Từ khoá: Số Hiệu, Tiêu đề hoặc Nội dung ngắn gọn của Văn Bản...

Đăng nhập

Quên mật khẩu?   Đăng ký mới
Đăng nhập bằng Google

Quyết định 5012/QĐ-BYT năm 2016 Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành

Số hiệu: 5012/QĐ-BYT Loại văn bản: Quyết định
Nơi ban hành: Bộ Y tế Người ký: Nguyễn Viết Tiến
Ngày ban hành: 20/09/2016 Ngày hiệu lực: Đã biết
Ngày công báo: Đang cập nhật Số công báo: Đang cập nhật
Tình trạng: Đã biết

BỘ Y TẾ
-------

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------

Số: 5012/QĐ-BYT

Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2016

 

QUYẾT ĐỊNH

VỀ VIỆC BAN HÀNH HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN VI RÚT C

BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ

Căn cứ Nghị định số 63/2012/NĐ-CP ngày 31 tháng 8 năm 2012 của Chính ph quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức Bộ Y tế;

Xét biên bản họp ngày 11/8/2016 của Hội đồng chuyên môn nghiệm thu sửa đổi Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C;

Theo đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh - Bộ Y tế,

QUYẾT ĐỊNH:

Điều 1. Ban hành kèm theo Quyết định này Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C và các phụ lục kèm theo.

Điều 2. Quyết định này có hiệu lực kể từ ngày ký, ban hành. Bãi bỏ Quyết định số 4871/QĐ-BYT ngày 28/11/2013 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành hướng dn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C.

Điều 3. Các ông, bà: Cục trưởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh; Chánh Văn phòng Bộ; Chánh Thanh tra Bộ; các Vụ trưởng, Cục trưởng của Bộ Y tế; Giám đốc các bệnh viện, viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế; Giám đốc Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương; Thủ trưởng y tế các Bộ, ngành; Thủ trưởng các đơn vị có liên quan chịu trách nhiệm thi hành Quyết định này./.

 

 

Nơi nhận:
- Như Điều 3;
- B trưng (để báo cáo);
- Các Thứ trưởng (để biết);
- Website Bộ Y tế, website Cục QLKCB;
- Lưu: VT, KCB.

KT. BỘ TRƯỞNG
THỨ TRƯỞNG




Nguyễn Viết Tiến

 

HƯỚNG DẪN

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN VI RÚT C
(Ban hành kèm theo Quyết định số 5012/QĐ-BYT ngày 20 tháng 9 năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

I. ĐẠI CƯƠNG

Bệnh viêm gan vi rút C là bệnh truyền nhiễm do vi rút viêm gan C (HCV) gây ra. HCV có cu trúc di truyn là sợi đơn RNA, thuộc họ Flaviviridae. HCV có 6 kiu gen: 1, 2, 3, 4, 5, 6. Mi kiểu gen lại chia thành nhiều dưới nhóm như a, b,... Việt Nam, các kiểu gen thường gặp là 1, 6, 2 và 3.

T lệ nhiễm HCV trên thế giới khoảng 1-3% dân số. HCV có thể gây viêm gan cấp, viêm gan mạn, tiến triển thành xơ gan, ung thư tế bào gan (HCC). HCV là một trong những căn nguyên hàng đầu gây bệnh gan mạn tính. Bệnh lây nhim qua đường máu, tình dục, mẹ truyền sang con.

II. CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VI RÚT C

1. Triệu chứng

1.1. Lâm sàng

- Phần lớn không có triệu chứng lâm sàng cho đến khi có biểu hiện xơ gan, đôi khi có mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, đau cơ;

- Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo;

- Có thể có các biểu hiện ngoài gan như: đau khớp, viêm khớp, tóc dễ gãy rụng, Cryoglobulinemia (globulin lạnh trong máu), đau cơ, bệnh cơ tim, viêm cu thận tăng sinh màng, ...

1.2. Cận lâm sàng

- Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàng lọc nhiễm HCV, nhất là nhng người có nguy cơ cao (tiêm chích ma túy, tin sử truyền máu, quan hệ tình dục không an toàn, quan hệ đồng tính nam, lọc máu chu kỳ, xăm tr, ghép tạng, trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HCV)...

- HCV RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang nhiễm HCV. Tất cả người có anti-HCV dương tính cần được làm xét nghiệm HCV RNA.

- Xác định kiu gen (genotype) của HCV: giúp lựa chọn phác đồ phù hợp và tiên lượng đáp ứng điều trị.

- Đánh giá xơ hóa gan đối với viêm gan vi rút C mạn giúp xác định giai đoạn xơ hóa gan. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan bao gồm: sinh thiết gan các phương pháp đánh giá không xâm nhập như: ch số APRI, FIB-4, Fibroscan, ARFI, Fibro test,... (Phụ lục 1).

- Đánh giá xơ gan còn bù, mất bù dựa vào lâm sàng và xét nghiệm (Phân loại xơ gan theo Child-Pugh)

- Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan, sàng lọc ung thư gan bao gm: công thức máu/s lượng tiểu cu, thời gian prothrombin, INR, AST, ALT, albumin, bilirubin, AFP, siêu âm gan,...

2. Chẩn đoán xác định

2.1. Viêm gan vi rút C cấp

- Thời gian nhiễm HCV dưới 6 tháng.

- Có tiền sử phơi nhiễm với nguồn bệnh

- Biểu hiện lâm sàng kín đáo hoặc có thể có biểu hiện của viêm gan cấp: mệt, vàng mắt, vàng da,...

- AST, ALT thường tăng.

- HCV RNA: dương tính sau 2 tuần phơi nhiễm.

- Anti-HCV có th âm tính trong vài tuần đu hoặc dương tính sau 8 - 12 tuần phơi nhiễm.

* Chẩn đoán nhiễm HCV cấp khi (1) có chuyển đảo anti-HCV từ âm tính sang dương tính hay (2) anti-HCV âm tính nhưng HCV RNA dương tính.

2.2. Viêm gan vi rút C mn

- Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng.

- Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng.

- Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc HCV core-Ag dương tính.

- Không có/hoặc có xơ hóa gan, gan (Phụ lục 1).

2.3. Viêm gan vi rút C ở trẻ em

- Trem < 18 tháng tuổi: xét nghiệm HCV RNA lúc trẻ 6 tháng và 12 tháng. Trẻ được chẩn đoán là nhiễm HCV khi có ít nhất hai lần HCV RNA dương tính

- Trẻ em trên 18 tháng tuổi được chẩn đoán nhiễm HCV khi anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính.

3. Xác định các bệnh lý đi kèm

Người bệnh viêm gan vi rút C cần được xét nghiệm kiểm tra tình trạng đồng nhiễm vi rút viêm gan B, D, E, A, viêm gan tự min, viêm gan do rượu, viêm gan nhiễm m không do rượu, nhiễm HIV, đái tháo đường, bệnh lý tuyến giáp...

III. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C

1. Điều trị viêm gan vi rút C cấp: Khoảng 15-45% người bệnh nhiễm HCV cấp có thể tự khỏi

- Điều trị h trợ: ngh ngơi và điều trị triệu chứng.

- Điều trị đặc hiệu:

+ Không khuyến cáo điều trị người bệnh nhiễm HCV cấp.

+ Xem xét điều trị khi người bệnh có những biểu hiện bệnh nặng hơn, đe dọa tính mạng. Nên theo dõi HCV RNA ít nhất 12 tuần sau chẩn đoán, trước khi bắt đầu điều trị đ xác định khả năng thải trừ vi rút tự nhiên: nếu HCV RNA dương tính sau 12 tun theo dõi, điều trị bằng các thuốc kháng vi rút trực tiếp (DAAs) như viêm gan vi rút C mạn.

2. Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính

2.1. Mc tiêu điều tr

- Loại trừ HCV ra khỏi cơ thể người bệnh (đạt được đáp ứng vi rút bền vng: tải lượng HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện (< 15 IU/ml) ở tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị, gọi là SVR 12. Tải lượng HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện ở tuần thứ 24 sau khi kết thúc điều trị: SVR 24 được dùng khi người bệnh sử dụng phác đồ điều trị có Peg-interferon).

- Phòng ngừa các biến chứng về gan và các bnh ngoài gan liên quan đến HCV bao gồm viêm gan tiến triển, xơ hóa gan, xơ gan, ung thư gan nguyên phát, biu hiện ngoài gan nặng và tử vong.

- Dự phòng lây nhiễm HCV trong cộng đồng.

2.2. Các thuốc điều tr

Bảng 1. Các thuốc điều trị viêm gan vi rút C

Tên thuốc

Dng bào chế

Liều dùng

Peginterferon (PegIFN)  a 2a

Bơm dung dịch 0,5ml chứa 180 mg, 135 mg, 90 mg

180mg/lần/tuần, tiêm dưới da bụng, 12-24 tuần (giảm liều nếu có tác dụng bất lợi)

Peginterferon (PegIFN) a 2b

Lọ bột hoặc bơm tiêm chứa 100 mg, 80 mg, 50mg

1,5 mg/kg/lần/tuần, tiêm dưới da bụng, 12-24 tuần (giảm liều nếu có tác dụng bất lợi)

Ribavirin (RBV)

Viên nang 200, viên nén 400 và 500mg

1000 mg cho người dưới 75kg; 1200mg cho người trên 75kg; uống hàng ngày trong 12, 24 tuần tùy phác đồ (giảm liều nếu có tác dụng bất lợi)

Sofosbuvir (SOF)

Viên nén 400mg

1 viên/ngày, uống, buổi sáng (không sử dụng cho người bệnh có mức lọc cầu thận <30ml/phút/1,73m2).

Daclatasvir (DCV)

Viên nén 30mg, 60mg

1 viên/ngày, ung, buổi sáng

Sofosbuvir/ Ledipasvir (LDV)

Viên nén chứa 400mg SOF /90mg LDV

1 viên/ngày, ung, buổi sáng, tránh các thuốc kháng a xít

Sofosbuvir/ Velpatasvir (VEL)

Viên nén chứa 400mg SOF /100mg VEL

1 viên/ngày, ung, buổi sáng

Paritaprevir (PTV)/ Ombitasvir (OBV)/ Ritonavir

Viên nén chứa: 75mg PTV/12,5mgOBV/ 50mg ritonavir

2 viên/ngày, uống, buổi sáng, uống trong bữa ăn

Dasabuvir (DSV)

Viên nén 250mg

2 viên/ngày, uống, 1 viên buổi sáng, 1 viên buổi chiều, uống trong bữa ăn.

Simeprevir (SMV)

Viên nang 150 mg

1 viên/ngày, uống trong bữa ăn

Grazoprevir

(GZR)/elbasvir

(EBR)

Viên nén chứa Grazoprevir 100mg /elbasvir 50mg

1 viên/ngày

2.3. Chuẩn bị điều trị

- Người bệnh cần được khám lâm sàng toàn diện và làm các xét nghiệm (phụ lục 2). Đi với phụ n trong tuổi sinh sản hoặc nghi ngờ có thai cần xét nghiệm thử thai định tính.

- Tư vấn cho người bệnh:

+ Về đường lây nhiễm HCV đ phòng lây nhiễm cho cộng đồng và dự phòng tái nhim.

+ Về các biến chứng của bệnh viêm gan vi rút C và khả năng tái nhiễm mới.

+ Về tác hại và nên tránh các thức uống có cồn (rượu bia)

+ Về các phác đồ điều trị: hiệu quả, các tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị

+ Về khả năng sinh quái thai của các thuốc điều trị và hướng dẫn sử dụng các biện pháp tránh thai trong quá trình điều trị và 6 tháng sau điều trị đối với c người bệnh và bạn tình.

+ V lợi ích của tuân thủ điu trị.

2.4. Chỉ định điều trị:

- Khi người bệnh có đủ các điều kiện: HCV RNA dương tính và anti-HCV dương tính

- Dựa vào xét nghiệm kiểu gen, các chống chỉ định, tương tác thuốc và bệnh đi kèm để lựa chọn các phác đồ theo bảng 2 (cho người bệnh không xơ gan) và bảng 3 (cho người bệnh xơ gan còn bù) và bảng 4 (cho người bệnh xơ gan mất bù).

- Lựa chọn ban đầu là các phác đồ sử dụng các thuốc kháng vi rút trực tiếp (DAAs). Các phác đồ có Peg-IFN nên là lựa chọn thay thế.

- Trường hợp không xác định được kiểu gen thì sử dụng phác đồ điều trị được cho kiểu gen 6.

- Các phác đồ sử dụng DAAs thế hệ mới, chưa đề cập trong hướng dẫn này, có thể được xem xét, bổ sung dựa theo các hướng dẫn chuyên môn của tổ chức y tế thế giới và các hiệp hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương, Châu Âu, Châu Mỹ và theo các quy định liên quan đến sử dụng thuốc tại Việt Nam.

Bảng 2. Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn trên người bệnh không xơ gan

Kiểu gen

SOF/LDV

SOF + DCV

SOF +RBV

GZR/EBR

SOF/VEL

SMV + SOF

PTV/OBV /r + DSV

PTV/OBV/ r

PegIFN + RBV+SOF

1a

12 tuần

12 tuần

Không

12 tuần

12 tuần

12 tuần

12 tuần (+RBV)

Không

12 tuần

1b

12 tuần

12 tuần

Không

12 tuần

12 tuần

12 tuần

12 tuần

Không

12 tuần

2

Không

12 tuần

12 tuần

Không

12 tuần

Không

Không

Không

12 tuần

3

Không

12 tuần

24 tuần

Không

12 tuần

Không

Không

Không

12 tuần

4

12 tuần

12 tuần

Không

12 tuần

12 tuần

12 tuần

Không

12 tuần (+RBV)

12 tuần

5,6

12 tuần

12 tuần

Không

Không

12 tuần

Không

Không

Không

12 tuần

Bảng 3. Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn trên người bệnh xơ gan còn bù (Child Pugh A)

Kiểu gen

SOF/LDV

SOF + DCV

SOF +RBV

GZR/EBR

SOF/VEL

SMV + SOF

PTV/OBV /r + DSV

PTV/OBV/ r

PegIFN + RBV+SOF

1a

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Không

12 tuần

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

24 tuần (+RBV)

Không

12 tuần

1b

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Không

12 tuần

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

12 tuần (+RBV)

Không

12 tuần

2

Không

12 tuần

16 - 20 tuần

Không

12 tuần

Không

Không

Không

12 tuần

3

Không

24 tuần ± RBV

Không

Không

12 tuần

Không

Không

Không

12 tuần

4

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Không

12 tuần

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Không

24 tuần (+RBV)

12 tuần

5,6

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Không

Không

12 tuần

Không

Không

Không

12 tuần

Bng 4. Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn cho người bệnh có xơ gan mất bù (bao gm suy gan vừa và nặng, Child Pugh B hoặc C)

 

SOF+RBV

SOF/LDV

SOF/DCV

SOF/VEL

Kiểu gen 1,4,5,6

 

24 tuần

Hoặc 12 tuần (+RBV)

24 tuần

hoặc 12 tuần (+RBV)

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Kiểu gen 2

16-20 tuần

Không

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Kiểu gen 3

 

Không

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Lưu ý:

- Đi với phác đồ có sử dụng RBV thì khởi đầu với liều 600mg, tăng liều dần theo cân nặng nếu người bệnh dung nạp tốt.

- Điều trị DAAs trên người bệnh xơ gan mất bù cần được theo dõi tại cơ sở điều trị chuyên khoa/đa khoa tuyến tỉnh hoặc tuyến trung ương.

2.5. Chống chỉ định

a) Đi với phác đồ có các thuốc kháng vi rút trực tiếp (Direct acting antivirals-DAAs)

- Chưa có khuyến cáo điều trị các thuốc DAAs cho người bệnh dưới 18 tuổi.

- Phụ ncó thai.

b) Đối với phác đồ có Peginterferon

- Chống ch định tuyt đối:

+ Dưới 2 tuổi.

+ Có thai hoặc không muốn sử dụng phương tiện tránh thai. Đang cho con bú.

+ Xơ gan mất bù.

+ Trầm cảm hoặc rối loạn tâm thần nặng không kiểm soát được.

+ Động kinh không kiểm soát được.

+ Người bệnh có bệnh gan tự miễn hoặc các bệnh tự miễn khác không kiểm soát được.

+ Bệnh lý tuyến giáp không được kiểm soát.

+ Đang mắc các bệnh nặng khác bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng nặng.

+ Tăng huyết áp, suy tim đái tháo đường không kiểm soát được.

+ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

+ Ghép tạng đặc (trừ gan).

- Chống chỉ định tương đối:

+ Có các chỉ số huyết học bất thường: Hemoglobin <13g/dL hoặc <12g/dL đối với phụ nữ; Bạch cầu đa nhân trung tính <1,5 G/L; Tiểu cu < 90 G/L;

+ Creatinin huyết thanh >1,5 mg/dL (> 132 mg/L).

+ Bệnh về huyết sắc tố (hồng cầu hình liềm hoặc thalassaemia).

+ Bệnh mạch vành nặng.

+ Bệnh tuyến giáp không điều trị.

+ Viêm màng bồ đào, viêm võng mạc mắt, bệnh Glaucoma (Glôcôm).

c) Đối với phác đồ có ribavirin

- Chống chỉ định tuyệt đối:

+ Thiếu máu nặng (hemoglobin < 8,0 g/dL).

+ Phụ nữ có thai hoặc không muốn dùng các biện pháp tránh thai. Đang cho con bú.

+ Đang mắc các bệnh nặng khác bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng nặng.

+ Suy tim không kiểm soát được.

+ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

- Chống chỉ định tương đối:

+ Có xét nghiệm bất thường về huyết học: Hemoglobin <10g/dL; bạch cầu trung tính < 1,5 G/L; tiểu cầu < 90 G/L.

+ Creatinine huyết thanh > 1,5mg/dL (> 132 mg/L).

+ Bệnh v huyết sắc tố (bệnh hồng cầu hình liềm hoặc thalassemia).

+ Bệnh mạch vành nặng.

2.6. Điều trị viêm gan vi rút C ở một số trường hợp đặc biệt

a) Trẻ em

- Trẻ trên 3 tuổi có thể xem xét điều trị:

+ PegIFN a-2b 60 mg/m2 diện tích da/tuần + RBV 15mg/kg/ngày hoặc

+ PegINF a-2a 180 mg /1,73 m2 da/tuần + RBV 15mg/kg/ngày.

- Thời gian điều trị:

+ 48 tun với kiu gen 1 và 6

+ 24 tuần với kiểu gen 2 và 3

b) Người bệnh viêm gan vi rút C đồng nhiễm HIV

- Điều trị tương tự như người bệnh viêm gan vi rút C không nhiễm HIV, ưu tiên dùng phác đồ có DAAs (Bảng 2, 3, 4).

- Điều trị ARV trước cho đến khi CD4 > 200 tế bào/mm3 hoặc tải lượng HIV RNA dưới ngưỡng ức chế (<1000 bản sao/ml) thì bắt đầu chỉ định điều trị viêm gan vi rút C mạn tính.

- Không dùng phác đồ có ritonavir cho người bệnh chưa được điều trị ARV.

- Khi điều trị HIV và điều trị viêm gan vi rút C lưu ý tương tác thuốc giữa các thuốc DAAs và thuốc ARV (Phụ lục 3).

c) Người bệnh đồng nhiễm HBV/HCV

- Điều trị giống người bệnh viêm gan vi rút C.

- Nếu HBV DNA ≥ 2000UI/ml đối với người bệnh viêm gan vi rút B có HBeAg âm tính hoặc ≥ 20.000UI/ml đối với người bệnh viêm gan vi rút B có HBeAg dương tính thì phối hợp thêm thuốc kháng vi rút viêm gan B.

- Chú ý tương tác thuốc giữa LDV và TDF có thể tăng độc tính thận. Người bệnh cần được theo dõi chức năng thận thường xuyên nếu có sử dụng đồng thời 2 thuốc này. (Phụ lục 3)

d) Người bệnh có bệnh thận mạn tính

- Đánh giá mức độ suy thận dựa vào độ thanh thải Creatinin (CrCl):

CrCl (ml/phút)

=

(140 - tui) x cân nặng (kg)

[creatinin/máu (mg%) x 72], nếu là nữ x 0,85

- Đổi đơn vị: mmol/L x 0,0113 = mg/dL = mg%

- Điều trị cho người bệnh có bệnh thận mạn tính theo bảng sau:

Bảng 5. Điều trị viêm gan vi rút C ở người bệnh có bệnh thận mạn tính

Tình trạng

Xử trí

CrCl
50-80 mL/phút

- Điều trị như với mức lọc cu thận bình thường

CrCl
30
-50 mL/phút

- Điều chỉnh liều PegIFN a-2a 180 mg/tun, hoặc PegIFN a-2b 1 mg/kg/tuần và RBV 200-400mg/ngày với kiểu gen 2, 3, 6

- Sử dụng DAAs để điều trị như với mức lọc cầu thận bình thường:

CrCl

< 30 mL/phút và lọc máu chu kỳ

- Điều chỉnh liều PegIFN a-2a 135 mg/tun, hoặc PegIFN a-2b 1 mg/kg/tuần và RBV 200 mg/ngày cho kiểu gen 2, 3, 6

- Chỉ sử dụng các DAAs:

+ Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100mg x 12 tuần cho kiểu gen 1, 4

+ OBV/PTV/r+DSV x 12 tuần cho kiểu gen 1b

+ OBV/PTV/r+DSV + RBV (200mg/ngày) cho kiểu gen 1a

Ghép thận

- Người bệnh đã ghép thận: không có chỉ định điều trị với interferon.

- Người bệnh chuẩn bị ghép thận: điều trị viêm gan C trước ghép thận.

e) Người bệnh đồng nhiễm lao/HCV

- Điều trị lao tiến triển trước, khi ổn định thì điều trị viêm gan vi rút C.

- Điều trị giống người bệnh viêm gan vi rút C.

- Khi điều trị lao và điều trị viêm gan vi rút C lưu ý tương tác thuốc gia các thuốc DAAs và rifampicin (Phụ lục 3).

3. Theo dõi điều trị

3.1. Theo dõi tác dụng không mong muốn

- Theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị viêm gan C, đặc biệt đối với người bệnh sử dụng phác đồ có PegIFN, ribavirin, điều trị các bệnh kèm theo. Các thuốc DAAs có một số tác dụng phụ nhẹ, thường tự khỏi.

- Đối với người bệnh đang sử dụng các thuốc khác cần lưu ý tương tác thuốc giữa thuốc đang sử dụng với thuốc điều trị viêm gan vi rút C (Phụ lục 3).

3.2. Xử trí một số tác dụng phụ do PegIFN và ribavirin

a) Gim bạch cầu

- Số lượng bạch cầu <1,5G/L: giảm liều PegIFN a-2a còn 135 mg /tuần, giảm liều PegIFN a-2b còn 1 mg/kg/tuần, sau đó có thể giảm tiếp xuống 0,5 mg/kg/tuần. Có th dùng G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor); số lượng bạch cầu < 1G/L: ngừng điều trị;

- Bạch cầu đa nhân trung tính < 0,75 G/L: giảm liều PegIFN a-2a còn 135 mg/tuần, PegIFN a-2b 1 mg/kg/tuần sau đó có thể giảm tiếp xuống 0,5 mg/kg/tuần. Có thể dùng G-CSF; Bạch cầu đa nhân trung tính < 0,5 G/L: ngừng điều trị.

b) Thiếu máu

- Đối với người bệnh không có bệnh tim mạch:

+ Hb < 10g/dL: giảm liều ribavirin từ 800- 1200 mg/ngày xuống 600 mg/ngày và có thể dùng thêm erythropoietin, darbepoietin.

+ Hb 8,5-10g/dL: giảm liều PegIFN và ribavirin 50% cho đến liều 200mg/ngày.

+ Hb <8,5g/dL: ngừng điều trị.

- Đối với người bệnh có tiền sử bệnh tim mạch ổn định: Giảm liều RBV nếu Hb giảm trên 2g/dL trong thời gian điều trị 4 tuần. Nếu sau 4 tuần giảm liều mà Hb < 2g/dL: ngừng điều trị RBV.

c) Giảm tiểu cầu

- Số lượng tiểu cầu < 50G/L: giảm liều PegIFN a-2a còn 90 mg /tuần, PeglFN a-2b: giảm liều còn 1 mg/kg/tuần, sau đó có thể giảm tiếp xuống 0,5 mg/kg/tuần.

- Số lượng tiểu cầu < 25G/L: ngừng điều trị.

d) Trầm cảm: Cần ngừng ngay PegIFN nếu người bệnh bị trầm cảm nặng hoặc có ý định tự sát. Sử dụng thuốc chống trầm cảm sớm và hội chn với bác sĩ chuyên khoa tâm thần.

e) Người bệnh có rối loạn chức năng tuyến giáp: Theo dõi FT4, TSH và hội chn với bác sĩ chuyên khoa nội tiết.

3.3. Theo dõi đáp ứng điều trị viêm gan C mạn tính

Trong quá trình điều trị cần theo dõi đáp ứng điều trị thông qua các xét nghiệm (Phụ lục 3).

a) Điều trị khỏi:

- Điều trị khỏi bệnh viêm gan vi rút C là khi người bệnh đạt đáp ứng vi rút bền vững sau 12 tuần kết thúc điều trị (đạt SVR 12). Cần theo dõi sau khi ngưng điều trị 24 tuần bằng xét nghiệm định lượng HCV RNA để bảo đảm người bệnh không bị tái phát.

- Theo dõi người bệnh sau khi điều trị khỏi:

+ Theo dõi biến chứng HCC (kể cả người bệnh chưa điều trị), đặc biệt người bệnh có độ xơ hóa gan từ F3 trở lên: bằng siêu âm bụng và AFP mỗi 3-6 tháng. Có thể xem xét sử dụng các xét nghiệm: AFP-L3, PIVKA-II để phát hiện sớm HCC.

+ Người bệnh có nguy cơ tái nhiễm HCV (tiêm chích ma túy) hoặc có tăng men gan trở lại: cn kim tra lại xét nghiệm định lượng HCV RNA để phát hiện bệnh tái phát hoặc nhiễm HCV mới.

b) Điều trị lại đối với người bệnh thất bại điều trị

Trường hợp thất bại điều trị là khi không đạt được đáp ứng vi rút bền vững tuần thứ 12 sau kết thúc điều trị (Bảng 4). Đi với các trường hợp thất bại điều trị, nên hội chẩn xin ý kiến chuyên gia đ chọn lựa phác đồ thích hợp cho từng cá thể.

c) Ngừng điều trị

- Ngng điều trị khi người bệnh có các tác dụng không mong muốn nặng, đe dọa tính mạng (đặc biệt đối với phác đồ có Peg IFN).

- Trường hợp kết quả định lượng HCV RNA trên ngưỡng tại tuần thứ 4 ca quá trình điều trị thì cn xét nghiệm định lượng HCV RNA tại tuần thứ 8. Nếu HCV RNA tăng >10 lần (> 1 log10 IU/ml) ngng điều trị với phác đồ đang sử dụng. Cn hội chẩn với các chuyên gia để xem xét chuyển đổi phác đồ điều trị khác hiệu quả hơn.

Bảng 6. Phác đồ điều trị lại cho người bệnh thất bại điều trị

Phác đồ điều trị thất bại

Phác đđiều trị lại thời gian điều trị

Tên phác đồ thay thế

Không xơ gan

Xơ gan còn bù

Xơ gan mất bù

Kiểu gen 1

PegIFN + RBV

SOF/LDV

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

SOF/VEL

12 tuần

12 tuần

12 tuần (+ RBV)

SOF+DCV

12 tuần

24 tuần (± RBV)

GZR/EBR

12 tuần

12 tuần

Không sử dụng

SMV+SOF

12 tuần

24 tuần

Không sử dụng

OBV/PTV/r+DSV

12 tuần- kiểu gen 1b

Không sử dụng

OBV/PTV/r+DSV+RBV

12 tuần- kiu gen 1a

12 tuần- kiu gen 1b

24 tuần- kiu gen 1a

Không sử dụng

SOF + RBV ± PeglFN

SOF/LDV

12 tuần (+RBV)

24 tuần (+RBV)

SOF/VEL

12 tuần

12 tuần (+RBV)

PeglFN + RBV với telaprevir hoặc boceprevir hoặc SMV

SOF+DCV

12 tuần

24 tuần (±RBV)

SOF/LDV

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

SOF/VEL

12 tuần

12 tuần (+RBV)

GZR/EBR

12 tuần (+RBV)

12 tuần (+RBV)

Không sử dụng

SMV + SOF

SOF+DCV

12 tuần +RBV; 24 tuần +RBV nếu xơ hóa F3 hoặc xơ gan

SOF/LDV

12 tuần +RBV; 24 tuần +RBV nếu xơ hóa F3 hoặc xơ gan

SOF/VEL

12 tuần

12 tun (+RBV)

Kiểu gen 2

PegIFN + RBV

SOF+DCV

12 tuần

24 tuần

SOF/VEL

12 tuần

12 tuần (+RBV)

SOF + RBV

SOF+DCV ± RBV

24 tuần

Peg-IFN+ RBV +SOF

12 tuần

12 tuần

Không sử dụng

SOF/VEL

12 tuần

12 tuần (+RBV)

Kiểu gen 3

PegIFN + RBV

SOF+DCV

12 tuần

24 tuần (±RBV)

Peg-IFN+ RBV +SOF

12 tuần

24 tuần

Không sử dụng

SOF/VEL

12 tuần

12 tuần (+ RBV)

SOF + RBV

SOF+DCV + RBV

24 tuần

24 tuần

Peg-IFN+ RBV +SOF

12 tuần

12 tuần

Không sử dụng

SOF/VEL +RBV

12 tuần

Kiu gen 4

PegIFN + RBV

SOF/LDV

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

OBV/PTV/r++RBV

12 tuần

12 tuần

Peg-IFN+ RBV +SOF

12 tuần

12 tuần

Không sử dụng

GZR/EBR

12 tuần

12 tuần

Không sử dụng

SOF +DCV

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

SOF/VEL

12 tuần

12 tuần

Kiu gen 5 và 6

PeglFN + RBV

SOF/LDV

12 tuần +RBV

SOF+DCV

12 tuần

24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV)

Peg-IFN+ RBV +SOF

12 tuần

12 tuần

Không sử dụng

SOF/VEL

12 tuần

Lưu ý: Các trường hợp thất bại điều trị với các phác đồ chưa đề cập trong Bảng 6, việc lựa chọn phác đồ điều trị lại phải có ý kiến hội chẩn với chuyên gia trong từng trường hợp cụ thể.

 

PHỤ LỤC 1

ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG SINH THIẾT GAN VÀ CÁC BIỆN PHÁP KHÔNG XÂM NHẬP
(Ban hành kèm theo Quyết định số          /QĐ-BYT ngày      tháng      năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

1. Bảng điểm Metavir

2. FibroScan

F0-Không xơ hóa.

F0: 1-5 kPa

F1-Xơ hóa khoảng cửa không có vách ngăn

F1: 5-7 kPa

F2-Xơ hóa khoảng cửa với vài vách ngăn

F2: 7,1-9,5 kPa

F3-Nhiều vách ngăn nhưng chưa có xơ gan

F3: 9,6-12,5 kPa

F4- xơ gan.

F4: >12,5 kPa

3. APRI

APRI

=

AST của bệnh nhân x 100
/AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN

Tiu cu (G/L)

APRI < 0,5        : F0-F1

APRI 0,5 - 1,0    : F2

APRI 1,0 - 2      : F3

APRI >2            : F4

(AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN: thường bng 40 UI/L)

4. FIB-4 (Fibrosis -4)

FlB-4

=

Tuổi (năm) x ALT (U/L)

Tiu cu (G/L) x

FIB-4: < 1,45                 : F0-F1

FlB-4: 1,45 - 3,25           : đánh giá thêm bng Fibroscan

FIB > 3,25                     : F2-F4

5. Phân loại xơ gan theo Child-Pugh

Nội dung

Điểm s

1

2

3

Bilirubin toàn phn mg/dL (mmol/L)

< 2 (< 34)

2-3 (34-50)

> 3 (> 50)

Albumin huyết thanh g/L (mmol/L)

> 35 (> 507)

28-35 (406-507)

< 28 (< 406)

INR hoặc Thời gian Prothrombine (giây: s)

< 1,7

1,71-2,30

> 2,30

< 4

4-6

> 6

Cổ trướng

Không

Nhẹ/trung bình (đáp ứng với lợi tiểu)

Nặng (Không đáp ứng với thuốc lợi tiểu)

Hội chứng não gan

Không

Mức độ I-II (hoặc có thể kiểm soát với thuốc)

Mức độ III-IV (hoặc không phục hồi)

Phân loại: Mức độ A: 5-6 điểm, mức độ B: 7-9 điểm; Mức độ C: 10-15 đim

Xơ gan mất bù: Child Pugh B hoặc C

 


PHỤ LỤC 2

CÁC XÉT NGHIỆM CẦN THEO DÕI TRƯỚC, TRONG VÀ SAU ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN
(Ban hành kèm theo Quyết định số           /QĐ-BYT ngày         tháng         năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

Thời gian

PegIFN + RBV + SOF

DAA+RBV

DAA

 

CTM, chức năng gan, thận

Chức năng tuyến giáp

Siêu âm bụng, Xquang phổi, điện tâm đồ, AFP

Đánh giá xơ hóa gan (phương pháp không xâm nhập)

HCV RNA

HBsAg, HIV, kiểu gen HCV

CTM, chức năng gan, thận

Siêu âm bụng, AFP

Đánh giá xơ hóa gan (phương pháp không xâm nhập)

HCV RNA *

HIV, HBsAg, kiểu gen HCV

CTM, chức năng gan, thận

Siêu âm bụng, AFP

Đánh giá xơ hóa gan (phương pháp không xâm nhập)

HCV RNA *

HIV, HBsAg, kiểu gen HCV

Trước điều trị

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Tuần 4

X

X

 

 

X

 

X

 

 

X

 

X

 

 

X

 

Tuần 8

X

 

 

 

X*

 

X

 

 

X*

 

 

 

 

x*

 

Tuần 12

X

X

X

 

 

 

X

X

 

 

 

X

X

 

 

 

12 tuần sau khi kết thúc điều trị

X

X

X

 

X

 

X

X

X

X

 

X

X

X

X

 

24 tuần sau khi kết thúc điều trị

 

X

 

X

X

 

 

X

 

 

 

 

X

 

 

 

* Trường hợp HCV RNA trên ngưỡng phát hiện tại tuần thứ 4 của điều trị, cần làm HCV RNA tại tuần thứ 8. Nến HCV RNA tăng trên 1log10IU/ml: phải ngừng điều trị

- Đối với các trường hợp cần kéo dài thời gian điều trị đến 24 tuần, cần xét nghiệm công thức máu, các chức năng gan, thận mỗi 4 tuần và xét nghiệm HCV RNA định lượng khi kết thúc điều trị ở tuần thứ 24.

- Chuyển gửi mẫu máu hoặc bệnh nhân lên tuyến trên để xác định kiểu gen trước khi điều trị đối với sở y tế chưa làm được xét nghiệm này

 


PHỤ LỤC 3

TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C VÀ CÁC THUỐC KHÁC
(Ban hành kèm theo Quyết định số           /QĐ-BYT ngày         tháng         năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

Thuốc

Thuốc kết hợp

Ảnh hưởng khi kết hợp

Khuyến cáo xử trí

PegIFN/RBV

AZT

Tăng nguy cơ thiếu máu

Thay thế AZT bng ARV khác

Sofosbuvir (SOF)

Amiodarone

Làm chậm nhịp tim

Chỉ sử dụng amiodarone khi không sẵn thuốc thay thế và theo dõi chặt chẽ

Các thuốc kích thích CYP3A: thuốc chống co giật (phenobacbital, phenotoin, carbamazepine, oxcarbazepin); rifampicin, tipranavir

Giảm nồng độ SOF, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV

Không sử dụng SOF cùng với thuốc chống co giật, rifampicin

Không sử dụng SOF cùng với tipranavir

Ledipasvir (LDV)

TDF

TDF + PI/r

Tăng độc tính đối với thận

Theo dõi mức lọc cầu thận, không sử dụng LDV cùng TDF nếu mức lọc cầu thận <60ml/phút. S dụng LDV cùng TDF+PI/r phải theo dõi độc tính ca TDF lên thận

Các thuốc giảm acid

Giảm hấp thu LDV do đó giảm nồng độ của LDV

Uống SOF/LDV cách thuốc kháng acid 4 giờ, cách giờ hoặc cùng giờ thuốc đối kháng thụ thể H2; cùng giờ với thuốc ức chế proton

Daclatasvir (DCV)

Các thuốc kích thích CYP3A như thuốc chống co giật (phenobacbital, phenotoin, carbamazepine, oxcarbazepin); rifampicin, ARV (EFV, NVP)

Giảm nồng độ DCV do đó gim hiệu quả điều trị HCV

Không sử dụng DCV cùng các thuốc chống co giật, rifampicin.

Tăng liều DCV lên 90 mg/ngày khi điều trị người bệnh nhiễm HIV đang điều trị phác đ có các thuốc kích thích CYP3A như EFV.

Sử dụng SOF/LDV với các thuốc ức chế CYP3A (clarythomycin, itraconazole, ketoconazole, ATV/r)

Tăng nồng độ DCV.

Giảm liều DCV xuống 30 mg/ngày khi điều trị người bệnh nhiễm HIV đang điều trị phác đồ ARV có ATV/r và các thuốc ức chế CYP3A khác

Velpatasvir (VEL)

Các thuốc giảm acid

Giảm nồng độ VEL

Uống SOF/VEL cách thuốc kháng acid 4 giờ, cách 12 giờ hoặc cùng giờ thuốc đối kháng thụ thể H2; uống cùng với ăn và trước 4 giờ khi uống omeprazole

Amiodarone

Làm chậm nhịp tim

Không dùng đồng thời. Trường hợp bắt buộc thì cần theo dõi chặt chẽ

Digoxin

Tăng nồng độ digoxin

Giảm liều digoxin 50%, theo dõi sát điện tâm đồ và nhịp tim

Chống ung thư

topotecan

Chống co giật:

carbamazepine

phenytoin

phenobarbital

oxcarbazepine

Kháng mycobacterials:

rifabutin

rifampicin

rifapentine

Tăng nồng độ topotecan, gim nồng độ SOF/VEL

Không dùng đồng thời

Efavirenz, nepirapine, etravirine

Giảm nồng độ VEL

Không dùng đồng thời

Tenofovir (TDF)

Tăng nồng độ TDF

Theo dõi sát chức năng thận

tipranavir/ritonavir

giảm nồng độ SOF/VEL

Không dùng đồng thời

Rosuvastatin atorvastatin

Tăng nồng độ rosuvastatin và atorvastatin

Tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu vân, không dùng rosuvastatin quá 10mg. Theo dõi chặt chẽ tình trạng tiêu cơ

Paritaprevir (PTV)/

Ombitasvir (OBV)/ Ritonavir (r)

Các thuốc kích thích CYP3A: thuốc chống co giật (phenobacbital, phenotoin, carbamazepine); rifampicin,...

Giảm nồng đOBV + PTV/r +DSV do đó giảm hiệu quả điều trị HCV

Không sử dụng OBV + PTV/r +DSV với các thuốc kích thích CYP3A;

Triazolam và midazolam

Tăng tác dụng phụ của Triazolam và midazolam

Không sử dụng OBV + PTV/r +DSV với triazolam và midazolam uống.

Thuốc tránh thai đường uống có ethinyl estradiol

Có thể làm tăng ALT

Không sử dụng OBV + PTV/r +DSV với thuốc tránh thai ethinyl estradiol

Darunavir, EFV, NVP, LPV/r, rilpivirin, tipranavir, etravirine, cobicistat,

Giảm nồng độ OBV/ PTV/r +DSV ảnh hưng đến hiệu qu điều trị HCV

Không sử dụng OBV + PTV/r +DSV với darunavir, EFV, NVP, LPV/r, rilpivirin, tipranavir, etravirine, cobicistat,

OBV + PTV/r có hoặc không có DSV không nên sử dụng cho người bệnh không điều trị ARV do nguy cơ kháng ritronavir

Dasabuvir (DSV)

Thuốc kích thích CYP3A (thuốc chống co giật, rifampicin, thuốc ARV nhóm NNRTI,)

Giảm nồng độ DSV ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV

Không sử dụng DSV cùng các thuốc kích thích CYP3A (thuốc chống co giật, rifampicin, thuốc ARV nhóm NNRTI,)

Gemfibrozil.

Tăng nồng độ DSV

Không sử dụng DSV cùng gemfibrozil.

Simprevir (SMV)

các thuốc kích thích CYP3A (rimfampicin, hầu hết thuốc chống co giật)

Giảm nồng độ SMV ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV,

Không sử dụng đồng thời SMV với các thuốc kích thích CYP3A

Các thuốc ức chế CYP3A (clarythomycin, ketoconazole, ritronavir)

Tăng nồng độ SMV

Không sử dụng đồng thời SMV với các thuốc ức chế CYP3A

SMV tương tác với nhiều thuốc ARV

Giảm nồng độ SMV ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV

Không nên sử dụng SMV với NVP, EFV, PI/r, delavirdine, etravirine, cobicistat.

Elbasvir (EBR)/ Grazoprevir (GZR)

Elbasvir/gazoprevir tương tác với các thuốc kích thích CYP3A ở gan (rifampicin, hầu hết các thuốc chống co giật,…)

Giảm nồng độ elbasvir/gazoprevir ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV.

Không sử dụng đồng thời elbasvir/gazoprevir với các thuốc kích thích CYP3A

Tương tác với các thuốc ức chế CYP3A (clarythomycin, ketoconazole, ritronavir)

Tăng nồng độ elbasvir/gazoprevir

Không sử dụng đồng thời elbasvir/gazoprevir với các thuốc ức chế CYP3A

EFV, etravirine, nevirapine.

Giảm nồng độ Elbasvir/Gazoprevir

Không sử dụng đồng thời elbasvir/gazoprevir với EFV, ATV, LPV, darunavir, tipranavir

ATV, darunavir, LPV, tipranavir

Có thể gây tăng ALT do tăng nồng độ grazoprevir

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C ban hành kèm theo Quyết định số 4817/QĐ-BYT ngày 28/11/2013 của Bộ trưng Bộ Y tế.

Tiếng Anh

1. AASLD and IDSA (2016). Recommendation for testing, managing and treating hepatitis C.

2. European Association for the Study of the Liver., EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015.

3. WHO (2016). Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection.

 

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AFP

Alpha fetoprotein

AFP-L3

Alpha fetoprotein -L3

ALT

Alanin aminotransferase

Anti - HCV

Antibodies against hepatitis C virus - Kháng thể kháng vi rút viêm gan C

APRI

AST to Platelet Ratio Index - Ch số tỷ số AST/tiểu cầu

ART

Antiretroviral therapy - Điều trị kháng retrovirus

ARV

Antiretrovirals - Thuốc kháng retrovirus

AST

Aspartate aminotransferase

ATV

Atazanavir

CTM

Công thức máu

CrCl

Creatine Clearance- độ thanh thải Creatinine

DAAs

Direct acting antivirals - Các thuốc kháng vi rút trực tiếp

DCV

Daclatasvir

DSV

Dasabuvir

EBR

Elbasvir

ELISA

Enzyme - linked immunosorbent assay - Xét nghiệm hấp phụ miễn dịch gắn men

EFV

Efavirenz

GZR

Grazoprevir

HBV

Hepatitis B Virus - Vi rút viêm gan B

HCV

Hepatitis C Virus - Vi rút viêm gan C

HCC

Hepatocellular carcinoma

HCV core-Ag

Kháng nguyên lõi vi rút viêm gan C

HCV RNA

Hepatitis C virus - Ribonucleic acid: RNA của vi rút viêm gan C

Hb

Hemoglobin - Huyết sắc tố

IFN

Interferon

OBV

Ombitasvir

LDV

Ledipasvir

LPV

Lopinavir

NNRTI

Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không-nucleoside

PCR

Polymerase Chain Reaction -Xét nghiệm khuếch đại chuỗi polymerase

PegIFN

Pegylated interferon

PI

Protease inhibitor - Thuốc ức chế enzyme protease

PIVKA-II

Prothrombin induced by vitamin K absence-II

PTV

Paritaprevir

RBV

Ribavirin

RNA

Ribonucleic acid

(r)

Ritonavir

SOF

Sofosbuvir

SMV

Simeprevir

SVR

Sustained virological response - đáp ứng vi rút bền vững

 

Văn bản này chưa cập nhật nội dung Tiếng Anh

Bạn Chưa Đăng Nhập Thành Viên!


Vì chưa Đăng Nhập nên Bạn chỉ xem được Thuộc tính của văn bản.
Bạn chưa xem được Hiệu lực của Văn bản, Văn bản liên quan, Văn bản thay thế, Văn bản gốc, Văn bản tiếng Anh,...


Nếu chưa là Thành Viên, mời Bạn Đăng ký Thành viên tại đây


Bạn Chưa Đăng Nhập Thành Viên!


Vì chưa Đăng Nhập nên Bạn chỉ xem được Thuộc tính của văn bản.
Bạn chưa xem được Hiệu lực của Văn bản, Văn bản liên quan, Văn bản thay thế, Văn bản gốc, Văn bản tiếng Anh,...


Nếu chưa là Thành Viên, mời Bạn Đăng ký Thành viên tại đây


Bạn Chưa Đăng Nhập Thành Viên!


Vì chưa Đăng Nhập nên Bạn chỉ xem được Thuộc tính của văn bản.
Bạn chưa xem được Hiệu lực của Văn bản, Văn bản liên quan, Văn bản thay thế, Văn bản gốc, Văn bản tiếng Anh,...


Nếu chưa là Thành Viên, mời Bạn Đăng ký Thành viên tại đây


Bạn Chưa Đăng Nhập Thành Viên!


Vì chưa Đăng Nhập nên Bạn chỉ xem được Thuộc tính của văn bản.
Bạn chưa xem được Hiệu lực của Văn bản, Văn bản liên quan, Văn bản thay thế, Văn bản gốc, Văn bản tiếng Anh,...


Nếu chưa là Thành Viên, mời Bạn Đăng ký Thành viên tại đây


Quyết định 5012/QĐ-BYT năm 2016 Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành

Bạn Chưa Đăng Nhập Thành Viên!


Vì chưa Đăng Nhập nên Bạn chỉ xem được Thuộc tính của văn bản.
Bạn chưa xem được Hiệu lực của Văn bản, Văn bản liên quan, Văn bản thay thế, Văn bản gốc, Văn bản tiếng Anh,...


Nếu chưa là Thành Viên, mời Bạn Đăng ký Thành viên tại đây


13.411
DMCA.com Protection Status

IP: 18.206.48.142