturer may have this information in other documents than a quality manual.

2.2. The quality manual should contain as a minimum:

...

...

...

(i) a statement of the laboratory management’s intentions with respect to the standard of service it will provide

(ii) a commitment to establishing, implementing and maintaining an effective quality management system

(iii) the laboratory management’s commitment to good professional practice and quality of testing, calibration, validation and verification;

(iv) the laboratory management’s commitment to compliance with the content of these guidelines,

(v) a requirement that all personnel concerned with testing and calibration activities within the laboratory familiarize themselves with the documentation concerning quality and the implementation of the policies and procedures in their work;

b) the structure of the laboratory (organizational chart);

c) the operational and functional activities pertaining to quality, so that the extent and the limits of the responsibilities are clearly defined;

d) outline of the structure of documentation used in the laboratory quality management system;

e) the general internal quality management procedures;

...

...

...

g) information on the appropriate qualifications, experience and competencies that personnel are required to possess;

h) information on initial and in-service training of staff;

i) a policy for internal and external audit;

j) a policy for implementing and verifying corrective and preventive actions;

k) a policy for dealing with complaints;

l) a policy for performing management reviews of the quality management system;

m) a policy for selecting, establishing and approving analytical procedures;

n) a policy for handling of OOS results;

o) a policy for the employment of appropriate reference substances and reference materials;

...

...

...

q) a policy to select service providers and suppliers

2.3. The laboratory should establish, implement and maintain authorized written SOPs including, but not limited to, administrative and technical operations, such as:

a) personnel matters, including qualifications, training, clothing and hygiene;

b) the change control;

c) internal audit;

d) dealing with complaints;

e) implementation and verification of corrective and preventive actions;

f) the purchase and receipt of consignments of materials (e.g. samples, reagents);

g) the procurement, preparation and control of reference substances and reference materials (8);

...

...

...

i) the qualification of equipment;

j) the calibration of equipment;

k) preventive maintenance and verification of instruments and equipment;

l) sampling, if performed by the laboratory, and visual inspection;

m) the testing of samples with descriptions of the methods and equipment used;

n) atypical and OOS results;

o) validation of analytical procedures;

p) cleaning of laboratory facilities, including bench tops, equipment, work stations, clean rooms (aseptic suites) and glassware;

q) monitoring of environmental conditions, e.g. temperature and humidity;

...

...

...

s) disposal of reagents and solvent samples; and

t) safety measures.

2.4. The activities of the laboratory should be systematically and periodically audited (internally and, where appropriate, by external audits or inspections) to verify compliance with the requirements of the quality management system and to apply corrective and preventive actions, if necessary.

The audits should be carried out by trained and qualified personnel, who are independent of the activity to be audited. The quality manager is responsible for planning and organizing internal audits addressing all elements of the quality management system. Such audits should be recorded, together with details of any corrective and preventive action taken.

2.5. Management review of quality issues should be regularly undertaken (at least annually), including:

a) reports on internal and external audits or inspections and any follow-up required to correct any deficiencies;

b) the outcome of investigations carried out as a result of complaints received, doubtful (atypical) or aberrant results reported in collaborative trials and/or proficiency tests; and

c) corrective actions applied and preventive actions introduced as a result of these investigations.

3. Control of documentation

...

...

...

3.2. The procedures should ensure that:

a) each document, whether a technical or a quality document, has a unique identifier, version number and date of implementation;

b) appropriate, authorized SOPs are available at the relevant locations, e.g. near instruments;

c) documents are kept up to date and reviewed as required;

d) any invalid document is removed and replaced with the authorized, revised document with immediate effect;

e) a revised document includes references to the previous document;

f) old, invalid documents are retained in the archives to ensure traceability of the evolution of the procedures; any copies are destroyed;

g) all relevant staff are trained for the new and revised SOPs; and

h) quality documentation, including records, is retained for a minimum of five years.

...

...

...

a) revised documents are prepared by the initiator, or a person who performs the same function, reviewed and approved at the same level as the original document and subsequently released by the quality manager (quality unit); and

b) staff acknowledge by a signature that they are aware of applicable changes and their date of implementation.

4. Records

4.1. The laboratory should establish and maintain procedures for the identification, collection, indexing, retrieval, storage, maintenance and disposal of and access to all quality and technical/scientific records.

4.2. All original observations, including calculations and derived data, calibration, validation and verification records and final results, should be retained on record for an appropriate period of time in accordance with national regulations and, if applicable, contractual arrangements, whichever is longer. The records should include the data recorded in the analytical worksheet by the technician or analyst on consecutively numbered pages with references to the appendices containing the relevant recordings, e.g. chromatograms and spectra. The records for each test should contain sufficient information to permit the tests to be repeated and/or the results to be recalculated, if necessary. The records should include the identity of the personnel involved in the sampling, preparation and testing of the samples. The records of samples to be used in legal proceedings should be kept according to the legal requirements applicable to them.

Note: The generally accepted retention period of shelf-life plus one year for a pharmaceutical product on the market and 15 years for an investigational product is recommended, unless national regulations are more stringent or contractual arrangements do not require otherwise.

4.3. All quality and technical/scientific records (including analytical test reports, certificates of analysis and analytical worksheets) should be legible, readily retrievable, stored and retained within facilities that provide a suitable environment that will prevent modification, damage or deterioration and/or loss. The conditions under which all original records are stored should be such as to ensure their security and confidentiality and access to them should be restricted to authorized personnel.  Electronic storage and signatures may also be employed but with restricted access and in conformance with requirements for electronic records.

4.4. Quality management records should include reports from internal (and external if performed) audits and management reviews, as well as records of all complaints and their investigations, including records of possible corrective and preventive actions.

5. Data-processing equipment

...

...

...

5.2. For computers, automated tests or calibration equipment, and the collection, processing, recording, reporting, storage or retrieval of test and/or calibration data, the laboratory should ensure that:

a) computer software developed by the user is documented in sufficient detail and appropriately validated or verified as being suitable for use;

b) procedures are established and implemented for protecting the integrity of data. Such procedures should include, but are not limited to, measures to ensure the integrity and confidentiality of data entry or collection and the storage, transmission and processing of data. In particular, electronic data should be protected from unauthorized access and an audit trail of any amendments should be maintained;

c) computers and automated equipment are maintained so as to function properly and are provided with the environmental and operating conditions necessary to ensure the integrity of test and calibration data;

d) procedures are established and implemented for making, documenting and controlling changes to information stored in computerized systems; and

e) electronic data should be backed up at appropriate regular intervals according to a documented procedure. Backed-up data should be retrievable and stored in such a manner as to prevent data loss.

Note: For further guidance on validation of data-processing equipment, refer to documents published by the International Society for Pharmaceutical Engineering, US Food and Drug Administration, European Commission and the Official Medicines Control Laboratories Network of the Council of Europe.

6. Personnel

6.1. The laboratory should have sufficient personnel with the necessary education, training, technical knowledge and experience for their assigned functions.

...

...

...

6.3. Staff undergoing training should be appropriately supervised and should be assessed on completion of the training. Personnel performing specific tasks should be appropriately qualified in terms of their education, training and experience, as required.

6.4. The laboratory personnel should be permanently employed or under contract. The laboratory should ensure that additional technical and key support personnel who are under contract are supervised and sufficiently competent and that their work is in accordance with the quality management system.

6.5. The laboratory should maintain current job descriptions for all personnel involved in tests and/or calibrations, validations and verifications. The laboratory should also maintain records of all technical personnel, describing their qualifications, training and experience.

6.6. The laboratory should have the following managerial and technical personnel:

a) a head of laboratory (supervisor), who should have qualifications appropriate to the position, with extensive experience in medicines analysis and laboratory management in a pharmaceutical quality control laboratory in the regulatory sector or in industry. The head of laboratory is responsible for the content of certificates of analysis and analytical testing reports.  This person is also responsible for ensuring that:

(i) key members of the laboratory staff have the requisite competence for the required functions and their grades reflect their responsibilities,

(ii) the adequacy of existing staffing, management and training procedures is reviewed periodically;

(iii) the technical management is adequately supervised;

b) the technical management who ensure that:

...

...

...

(ii) regular in-service training programmes to update and extend the skills of both professionals and technicians are arranged,

(iii) the safekeeping of any materials subject to poison regulation or to the controls applied to narcotic and psychotropic substances (see Part one, section 7.12) kept in the workplace is under the supervision of an authorized person,

(iv) national pharmaceutical quality control laboratories regularly participate in suitable proficiency testing schemes and collaborative trials to assess analytical procedures or reference substances;

c) analysts, who should normally be graduates in pharmacy, analytical chemistry, microbiology or other relevant subjects, with the requisite knowledge, skills and ability to adequately perform the tasks assigned to them by management and to supervise technical staff;

d) technical staff, who should hold diplomas in their subjects awarded by technical or vocational schools; and

e) a quality manager (see Part one, section 1.3(j)).

7. Premises

7.1. The laboratory facilities are to be of a suitable size, construction and location. These facilities are to be designed to suit the functions and operations to be conducted in them. Rest and refreshment rooms should be separate from laboratory areas. Changing areas and toilets should be easily accessible and appropriate for the number of users.

7.2. The laboratory facilities should have adequate safety equipment located appropriately and measures should be in place to ensure good housekeeping. Each laboratory should be equipped with adequate instruments and equipment, including work benches, work stations and fume hoods.

...

...

...

7.4. Special precautions should be taken and, if necessary, there should be a separate and dedicated unit or equipment (e.g. isolator, laminar flow work bench) to handle, weigh and manipulate highly toxic substances, including genotoxic substances. Procedures should be in place to avoid exposure and contamination.

7.5. Archive facilities should be provided to ensure the secure storage and retrieval of all documents. The design and condition of the archives should be such as to protect the contents from deterioration.  Access to the archives should be restricted to designated personnel.

7.6. Procedures should be in place for the safe removal of types of waste including toxic waste (chemical and biological), reagents, samples, solvents and air filters.

7.7. Microbiological testing, if performed, should be contained in an appropriately designed and constructed laboratory unit.  For further guidance see the draft working document WHO guideline on good practices for pharmaceutical microbiology laboratories (reference QAS/09.297).

7.8. If in vivo biological testing (e.g. rabbit pyrogen test) is included in the scope of the laboratory activities then the animal houses should be isolated from the other laboratory areas with a separate entrance and air-conditioning system. The relevant guidance and regulations are to be applied.

Laboratory storage facilities

7.9. The storage facilities should be well organized for the correct storage of samples, reagents and equipment.

7.10. Separate storage facilities should be maintained for the secure storage of samples, retained samples (see Part three, section 20), reagents and laboratory accessories (see Part two, sections 10.13– 10.14), reference substances and reference materials (see Part two, section 11). Storage facilities should be equipped to store material, if necessary, under refrigeration (2–8°C) and frozen (-20°C) and securely locked. All specified storage conditions should be controlled, monitored and records maintained.  Access should be restricted to designated personnel.

7.11. Appropriate safety procedures should be drawn up and rigorously implemented wherever toxic or flammable reagents are stored or used. The laboratory should provide separate rooms or areas for storing flammable substances, fuming and concentrated acids and bases, volatile amines and other reagents, such as hydrochloric acid, nitric acid, ammonia and bromine. Self-igniting materials, such as metallic sodium and potassium, should also be stored separately. Small stocks of acids, bases and solvents may be kept in the laboratory store but the main stocks of these items should preferably be retained in a store separate from the laboratory building.

...

...

...

7.13. Gases also should be stored in a dedicated store, if possible isolated from the main building. Wherever possible gas bottles in the laboratory are to be avoided and distribution from an external gas store is preferred. If gas bottles are present in the laboratory they should be safely secured.

Note: Consideration should be given to the installation of gas generators.

8. Equipment, instruments and other devices

8.1. Equipment, instruments and other devices should be designed, constructed, adapted, located, calibrated, qualified, verified and maintained as required by the operations to be carried out in the local environment. The user should purchase the equipment from an agent capable of providing full technical support and maintenance when necessary.

8.2. The laboratory should have the required test equipment, instruments and other devices for the correct performance of the tests and/or calibrations, validations and verifications (including the preparation of samples and the processing and analysis of test and/or calibration data).

8.3. Equipment, instruments and other devices, including those used for sampling, should meet the laboratory’s requirements and comply with the relevant standard specifications, as well as being verified, qualified and/or calibrated regularly (see Part two, section 12).

9. Contracts

Purchasing services and supplies

9.1. The laboratory should have a procedure for the selection and purchasing of services and supplies it uses that affect the quality of testing.

...

...

...

Subcontracting of testing

9.3. When a laboratory subcontracts work, which may include specific testing, it is to be done with organizations approved for the type of activity required.  The laboratory is responsible for periodically assessing the competence of a contracted organization.

9.4. When a laboratory performs testing for a customer and subcontracts part of the testing, it should advise the customer of the arrangement in writing and, if appropriate, gain his or her approval.

9.5. There should be a written contract which clearly establishes the duties and responsibilities of each party, defines the contracted work and any technical arrangements made in connection with it. The contract should permit the laboratory to audit the facilities and competencies of the contracted organization and ensure the access of the laboratory to records and retained samples.

9.6. The contracted organization should not pass to a third party any work entrusted to it under contract without the laboratory’s prior evaluation and approval of the arrangements.

9.7. The laboratory takes the responsibility for all results reported, including those furnished by the subcontracting organization.

9.8. The laboratory takes the responsibility for all results reported, including those furnished by the subcontracting organization.

Part 2. Materials, equipment, instruments and other device

10. Reagents

...

...

...

10.2. Reagents should be purchased from reputable, approved suppliers and should be accompanied by the certificate of analysis, and the material safety data sheet, if required.

10.3. In the preparation of reagent solutions in the laboratory:

a) responsibility for this task should be clearly specified in the job description of the person assigned to carry it out; and

b) prescribed procedures should be used which are in accordance with published pharmacopoeial or other standards where available.  Records should be kept of the preparation and standardization of volumetric solutions.

10.4. The labels of all reagents should clearly specify:

a) content;

b) manufacturer;

c) date received and date of opening of the container;

d) concentration, if applicable;

...

...

...

f) expiry date or retest date, as justified.

10.5. The labels of reagent solutions prepared in the laboratory should clearly specify:

a) name;

b) date of preparation and initials of technician or analyst;

c) expiry date or retest date, as justified; and

d) concentration, if applicable.

10.6. The labels for volumetric solutions prepared in the laboratory should clearly specify:

a) name;

b) molarity (or concentration);

...

...

...

d) date of standardization and initials of technician/analyst; and;

e) standardization factor.

Note: The laboratory should ensure that the volumetric solution is suitable for use at the time of use.

10.7. In the transportation and subdivision of reagents:

a) whenever possible they should be transported in the original containers; and

b) when subdivision is necessary, clean containers should be used and appropriately labeled.

Visual inspection

10.8. All reagent containers should be visually inspected to ensure that the seals are intact, both when they are delivered to the store and when they are distributed to the units.

10.9. Reagents that appear to have been tampered with should be rejected; however, this requirement may exceptionally be waived if the identity and purity of the reagent concerned can be confirmed by testing.

...

...

...

10.10. Water should be considered as a reagent.  The appropriate grade for a specific test should be used as described in the pharmacopoeias or in an approved test when available.

10.11. Precautions should be taken to avoid contamination during its supply, storage and distribution.

10.12. The quality of the water should be verified regularly to ensure that the various grades of water meet the appropriate specifications.

Storage

10.13. Stocks of reagents should be maintained in a store under the appropriate storage conditions (ambient temperature, under refrigeration or frozen). The store should contain a supply of clean bottles, vials, spoons, funnels and labels, as required, for dispensing reagents from larger to smaller containers. Special equipment may be needed for the transfer of larger volumes of corrosive liquids.

10.14. The person in charge of the store is responsible for looking after the storage facilities and their inventory and for noting the expiry date of chemicals and reagents. Training may be needed in handling chemicals safely and with the necessary care.

11. Reference substances and reference materials

11.1. Reference substances (primary reference substances or secondary reference substances (8)) are used for the testing of a sample.

Note: Pharmacopoeial reference substances should be employed when available and appropriate for the analysis. When a pharmacopoeia reference substance has not been established then the manufacturer should use its own reference substance.

...

...

...

Registration and labelling

11.3. An identification number should be assigned to all reference substances, except for pharmacopoeial reference substances.

11.4. A new identification number should be assigned to each new batch.

11.5. This number should be marked on each vial of the reference substance.

11.6. The identification number should be quoted on the analytical worksheet every time the reference substance is used (see Part three, section 15.5). In the case of pharmacopoeial reference substances the batch number and/or the batch validity statement should be attached to the worksheet.

11.7. The register for all reference substances and reference materials should be maintained and contain the following information:

a) the identification number of the substance or material;

b) a precise description of the substance or material;

c) the source;

...

...

...

e) the batch designation or other identification code;

f) the intended use of the substance or material (e.g. as an infrared reference substance or as an impurity reference substance for thin-layer chromatography);

g) the location of storage in the laboratory, and any special storage conditions;

h) any further necessary information (e.g. the results of visual inspections);

i) expiry date or retest date;

j) certificate (batch validity statement) of a pharmacopoeial reference substance and a certified reference material which indicates its use, the assigned content, if applicable, and its status (validity); and

k) in the case of secondary reference substances prepared and supplied by the manufacturer, the certificate of analysis.

11.8. A person should be nominated to be responsible for reference substances and reference materials.

11.9. If a national pharmaceutical quality control laboratory is required to establish reference substances for use by other institutions, a separate reference substances unit should be established.

...

...

...

11.11. For reference substances prepared in the laboratory, the file should include the results of all tests and verifications used to establish the reference substances and expiry date or retest date; these should be signed by the responsible analyst.

Retesting (monitoring)

11.12. All reference substances prepared in the laboratory or supplied externally should be retested at regular intervals to ensure that deterioration has not occurred. The interval for retesting depends on a number of factors, including stability of the substance, storage conditions employed, type of container and extent of use (how often the container is opened and closed). More detailed information on the handling, storage and retesting of reference substances is given in the WHO General guidelines for the establishment, maintenance and distribution of chemical reference substances (8).

11.13. The results of these tests should be recorded and signed by the responsible analyst.

11.14. In the case that the result of retesting of a reference substance is non-compliant, a retrospective check of tests performed using this reference substance since its previous examination should be carried out. For evaluation of outcomes of retrospective checks and consideration of possible corrective actions, risk analysis should be applied.

11.15. Pharmacopoeial reference substances are regularly retested and the validity (current status) of these reference substances is available from the issuing pharmacopoeia by various means, e.g. web sites or catalogues.  Retesting by the laboratory is not necessary, provided the reference substances are stored in accordance with the storage conditions indicated.

12. Calibration, verification of performance and qualification of equipment, instruments and other devices

12.1. Each item of equipment, instrument or other device used for testing, verification and/or calibration should, when practicable, be uniquely identified.

12.2. All equipment, instruments and other devices (e.g. volumetric glassware and automatic dispensers) requiring calibration should be labelled, coded or otherwise identified to indicate the status of calibration and the date when recalibration is due.

...

...

...

12.4. As applicable, the performance of equipment should be verified at appropriate intervals according to a plan established by the laboratory.

12.5. Measuring equipment should be regularly calibrated according to a plan established by the laboratory.

12.6. Specific procedures should be established for each type of measuring equipment, taking into account the type of equipment, the extent of use and supplier’s recommendations. For example:

- pH meters are verified with standard certified buffer solutions before use;

- balances are to be checked daily using internal calibration and regularly using suitable test weights, and requalification should be performed annually using certified reference weights.

12.7. Only authorized personnel should operate equipment, instruments and devices.  Up-to-date SOPs on the use, maintenance, verification, qualification and calibration of equipment, instruments and devices (including any relevant manuals provided by the manufacturer) should be readily available for use by the appropriate laboratory personnel together with a schedule of the dates on which verification and/or calibration is due.

12.8. Records should be kept of each item of equipment, instrument or other device used to perform testing, verification and/or calibration.  The records should include at least the following:

a) the identity of the equipment, instrument or other device;

b) the manufacturer’s name and the equipment model, serial number or other unique identification;

...

...

...

d) the current location, where appropriate;

e) the equipment manufacturer’s instructions, if available, or an indication of their location;

f) the dates, results and copies of reports, verifications and certificates of all calibrations, adjustments, acceptance criteria and the due date of the next qualification, verification and/or calibration;

g) the maintenance carried out to date and the maintenance plan; and

h) a history of any damage, malfunction, modification or repair.

It is also recommended that records should be kept and additional observations made of the time for which the equipment, instruments or devices were used.

12.9. Procedures should include instructions for the safe handling, transport and storage of measuring equipment. On reinstallation, requalification of the equipment is required to ensure that it functions properly.

12.10. Maintenance procedures should be established, e.g. regular servicing should be performed by a team of maintenance specialists, whether internal or external, followed by verification of performance.

12.11. Equipment, instruments and other devices, either subjected to overloading or mishandling, giving suspect results, shown to be defective or outside specified limits, should be taken out of service and clearly labelled or marked. Wherever possible they should not be used until they have been repaired and requalified.

...

...

...

Note: For further guidance on calibration, verification of performance and qualification of equipment refer to:

• Procedures for verifying and calibrating refractometers, thermometers used in determinations of melting temperatures and potentiometers for pH determinations and methods for verifying the reliability of scales for ultraviolet and infrared spectrophotometers and spectrofluorometers in The International Pharmacopoeia;

• Specific guidelines for qualification of equipment elaborated by the European Network of Official Medicines Control Laboratories (OMCL); và

• General chapter of the US Pharmacopeia on Analytical instrument qualification.

13. Traceability

13.1. The result of an analysis should be traceable, when appropriate, ultimately to a primary reference substance.

13.2. All calibrations or qualification of instruments should be traceable to certified reference materials and to SI units (metrological traceability).

Part 3. Working procedures

14. Incoming samples

...

...

...

14.1. Samples received by a laboratory may be for compliance testing or for investigative testing.  Samples for compliance testing include routine samples for control, samples suspected of not complying with the specifications or samples submitted in connection with a marketing authorization process. Close collaboration with the providers of the samples is important. In particular it is important that the sample is large enough to enable, if required, a number of replicate tests to be carried out (see Part three, section 14.3) and for part of the sample to be retained (see Part three, section 20).

14.2. Samples for investigative testing may be submitted by various sources including customs, police and medicines inspectors. These samples comprise suspicious, illegal or counterfeit substances or products. Usually, the primary objective of investigative testing is to identify the substance or the ingredient in the product and, if sufficient substance or product is available, to estimate the purity or content. Well-documented screening procedures should be in place as well as confirmatory analytical procedures to positively identify the substance or the ingredient(s) If an estimation of the content of an identified ingredient is required then an appropriate quantitative analytical procedure should be applied. The value obtained should be reported with an indication of the uncertainty of measurement if required (see Part three, section 18.10).

14.3. It is common for a sample to be taken and divided into three approximately equal portions for submission to the laboratory:

- one for immediate testing;

- the second for confirmation of testing if required; and

- the third for retention in case of dispute.

14.4. If the laboratory is responsible for sampling of substances, materials or products for subsequent testing then it should have a sampling plan and an internal procedure for sampling available to all analysts and technicians working in the laboratory. Samples should be representative of the batches of material from which they are taken and sampling should be carried out so as to avoid contamination and other adverse effects on quality, or mix-up of or by the material being sampled. All the relevant data related to sampling should be recorded.

Note: Guidelines for sampling of pharmaceutical products and related materials were adopted by the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations at its thirty-ninth meeting.

Test request

...

...

...

14.6. The test request form should provide or leave space for the following information:

a) the name of the institution or inspector that supplied the sample;

b) the source of the material;

c) a full description of the medicine, including its composition, international nonproprietary name (INN) (if available) and brand name(s);

d) dosage form and concentration or strength, the manufacturer, the batch number (if available) and the marketing authorization number;

e) the size of the sample;

f) the reason for requesting the analysis;

g) the date on which the sample was collected;

h) the size of the consignment from which it was taken, when appropriate;

...

...

...

j) the specification to be used for testing;

k) a record of any further comments (e.g. discrepancies found or associated hazard); and

l) the required storage conditions.

14.7. The laboratory should review the test request to ensure that:

a) the requirements are adequately defined and the laboratory has the capability and resources to meet them; and

b) the appropriate tests and/or methods are selected and are capable of meeting customers’ requirements.

Any issue should be resolved with the originator of the request for analysis before testing starts and a record of the review should be kept.

Registration and labelling

14.8. All newly delivered samples and accompanying documents (e.g. the test request) should be assigned a registration number. Separate registration numbers should be assigned to requests referring to two or more medicines, different dosage forms, or different batches of the same medicine or different sources of the same batch. If applicable, a unique registration number should also be assigned to any incoming retained sample (see Part three, section 20).

...

...

...

14.10. A register should be kept, which may be a record book, a card file or data-processing equipment, in which the following information is recorded:

a) the registration number of the sample;

b) the date of receipt; and

c) the specific unit to which the sample was forwarded.

Visual inspection of the submitted sample

14.11. The sample received should be visually inspected by laboratory staff to ensure that the labelling conforms with the information contained in the test request. The findings should be recorded, dated and signed. If discrepancies are found, or if the sample is obviously damaged, this fact should be recorded without delay on the test request form. Any queries should be immediately referred back to the provider of the sample.

Storage

14.12. The sample prior to testing, the retained sample (see Part three, section 20) and any portions of the sample remaining after performance of all the required tests should be stored safely, taking into account the storage conditions (22, 23) specified for the sample.

Forwarding to testing

...

...

...

14.14. The examination of a sample should not be started before the relevant test request has been received.

14.15. The sample should be properly stored until all relevant documentation has been received.

14.16. A request for analysis may be accepted verbally only in emergencies. All details should immediately be placed on record pending the receipt of written confirmation.

14.17. Unless a computerized system is used, copies or duplicates of all documentation should accompany each numbered sample when sent to the specific unit.

14.18. Testing should be performed as described under Part three, section 17.

15. Analytical worksheet

15.1. The analytical worksheet is an internal document to be used by the analyst for recording information about the sample, the test procedure, calculations and the results of testing. It is to be complemented by the raw data obtained in the analysis.

Purpose

15.2. The analytical worksheet contains documentary evidence either:

...

...

...

- to support an OOS result (see Part three, sections 18.1–18.3).

Use

15.3. A separate analytical worksheet should usually be used for each numbered sample or group of samples.

15.4. Analytical worksheets from different units relating to the same sample should be assembled together.

Content

15.5. The analytical worksheet should provide the following information:

a) the registration number of the sample (see Part three, section 14.9);

b) page numbering, including the total number of pages (and including annexes);

c) the date of the test request;

...

...

...

e) the name and signature of the analyst;

f) a description of the sample received;

g) references to the specifications and a full description of test methods by which the sample was tested, including the limits.

h) the identification of the test equipment used (see Part two, section 12.1);

i) the identification number of any reference substance used (see Part two, section 11.5);

j) if applicable, the results of the system suitability test;

k) the identification of reagents and solvents employed;

l) the results obtained;

m) the interpretation of the results and the final conclusions (whether or not the sample was found to comply with the specifications), approved and signed by the supervisor;

...

...

...

15.6. All values obtained from each test, including blank results, should immediately be entered on the analytical worksheet and all graphical data, whether obtained from recording instruments or plotted by hand, should be attached or be traceable to an electronic record file or document where the data are available.

15.7. The completed analytical worksheet should be signed by the responsible analyst(s), verified and approved and signed by the supervisor.

15.8. When a mistake is made in an analytical worksheet or when data or text need to be amended, the old information should be deleted by putting a single line through it (it should not be erased or made illegible) and the new information added alongside. All such alterations should be signed by the person making the correction and the date of the change inserted. The reason for the change should also be given on the worksheet (suitable procedures should be in place for amending electronic worksheets).

Selection of the specifications to be used

15.9. The specification necessary to assess the sample may be that given in the test request or master production instructions. If no precise instruction is given, the specification in the officially recognized national pharmacopoeia may be used or, failing this, the manufacturer’s officially approved or other nationally recognized specification.  If no suitable method is available:

a) the specification contained in the marketing authorization or product licence may be requested from the marketing authorization holder or manufacturer and verified by the laboratory; or

b) the requirements may be set by the laboratory itself on the basis of published information and any procedure employed is to be validated by the testing laboratory (see Part three, section 16).

15.10. For official specifications the current version of the relevant pharmacopoeia should be available.

Filing

...

...

...

16. Validation of analytical procedures

16.1. All analytical procedures employed for testing should be suitable for the intended use. This is demonstrated by validation. Validation also serves to establish acceptance criteria for system suitability tests which are subsequently employed for the verification of the analytical procedure before analysis.

16.2. Validation should be performed according to a validation protocol, which includes analytical performance characteristics to be verified for various types of analytical procedures. Typical characteristics which should be considered are listed in Table 1 (in the development phase of an analytical procedure, robustness, i.e. the ability of the procedure to provide results of acceptable accuracy and precision under a variety of conditions should also be considered).  The results are to be documented in the validation report.

16.3. Pharmacopoeial methods are considered to be validated for the intended use as prescribed in the monograph(s). However, the laboratory should also confirm that, for example, for a particular finished pharmaceutical product (FPP) examined for the first time, no interference arises from the excipients present, or that for an API, impurities coming from a new route of synthesis are adequately differentiated.

Table 1. Characteristics to consider during validation of analytical procedures

Type of analytical

Identification

Testing for impurities

Assay

...

...

...

Quantitative

Limit

- Dissolution (measurement only)

- content/potency

Accuracy

-

+

-

...

...

...

Precision

Repeatability

-

+

-

...

...

...

Intermediate precision^a

+

-

+

Specificity

+

+

+

...

...

...

Detection limit

-

-^b

+

-

Quantitation limit

-

+

-

...

...

...

Linearity

-

+

-

+

Range

-

+

-

...

...

...

(-) Characteristic is normally not evaluated

(+) characteristic should normally be evaluated

^a In cases where a reproducibility study has been performed, intermediate precision is not needed.

^b May be needed in some cases.

16.4. System suitability testing is an integral part of many analytical procedures. The tests are based on the fact that the equipment, electronics, analytical operations and samples to be analysed contribute to the system. Which system suitability tests are to be applied depends on the type of procedure to be used. System suitability tests are employed for the verification of pharmacopoeial methods or validated analytical procedures and should be performed prior to the analysis. Provided the system suitability criteria are fulfilled the method or procedure is considered to be suitable for the intended purpose.

Note: If a large number of samples is being analysed in sequence, then appropriate system suitability tests are to be performed throughout the sequence to demonstrate that the performance of the procedure is satisfactory.

Verification is not required for basic pharmacopoeial methods such as (but not limited to) pH, loss on drying and wet chemical methods.

16.5. A major change to the analytical procedure, or in the composition of the product tested, or in the synthesis of the API, will require revalidation of the analytical procedure.

Note: Further guidance on validation of analytical procedures is available in the following:

...

...

...

• Guideline elaborated by the European Network of Official Medicines Control Laboratories (OMCL);

- General chapters of the US Pharmacopeia on Validation of compendial procedures and on Inspection of compendial procedures.

17. Testing

17.1. The sample should be tested in accordance with the work plan of the laboratory after completion of the preliminary procedures. If this is not feasible the reasons should be noted, e.g. in the analytical worksheet (see Part three, section 15), and the sample should be stored in a special place which is kept locked (see Part three, section 14.12).

17.2. Specific tests required may need to be carried out by another unit or by a specialized external laboratory (see Part one, section 9). The responsible person should prepare the request and arrange for the transfer of the required number of units (bottles, vials or tablets) from the sample. Each of these units should bear the correct registration number.  When the analytical test report contains results of tests performed by subcontractors, these results should be identified as such.

17.3. Detailed guidance on official pharmacopoeial requirements is usually given in the general notices and specific monographs of the pharmacopoeia concerned. Test procedures should be described in detail and should provide sufficient information to allow properly trained analysts to perform the analysis in a reliable manner. Where system suitability criteria are defined in the method they should be fulfilled. Any deviation from the test procedure should be approved and documented.

18.2. When a doubtful result (suspected OOS result) has been identified, a review of the different procedures applied during the testing process is to be undertaken by the supervisor with the analyst or technician before retesting is permitted. The following steps should be followed:

a) confirm with the analyst or technician that the appropriate procedure(s) was (were) applied and followed correctly;

b) examine the raw data to identify possible discrepancies;

...

...

...

d) check that the equipment used was qualified and calibrated, and that system suitability tests were performed and were acceptable;

e) ensure that the appropriate reagents, solvents and reference substances were used;

f) confirm that the correct glassware was used; and

g) ensure that original sample preparations are not discarded until the investigation is complete.

18.5. All individual results (all test data) with acceptance criteria should be reported.

18.6. All conclusions should be entered on the analytical worksheet (see Part three, section 15) by the analyst and signed by the supervisor.

Note: Further guidance on evaluation and reporting of test results is available in the following:

• Guideline elaborated by the US Food and Drug Administration (5);

• Guideline elaborated by the European Network of Official Medicines Control Laboratories (OMCL) (28).

...

...

...

18.7. The analytical test report is a compilation of the results and states the conclusions of the examination of a sample.  It should be:

a) issued by the laboratory; and

b) based on the analytical worksheet (see Part three, section 15).

18.8. Any amendments to the original analytical test report will require the issue of a new corrected document.

18.9. Pharmacopoeial content limits are set taking into account the uncertainty of measurement, and the production capability and acceptance criteria for an analytical result should be predefined. Under presently applicable rules neither the pharmacopoeias nor the NMRAs require the value found to be expressed with its associated expanded uncertainty for compliance testing. However, when reporting the results of investigative testing, although the primary objective is to identify a substance in the sample, a determination of its concentration may be also requested, in which case the estimated uncertainty should also be given.

18.10. Measurement uncertainty can be estimated in a number of ways, e.g.:

a) by preparing an uncertainty budget for each uncertainty component identified in an analytical procedure (bottom-up approach);

b) from validation data and control charts; and

c) from the data obtained from proficiency tests or collaborative trials (top-down approach).

...

...

...

Content of the analytical test report

18.11. The analytical test report should provide the following information:

a) the laboratory registration number of the sample;

b) the laboratory test report number;

c) the name and address of the laboratory testing the sample;

d) the name and address of the originator of the request for analysis;

e) the name, description and batch number of the sample, where appropriate;

f) an introduction giving the background to and the purpose of the investigation;

g) a reference to the specifications used for testing the sample or a detailed description of the procedures employed (sample for investigative testing), including the limits;

...

...

...

i) a discussion of the results obtained;

j) a conclusion as to whether or not the sample(s) was (were) found to be within the limits of the specifications used, or for a sample for investigative testing, the substance(s) or ingredient(s) identified;

k) the date on which the test(s) was (were) completed;

l) the signature of the head of the laboratory or authorized person;

m) the name and address of the original manufacturer and, if applicable, those of the repacker and/or trader;

n) whether or not the sample(s) complies (comply) with the requirements;

o) date on which the sample was received;

p) the expiry date or retest date, if applicable; and

q) a statement indicating that the analytical test report, or any portion thereof, cannot be reproduced without the authorization of the laboratory.

...

...

...

19.1. A certificate of analysis is prepared for each batch of a substance or product and usually contains the following information:

a) the registration number of the sample;

b) date of receipt;

c) the name and address of the laboratory testing the sample;

d) the name and address of the originator of the request for analysis;

e) the name, description and batch number of the sample, where appropriate;

f) the name and address of the original manufacturer and, if applicable, those of the repacker and/or trader;

g) the reference to the specification used for testing the sample;

h) the results of all tests performed (mean and standard deviation, if applicable) with the prescribed limits;

...

...

...

j) expiry date or retest date if applicable;

k) date on which the test(s) was (were) completed; and

l) the signature of the head of laboratory or other authorized person.

Note: The Guideline on model certificate of analysis was adopted by the WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations at its thirty-sixth meeting (3).

20. Retained samples

20.1. Samples should be retained as required by the legislation or by the originator of the request for analysis. There should be a sufficient amount of retained sample to allow at least two re-analyses.  The retained sample should be kept in its final pack.

Part four. Safety

21. General rules

21.1. General and specific safety instructions reflecting identified risk, should be made available to each staff member and supplemented regularly as appropriate (e.g. with written material, poster displays, audiovisual material and occasional seminars).

...

...

...

a) safety data sheets should be available to staff before testing is carried out;

b) smoking, eating and drinking in the laboratory should be prohibited;

c) staff should be familiar with the use of fire-fighting equipment, including fire extinguishers, fire blankets and gas masks;

d) staff should wear laboratory coats or other protective clothing, including eye protection;

e) special care should be taken, as appropriate, in handling, for example, highly potent, infectious or volatile substances;

f) highly toxic and/or genotoxic samples should be handled in a specially designed facility to avoid the risk of contamination;

g) all containers of chemicals should be fully labelled and include prominent warnings (e.g. “poison”, “flammable”, “radioactive”) whenever appropriate;

h) adequate insulation and spark-proofing should be provided for electrical wiring and equipment, including refrigerators;

i) rules on safe handling of cylinders of compressed gases should be observed and staff should be familiar with the relevant colour identification codes;

...

...

...

k) first-aid materials should be provided and staff instructed in first-aid techniques, emergency care and the use of antidotes.

21.3. Protective clothing should be available, including eye protection, masks and gloves. Safety showers should be installed. Rubber suction bulbs should be used on manual pipettes and siphons. Staff should be instructed in the safe handling of glassware, corrosive reagents and solvents and particularly in the use of safety containers or baskets to avoid spillage from containers. Warnings, precautions and instructions should be given for work with violent, uncontrollable or dangerous reactions when handling specific reagents (e.g. mixing water and acids, or acetone–chloroform and ammonia), flammable products, oxidizing or radioactive agents and especially biologicals such as infectious agents.  Peroxide-free solvents should be used. Staff should be aware of methods for the safe disposal of unwanted corrosive or dangerous products by neutralization or deactivation and of the need for safe and complete disposal of mercury and its salts.

21.4. Poisonous or hazardous products should be singled out and labelled appropriately, but it should not be taken for granted that all other chemicals and biologicals are safe. Unnecessary contact with reagents, especially solvents and their vapours, should be avoided. The use of known carcinogens and mutagens as reagents should be limited or totally excluded if required by national regulations. Replacement of toxic solvents and reagents by less toxic materials or reduction of their use should always be the aim, particularly when new techniques are developed./.

APPENDIX II

OCED PRINCIPLES OF GOOD LABORATORY PRACTICE
(Enclosed with the Circular No. 04/2018/TT-BYT dated February 09, 2018 of the Minister of Health)

I. Introduction

1. Scope

2. Definitions of Terms

...

...

...

1. Organisation and Personnel

2. Quality Assurance Programme

3. Facilities

4. Apparatus, Material, and Reagents

5. Test Systems

6. Test and Reference Items

7. Standard Operating Procedures

8. Performance of the Study

9. Reporting of Study Results

...

...

...

I. INTRODUCTION

1. Scope

These Principles of Good Laboratory Practice should be applied to the non-clinical safety testing of test items contained in pharmaceutical products, pesticide products, cosmetic products, veterinary drugs as well as food additives, feed additives, and industrial chemicals. These test items are frequently synthetic chemicals, but may be of natural or biological origin and, in some circumstances, may be living organisms.  The purpose of testing these test items is to obtain data on their properties and/or their safety with respect to human health and/or the environment.

Non-clinical health and environmental safety studies covered by the Principles of Good Laboratory Practice include work conducted in the laboratory, in greenhouses, and in the field.

Unless specifically exempted by national legislation, these Principles of Good Laboratory Practice apply to all non-clinical health and environmental safety studies required by regulations for the purpose of registering or licensing pharmaceuticals, pesticides, food and feed additives, cosmetic products, veterinary drug products and similar products, and for the regulation of industrial chemicals.

2. Definitions of Terms

2.1. Good Laboratory Practice

Good Laboratory Practice (GLP) is a quality system concerned with the organisational process and the conditions under which non-clinical health and environmental safety studies are planned, performed, monitored, recorded, archived and reported.

...

...

...

a) Test facility means the persons, premises and operational unit(s) that are necessary for conducting the non-clinical health and environmental safety study.  For multi-site studies, those which are conducted at more than one site, the test facility comprises the site at which the Study Director is located and all individual test sites, which individually or collectively can be considered to be test facilities.

b) Test site means the location(s) at which a phase(s) of a study is conducted.

c) Test facility management means the person(s) who has the authority and formal responsibility for the organisation and functioning of the test facility according to these Principles of Good Laboratory Practice.

d) Test site management (if appointed) means the person(s) responsible for ensuring that the phase(s) of the study, for which he is responsible, are conducted according to these Principles of Good Laboratory Practice.

e) Sponsor means an entity which commissions, supports and/or submits a non-clinical health and environmental safety study.

f) Study Director means the individual responsible for the overall conduct of the non-clinical health and environmental safety study.

g) Principal Investigator means an individual who, for a multi-site study, acts on behalf of the Study Director and has defined responsibility for delegated phases of the study. The Study Director’s responsibility for the overall conduct of the study cannot be delegated to the Principal Investigator(s); this includes approval of the study plan and its amendments, approval of the final report, and ensuring that all applicable Principles of Good Laboratory Practice are followed.

h) Quality Assurance Programme means a defined system, including personnel, which is independent of study conduct and is designed to assure test facility management of compliance with these Principles of Good Laboratory Practice.

i) Standard Operating Procedures (SOPs) means documented procedures which describe how to perform tests or activities normally not specified in detail in study plans or test guidelines.

...

...

...

2.3. Terms Concerning the Non-Clinical Health and Environmental Safety Study

a) Non-clinical health and environmental safety study, henceforth referred to simply as "study", means an experiment or set of experiments in which a test item is examined under laboratory conditions or in the environment to obtain data on its properties and/or its safety, intended for submission to appropriate regulatory authorities.

b) Short-term study means a study of short duration with widely used, routine techniques.

c) Study plan means a document which defines the objectives and experimental design for the conduct of the study, and includes any amendments.

d) Study plan amendment means an intended change to the study plan after the study initiation date.

e) Study plan deviation means an unintended departure from the study plan after the study initiation date.

g) Test system means any biological, chemical or physical system or a combination thereof used in a study.

h) Raw data means all original test facility records and documentation, or verified copies thereof, which are the result of the original observations and activities in a study. Raw data also may include, for example, photographs, microfilm or microfiche copies, computer readable media, dictated observations, recorded data from automated instruments, or any other data storage medium that has been recognised as capable of providing secure storage of information for a time period as stated in section 10, below.

i) Specimen means any material derived from a test system for examination, analysis, or retention.

...

...

...

k) Experimental completion date means the last date on which data are collected from the study.

m) Study initiation date means the date the Study Director signs the study plan.

n) Study completion date means the date the Study Director signs the final report.

2.4. Terms Concerning the Test Item

a) Test item means an article that is the subject of a study.

b) Reference item (“control item”) means any article used to provide a basis for comparison with the test item.

c) Batch means a specific quantity or lot of a test item or reference item produced during a defined cycle of manufacture in such a way that it could be expected to be of a uniform character and should be designated as such.

d) Vehicle means any agent which serves as a carrier used to mix, disperse, or solubilise the test item or reference item to facilitate the administration/application to the test system.

II. GOOD LABORATORY PRACTICE PRINCIPLES

...

...

...

1.1. Test Facility Management’s Responsibilities

1.1.1. Each test facility management should ensure that these Principles of Good Laboratory Practice are complied with, in its test facility.

1.1.2. At a minimum it should:

a) ensure that a statement exists which identifies the individual(s) within a test facility who fulfil the responsibilities of management as defined by these Principles of Good Laboratory Practice;

b) ensure that a sufficient number of qualified personnel, appropriate facilities, equipment, and materials are available for the timely and proper conduct of the study;

c) ensure the maintenance of a record of the qualifications, training, experience and job description for each professional and technical individual;

d) ensure that personnel clearly understand the functions they are to perform and, where necessary, provide training for these functions;

e) ensure that appropriate and technically valid Standard Operating Procedures are established and followed, and approve all original and revised Standard Operating Procedures;

f) ensure that there is a Quality Assurance Programme with designated personnel and assure that the quality assurance responsibility is being performed in accordance with these Principles of Good Laboratory Practice;

...

...

...

h) ensure, in the event of a multi-site study, that, if needed, a Principal Investigator is designated, who is appropriately trained, qualified and experienced to supervise the delegated phase(s) of the study.  Replacement of a Principal Investigator should be done according to established procedures, and should be documented;

i) ensure documented approval of the study plan by the Study Director;

j) ensure that the Study Director has made the approved study plan available to the Quality Assurance personnel;

k) ensure the maintenance of an historical file of all Standard Operating Procedures;

l) ensure that an individual is identified as responsible for the management of the archive(s);

m) ensure the maintenance of a master schedulel;

n) ensure that test facility supplies meet requirements appropriate to their use in a study;

o) ensure for a multi-site study that clear lines of communication exist between the Study Director, Principal Investigator(s), the Quality Assurance Programme(s) and study personnel;

p) ensure that test and reference items are appropriately characterized;

...

...

...

1.1.3. When a phase(s) of a study is conducted at a test site, test site management (if appointed) will have the responsibilities as defined above with the following exceptions: 1.1.2 i), j) and o).

1.2. Study Director’s Responsibilities

1.2.1. The Study Director is the single point of study control and has the responsibility for the overall conduct of the study and for its final report.

1.2.2. These responsibilities should include, but not be limited to, the following functions. The Study Director should:

a) approve the study plan and any amendments to the study plan by dated signature;

b) ensure that the Quality Assurance personnel have a copy of the study plan and any amendments in a timely manner and communicate effectively with the Quality Assurance personnel as required during the conduct of the study;

c) ensure that study plans and amendments and Standard Operating Procedures are available to study personnel;

d) ensure that the study plan and the final report for a multi-site study identify and define the role of any Principal Investigator(s) and any test facilities and test sites involved in the conduct of the study;

e) ensure that the procedures specified in the study plan are followed, and assess and document the impact of any deviations from the study plan on the quality and integrity of the study, and take appropriate corrective action if necessary; acknowledge deviations from Standard Operating Procedures during the conduct of the study;

...

...

...

g) ensure that computerised systems used in the study have been validated;

h) sign and date the final report to indicate acceptance of responsibility for the validity of the data and to indicate the extent to which the study complies with these Principles of Good Laboratory Practice.

i) ensure that after completion (including termination) of the study, the study plan, the final report, raw data and supporting material are archived.

1.3. Principal Investigator’s Responsibilities

The Principal Investigator will ensure that the delegated phases of the study are conducted in accordance with the applicable Principles of Good Laboratory Practice.

1.4. Study Personnel’s Responsibilities

1.4.1. Personnel involved in the conduct of the study must be knowledgeable in those parts of the Principles of Good Laboratory Practice which are applicable to their involvement in the study.

1.4.2. Study personnel will have access to the study plan and appropriate Standard Operating Procedures applicable to their involvement in the study. It is their responsibility to comply with the instructions given in these documents. Any deviation from these instructions should be documented and communicated directly to the Study Director, and/or if appropriate, the Principal Investigator(s).

1.4.3. All study personnel are responsible for recording raw data promptly and accurately and in compliance with these Principles of Good Laboratory Practice, and are responsible for the quality of their data.

...

...

...

2. Quality Assurance Programme

2.1. General

2.1.1. The test facility should have a documented Quality Assurance Programme to assure that studies performed are in compliance with these Principles of Good Laboratory Practice.

2.1.2. The Quality Assurance Programme should be carried out by an individual or by individuals designated by and directly responsible to management and who are familiar with the test procedures.

2.1.3. This individual(s) should not be involved in the conduct of the study being assured.

2.2. Responsibilities of the Quality Assurance Personnel

2.2.1. The responsibilities of the Quality Assurance personnel include, but are not limited to, the following functions. They should:

a) maintain copies of all approved study plans and Standard Operating Procedures in use in the test facility and have access to an up-to-date copy of the master schedule.

b) verify that the study plan contains the information required for compliance with these Principles of Good Laboratory Practice.  This verification should be documented.

...

...

...

Inspections can be of three types as specified by Quality Assurance Programme Standard Operating Procedures:

- Study-based inspections;

Process-based inspections;

Records of such inspections should be retained.

d) inspect the final reports to confirm that the methods, procedures, and observations are accurately and completely described, and that the reported results accurately and completely reflect the raw data of the studies;

e) promptly report any inspection results in writing to management and to the Study Director, and to the Principal Investigator(s) and the respective management, when applicable.

f) prepare and sign a statement, to be included with the final report, which specifies types of inspections and their dates, including the phase(s) of the study inspected, and the dates inspection results were reported to management and the Study Director and Principal Investigator(s), if applicable. This statement would also serve to confirm that the final report reflects the raw data.

3. Facilities

3.1. General

...

...

...

3.1.2. The design of the test facility should provide an adequate degree of separation of the different activities to assure the proper conduct of each study.

3.2. Test System Facilities

3.2.1. The test facility should have a sufficient number of rooms or areas to assure the isolation of test systems and the isolation of individual projects, involving substances or organisms known to be or suspected of being biohazardous.

3.2.2. Suitable rooms or areas should be available for the diagnosis, treatment and control of diseases, in order to ensure that there is no unacceptable degree of deterioration of test systems.

3.2.3. There should be storage rooms or areas as needed for supplies and equipment.  Storage rooms or areas should be separated from rooms or areas housing the test systems and should provide adequate protection against infestation, contamination, and/or deterioration.

3.3. Facilities for Handling Test and Reference Item

3.1.1. To prevent contamination or mix-ups, there should be separate rooms or areas for receipt and storage of the test and reference items, and mixing of the test items with a vehicle.

3.1.2. Storage rooms or areas for the test items should be separate from rooms or areas containing the test systems. They should be adequate to preserve identity, concentration, purity, and stability, and ensure safe storage for hazardous substances.

3.4. Archive Facilities

...

...

...

Drugs, radioactive materials, controlled drugs and starting materials (narcotic drugs, psychotropic drugs and precursor drugs) and other toxic, sensitising and/or dangerous drugs and drugs at risk of special abuse or creation of fire or explosion (such as flammable and combustible liquids and solids and compressed gases of all types) should be stored in a separate area where safety measures are adopted in accordance with regulations specified in relevant legislative documents.

Toxic drugs, toxic starting materials, drugs and active ingredients on the list of banned substances in certain fields should be preserved in a separate area, arranged to avoid confusion and packaged in a manner that ensures no absorption and leak of toxis drugs and toxic starting materials during their transportation.

3.5. Waste Disposal

Handling and disposal of wastes should be carried out in such a way as not to jeopardise the integrity of studies.

4. Apparatus, Materials, and Reagents

4.1. Apparatus, including validated computerised systems, used for the generation, storage and retrieval of data, and for controlling environmental factors relevant to the study should be suitably located and of appropriate design and adequate capacity.

4.2. Apparatus used in a study should be periodically inspected, cleaned, maintained, and calibrated according to Standard Operating Procedures. Records of these activities should be maintained.  Calibration should, where appropriate, be traceable to national or international standards of measurement.

4.3. Apparatus and materials used in a study should not interfere adversely with the test systems.

4.4. Chemicals, reagents, and solutions should be labelled to indicate identity (with concentration if appropriate), expiry date and specific storage instructions. Information concerning source, preparation date and stability should be available.  The expiry date may be extended on the basis of documented evaluation or analysis.

...

...

...

5.1. Physical/Chemical

5.1.1. Apparatus used for the generation of physical/chemical data should be suitably located and of appropriate design and adequate capacity.

5.1.2. The integrity of the physical/chemical test systems should be ensured.

5.2. Bilogical

5.2.1. Proper conditions should be established and maintained for the storage, housing, handling and care of biological test systems, in order to ensure the quality of the data.

5.2.2. Newly received animal and plant test systems should be isolated until their health status has been evaluated. If any unusual mortality or morbidity occurs, this lot should not be used in studies and, when appropriate, should be humanely destroyed. At the experimental starting date of a study, test systems should be free of any disease or condition that might interfere with the purpose or conduct of the study. Test systems that become diseased or injured during the course of a study should be isolated and treated, if necessary to maintain the integrity of the study. Any diagnosis and treatment of any disease before or during a study should be recorded.

5.2.3. Records of source, date of arrival, and arrival condition of test systems should be maintained.

5.2.4. Biological test systems should be acclimatised to the test environment for an adequate period before the first administration/application of the test or reference item.

5.2.5. All information needed to properly identify the test systems should appear on their housing or containers.  Individual test systems that are to be removed from their housing or containers during the conduct of the study should bear appropriate identification, wherever possible.

...

...

...

5.2.7. Test systems used in field studies should be located so as to avoid interference in the study from spray drift and from past usage of pesticides.

6. Test and Reference Items

6.1. Receipt, Handling, Sampling and Storage

6.1.1. Records including test item and reference item characterisation, date of receipt, expiry date, quantities received and used in studies should be maintained.

6.1.2. Handling, sampling, and storage procedures should be identified in order that the homogeneity and stability are assured to the degree possible and contamination or mix-up are precluded.

6.1.3. Storage container(s) should carry identification information, expiry date, and specific storage instructions.

6.2. Characterisation

6.2.1. Each test and reference item should be appropriately identified (e.g., code, Chemical Abstracts Service Registry Number [CAS number], name, biological parameters).

6.2.2. For each study, the identity, including batch number, purity, composition, concentrations, or other characteristics to appropriately define each batch of the test or reference items should be known.

...

...

...

6.2.4. The stability of test and reference items under storage and test conditions should be known for all studies.

6.2.5. If the test item is administered or applied in a vehicle, the homogeneity, concentration and stability of the test item in that vehicle should be determined.

6.2.6. For test items used in field studies (e.g., tank mixes), these may be determined through separate laboratory experiments.

7. Standard Operating Procedures

7.1. A test facility should have written Standard Operating Procedures approved by test facility management that are intended to ensure the quality and integrity of the data generated by that test facility. Revisions to Standard Operating Procedures should be approved by test facility management.

7.2. Each separate test facility unit or area should have immediately available current Standard Operating Procedures relevant to the activities being performed therein. Published text books, analytical methods, articles and manuals may be used as supplements to these Standard Operating Procedures.

7.3. Deviations from Standard Operating Procedures related to the study should be documented and should be acknowledged by the Study Director and the Principal Investigator(s), as applicable.

7.4. Standard Operating Procedures should be available for, but not be limited to, the following categories of test facility activities.  The details given under each heading are to be considered as illustrative examples.

7.4.1. Test and Reference Items: Receipt, identification, labelling, handling, sampling and storage.

...

...

...

a) Apparatus: Use, maintenance, cleaning and calibration.

b) Computerised Systems: Validation, operation, maintenance, security, change control and back-up.

c) Materials, Reagents and Solutions Preparation and Labelling

7.4.3. Record Keeping, Reporting, Storage, and Retrieval

Coding of studies, data collection, preparation of reports, indexing systems, handling of data, including the use of computerised systems.

7.4.4. Test System (where appropriate)

a) Room preparation and environmental room conditions for the test system;

b) Procedures for receipt, transfer, proper placement, characterisation, identification and care of the test system;

c) Test system preparation, observations and examinations, before, during and at the conclusion of the study;

...

...

...

e) Collection, identification and handling of specimens including necropsy and histopathology;

f) Siting and placement of test systems in test plots.

7.5. Quality Assurance Procedures

Operation of Quality Assurance personnel in planning, scheduling, performing, documenting and reporting inspections.

8. Performance of the Study

8.1. Study plan

8.1.1. For each study, a written plan should exist prior to the initiation of the study. The study plan should be approved by dated signature of the Study Director and verified for GLP compliance by Quality Assurance personnel as specified in Section 2.2.1.b., above. The study plan should also be approved by the test facility management and the sponsor.

8.1.2.

a) Amendments to the study plan should be justified and approved by dated signature of the Study Director and maintained with the study plan;

...

...

...

8.1.3. For short-term studies, a general study plan accompanied by a study specific supplement may be used.

8.2. Content of the Study Plan

The study plan should contain, but not be limited to the following information:

8.2.1. Identification of the Study, the Test Item and Reference Item

a) A descriptive title;

b) A statement which reveals the nature and purpose of the study;

c) Identification of the test item by code or name (IUPAC; CAS number, biological parameters, etc.);

d) The reference item to be used;

8.2.2. Information Concerning the Sponsor and the Test Facility

...

...

...

b) Name and address of any test facilities and test sites involved;

c) Name and address of the Study Director;

d) Name and address of the Principal Investigator(s), and the phase(s) of the study delegated by the Study Director and under the responsibility of the Principal Investigator(s).

8.2.3. Dates

a) The date of approval of the study plan by signature of the Study Director.  The date of approval of the study plan by signature of the test facility management and sponsor if required;

b) The proposed experimental starting and completion dates.

8.2.4. Test Methods

Reference to the OECD Test Guideline or other test guideline or method to be used.

8.2.5. Issues (where applicable)

...

...

...

b) Characterisation of the test system, such as the species, strain, substrain, source of supply, number, body weight range, sex, age and other pertinent information;

c) The method of administration and the reason for its choice;

d) The dose levels and/or concentration(s), frequency, and duration of administration/ application.

e) Detailed information on the experimental design, including a description of the chronological procedure of the study, all methods, materials and conditions, type and frequency of analysis, measurements, observations and examinations to be performed, and statistical methods to be used (if any).

8.2.6. Records

A list of records to be retained.

8.3. Conduct of the Study

8.3.1. A unique identification should be given to each study.  All items concerning this study should carry this identification. Specimens from the study should be identified to confirm their origin.  Such identification should enable traceability, as appropriate for the specimen and study.

8.3.2. The study should be conducted in accordance with the study plan.

...

...

...

8.3.4. Any change in the raw data should be made so as not to obscure the previous entry, should indicate the reason for change and should be dated and signed or initialled by the individual making the change.

8.3.5. Data generated as a direct computer input should be identified at the time of data input by the individual(s) responsible for direct data entries. Computerised system design should always provide for the retention of full audit trails to show all changes to the data without obscuring the original data. It should be possible to associate all changes to data with the persons having made those changes, for example, by use of timed and dated (electronic) signatures.  Reason for changes should be given.

9. Reporting of Study Results

9.1. General

9.1.1. A final report should be prepared for each study. In the case of short term studies, a standardised final report accompanied by a study specific extension may be prepared.

9.1.2. Reports of Principal Investigators or scientists involved in the study should be signed and dated by them;

9.1.3. The final report should be signed and dated by the Study Director to indicate acceptance of responsibility for the validity of the data. The extent of compliance with these Principles of Good Laboratory Practice should be indicated.

9.1.4. Corrections and additions to a final report should be in the form of amendments. Amendments should clearly specify the reason for the corrections or additions and should be signed and dated by the Study Director.

9.1.5. Reformatting of the final report to comply with the submission requirements of a national registration or regulatory authority does not constitute a correction, addition or amendment to the final report.

...

...

...

The final report should include, but not be limited to, the following infor:

9.2.1. Identification of the Study, the Test Item and Reference Item

a) A descriptive title;

b) Identification of the test item by code or name (IUPAC, CAS number, biological parameters, etc.);

c) Identification of the reference item by name;

d) Characterisation of the test item including purity, stability and homogeneity.

9.2.2. Information Concerning the Sponsor and the Test Facility

a) Name and address of the sponsor;

b) Name and address of any test facilities and test sites involved;

...

...

...

d) Name and address of the Principal Investigator(s) and the phase(s) of the study delegated, if applicable;

e) Name and address of scientists having contributed reports to the final report.

9.2.3. Dates

Experimental starting and completion dates.

9.2.4. Statement

A Quality Assurance Programme statement listing the types of inspections made and their dates, including the phase(s) inspected, and the dates any inspection results were reported to management and to the Study Director and Principal Investigator(s), if applicable. This statement would also serve to confirm that the final report reflects the raw data.

9.2.5. Description of Materials and Test Methods

a) Description of methods and materials used;

b) Reference to OECD Test Guideline or other test guideline or method.

...

...

...

a) A summary of results;

b) All information and data required by the study plan;

c) A presentation of the results, including calculations and determinations of statistical significance;

d) An evaluation and discussion of the results and, where appropriate, conclusions.

9.2.7. Storage

The location(s) where the study plan, samples of test and reference items, specimens, raw data and the final report are to be stored.

10. Storage and Retention of Records and Materials

10.1. The following should be retained in the archives for the period specified by the appropriate authorities:

a) The study plan, raw data, samples of test and reference items, specimens, and the final report of each study;

...

...

...

c) Records of qualifications, training, experience and job descriptions of personnel;

d) Records and reports of the maintenance and calibration of apparatus;

e) Validation documentation for computerised systems;

f) The historical file of all Standard Operating Procedures;

g) Environmental monitoring records.

h) Documents about nacrotic drugs, psychotropic drugs, precursor drugs, combined drugs that contain narcotic active ingredients, combined drugs that contain psychotropic active ingredients, combined drugs that contant precursors; toxic drugs, toxic starting materials, drugs and active ingredients on the list of banned substances in certain fields in accordance with relevant regulations.

In the absence of a required retention period, the final disposition of any study materials should be documented. When samples of test and reference items and specimens are disposed of before the expiry of the required retention period for any reason, this should be justified and documented.  Samples of test and reference items and specimens should be retained only as long as the quality of the preparation permits evaluation.

10.2. Material retained in the archives should be indexed so as to facilitate orderly storage and retrieval.

10.3. Only personnel authorized by management should have access to the archives. Movement of material in and out of the archives should be properly recorded.

...

...

...

APPENDIX III

SITE MASTER FILE
(Enclosed with the Circular No. 04/2018/TT-BYT dated February 09, 2018 of the Minister of Health)

I. Introduction

II. Content of site master file

1. General information on the facility

2. Quality management system of the facility

3. Personnel

4. Premises and equipment

...

...

...

6. Storage

7. Complaints, product defects and recalls

8. Self inspections

I. INTRODUCTION

The Site Master File of a drug/starting material test facilities is prepared by the test facility and should contain specific information about the quality management policies and activities of the facility, the production and/or quality control of pharmaceutical manufacturing operations carried out at the named site and any closely integrated operations at adjacent and nearby buildings.When submitted to a regulatory authority, the Site Master File should provide clear information on the manufacturer’s GMP related activities that can be useful in general supervision and in the efficient planning and undertaking of GMP inspections.

The Site Master File should be a part of documentation belonging to the quality management system of the manufacturer and kept updated accordingly. The Site Master File should have an edition number, the date it becomes effective and the date by which it has to be reviewed. It should be subject to regular review to ensure that it is up to date and representative of current activities.  Each Appendix can have an individual effective date, allowing for independent updating.

Historical file shall be treated as part of the site master file, including summary of changes in content of the site master file and appendices, plus date of change and reason for change.

II. CONTENT OF SITE MASTER FILE

...

...

...

1.1. Contact information on the test facility

- Name and official address of the test facility;

- Names and street addresses of the facility where drugs and starting materials are tested;

- Contact information of the facility including 24 hrs telephone number of the contact personnel in the case of product defects or recalls;

- Identification number of the site as e.g. GPS details, or any other geographic location system.

1.2. Authorised activities of the facility

- Copy of the valid certificate of eligibility for business issued by the relevant Competent Authority in Appendix 1.

- Brief description of testing activities and other activities as authorized by the relevant Competent Authorities including foreign authorities with authorized activities, respectively respectively where not covered by the certificate of elibility for drug business.

- List of tests

...

...

...

- A copy of the valid business registration certificate, certificate of eligibility for pharmacy business, if available.

1.3. Any other activities carried out at the facility

- Description of non-pharmaceutical activities on-site, if any.

2. Quality management system of the facility

2.1. The quality management system of the facility

- Brief description of the quality management systems run by the company and reference to the standards used;

- Responsibilities related to the maintaining of quality system including senior management;

- Information of activities for which the site is accredited and certified, including dates and contents of accreditations, names of accrediting bodies.

2.2. Management of suppliers and contractors

...

...

...

- Brief description of the qualification system of other critical contractors and suppliers;

- Brief overview of the responsibility sharing between the contract giver and acceptor with respect to compliance with regulations on quality assurance.

2.3. Quality Risk Management (QRM)

- Brief description of QRM methodologies used by the facility;

- Scope and focus of QRM including brief description of any activities which are performed at corporate level, and those which are performed locally.  Any application of the QRM system to assess continuity of supply should be mentioned.

3. Personnel

- Organisation chart showing the arrangements for quality management, production and quality control positions/titles, including senior management and Qualified Person(s).

- Number of employees engaged in the quality management and testing.

- List of facility’s personnel: name, post and qualification.

...

...

...

4.1. Premises

- Short description of the facility: size of the site and list of buildings.  If the testing of drugs and starting materials takes place in different buildings on the facility, the buildings should be listed with destined drugs and starting materials identified (if not identified under 1.1);

- Simple description of testing areas (architectural or engineering drawings are not required);

- Lay-outs and storage areas, with special areas for the storage and handling of highly toxic, hazardous and sensitising materials indicated, if applicable;

- Brief description of specific testing conditions if applicable, but not indicated on the lay-outs.

4.1.1. Brief description of heating, ventilation and air conditioning (HVAC) system

- Principles for defining the air supply, temperature, humidity, pressure differentials and air change rates, policy of air recirculation (%).

4.1.2. Brief description of other relevant utilities

4.2. Equipment

...

...

...

Listing of major production and control laboratory equipment with critical pieces of equipment identified should be provided in Appendix 8.

4.2.2. Cleaning and sanitation

Brief description of cleaning and sanitation methods of product contact surfaces (i.e. manual cleaning, automatic Clean-in-Place, etc).

4.2.3. Computerised systems

5. Documentation

- Description of documentation system (i.e. electronic, manual);

- List of regulations and documents/records concerning testing.

- List of standard operating procedures for analysis and testing.

- When documents and records are stored or archived off-site: List of types of documents/records; Name and address of storage site and an estimate of time required retrieving documents from the off-site archive.

...

...

...

6.1. List of tests used

Refer to Appendix 1 and Appendix 2.

- List of tests used at the facility.

6.2. Qualification, calibration

- Brief description of policy for qualification of temperature uniformity and humidity; calibration of temperature and humidity measuring, control and monitoring equipment.

7. Complaints, product defects and recalls

7.1. Handling complaints

Brief description of the system for handling complains.

7.3. Handling product defects

...

...

...

7.3. Recalls

Brief description of the system for recalling products.

8. Self inspections

Short description of the self inspection system, results of self inspection of compliance of the facility with GLP principles with focus on criteria used for selection of the areas to be covered during planned inspections, practical arrangements and follow-up activities.

Appendix I:

Copy of valid operation license.

Appendix II:

List of tests used.

Appendix III:

...

...

...

Appendix IV:

(or legal documents about establishment, functions and tasks of the non-commercial test facility)

Appendix V:

List of contract test facilities (including addresses, contact information for these outsourced activities).

Appendix VI:

Organizational chart.

Appendix VII:

Lay outs of experimental areas.

Appendix VIII:

...

...

...

APPENDIX IV

CLASSIFICATION OF DEGREE OF DEFICIENCIES AND COMPLIANCE OF DRUG/STARTING MATERIAL TEST FACILITIES
(Enclosed with the Circular No. 04/2018/TT-BYT dated February 09, 2018 of the Minister of Health)

I. Classification of degree of deficiencies

1) Critical deficiency means a deviation from GLP standards and may lead to significant risks that directly affect test results. It includes findings about data forgery and correction.

2) Major deficiency means a non-critical deficiency but may lead to the analysis of products and starting materials being out of compliance with testing guidelines of the manufacturer; or indicates a major deviation from GLP or a major deviation from the regulations on experimental conditions; or indicates a failure to carry out satisfactory experimental procedures or a failure of the qualified person to fulfil his/her legal duties; or means a combination of several “other” deficiencies, none of which on their own may be major, but which may together represent a major deficiency and should be explained and reported as such.

3) Minor deficiency means a deficiency, which cannot be classified as either critical or major one, but which indicates a deviation from GLP.

II. Classification of degree of compliance with GLP principles

1) Degree 1: the facility does not have any critical and major deficiencies.

...

...

...

3) Degree 3: the facility has critical deficiencies.