Quyết định 3875/QĐ-BYT 2020 Hướng dẫn tạm thời chẩn đoán điều trị ngộ độc botulinum

• Số hiệu: 3875/QĐ-BYT
• Loại văn bản: Quyết định
• Nơi ban hành: Bộ Y tế
• Người ký: Nguyễn Trường Sơn
• Ngày ban hành: 07/09/2020

BỘ Y TẾ --------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ---------------
Số: 3875/QĐ-BYT	Hà Nội, ngày 07 tháng 9 năm 2020

QUYẾT ĐỊNH

VỀ VIỆC BAN HÀNH HƯỚNG DẪN TẠM THỜI CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC BOTULINUM

BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ

Căn cứ Nghị định số 75/2017/NĐ-CP ngày 20 tháng 6 năm 2017 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức Bộ Y tế;

Xét đề nghị của Bệnh viện Bạch Mai tại Công văn số 1059/BVBM-KHTH ngày 04/9/2020 về việc xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị ngộ độc botulinum;

Xét đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh - Bộ Y tế,

QUYẾT ĐỊNH:

Điều 1. Ban hành kèm theo Quyết định này Hướng dẫn tạm thời chẩn đoán, điều trị ngộ độc botulinum.

Điều 2. Hướng dẫn tạm thời chẩn đoán, điều trị ngộ độc botulinum áp dụng cho tất cả các cơ sở khám, chữa bệnh Nhà nước và tư nhân trên cả nước.

Điều 3. Quyết định này có hiệu lực kể từ ngày ký, ban hành.

Điều 4. Các ông, bà: Cục trưởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh, Chánh Văn phòng Bộ, Chánh Thanh tra Bộ; các Vụ trưởng, Cục trưởng của Bộ Y tế; Giám đốc các Bệnh viện, Viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế; Giám đốc Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương; Thủ trưởng y tế các Bộ, ngành; Thủ trưởng các đơn vị có liên quan chịu trách nhiệm thi hành Quyết định này./.

Nơi nhận: - Như Điều 4; - Bộ trưởng (để báo cáo); - Các Thứ trưởng (để biết); - Lưu: VT, KCB.

KT. BỘ TRƯỞNG THỨ TRƯỞNG Nguyễn Trường Sơn

HƯỚNG DẪN TẠM THỜI

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC BOTULINUM
(Ban hành kèm theo Quyết định số 3875/QĐ-BYT ngày 07 tháng 9 năm 2020 của Bộ trưởng Bộ Y tế)

1. ĐẠI CƯƠNG

Ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum thường do ăn uống các thực phẩm có sẵn độc tố botulinum do các chủng vi khuẩn Clostridium sinh ra.

Bệnh cảnh chính là liệt ngoại biên đối xứng hai bên kiểu lan xuống, liệt toàn bộ các cơ với các mức độ khác nhau, người bệnh vẫn tỉnh táo, không có rối loạn cảm giác. Ngộ độc nặng dẫn tới liệt cơ hô hấp, suy hô hấp có thể tử vong. Liệt nặng nề kéo dài dẫn tới nhiều biến chứng.

Ngộ độc xảy ra không thường xuyên, có thể thành vụ với nhiều người bị ngộ độc. Có các trường hợp ngộ độc riêng lẻ, không rõ yếu tố dịch tễ, diễn biến nhanh, không thể khai thác bệnh cảnh đặc trưng, dẫn tới dễ bỏ sót hoặc nhầm với nhiều bệnh khác.

Các nhân viên y tế cần nâng cảnh giác khai thác bệnh sử, đưa vào chẩn đoán phân biệt đặc biệt với các tình trạng liệt ngoại biên, qua đó giúp chẩn đoán và điều trị sớm, dùng thuốc giải độc sớm nhất giúp cải thiện tình trạng ngộ độc.

Hướng dẫn chẩn đoán điều trị này không bao gồm các trường hợp nhiễm độc độc tố botulinum do nhiễm khuẩn vết thương, nhiễm khuẩn các chủng vi khuẩn Clostridium sinh độc tố botulinum ở trẻ nhũ nhi hoặc ở người lớn, nhiễm độc tố botulinum qua đường hô hấp.

2. NGUYÊN NHÂN

a) Vi khuẩn sinh độc tố

- Các vi khuẩn Clostridium sinh độc tố botulinum thuộc về 4 chủng:

+ (1) Clostridium botulinum sinh các các độc tố botulinum type A, B, C, D, E, F, G.

+ (2) C. baratii sinh độc tố botulinum type F.

+ (3) C. butyricum sinh độc tố botulinum type E.

+ (4) C. argentinense sinh độc tố type G.

- Đây là các trực khuẩn Gram dương kỵ khí tuyệt đối, sinh nha bào. Nha bào tồn tại nhiều trong đất, không khí, nước biển, ruột hải sản, chịu được điều kiện đun sôi 100°C ở điều kiện áp suất 1 atm trong vài giờ.

b) Độc tố

- Chỉ các ngoại độc tố botulinum type A, B, E, F gây ngộ độc trên người. Độc tố botulinum có bản chất là protein, trọng lượng phân tử khoảng 150 nghìn Dalton, dễ bị phá hủy bởi nhiệt độ sôi (ăn thức ăn mới nấu chín không bị ngộ độc).

- Bệnh nhân có thể ngộ độc do một hoặc nhiều loại độc tố cùng lúc.

c) Loại thực phẩm gây ngộ độc

- Cổ điển là thịt hộp (do đó vi khuẩn gây bệnh được gọi là vi khuẩn độc thịt). Tuy nhiên các vụ ngộ độc trên thế giới cho thấy tất cả các loại thực phẩm từ rau, củ, quả, thịt, hải sản,....được sản xuất không đảm bảo và đóng gói kín (ví dụ đồ hộp, can, lon, chai, lọ, bao, túi, gói) cùng với môi trường bảo quản bên trong không đảm bảo dẫn tới bào tử phát triển thành vi khuẩn và sinh ngoại độc tố gây ngộ độc.

- Phổ biến là thực phẩm chế biến, đóng gói thủ công, sản xuất nhỏ lẻ, hộ gia đình hoặc điều kiện sản xuất không đảm bảo. Có thể gặp các trường hợp ngộ độc với sản phẩm sản xuất công nghiệp và ăn tại các nhà hàng.

- Xu hướng ngộ độc tăng lên trên thế giới do: trào lưu sử dụng túi hút khí chứa đựng thực phẩm, bảo quản thực phẩm không đảm bảo, sử dụng tủ lạnh không đúng, đun lại không đủ chín trước ăn.

- Trường hợp đặc biệt: độc tố botulinum có thể bị đưa vào thực phẩm với mục đích khủng bố.

d) Độc động học và độc lực học

- Độc tố không bị phá hủy bởi a xít dịch vị và các men tiêu hóa, được hấp thu chủ yếu ở tá tràng và hồng tràng vào máu tới cơ quan đích là các synape cholinergic thuộc hệ vận động ở thần kinh ngoại biên, các đầu mút dây thần kinh phó giao cảm và các hạch tự đông, vào bên trong tế bào thần kinh. Chưa có thông tin cụ thể về hấp thu, chuyển hóa và thải trừ của độc tố.

- Cơ chế tác dụng: botulinum gắn không hồi phục tại cúc tận cùng ở tiền synape, cắt đứt các protein cấu trúc quan trọng trên màng cúc tận cùng và màng các túi chứa acetylcholine, ngăn cản quá trình giải phóng acetylcholine vào khe synape, ngăn cản dẫn truyền thần kinh ở các dây thần kinh vận động, phó giao cảm và các hạch tự động. Các synape bị tổn thương, để hồi phục có thể cần phải mọc lại các sợi trục và hình thành các synape mới. Hệ thần kinh trung ương và cảm giác không bị ảnh hưởng.

- Liều độc: liều 0,09 mcg tiêm tĩnh mạch có thể gây tử vong một người nặng 70kg.

3. CHẨN ĐOÁN

3.1. Chẩn đoán xác định

a) Loại thực phẩm nghi ngờ: các loại thực phẩm nêu trên, thực phẩm không được nấu chín trước ăn hoặc đã nấu chín nhưng để lâu.

b) Yếu tố dịch tễ: có 2 người trở lên cùng biểu hiện tương tự sau khi ăn, uống cùng một loại thực phẩm. Có thể gặp các trường hợp đơn độc hoặc riêng rẽ ở các nơi khác nhau.

c) Thời gian khỏi phát bệnh: phổ biến 12-36 giờ sau ăn, phần lớn trong ngày đầu tiên, có thể trong khoảng 6 giờ đến 8 ngày sau ăn.

d) Lâm sàng

* Dấu hiệu sinh tồn: không sốt (nếu không có nguyên nhân khác), huyết áp có thể tụt trong khi mạch/nhịp tim có xu hướng không nhanh.

* Tiêu hóa: xuất hiện sớm, buồn nôn, nôn, chướng bụng, đau bụng, sau đó liệt ruột cơ năng, táo bón.

* Thần kinh:

- Liệt đối xứng hai bên, xuất phát từ vùng đầu mặt, cổ lan xuống chân: từ dây thần kinh sọ (sụp mi, nhìn đôi, nhìn mờ, đau họng, khó nói, khó nuốt, khàn tiếng, khô miệng). Sau đó liệt tay, liệt các cơ vùng ngực, bụng và liệt hai chân.

- Phản xạ gân xương thường giảm hoặc mất.

- Tỉnh táo.

- Đồng tử có thể giãn hai bên.

- Không có rối loạn cảm giác.

- Mức độ liệt: từ nhẹ (mệt mỏi, mỏi cơ tương tự suy nhược cơ thể, không làm được các động tác gắng sức bình thường) đến liệt nặng (ứ đọng đờm rãi, ho khạc kém, dễ sặc, suy hô hấp). Người bệnh có thể liệt hoàn toàn tất cả các cơ, kết hợp đồng tử giãn hai bên, đang thở máy dễ nhầm với hôn mê hoặc mất não (thực tế đang tỉnh nếu không thiếu ô xy não).

- Thời gian thở máy để chuyển sang cai máy trung bình 2 tháng với độc tố type A và 1 tháng với độc tố type B. Tuy nhiên bệnh nhân có thể cần tới 100 ngày để bắt đầu hồi phục.

- Bệnh cảnh không điển hình (chiếm tới 7%): liệt một bên hoặc liệt kiểu lan lên.

* Hô hấp: có thể suy hô hấp, biểu hiện ứ đọng đờm rãi, ho khạc kém, thở yếu, thở nhanh, nông do liệt cơ liên sườn, cơ hoành.

* Tiết niệu: có thể bí đái, cầu bàng quang

e) Cận lâm sàng

* Các xét nghiệm, thăm dò thông thường:

- Xét nghiệm máu: công thức máu, urê, đường, creatinin, bilirubin, điện giải đồ (Na, K, Cl, Ca), GOT, GPT, CPK.

- Khí máu động mạch: đánh giá tình trạng suy hô hấp

- Nước tiểu: protein, hồng cầu, bạch cầu.

- Điện tim.

- Xquang phổi.

- Các xét nghiệm, thăm dò giúp chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác: chụp cắt lớp não, cộng hưởng từ sọ não, chọc dịch não tủy,...

* Thăm dò điện sinh lý (điện cơ): khi có yếu cơ hoặc liệt, giúp chẩn đoán xác định trên lâm sàng, kể cả khi đến muộn.

- Điện thế hoạt động của các dây thần kinh cảm giác bình thường.

- Điện thế vận động giảm rõ khi có liệt nhưng tốc độ dẫn truyền không bị ảnh hưởng.

- Kích thích lặp lại với tần số cao dẫn tới biên độ điện thế vận động có đáp ứng tăng ở mức độ hạn chế (mức độ tăng nhiều gặp trong hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton, trong nhược cơ khi kích thích lặp lại với tần số thấp thì biên độ giảm dần).

- Đánh giá bằng điện cơ có cắm kim: dấu hiệu đặc trưng là giảm biên độ và rút ngắn thời gian điện thế hoạt động của các đơn vị vận động, do hiện tượng phong tỏa dẫn truyền thần kinh cơ ở nhiều sợi cơ. Cũng có hiện tượng nhiều pha ở điện thế hoạt động của các đơn vị vận động.

- Thường thấy các hoạt động tự phát, các sóng nhọn dương tính hoặc điện thế rung.

- Khi nhiễm độc tố botulinum không gặp hiện tượng kích thích lặp lại các nhóm cơ nhỏ với tần số tăng dần dẫn tới đáp ứng biên độ điện thế tăng dần.

* Xét nghiệm vi khuẩn và độc tố

+ Có giá trị hỗ trợ chẩn đoán, giúp xác định nguyên nhân trong vụ ngộ độc. Nếu chẩn đoán lâm sàng đã rõ thì không chờ đợi có kết quả dương tính mới dùng thuốc giải độc. Thường thực hiện ở các phòng xét nghiệm chuyên sâu như ở các viện vệ sinh dịch tễ, viện kiểm nghiệm.

+ Trường hợp chưa gửi được mẫu xét nghiệm, cần thu gom mẫu, lưu lại và gửi tới phòng xét nghiệm thích hợp.

+ Bệnh phẩm: mẫu thực phẩm nghi ngờ, chất nôn, dịch hút dạ dày, dịch ruột (nếu mới ăn, uống, với dịch ruột lấy qua giải phẫu tử thi), phân của bệnh nhân (còn thấy vi khuẩn khi bệnh nhân đến muộn), mẫu khuẩn lạc của các chủng Clostridium đã mọc khi nuôi cấy. Bệnh nhân thường có táo bón nên có thể cần phải dùng thuốc nhuận tràng hoặc thụt tháo để lấy phân.

+ Đảm bảo an toàn khi tiếp xúc với mẫu xét nghiệm: do độc tố botulinum có độc tính rất cao, cần chú ý đảm bảo an toàn khi thu gom, lưu, vận chuyển và xử lý các loại mẫu. Các mẫu cần được để ở ngăn mát tủ lạnh.

- Nuôi cấy tìm các chủng vi khuẩn Clostridium gây ngộ độc: nuôi cấy kỵ khí.

- Phát hiện độc tố botulinum:

+ Chú ý với mẫu máu:

√ Nồng độ độc tố thấp, cần làm sớm, khả năng dương tính cao nhất trong vòng 1-2 ngày sau ăn uống. Thời gian độc tố tồn tại: độc tố botilinum type A sau khi hấp thu vào máu, nhanh chóng tới các vị trí đích, kết quả phát hiện có thể âm tính, với độc tố B và E nếu không được dùng giải độc tố, các độc tố này còn tồn tại trong máu 10-20 ngày sau ăn, uống.

√ Chú ý lấy 10ml máu lưu sẵn trước khi dùng thuốc giải độc (thuốc giải độc sẽ trung hòa hết độc tố tự do) và trước khi tiêm edrophonium (nếu dự định làm test Tensilon, do edrophonium hoặc các thuốc cùng nhóm có thể độc với chuột khi làm thử nghiệm độc tố trên chuột).

+ Phương pháp phát hiện độc tố: sử dụng các phương pháp theo điều kiện hiện có sẵn của phòng xét nghiệm

√ Quang phổ khối (cho kết quả trong ngày).

√ Thử nghiệm sinh học trên chuột (mẫu huyết thanh, nhạy, có thể phát hiện độc tố với nồng độ 5-10 pg/ml, cho kết quả sau 3-5 ngày).

√ Phương pháp điện di trường xung trên thạch (Pulsed-field gel electrophoresis) kết hợp phân tích DNA đa hình khuếch đại ngẫu nhiên (randomly amplified polymorphic DNA analysis).

√ Xét nghiệm miễn dịch gắn enzyme (ELISA).

* Chẩn đoán xác định dựa vào:

- Bệnh cảnh lâm sàng điển hình, đã loại trừ các bệnh lý khác (xem phần chẩn đoán phân biệt), hoặc:

- Bệnh cảnh lâm sàng kết hợp xét nghiệm thấy độc tố botulinum hoặc vi khuẩn C. botulinum, C. baratii, C. butyricum, hoặc C. argentinense trong máu bệnh phẩm (thực phẩm nghi ngờ, chất nôn, dịch dạ dày, dịch ruột, phân, máu), hoặc:

- Bệnh cảnh lâm sàng điển hình và có liên quan về mặt dịch tễ với ca bệnh đã được chẩn đoán xét nghiệm ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum.

3.2. Chẩn đoán phân biệt:

Bảng chẩn đoán phân biệt ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum với các bệnh khác.

Bảng 1: Chẩn đoán phân biệt ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum với các bệnh khác

STT	Loại ngộ độc/nhiễm độc	Đặc điểm phân biệt
1	Ngộ độc tetrodotoxin (cá nóc, bạch tuộc vòng xanh, một số loài ốc biển, so biển)	- Loại thức ăn đặc trưng đã biết có độc tố. - Khởi đầu thường nhanh, trong vòng vài giờ sau ăn, có thể hàng chục phút sau ăn. - Ngộ độc xảy ra cả với thức ăn mới nấu chín - Thường có rối loạn cảm giác: tê bì - Liệt kiểu lan lên (bắt đầu từ chân) - Có thể có co giật, loạn nhịp tim - Liệt cải thiện nhanh, hết liệt trong vòng vài ngày.
2	Rắn cạp nia cắn	- Ít liên quan tới ăn, uống - Hoàn cảnh bị rắn cắn: đi lại ở vị trí gần nước ngọt (ví dụ ruộng, ao, hồ, kênh, mương, trong hoặc sau cơn mưa), ngủ trên nền đất. - Thường tăng cảm giác đau trên da (va chạm nhẹ gây đau), có thể tê bì vùng bị cắn. - Thường có hạ natri máu, tăng natri niệu. - Mạch xu hướng nhanh, huyết áp xu hướng tăng. - Dùng huyết thanh kháng nọc rắn cạp nia bệnh nhân hết liệt nhanh. - Liệt ban đầu có thể hoàn toàn nhưng tự cải thiện dần, vận động tốt sau 2 tuần đến 1 tháng.
3	Bạch hầu	- Viêm họng xuất tiết, liệt các dây thần kinh sọ, các biểu hiện tim, tụt huyết áp
	Các bệnh khác
4	Hội chứng nhược cơ Lambert- Eaton	- Bệnh nhân có ung thư phổi, thường thể tế bào nhỏ - Liệt chi nhiều hơn so với liệt vận nhãn - Cơ lực tăng lên khi gắng sức liên tục - Phân biệt trên điện cơ
5	Hội chứng Guillain- Barre/Bệnh lý đa dây thần kinh mất myelin do viêm cấp tính	- Mất phản xạ gân xương, có tê bì, mất điều hòa. - Dịch não tủy có phân ly đạm tế bào - Điện cơ giảm tốc độ dẫn truyền dây thần kinh
6	Nhược cơ	- Mệt tăng lên khi gắng sức - Tình trạng yếu cơ dao động - Test edrophonium có đáp ứng rõ - Điện cơ kích thích nhanh lặp lại thấy giảm dần biên độ điện thế hoạt động
7	Đợt cấp porphyria	- Liệt cơ nhưng thường có rối loạn cảm giác (tê bì, cảm giác đau ở chi) - Có thể có triệu chứng thần kinh trung ương: kích thích, lo lắng, ảo giác, co giật, rối loạn ý thức. - Thường mạch nhanh, huyết áp tăng - Định lượng delta-aminolevulinic acid, đặc biệt porphobilinogen tăng (porphobilinogen nước tiểu trên 20 mg/ngày).
8	Tai biến mạch não	- Bệnh xuất hiện đột ngột - Thường liệt một bên - Chụp cắt lớp hoặc cộng hưởng từ não: có xuất huyết hoặc nhồi máu
9	Viêm não	- Sốt, rối loạn ý thức, co giật - Dịch não tủy: tăng protein - Chụp cộng hưởng từ sọ não có tổn thương

4. XỬ TRÍ

4.1. Nguyên tắc

- Cấp cứu và hồi sức hô hấp là chính: phát hiện sớm tình trạng liệt cơ hô hấp, kiểm soát đường thở, thở máy và các vấn đề hồi sức kèm theo.

- Dùng thuốc giải độc đặc hiệu càng sớm càng tốt khi đã có chỉ định.

- Báo các cơ quan chức năng cùng phối hợp giải quyết

4.2. Các biện pháp cụ thể

4.2.1. Tiếp nhận bệnh nhân

a) Triệu chứng nhiễm độc rõ (yếu cơ rõ, liệt cơ), bất kể nguồn thực phẩm và thời điểm ăn, uống: nhập viện

b) Nguồn thực phẩm gây ngộ độc đã được xác định

* Sau ăn lần cuối cùng quá 8 ngày

- Bệnh nhân không có triệu chứng: bệnh nhân không bị ngộ độc.

- Có triệu chứng nhưng nhẹ (mệt mỏi, suy nhược): nhập viện nếu triệu chứng đang tiến triển nặng dần, nếu tình trạng không thay đổi hoặc đang có xu hướng cải thiện dần có thể cho bệnh nhân về điều trị và theo dõi tại y tế cơ sở sau khi đã đánh giá đầy đủ.

* Sau ăn lần cuối trong vòng 8 ngày: nhập viện đánh giá và theo dõi nếu bệnh nhân có triệu chứng. Cho về, kê đơn than hoạt và thuốc nhuận tràng nếu không có triệu chứng, hướng dẫn theo dõi tại nhà và khám tại cơ sở y tế gần nhất (sau khi đã đánh giá đầy đủ).

4.2.2. Tẩy độc

- Gây nôn: nếu bệnh nhân mới ăn nguồn thực phẩm nghi ngờ

- Than hoạt: phần lớn bệnh nhân đến viện muộn, tuy nhiên nên dùng do các độc tố cùng vi khuẩn vẫn tồn tại trong đường tiêu hóa nhiều giờ tới nhiều ngày sau. Liều dùng 1g/kg, kết hợp sorbitol với liều tương đương liều than hoạt.

4.2.3. Điều trị triệu chứng

Bệnh nhân cần được theo dõi sát, đặc biệt tình trạng liệt các cơ và tình trạng hô hấp.

a) Suy hô hấp: xử trí tùy theo mức độ

- Liệt hầu họng, ho khạc kém, ứ đọng đờm rãi: hút đờm rãi, nằm nghiêng, đặt ống thông dạ dày cho ăn. Nên đặt nội khí quản sớm bảo vệ đường thở.

- Suy hô hấp: đặt nội khí quản, thở máy.

- Hồi sức, thở máy như với các trường hợp do bệnh lý thần kinh cơ.

- Chuẩn bị sẵn các biện pháp sẽ áp dụng với thở máy dài ngày.

b) Tiêu hóa

- Bệnh nhân thường có giảm nhu động ruột, liệt ruột cơ năng trong khi trong đường tiêu hóa có thể còn bào tử vi khuẩn gây bệnh.

- Theo dõi sát nhu động ruột, tình trạng tiêu hóa thức ăn, đại tiện, kali máu.

- Bù kali máu nếu hạ kali.

- Metoclopramide:

+ Người lớn 10mg/lần, 3 lần/ngày, tiêm tĩnh mạch.

+ Trẻ em: 0,1mg/kg/lần, 3 lần/ngày, tiêm tĩnh mạch.

- Điều trị táo bón: có thể dùng sorbitol: 1g/kg, uống, tạm ngừng nếu ỉa chảy.

- Bệnh nhân trẻ nhỏ, người cao tuổi, ăn uống phải thực phẩm có độc tố trong khi đang dùng kháng sinh (nguy cơ bào tử vi khuẩn phát triển trong đường tiêu hóa): nên uống men tiêu hóa.

- Chế độ ăn: tăng cường chất xơ.

- Các biện pháp kích thích, tăng nhu động ruột: tăng vận động thụ động, lý liệu pháp, xoa bụng.

c) Phòng, điều trị các biến chứng

- Nhiễm khuẩn bệnh viện

- Chống loét, vệ sinh cơ thể bệnh nhân

4.2.4. Thuốc giải độc

- Giải độc tố botulinum là các mảnh kháng thể/kháng thể trung hòa đặc hiệu độc tố botulinum. Thuốc cần có đủ các thành phần kháng thể/mảnh kháng thể trung hòa các thành phần độc tố tương ứng có thể gây ngộ độc trên người. Về lý thuyết thuốc chỉ có tác dụng với các độc tố còn tự do, không có tác dụng với các độc tố đã gắn tại thần kinh, do đó không thể ngay lập tức đảo ngược lại các triệu chứng liệt đã xảy ra. Tuy nhiên, thuốc có thể ngăn ngộ độc tiến triển nặng lên và rút ngắn đáng kể thời gian ngộ độc, giảm thời gian thở máy, hồi sức và thời gian nằm viện.

- Thuốc được xếp vào loại thuốc hiếm, thuốc mồ côi, số lượng chế phẩm thuốc giải độc tố botulinum được lưu hành mức độ hạn chế trong chương trình dự trữ thuốc hiếm của các quốc gia. Chế phẩm đã được đề cập nhiều trong các tài liệu hướng dẫn gần đây và ưu tiên sử dụng hiện nay là Botulism Antitoxin Heptavalent (sản xuất từ ngựa, là các mảnh kháng thể F(ab')₂ trung hòa các độc tố botulinum type A, B, C, D, E, F, và G).

a) Chỉ định

- Ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum khi có triệu chứng rõ, càng sớm càng hiệu quả, tốt nhất là trước khi các triệu chứng chuyển sang nặng, tuy nhiên thuốc có thể được chỉ định ở bất kỳ giai đoạn nào của ngộ độc khi tình trạng bệnh nhân còn nặng.

- Không chờ đợi kết quả các xét nghiệm độc tố hoặc nuôi cấy vi khuẩn mới chỉ định dùng cho bệnh nhân.

b) Thận trọng: đặc biệt với người dị ứng với các chế phẩm sinh học từ ngựa (cần hỏi tiền sử dị ứng). Người có cơ địa dị ứng (hen, tiền sử dị ứng, mày đay, sẩn ngứa, chàm, viêm mũi dị ứng).

c) Liều và cách dùng

- Có thể dùng corticoid trước để dự phòng phản ứng dị ứng.

- Người 17 tuổi trở lên: liều 1 lọ, bất kể cân nặng của bệnh nhân, pha với dung dịch natri clorua 0,9%, tỷ lệ 1:10, truyền tĩnh mạch: tốc độ ban đầu 0,5ml/phút, theo dõi nếu không có bất thường, tăng tốc độ gấp đôi sau mỗi 30 phút, đảm bảo tốc độ không quá 2ml/phút.

- Người từ 1-16 tuổi: dùng liều theo cân nặng, theo tỷ lệ phần trăm so với liều của người lớn (liều người lớn là 1 lọ). Cách pha lấy toàn bộ lọ thuốc và pha như trên, sau đó lấy ra lượng thuốc đúng bằng liều đã được tính theo cân nặng của bệnh nhân. Liều dùng cụ thể như sau:

Bảng 2: Liều thuốc giải độc Botulism Antitoxin Heptavalent dành cho trẻ em

Cân nặng bệnh nhân (kg)	Tỷ lệ phần trăm so với liều người lớn (%)
10- 14	20
15 - 19	30
20 - 24	40
25 - 29	50
30 - 34	60
35 - 39	65
40 - 44	70
45 - 49	75
50 - 54	80
≥55	100

- Trẻ < 1 tuổi: dùng liều bằng 10% liều của người lớn, tương đương 10% của 1 lọ thuốc giải độc. Cách pha như trên, tốc độ truyền 0,01ml/kg/phút, sau đó theo dõi sát nếu không có bất thường, cứ mỗi 30 phút tăng liều thêm 0,01ml/kg/phút đảm bảo tốc độ tối đa không quá 0,03ml/kg/phút.

4.2.5. Phối hợp với các cơ quan chức năng

Thông báo ngay cho các cơ quan chức năng (cơ quan y tế dự phòng, an toàn thực phẩm, cơ sở y tế quản lý của khu vực,...) khi có bệnh nhân nghi ngờ bị ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum.

5. TIÊN LƯỢNG VÀ BIẾN CHỨNG

a) Tiên lượng

Ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum là ngộ độc nặng, tỷ lệ tử vong cao, thời gian liệt kéo dài. Thời gian thở máy cần trung bình khoảng 2 tháng sau đó mới có thể cai thở máy, tuy nhiên bệnh nhân cần nhiều tháng để hồi phục.

b) Biến chứng: các biến chứng chính

- Nhiễm trùng bệnh viện, đặc biệt viêm phổi và các biến chứng của thở máy.

- Các biến chứng do bất động, nằm kéo dài, loét

- Liệt ruột, táo bón, trào ngược, sặc phổi.

6. PHÒNG BỆNH

- Với các cơ quan chức năng: tăng cường công tác kiểm soát vệ sinh an toàn thực phẩm.

- Với người dân:

+ Chọn các sản phẩm có nguồn gốc xuất xứ rõ ràng, có tiêu chuẩn chất lượng và an toàn được công nhận.

+ Thận trọng với các thực phẩm đóng kín như trên nhưng có mùi hoặc màu sắc thay đổi, hoặc có vị thay đổi khác thường (ví dụ sữa chua nhưng không còn vị chua bình thường).

+ Không nên tự đóng gói kín các thực phẩm và để kéo dài trong điều kiện không phải đông đá (chỉ có nhiệt độ đông đá mới làm vi khuẩn ngừng phát triển và không sinh độc tố).

+ Ưu tiên ăn các thực phẩm mới chế biến, mới nấu chín. Lưu ý nấu chín sẽ phá hủy độc tố botulinum (nếu không may có trong thực phẩm).

+ Với các thực phẩm lên men, đóng gói hoặc che đậy kín theo cách truyền thống (như dưa muối, măng, cà muối,...): bạn cần đảm bảo phải chua, mặn. Khi thực phẩm hết chua thì không nên ăn.

Tiếng Anh (English)

MINISTRY OF HEALTH --------	SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM Independence - Freedom - Happiness ---------------
No. 3875/QD-BYT	Hanoi, September 07, 2020

DECISION

PROMULGATING INTERIM GUIDELINES FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF BOTULISM POISONING

MINISTER OF HEALTH

Pursuant to the Government’s Decree No.75/2017/ND-CP dated June 20, 2017 on functions, duties, powers and organizational structure of the Ministry of Health;  

At the request of Bach Mai Hospital in Official Dispatch No. 1059/BVBM-KHTH dated 04/9/2020 regarding formulation of guidelines for diagnosis and treatment of botulism poisoning;

At the request of the Head of the Medical Services Administration - Ministry of Health,

HEREBY DECIDES:

Article 1. Promulgated together with this Decision are the interim guidelines for diagnosis and treatment of botulism poisoning.

...

...

...

Article 3. This Decision takes effect from the date on which it is signed.

Article 4. Head of the Medical Services Administration, Chief of the Ministry Office, Chief Inspector of the Ministry of Health; heads of affiliates of the Ministry of Health; directors of hospitals and institutes with hospital beds affiliated to the Ministry of Health; directors of Departments of Health; heads of health units of other ministries and central authorities; and heads of relevant units shall implement this Decision./. 

P.P. THE MINISTER
THE DEPUTY MINISTER




Nguyen Truong Son

INTERIM GUIDELINES

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF BOTULISM POISONING
(Enclosed with Decision No. 3875/QD-BYT dated September 07, 2020 by the Minister of Health)

I. OVERVIEW

...

...

...

Main picture includes descending, symmetric neuropathy, paralysis of all muscles at various levels, no loss of sensory functions or awareness. Severe poisoning leads to respiratory paralysis, respiratory failure, which can be fatal. Persistent, severe paralysis results in many complications.

Poisoning does not occur frequently and may occur as one event with multiple victims. There are also individual cases with unclear epidemiological factors, rapid progression and/or lack of characteristic signs, causing the physician to overlook botulism or mistake it for another disease.

Healthcare workers need to raise their awareness, investigate the patient’s medical history and make special differential diagnosis of neuropathy to facilitate early diagnosis and treatment and administer antitoxins as soon as possible to mitigate toxic effects.

These guidelines are not applicable to wound botulism, infant botulism, adult intestinal toxemia botulism and inhalation botulism.

2. CAUSES

a) Toxin-producing bacteria

- Clostridium bacteria producing the botulinum toxins are divided into the following 4 strains:

+ (1) Clostridium botulinum, which produce botulinum toxins of types A, B, C, D, E, F and G.

+ (2) C. baratii, which produce botulinum toxins of type F.

...

...

...

+ (4) C. argentinense, which produce botulinum toxins of type G.

- These are Gram-positive, rod-shaped, anaerobic, spore-forming bacteria. Their spores are found in the earth, air, seawater and seafood intestine, and can survive at 100°C and 1 atm pressure for several hours.

b) Toxins

- Only botulinum exotoxins of types A, B, E and F cause human botulism. Botulinum toxin is a protein of approximately 150 thousand Dalton that is easily destroyed by boiling (poisoning can be prevented by eating cooked food).

- A patient can be poisoned by one or more than one type of toxin.

c) Sources of foodborne botulism

- The original source is canned meat. However, botulism cases around the world show that botulinum spores can grow into bacteria and excrete exotoxins in all vegetables, meat, seafood, etc. that are improperly produced and kept in unsafe tightly sealed containers (e.g., cans, bottles, jars, bags).

- One common source includes food that is processed and packaged manually, on a small scale or in unqualified production establishments. The bacteria can also be found in manufactured food and food in restaurants.

- Foodborne botulism is on the rise around the globe due to the vacuum packing trend, unsafe food preservation, improper refrigeration use and lack of pre-consumption boiling.

...

...

...

d) Toxicokinetics and toxicology

- Botulinum toxins are not destroyed by gastric acid and digestive enzymes, and mainly absorbed from the duodenum and jejunum into the blood. Their target organs are the cholinergic synapses in the peripheral nervous system, parasympathetic nerve endings and glands, and inside nerve cells. Absorption, metabolism and elimination of these toxins are unclear.

- Mechanism of action: botulinum binds to the presynaptic axon terminal irreversibly, cutting important protein structures at the axon terminal membrane and membranes of acetylcholine vesicles, preventing the release of acetylcholine into the synaptic cleft and in parasympathetic and cholinergic postganglionic sympathetic neurons. The affected synapses might need to regrow their axons and form new synapses to recover. The central nervous system and sensory nervous system are unaffected.

- Lethal dose: a 0,09 mcg intravenous injection can kill a 70kg person.

3. DIAGNOSIS

3.1. Diagnosis

a) Food causing suspicion: the abovementioned types of food, uncooked food or cooked food left for long.

b) Epidemiological factors: at least 2 persons developing the same manifestation(s) after consuming the same food. There might be individual cases occurring at different locations.

c) Onset: usually 12-36 hours after food consumption, mostly in the first day, approximately 6 hours to 8 days after food consumption.

...

...

...

* Vital signs: no fever (unless due to other causes), blood pressure might drop while heart rate tends to not increase.

* Gastrointestinal symptoms: nausea, vomiting, abdominal distension and/or stomach cramps develop early, before paralytic ileus, constipation.

* Neurological symptoms:

- Symmetric paralysis, starting from the head and neck to the legs: from the cranial nerves (ptosis, diplopia, blurred vision, throat pain, speaking difficulty, swallowing difficulty, hoarse voice, dry mouth), And then arm paralysis, paralysis of chest and abdominal muscles and leg paralysis.

- Decrease in or loss of stretch reflexes.

- Lucidity.

- Possible dilation of both pupils.

- No sensory disturbances.

- Paralysis level: from mild (fatigue, muscle fatigue similar to asthenia, inability to perform normal effortful tasks)  to severe (sputum build-up, haemoptysis, easily choking, respiratory failure). The patient may develop paralysis of all muscles and dilation of both pupils and require breathing support, which can be mistaken for coma or vegetative state (the patient is actually awake unless there is lack of oxygen to the brain).

...

...

...

- Atypical picture (accounting for 7%): hemiparesis or ascending paralysis.

*Respiratory symptoms: possible respiratory failure, sputum build-up, haemoptysis, breathing difficulty, rapid shallow breathing due to paralysis of the intercostal muscles, diaphragm.

* Urology symptoms: urinary retention, distended bladder

e) Paraclinical

* Regular laboratory and functional tests:

- Blood tests: complete blood count, urea, sugar, creatinine, bilirubin, electrolyte panel (Na, K, Cl, Ca), GOT, GPT, CPK.

- Arterial blood gas to assess respiratory failure.

- Urine: protein, erythrocyte, leukocyte.

- ECG.

...

...

...

- Laboratory and functional tests for differential diagnosis: brain CT scans, cranial MRI scans, cerebrospinal fluid analysis, etc.

* Electrophysiology study: performed upon appearance of muscle weakness or paralysis for clinical diagnosis, even when it is late.

- Normal sensory nerve action potential.

- Stark decline in electric potential but nerve conduction velocity remains unaffected.

- High frequency repetitive nerve stimulation leads to limited increase in evoked electric potential amplitudes (high increase is present in Lambert-Eaton syndrome; decrease in amplitudes upon low frequency repetitive nerve stimulation is present in myasthenia gravis).

- Electromyography: characteristic signs include decrease in amplitudes and shortening of the duration of action potential in motor units due to blockade of intrafusal muscle fibres. There is also the multi-phase phenomenon in action potential in motor units.

- Spontaneous activities, positive sharp waves or fibrillation potentials are usually present.

- In botulism, there is no increase in evoked electric potential amplitudes upon repetitive stimulation of small muscle groups with increasing frequency.

* Tests for bacteria and toxins

...

...

...

+ In case a sample cannot be sent yet, collect, retain and send it to a qualified laboratory.

+ Samples include samples of the food causing suspicion, vomit, gastric lavage, intestinal fluids (if the patient has just consumed food; intestinal fluids shall be obtained via autopsy), stool (the bacteria are still present when the patient arrives late), isolated colonies of Clostridium strains. Patients usually experience constipation and might require laxatives or enema to obtain their stool.

+ Ensure safety when coming into contact with samples: as the botulinum toxin is highly poisonous, ensure safety when collecting, retaining, transporting and handling samples. The samples need to be kept in the refrigerator.

- Culture to identify the disease-causing Clostridium strain: anaerobic culture.

- Botulinum toxin detection:

+ Notes for blood samples:

√ As the toxin concentration is low, perform confirmatory testing early, highest chance of positive test result is within 1-2 days after consumption of contaminated food. Toxin survival time: for type A toxin, after absorbed into the bloodstream, it will quickly move to target destinations, leading to high chance of negative test result; for types B and E toxins, if antitoxin is not administered, they can survive in the bloodstream for 10-20 days after food consumption.

√ Collect and keep 10ml of blood prior to antitoxin administration (the antitoxin will neutralize free toxin) and prior to edrophonium injection (if planning to perform a Tensilon test, as edrophonium or drugs in the same class can be toxic to mice when testing the toxin on mice).

+ Toxin detection methods: choose from the following methods depending on each laboratory’s capacity:

...

...

...

√ Testing on mice (using serum sample, sensitive, can detect toxin with a concentration of 5-10 pg/ml, yield result in 3-5 days).

√ Pulsed-field gel electrophoresis in combination with randomly amplified polymorphic DNA analysis.

√ ELISA test.

* Make a diagnosis based on:

- Typical clinical picture after eliminating other diseases (see differential diagnosis), or:

- Clinical picture in combination with positive test result for botulinum toxin or C. botulinum, C. baratii, C. butyricum, or C. Argentinense bacteria in a sample (food causing suspicion, vomit, gastric lavage, intestinal fluids, feces, blood), or:

- Typical clinical picture and epidemiological relevance to a confirmed case of foodborne botulism.

3.2. Differential diagnosis:

Below is a table presenting differential diagnosis of foodborne botulism and other diseases.

...

...

...

Table 1: Differential diagnosis of foodborne botulism and other diseases

No.

Type of poisoning

Differential diagnostic characteristics

1

Tetrodotoxin poisoning (puffer fish, blue-ringed octopus, some sea snails and clams)

- These are the types of food known for their toxins.

- Usually rapid onset, within hours after consumption, possibly tens of minutes after consumption

- Even cooked food is poisonous

...

...

...

- Ascending paralysis (starting from the legs)

- Possible convulsions, arrhythmia

- Patient recovers from paralysis quickly, recovers from paralysis completely after a few days

2

Bitten by a krait

- Rarely related to food consumption

- Krait encountering locations: walking near fresh water (paddy fields, lakes, canals, before or after the rain), sleeping on the ground

- Increased pain on skin (pain upon light touch), possible numbness at bite site

- Usually hyponatremia, increased sodium urine level

...

...

...

- Patient recovers from paralysis quickly after administered an antivenom against venom of the kraits

- Patient might develop paralysis of all muscles at the beginning but the condition improves gradually and the patient can move properly after from 2 weeks to 1 month

3

Diphtheria

- Exudative pharyngitis, paralysis of cranial nerves, cardiac manifestations, hypotension

Other diseases

4

...

...

...

- Patient has lung cancer, usually small cell type

- Limb paralysis is more common than ophthalmoplegia

- Increase in muscular strength upon repetitive exercise

- Differentiated based on electrical activity in the muscle

5

Guillain- Barre syndrome

- Loss of stretch reflexes, numbness, ataxia

- Separation of proteins of cerebrospinal fluid

- Decrease in electrical activity in the muscle, nerve conduction velocity

...

...

...

Myasthenia gravis

- Increased fatigue upon exercise

- Fluctuating muscle weakness

- Clear response to edrophonium

- Rapid and repeated electrical stimulation of muscles shows gradual decrease in action potential amplitude

7

Acute porphyrias

- Paralysis usually accompanied by sensory disturbances (numbness, limb dysesthesia)

- Possible symptoms of nervous system disorders: irritability, anxiety, hallucinations, convulsions, impaired consciousness

...

...

...

- Increase in delta-aminolevulinic acid, especially porphobilinogen (urinary porphobilinogen is higher than mg/day).

8

Stroke

- Sudden onset

- Usually include hemiplegia

- Brain CT or MRI scans show haemorrhage or infarction

9

Encephalitis

- Fever, impaired consciousness, convulsions

...

...

...

- Skull MRI scans show injury

4. HANDLING

4.1. Rules

- Provide emergency aid and CPR are the main handling measures: detect respiratory paralysis early on, manage the airway, put the patient on breathing support and detect accompanying respiratory problems.

- Administer the specific antitoxin as soon as possible upon indication.

- Report to regulatory bodies for cooperation in handling.

4.2. Specific measures

4.2.1. Patient receipt

a) Clear poisoning symptoms (clear muscle weakness, paralysis), regardless of the food source and time of consumption: admit the patient.

...

...

...

* More than 8 days have passed since the last time the patient consumes the food

- The patient shows no symptoms: they are not poisoned.

- The patient develops mild symptoms (fatigue, asthenia): hospitalize the patient if the symptoms worsen; if the patient’s condition is stable or is gradually improving, release the patient into the care of grassroots health units after a full assessment.

* Within 8 days after the last time the patient consumes the food: admit the patient for assessment and monitoring if they develop symptoms. Allow the patient to go home and prescribe activated charcoal and laxatives for them if they have no symptoms, provide instructions on monitoring at home and visiting the nearest healthcare establishment for examination (after a full assessment).

4.2.2. Detoxification

- Induce vomiting: if the patient has just consumed the food causing suspicion.

- Administer activated charcoal: most patients arrive at the hospital late, however, activated charcoal is recommended as the toxins as well as the bacteria can survive in the gastrointestinal tract for many hours to many days later. Administer a dose of 1g/kg in combination with a dose of sorbitol equivalent to that of activated charcoal used.

4.2.3. Symptom treatment

The patient requires close monitoring, especially paralysis and respiratory monitoring.

...

...

...

- Pharyngeal paralysis, haemoptysis, sputum build-up: collect sputum, let patient lie on their side and feed via a feeding tube. Intubate the patient early on to protect their airway.

- Respiratory failure: intubate the patient and put them on a ventilator.

- Resuscitate and put the patient on a ventilator similar to how patients with a neuromuscular disease are handled.

- Make preparation for long-term ventilation.

b) Gastrointestinal symptoms

- The patient usually experiences decrease in bowel movements, paralytic ileus while botulinum spores are present in the gastrointestinal tract.

- Closely monitor the patient’s bowel movements, digestion, defecation and blood potassium.

- Increase blood potassium in case of low blood potassium.

- Metoclopramide:

...

...

...

+ Children: 0,1mg/kg/time, 3 times/day, intravenous injection.

- Constipation treatment: can use sorbitol: 1g/kg, oral administration, discontinue if diarrhea occurs.

- For pediatric and elderly patients consuming food contaminated with the toxin while using antibiotics (risk of spores growing in the gastrointestinal tract): should administer digestive enzymes.

- Diet: increase fiber.

- Bowel movement stimulation measures: increase passive exercise, physical therapy, abdominal massaging.

c) Complication prevention and treatment

- Hospital-acquired infection

- Prevent ulcers, maintain patient’s personal hygiene

4.2.4. Antitoxins

...

...

...

- The antitoxin is an orphan drug and its preparations are available in limited quantity under orphan drug programs of other countries. One preparation frequently mentioned in recent documents and currently prioritized is Botulism Antitoxin Heptavalent (made from horses, containing F(ab')₂ antibody fragments effective against botulinum toxins of types A, B, C, D, E, F, and G).

a) Indication

- The antitoxin is indicated for foodborne botulism with clear symptoms and should be given as soon as possible, preferably before the symptoms worsen; however, the antitoxin can be indicated for any stage of poisoning during which the patient is in serious condition.

- Administer the antitoxin without waiting for toxin testing or culturing results.

b) Caution: especially for those allergic to equine biologicals (obtain patient’s allergy history). Persons with allergies (asthma, past allergies, hives, prurigo, dermatitis, allergic rhinitis).

c) Dose and use

- Can give corticosteroid first to prevent allergic reactions.

- Persons of at least 17 years of age: 1 vial, regardless of the patient’s weight, dilute with 0,9% sodium chloride at a ratio of 1:10, administer via the intravenous route: initial velocity at 0,5ml/minute, double the velocity every 30 minutes if nothing is amiss but keep the velocity under 2ml/minute.

- Persons from 1 to 16 years of age: calculate the dose based on the patient's weight and as a percentage of the adult dose (1 vial). Dilute the whole vial as abovementioned, and then give a dose calculated based on the patient’s weight. Specific dosage is provided for in the following table:

...

...

...

Patient’s weight (kg)

Percentage of adult dose (%)

10- 14

20

15 – 19

30

20 – 24

40

25 – 29

...

...

...

30 – 34

60

35 – 39

65

40 – 44

70

45 – 49

75

50 – 54

...

...

...

≥55

100

- Children under 1 year of age: 10% of adult dose, equivalent to 10% of 1 vial. Dilute as abovementioned, initial IV velocity at 0,01ml/kg/minute, increase by 0,01ml/kg/minute every 30 minutes if nothing is amiss, keep maximum velocity at 0,03ml/kg/minute.

4.2.5. Cooperation with regulatory bodies

Notify regulatory bodies immediately (preventive medicine authorities, food safety authorities, local health authorities, etc.) upon receipt of a patient suspected of foodborne botulism.

5. PROGNOSIS AND COMPLICATIONS

a) Prognosis

Foodborne botulism is a serious and highly fatal type of poisoning with prolonged paralysis. Average duration of mechanical ventilation prior to ventilator withdrawal is 2 months; however, patients require months to recover.

b) Complications: main complications:

...

...

...

- Complications arising from prolonged immobilization and bed rest, ulcers.

- Paralytic ileus, constipation, gastroesophageal reflux disease, pulmonary aspiration.

6. PREVENTION

- For regulatory bodies: increase food safety inspection.

- For people:

+ Choose products from reliable sources and of recognized quality and safety.

+ Be careful with food packaged in the abovementioned forms that has an abnormal smell, color or taste (e.g., yogurt that does not taste as sour as it is supposed to).

+ Avoid self-packaging food and keeping food for a long time using a non-freezing method (only freezing can stop bacterial growth and toxin production).

+ Prioritize recently processed and cooked food. Note that proper cooking can destroy the botulinum toxin (if it is unfortunately present in the food).

...

...

...