|
BỘ Y TẾ
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ
NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: 28/2025/TT-BYT
|
Hà Nội, ngày 01 tháng
7 năm 2025
|
THÔNG
TƯ
QUY ĐỊNH VỀ THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC,
NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Căn cứ Luật Dược năm 2016 và Luật sửa đổi, bổ sung một số điều của Luật Dược năm
2024;
Căn cứ Nghị định số 42/2025/NĐ-CP ngày 27 tháng 02 năm 2025 của
Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y
tế;
Căn cứ Nghị định số 163/2025/NĐ-CP ngày 29 tháng 06 năm 2025 của
Chính phủ quy định chi tiết một số điều và biện pháp thi hành Luật dược;
Theo đề nghị của Cục
trưởng Cục Quản lý Dược, Cục trưởng Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền;
Bộ trưởng Bộ Y tế ban
hành Thông tư quy định về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Chương
I
QUY
ĐỊNH CHUNG
Điều 1. Phạm vi điều
chỉnh
Thông tư này quy định
việc công bố áp dụng, ban hành nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc và đánh giá, đánh giá duy trì việc đáp ứng Thực
hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Điều 2. Giải thích từ
ngữ
Trong Thông tư này, các
từ ngữ dưới đây được hiểu như sau:
1. Thực hành tốt sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc (sau đây gọi tắt là Thực hành tốt sản xuất) là bộ nguyên tắc, tiêu
chuẩn về sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc nhằm bảo đảm thuốc, nguyên liệu
làm thuốc luôn được sản xuất và kiểm tra một cách nhất quán theo các tiêu chuẩn
chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng và yêu cầu của giấy đăng ký lưu hành
thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
2. Cơ sở sản xuất (bao gồm cơ sở sản xuất
thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, vắc xin, sinh phẩm, thuốc cổ truyền, vị thuốc
cổ truyền, nguyên liệu làm thuốc, dược liệu) là cơ sở có hoạt động dược thuộc
diện cấp hoặc không thuộc diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược
có phạm vi thực hiện một, một số hoặc toàn bộ các công đoạn của quá trình sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
3. Tồn tại là sai lệch so với
nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất (GMP) hoặc với quy định pháp luật
hiện hành về quản lý dược.
4. GMP là chữ viết tắt của cụm từ
tiếng Anh “Good Manufacturing Practices”, được dịch sang tiếng Việt là “Thực
hành tốt sản xuất”.
5. WHO là chữ
viết tắt của cụm từ tiếng Anh “World Health Organization”, được dịch sang tiếng
Việt là “Tổ chức Y tế thế giới”.
6. WHO-GMP là chữ viết tắt của “Thực
hành tốt sản xuất của Tổ chức Y tế thế giới”.
7. PIC/S là chữ viết tắt của cụm từ
tiếng Anh “Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme”, được dịch sang tiếng
Việt là “Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm”.
8. PIC/S-GMP là chữ viết tắt của “Thực
hành tốt sản xuất của Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm”.
9. EU là chữ viết tắt của từ
tiếng Anh “European Union”, được dịch sang tiếng Việt là “Liên minh châu Âu”.
10. EU-GMP là chữ viết tắt của “Thực
hành tốt sản xuất của Liên minh châu Âu”.
11. US là chữ viết tắt của từ
tiếng Anh “United States”, được dịch sang tiếng Việt là “Hoa Kỳ”.
12. SRA là chữ viết tắt của từ
tiếng Anh “Stringent Regulatory Authorities”, được dịch sang tiếng Việt là “Cơ
quan quản lý dược nghiêm ngặt” theo định nghĩa của WHO.
13. Tương đương EU-GMP là nguyên tắc, tiêu
chuẩn GMP do cơ quan quản lý dược các nước SRA ban hành.
Chương
II
CÔNG
BỐ ÁP DỤNG, BAN HÀNH THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Điều 3. Tài liệu về
nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất
1. Công bố áp dụng các
nguyên tắc, tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất sau đây:
a) Nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt sản xuất của WHO quy định tại Phụ
lục I ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật được quy định tại
khoản 4 Điều này;
b) Nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc sinh học là dẫn xuất của máu và huyết tương
người của WHO quy định tại Phụ lục II ban hành kèm
theo Thông tư này và tài liệu cập nhật được quy định tại khoản 4 Điều này;
c) Nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt sản xuất của Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm quy định
tại Phụ lục III ban hành kèm theo Thông tư này và
tài liệu cập nhật được quy định tại khoản 4 Điều này;
d) Nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt sản xuất của Liên minh châu Âu quy định tại Phụ lục IV ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu
cập nhật được quy định tại khoản 4 Điều này.
2. Ban hành các nguyên
tắc, tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất sau đây:
a) Nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc dược liệu quy định tại Phụ
lục V ban hành kèm theo Thông tư này;
b) Nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc cổ truyền quy định tại Phụ
lục VI ban hành kèm theo Thông tư này;
c) Nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt sản xuất vị thuốc cổ truyền quy định tại Phụ lục VII ban hành kèm theo Thông tư này.
3. Áp dụng nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP khác:
a) Đối với cơ sở sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc không phải là tá dược:
Ngoài các nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP quy định tại khoản 1, khoản 2 Điều này, nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP khác được áp dụng gồm:
- Các nguyên tắc, tiêu
chuẩn GMP tương đương với nguyên tắc, tiêu chuẩn EU-GMP do cơ quan quản lý dược
các nước SRA ban hành được phép áp dụng. Cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm
thuốc triển khai áp dụng có trách nhiệm cung cấp bản tiếng Anh được cơ quan
quản lý dược SRA ban hành gửi Cục Quản lý Dược để đăng tải trên Cổng thông tin
điện tử của Bộ Y tế và Trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược;
- Các nguyên tắc, tiêu
chuẩn GMP đã được Bộ Y tế đánh giá và công nhận sự phù hợp với các nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP đã được Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành hoặc công bố áp dụng theo quy
định tại điểm c khoản 1 Điều 97 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP
ngày 29 tháng 06 năm 2025 quy định chi tiết một số điều và biện pháp để tổ
chức, hướng dẫn thi hành Luật Dược (Sau
đây viết tắt là Nghị định số 163/2025/NĐ-CP)
được sử dụng trong đánh giá đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc nước ngoài khi đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại
Việt Nam.
b) Đối với cơ sở sản
xuất nguyên liệu làm thuốc là tá dược:
Ngoài các nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP quy định tại khoản 1 Điều này, cơ sở sản xuất tá dược được áp
dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP khác của Hội đồng Tá dược Quốc tế
(International Pharmaceutical Excipients Council - IPEC), Hệ thống chứng nhận
tá dược quốc tế (The Certification Scheme for Pharmaceutical Excipients -
EXCiPACT), Viện Tiêu chuẩn quốc gia Hoa Kỳ (American National Standards
Institute - ANSI), Dược điển Hoa Kỳ (United States Pharmacopeia - USP) hoặc
nguyên tắc, tiêu chuẩn khác đối với sản xuất tá dược đã được cơ quan quản lý
của nước hoặc tổ chức quốc tế khác có liên quan đến tá dược dùng để sản xuất
thuốc, mỹ phẩm, thực phẩm áp dụng.
4. Tài liệu cập nhật
nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP:
a) Trường hợp WHO có
sửa đổi, bổ sung nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP (sau đây gọi là tài liệu cập nhật)
quy định tại điểm a và điểm b khoản 1 Điều này, trong thời hạn 03 tháng, kể từ
ngày các tài liệu cập nhật được công bố trên Cổng thông tin điện tử của WHO,
Cục Quản lý Dược hoặc Cục Quản lý Y Dược cổ truyền theo lĩnh vực quản lý nhà
nước được giao, công bố nội dung của các tài liệu cập nhật trên để các đối
tượng có liên quan tra cứu, cập nhật và áp dụng; tổ chức dịch và công bố bản
dịch tiếng Việt (để tham khảo) trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế, Trang
thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược, Cục Quản lý Y Dược cổ truyền;
b) Trường hợp Hệ thống
hợp tác thanh tra dược phẩm (PIC/S), Liên minh châu Âu có tài liệu cập nhật quy
định tại điểm c và điểm d khoản 1 Điều này, chưa được đăng tải trên Cổng thông
tin điện tử của Bộ Y tế, Trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược thì cơ sở
sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc triển khai áp dụng có trách nhiệm cung
cấp bản tiếng Anh gửi Cục Quản lý Dược. Trong thời hạn 10 ngày kể từ ngày nhận,
Cục Quản lý Dược đăng tải bản tiếng Anh trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y
tế, Trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược để các đối tượng có liên quan
tra cứu, cập nhật và áp dụng.
Điều 4. Áp dụng nguyên
tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất
1. Cơ sở sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc (trừ thuốc, nguyên liệu làm thuốc sinh học là dẫn
xuất từ máu và huyết tương người) triển khai áp dụng GMP quy định tại Phụ lục I hoặc Phụ lục III
hoặc Phụ lục IV ban hành kèm theo Thông tư này và
tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư
này.
2. Cơ sở sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc sinh học là dẫn xuất của máu và huyết tương người
triển khai áp dụng GMP quy định tại Phụ lục II ban
hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản
4 Điều 3 của Thông tư này.
3. Cơ sở sản xuất thuốc
dược liệu, nguyên liệu từ dược liệu triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP quy định tại Phụ lục V ban hành kèm theo Thông
tư này.
4. Cơ sở sản xuất thuốc
cổ truyền chỉ sản xuất thuốc cổ truyền có dạng bào chế cao, đơn, hoàn, bột,
rượu thuốc, cồn thuốc triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định
tại Phần I - Phụ lục VI ban hành kèm theo Thông tư này.
5. Cơ sở sản xuất thuốc
cổ truyền dưới dạng bào chế hiện đại (thuốc viên nang, viên nén, thuốc cốm,
thuốc nước và các dạng bào chế hiện đại khác) không thuộc trường hợp quy định
tại khoản 4 Điều này triển khai áp dụng GMP quy định tại Phần II
- Phụ lục VI ban hành kèm theo Thông tư này.
6. Cơ sở sản xuất vị
thuốc cổ truyền triển khai áp dụng GMP quy định tại Phụ
lục VII ban hành kèm theo Thông tư này.
7. Cơ sở sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc được triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP
khác, tương đương với nguyên tắc tiêu chuẩn EU-GMP, do Cơ quan quản lý dược các
nước SRA ban hành và tài liệu cập nhật quy định tại khoản 4 Điều
3 của Thông tư này.
8. Cơ sở sản xuất thuốc
dược liệu, thuốc cổ truyền, vị thuốc cổ truyền được triển khai áp dụng nguyên
tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục I hoặc Phụ lục III hoặc Phụ lục IV
ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư này.
9. Cơ sở sản xuất thuốc
cổ truyền, vị thuốc cổ truyền được phép triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu
chuẩn GMP quy định tại Phần II Phụ lục VI hoặc Phụ lục I hoặc Phụ lục III
hoặc Phụ lục IV hoặc phụ
lục V ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại
khoản 4 Điều 3 của Thông tư này.
10. Việc áp dụng tiêu
chuẩn nguyên tắc GMP đối với các thuốc có nguy cơ cao thực hiện theo quy định
cụ thể như sau:
a) Thuốc và nguyên liệu
làm thuốc chứa kháng sinh nhóm betalactam (Penicillins, Cephalosporins, Penems
và tương tự), thuốc độc tế bào, thuốc chứa hormone sinh dục thuộc nhóm có tác
dụng tránh thai, vắc xin, sinh phẩm chứa vi sinh vật sống và các thuốc cụ thể
có yêu cầu sản xuất riêng biệt theo quy định tại nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP
(WHO-GMP, PIC/S-GMP, EU-GMP và tương đương EU-GMP), ngoài yêu cầu được sản xuất
tại cơ sở sản xuất triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP tương ứng quy
định tại Điều này, phải bảo đảm được sản xuất tại dây chuyền riêng biệt (nhà
xưởng, thiết bị sản xuất riêng biệt) và có biện pháp phòng tránh phát tán, gây
nhiễm môi trường và sản phẩm thuốc khác sản xuất tại cùng khu vực;
b) Đối với thuốc chống
ung thư, thuốc hormone sinh dục và thuốc có hoạt tính mạnh không thuộc nhóm các
thuốc quy định tại điểm a khoản này, việc xác định tính cần thiết và mức độ
riêng biệt về nhà xưởng (facilities) và/hoặc thiết bị sản xuất được xác định
trên cơ sở đánh giá nguy cơ và hướng dẫn của Cơ quan quản lý Dược Châu Âu (EMA)
hoặc của WHO;
c) Các thuốc, nguyên
liệu làm thuốc quy định tại điểm a, b khoản này được sản xuất tại cơ sở sản
xuất tại nước ngoài quy định tại điểm b khoản 1 Điều 94 của Nghị
định số 163/2025/NĐ-CP, đồng thời được cơ quan quản lý các nước này cấp
phép lưu hành hoặc Giấy chứng nhận sản phẩm dược (CPP) thì được công nhận thuộc
phạm vi chứng nhận GMP mà không yêu cầu phải sản xuất trên dây chuyền riêng
biệt và được công bố thuộc phạm vi hoạt động sản xuất đã được đánh giá của cơ
sở sản xuất theo quy định Điều 17 của Thông tư này.
11. Cơ sở sản xuất
thuốc hóa dược bao gồm cả thuốc hóa dược kê đơn và thuốc hóa dược không kê đơn
có dây chuyền sản xuất thuốc có dạng bào chế thuốc viên nang mềm, thuốc uống
dạng lỏng, thuốc dùng ngoài (thuốc kem, thuốc gel, thuốc mỡ và thuốc dùng ngoài
dạng lỏng) được sản xuất thuốc hóa dược kê đơn, thuốc hóa dược không kê đơn và
thuốc dược liệu từ dịch chiết dược liệu, cao, cốm, bột dược liệu, tinh dầu đã
được tiêu chuẩn hóa trên dây chuyền sản xuất có dạng bào chế tương ứng. Cơ sở
phải triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục I hoặc Phụ lục III
hoặc Phụ lục IV ban hành kèm theo Thông tư này và
tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư
này.
12. Cơ sở chỉ sản xuất
thuốc hóa dược không kê đơn được sản xuất thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền,
thực phẩm bảo vệ sức khỏe có dạng bào chế tương ứng với dạng bào chế được chứng
nhận. Cơ sở phải triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục I hoặc Phụ lục III
hoặc Phụ lục IV ban hành kèm theo Thông tư này và
tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư
này.
13. Cơ sở sản xuất
thuốc dược liệu được sản xuất thuốc dược liệu có bổ sung thêm thành phần tinh
khiết chiết xuất từ tinh dầu, tinh dầu, vitamin và khoáng chất và phải triển
khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ
lục V ban hành kèm theo Thông tư này.
14. Cơ sở sản xuất
thuốc cổ truyền được sản xuất thuốc cổ truyền có bổ sung thêm thành phần tinh
khiết chiết xuất từ tinh dầu, tinh dầu, vitamin và khoáng chất và phải triển
khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ
lục VI ban hành kèm theo Thông tư này.
15. Cơ sở sản xuất
thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền được sản xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe có
dạng bào chế tương ứng với dạng bào chế đã được chứng nhận và phải triển khai
áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP tương ứng quy định tại các khoản 1, khoản 8,
khoản 9 Điều này.
16. Cơ sở sản xuất dược
liệu, bán thành phẩm dược liệu dưới dạng cao, cốm, bột, dịch chiết, tinh dầu,
nhựa, gôm, thạch được sản xuất nguyên liệu, bán thành phẩm thực phẩm bảo vệ sức
khỏe có dạng bào chế tương ứng với dạng bào chế đã được chứng nhận và phải
triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP tương ứng quy định tại các khoản
8, khoản 9 Điều này.
17. Cơ sở sản xuất có
dây chuyền riêng chỉ sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc sinh học chứa vi
sinh vật (probiotics) được sản xuất nguyên liệu, thực phẩm bảo vệ sức khỏe có
chứa cùng loại vi sinh vật (probiotic) và có dạng bào chế tương ứng có với dạng
bào chế đã được chứng nhận và phải triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP tương ứng quy định tại khoản 1 Điều này.
18. Cơ sở sản xuất thực
hiện một hoặc một số công đoạn của quá trình sản xuất thuốc, nguyên liệu làm
thuốc triển khai áp dụng và đáp ứng GMP theo các nội dung yêu cầu tương ứng phù
hợp với công đoạn sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc quy định tại các khoản
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 và 10 Điều này.
19. Cơ sở sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc triển khai áp dụng tài liệu GMP cập nhật quy định
tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư này trong thời hạn:
a) 12 tháng đối với
trường hợp có yêu cầu thay đổi về nhà xưởng, thiết bị sản xuất, tính từ thời điểm
tài liệu cập nhật được công bố trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang
thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược;
b) 06 tháng đối với các
cập nhật không thuộc điểm a khoản này, tính từ thời điểm tài liệu cập nhật được
công bố trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang thông tin điện tử của
Cục Quản lý Dược.
20. Cơ sở sản xuất
nguyên liệu làm thuốc là tá dược triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP
và tuân thủ quy định tại Phần IV Phụ lục I ban hành kèm theo Thông
tư này hoặc nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP khác quy định tại khoản
3 Điều 3 của Thông tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư này. Trường hợp WHO, các tổ chức
IPEC, EXCiPACT, ANSI, USP hoặc tổ chức quốc tế khác có liên quan đến tá dược
dùng để sản xuất thuốc, mỹ phẩm, thực phẩm đã công bố có sửa đổi, bổ sung
nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP đối với nguyên liệu làm thuốc là tá dược (sau đây
viết tắt là tài liệu cập nhật) trên Trang thông tin điện tử của các cơ quan này,
cơ sở sản xuất nguyên liệu làm thuốc là tá dược triển khai áp dụng tài liệu GMP
cập nhật trong thời hạn sau đây:
a) 12 tháng đối với
trường hợp có yêu cầu thay đổi về nhà xưởng, thiết bị sản xuất, tính từ thời điểm
tài liệu cập nhật được công bố;
b) 06 tháng đối với các
cập nhật không thuộc trường hợp quy định tại điểm a khoản này, tính từ thời điểm
tài liệu cập nhật được công bố.
Chương
III
ĐÁNH
GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT ĐỂ CẤP GIẤY CHỨNG NHẬN ĐỦ ĐIỀU KIỆN
KINH DOANH DƯỢC ĐỐI VỚI CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Điều 5. Hồ sơ làm căn
cứ để đánh giá đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Hồ sơ làm căn cứ để
đánh giá đáp ứng GMP đối với cơ sở kinh doanh dược là Hồ sơ mà cơ sở kinh doanh
dược nộp khi đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy
định tại khoản 1 Điều 38 Luật Dược, cụ thể:
a) Tài liệu quy định
tại khoản 1 và điểm a khoản 2 Điều 20 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP;
b) Tài liệu quy định
tại điểm a khoản này và tài liệu quy định điểm a khoản 1 Điều 37
của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP đối với cơ sở sản xuất thuốc phải kiểm soát
đặc biệt;
c) Tài liệu kỹ thuật về
cơ sở sản xuất quy định tại điểm a khoản 2 Điều 20 của Nghị định
số 163/2025/NĐ-CP được trình bày theo hướng dẫn về hồ sơ tổng thể của cơ sở
sản xuất quy định tại Phụ lục VIII ban hành kèm theo
Thông tư này hoặc hồ sơ tổng thể được cập nhật trong trường hợp bổ sung phạm vi
hoạt động.
2. Trường hợp cơ sở sản
xuất đề nghị cấp Giấy chứng nhận GMP cùng với Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh
doanh dược, cơ sở sản xuất phải ghi rõ nội dung này trong Đơn đề nghị cấp Giấy
chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược.
3. Trường hợp cơ sở sản
xuất đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược với phạm vi sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc có bán, giao thuốc, nguyên liệu làm thuốc do
cơ sở sản xuất cho cơ sở bán buôn, bán lẻ, cơ sở khám bệnh, chữa bệnh thì phải
có thêm tài liệu chuyên môn kỹ thuật và nhân sự theo nguyên tắc Thực hành tốt
phân phối thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo quy định tại điểm c khoản
2 Điều 20 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP, Cơ quan tiếp nhận thực hiện đánh
giá đồng thời việc đáp ứng Thực hành tốt phân phối thuốc, nguyên liệu làm thuốc
(GDP) khi đánh giá việc đáp ứng GMP của cơ sở theo các quy định của pháp luật
có liên quan về Thực hành tốt phân phối thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Trường hợp cơ sở sản
xuất giao thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại kho của cơ sở sản xuất thì không
phải nộp tài liệu chuyên môn kỹ thuật và nhân sự theo nguyên tắc Thực hành tốt
phân phối thuốc, nguyên liệu làm thuốc nêu trên.
Điều 6. Trình tự đánh
giá việc đáp ứng Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc
1. Tiếp nhận hồ sơ:
Cơ sở sản xuất nộp trực
tiếp hoặc qua dịch vụ bưu chính hoặc trực tuyến 01 (một) bộ hồ sơ theo quy định
tại Điều 5 của Thông tư này kèm phí thẩm định theo quy định
của Bộ trưởng Bộ Tài chính về phí thẩm định tiêu chuẩn và điều kiện sản xuất
đến Cơ quan tiếp nhận của Bộ Y tế như sau:
a) Cục Quản lý Y, Dược
cổ truyền đối với cơ sở sản xuất đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh
doanh dược với phạm vi chỉ sản xuất dược liệu, thuốc cổ truyền, vị thuốc cổ
truyền tại thời điểm nộp hồ sơ đề nghị;
b) Cục Quản lý Dược đối
với cơ sở sản xuất đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược với
phạm vi chỉ sản xuất nguyên liệu làm thuốc (không bao gồm dược liệu), thuốc hóa
dược, thuốc dược liệu, vắc xin, sinh phẩm tại thời điểm nộp hồ sơ đề nghị;
c) Cục Quản lý Dược đối
với cơ sở sản xuất đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược với
phạm vi đồng thời sản xuất một trong các thuốc, nguyên liệu làm thuốc quy định
tại điểm a khoản này và một trong các thuốc, nguyên liệu làm thuốc được quy
định tại điểm b khoản này tại thời điểm nộp hồ sơ đề nghị.
2. Trình tự tiếp nhận
và xử lý hồ sơ:
a) Khi nhận đủ hồ sơ
theo quy định tại khoản 1 Điều 5 của Thông tư này, Cơ quan
tiếp nhận hồ sơ trả cho cơ sở đề nghị Phiếu tiếp nhận hồ sơ theo Mẫu số 01 tại Phụ lục I ban hành kèm
theo Nghị định số 163/2025/NĐ-CP;
b) Trong thời hạn 05
ngày làm việc, kể từ ngày nhận được hồ sơ hợp lệ, Cơ quan tiếp nhận thành lập
Đoàn đánh giá và gửi cho cơ sở sản xuất quyết định thành lập Đoàn đánh giá,
trong đó có dự kiến thời gian đánh giá thực tế tại cơ sở sản xuất;
c) Trong thời hạn 07
ngày làm việc, kể từ ngày có quyết định thành lập và 03 ngày làm việc đối với
cơ sở sản xuất có sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc được ưu tiên về thủ tục
hành chính quy định tại khoản 5 Điều 7 Luật Dược, Đoàn đánh giá tiến hành đánh
giá thực tế tại cơ sở sản xuất.
Điều 7. Quy trình đánh
giá việc đáp ứng và phân loại đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Tài liệu sử dụng
trong đánh giá việc đáp ứng GMP: Tài liệu nguyên tắc, tiêu chuẩn WHO-GMP hoặc
tài liệu nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP được quy định tại các điểm
a và b khoản 1 và khoản 2 Điều 3 của Thông tư này tương ứng với hoạt động
sản xuất của cơ sở sản xuất.
2. Quy trình đánh giá
thực tế tại cơ sở sản xuất:
a) Bước 1. Đoàn đánh
giá công bố Quyết định thành lập Đoàn đánh giá, mục đích, nội dung và chương
trình đánh giá dự kiến tại cơ sở sản xuất;
b) Bước 2. Cơ sở sản
xuất trình bày tóm tắt về tổ chức, nhân sự và hoạt động triển khai, áp dụng GMP
hoặc nội dung cụ thể theo nội dung của đợt đánh giá;
c) Bước 3. Đoàn đánh
giá tiến hành đánh giá thực tế tại cơ sở sản xuất việc triển khai áp dụng GMP
tại cơ sở sản xuất theo từng nội dung cụ thể. Trường hợp cơ sở thực hiện một
hoặc một số công đoạn của quá trình sản xuất thì nội dung đánh giá chỉ bao gồm
các yêu cầu tương ứng với một hoặc một số công đoạn sản xuất mà cơ sở thực
hiện. Chương trình đánh giá có thể được điều chỉnh theo tình hình triển khai
thực tế hoặc các tồn tại của cơ sở sản xuất được phát hiện trong quá trình đánh
giá;
d) Bước 4. Đoàn đánh
giá họp với cơ sở sản xuất để thông báo về tồn tại phát hiện trong quá trình
đánh giá (nếu có); đánh giá mức độ của từng tồn tại; thảo luận với cơ sở sản
xuất trong trường hợp cơ sở sản xuất không thống nhất với đánh giá của Đoàn
đánh giá đối với từng tồn tại hoặc về mức độ đáp ứng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP
của cơ sở sản xuất.
đ) Bước 5. Lập và ký
biên bản đánh giá:
Sau khi họp thống nhất
với cơ sở, Đoàn đánh giá lập biên bản đánh giá theo Mẫu
số 03 quy định tại Phụ lục X ban hành kèm theo Thông tư này. Biên bản đánh
giá phải thể hiện thành phần Đoàn đánh giá, thành phần của cơ sở sản xuất, địa điểm,
thời gian, phạm vi đánh giá, hình thức đánh giá, vấn đề chưa thống nhất giữa
Đoàn đánh giá và cơ sở sản xuất (nếu có). Lãnh đạo cơ sở sản xuất và Trưởng
Đoàn đánh giá ký xác nhận vào biên bản đánh giá. Biên bản được làm thành 02
bản, trong đó, 01 bản lưu tại cơ sở sản xuất, 01 bản lưu tại Cơ quan tiếp nhận.
e) Bước 6. Hoàn thiện
Báo cáo đánh giá GMP:
Trong vòng 5 ngày làm
việc kể từ ngày ký biên bản đánh giá, Đoàn đánh giá có trách nhiệm lập báo cáo
đánh giá GMP theo Mẫu số 04 quy định tại Phụ lục X
ban hành kèm theo Thông tư này và gửi tới cơ sở sản xuất. Báo cáo đánh giá GMP
phải liệt kê và phân tích, phân loại mức độ tồn tại mà cơ sở sản xuất cần khắc
phục, sửa chữa; tham chiếu điều khoản quy định tương ứng của văn bản pháp luật
và nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP, đánh giá mức độ tuân thủ GMP của cơ sở sản xuất.
Việc phân loại mức độ tồn tại và đánh giá mức độ tuân thủ GMP của cơ sở sản
xuất (cụ thể theo từng dây chuyền sản xuất) quy định tại Phụ
lục IX ban hành kèm theo Thông tư này. Báo cáo đánh giá GMP được làm thành
02 bản, trong đó, 01 bản gửi đến cơ sở sản xuất, 01 bản lưu tại Cơ quan tiếp
nhận.
3. Mức độ tuân thủ GMP:
Mức độ tuân thủ GMP của
cơ sở sản xuất quy định tại Phụ lục IX ban hành
kèm theo Thông tư này, gồm các mức độ sau đây:
a) Cơ sở sản xuất tuân
thủ GMP ở mức độ 1;
b) Cơ sở sản xuất tuân
thủ GMP ở mức độ 2;
c) Cơ sở sản xuất tuân
thủ GMP ở mức độ 3;
d) Cơ sở sản xuất tuân
thủ GMP ở mức độ 4.
Điều 8. Xử lý kết quả
đánh giá đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 1 theo quy định tại điểm a khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
a) Trong thời hạn 07
ngày làm việc, kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP, Cơ quan tiếp nhận
trình Bộ trưởng Bộ Y tế cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo Mẫu số 13 tại Phụ lục I ban hành kèm
theo Nghị định số 163/2025/NĐ-CP và thực
hiện cấp Giấy chứng nhận GMP theo Mẫu số 05 tại Phụ
lục X ban hành kèm theo Thông tư này nếu cơ sở sản xuất đề nghị;
b) Phạm vi hoạt động
sản xuất được ghi trên Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược của cơ sở
sản xuất được xác định theo từng dây chuyền sản xuất đã được đánh giá đáp ứng
GMP.
2. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 2 theo quy định tại điểm b khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
a) Trong thời hạn 05
ngày làm việc, kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP, Cơ quan tiếp nhận có
văn bản thông báo yêu cầu cơ sở sản xuất tiến hành khắc phục, sửa chữa các tồn
tại được phát hiện theo Mẫu số 16 tại Phụ
lục I ban hành kèm theo Nghị định số 163/2025/NĐ-CP
kèm báo cáo đánh giá GMP gửi cho cơ sở sản xuất;
b) Sau khi hoàn thành
việc khắc phục, sửa chữa các tồn tại, cơ sở sản xuất phải có văn bản báo cáo
việc khắc phục, sửa chữa bao gồm kế hoạch và bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài
liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận hoặc các tài liệu chứng minh khác);
c) Trong thời hạn 20
ngày, kể từ ngày nhận được văn bản báo cáo của cơ sở về việc đã hoàn thành việc
khắc phục, sửa chữa tồn tại, Cơ quan tiếp nhận đánh giá kết quả khắc phục, sửa
chữa của cơ sở sản xuất theo các tài liệu quy định tại khoản 1 Điều
7 của Thông tư này, lập báo cáo đánh giá việc khắc phục sửa chữa tồn tại
của cơ sở sản xuất và kết luận về tình trạng đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất:
- Cơ quan tiếp nhận
trình Bộ trưởng Bộ Y tế cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược và
thực hiện cấp Giấy chứng nhận GMP (trong trường hợp cơ sở đề nghị cấp) theo Mẫu số 05 quy định tại Phụ lục X ban hành kèm
theo Thông tư này trong trường hợp việc khắc phục của cơ sở sản xuất đã đáp ứng
yêu cầu và được kết luận cơ sở đáp ứng GMP;
- Cơ quan tiếp nhận có
văn bản thông báo cho cơ sở và nêu rõ lý do trong trường hợp kết luận cơ sở
chưa đáp ứng GMP;
d) Trong thời hạn 06
tháng, kể từ ngày Cơ quan tiếp nhận gửi Báo cáo đánh giá GMP có nội dung yêu
cầu khắc phục, sửa chữa các tồn tại, cơ sở sản xuất phải nộp văn bản báo cáo
việc khắc phục, sửa chữa theo quy định tại điểm b, khoản 2 Điều này. Sau thời
hạn trên, cơ sở sản xuất không nộp văn bản báo cáo việc khắc phục, sửa chữa
hoặc sau 12 tháng kể từ ngày nộp hồ sơ đề nghị lần đầu mà Cơ quan tiếp nhận kết
luận cơ sở sản xuất chưa đáp ứng GMP thì hồ sơ đề nghị đã nộp không còn giá
trị.
3. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 3 theo quy định tại điểm c khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
a) Trình tự, thời gian
xử lý kết quả đánh giá đáp ứng GMP theo quy định tại khoản 2 Điều này;
b) Trong thời hạn 20
ngày, kể từ ngày nhận được văn bản báo cáo khắc phục, sửa chữa tồn tại của cơ
sở sản xuất, Cơ quan tiếp nhận tiến hành đánh giá thực tế việc khắc phục, sửa
chữa tại cơ sở sản xuất và kết luận tình trạng đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất
theo quy định tại khoản 2 Điều 7 của Thông tư này.
4. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 4 theo quy định tại điểm d khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
Trong thời hạn 05 ngày
làm việc, kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP, Cơ quan tiếp nhận ban
hành văn bản thông báo về việc không đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất theo Mẫu số 16 tại Phụ lục I ban hành kèm
theo Nghị định số 163/2025/NĐ-CP kèm báo
cáo đánh giá GMP gửi cho cơ sở sản xuất và không cấp Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược.
5. Trường hợp cơ sở sản
xuất có ý kiến không thống nhất với tồn tại theo đánh giá của Đoàn đánh giá
GMP, trong thời hạn 30 ngày, kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP hoặc
báo cáo đánh giá hành động khắc phục, cơ sở sản xuất có văn bản kiến nghị gửi
Cơ quan tiếp nhận kèm theo bằng chứng (hồ sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy
chứng nhận) chứng minh liên quan đến tồn tại đó.
Trong thời hạn 10 ngày,
kể từ ngày nhận được văn bản kiến nghị của cơ sở sản xuất, Cơ quan tiếp nhận tổ
chức rà soát báo cáo đánh giá GMP, nội dung kiến nghị của cơ sở sản xuất, nếu
cần thiết, lấy ý kiến tư vấn chuyên gia trong lĩnh vực có liên quan và có văn
bản trả lời cơ sở sản xuất. Văn bản trả lời phải nêu rõ nội dung chấp thuận, không
chấp thuận đối với nội dung kiến nghị của cơ sở sản xuất, lý do không chấp
thuận. Thời gian này không tính vào thời hạn đánh giá.
6. Trong thời gian 05
ngày làm việc, kể từ ngày cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, Cơ
quan tiếp nhận công bố trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang thông
tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận các thông tin sau đây:
a) Tên và địa chỉ cơ sở
sản xuất;
b) Họ tên người chịu
trách nhiệm chuyên môn về dược, người phụ trách về bảo đảm chất lượng kèm theo
số Chứng chỉ hành nghề dược;
c) Số Giấy chứng nhận
đủ điều kiện kinh doanh dược;
d) Phạm vi kinh doanh
dược (phạm vi hoạt động sản xuất);
đ) Số Giấy chứng nhận
GMP (nếu có);
e) Thời hạn hết hiệu
lực của việc đánh giá đáp ứng GMP.
Chương
IV
ĐÁNH
GIÁ VIỆC DUY TRÌ ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Điều 9. Đánh giá định
kỳ việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Thời gian định kỳ
đánh giá việc duy trì đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất là 03 năm, kể từ ngày ký
biên bản đánh giá lần đánh giá liền trước (không bao gồm các lần đánh giá đột
xuất, thanh tra, kiểm tra của Bộ Y tế, Sở Y tế).
2. Tháng 11 hằng năm,
Cơ quan tiếp nhận rà soát và ban hành kế hoạch đánh giá định kỳ việc duy trì
đáp ứng GMP của các cơ sở sản xuất trong năm kế tiếp. Kế hoạch đánh giá định kỳ
việc duy trì đáp ứng GMP được công bố trên Trang thông tin điện tử của Cơ quan
tiếp nhận. Đối với trường hợp cơ sở sản xuất quy định tại khoản 3 Điều 6 của Thông tư này, Cục Quản lý Dược công bố và thực hiện
kế hoạch đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GMP và đánh duy trì đáp ứng GDP
nếu cơ sở đề nghị.
3. Tối thiểu 30 ngày
trước thời điểm đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng GMP theo kế hoạch đã được
Cơ quan tiếp nhận công bố, cơ sở sản xuất phải gửi về Cơ quan tiếp nhận báo cáo
về hoạt động sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc và việc duy trì đáp ứng tiêu
chuẩn GMP (sau đây viết tắt là báo cáo hoạt động - duy trì đáp ứng GMP) của cơ
sở theo Mẫu số 2 quy định tại Phụ lục X ban
hành kèm theo Thông tư này, kèm theo tài liệu kỹ thuật cập nhật về điều kiện cơ
sở vật chất, kỹ thuật và nhân sự của cơ sở sản xuất (nếu có thay đổi).
Ví dụ: Thời điểm dự
kiến đánh giá định kỳ tại cơ sở sản xuất A là ngày 18 tháng 8 năm 2018 thì cơ
sở sản xuất A phải nộp báo cáo hoạt động và việc duy trì đáp ứng GMP về Cơ quan
tiếp nhận trước ngày 18 tháng 7 năm 2018.
4. Trường hợp cơ sở sản
xuất không nộp báo cáo hoạt động - duy trì đáp ứng GMP theo thời hạn được quy
định tại khoản 3 Điều này, trong thời gian 15 ngày kể từ ngày đến hạn nộp báo
cáo, Cơ quan tiếp nhận có văn bản yêu cầu cơ sở sản xuất thực hiện việc báo cáo
hoạt động - duy trì đáp ứng GMP theo quy định.
5. Trong thời hạn 45
ngày, kể từ ngày Cơ quan tiếp nhận có văn bản yêu cầu, cơ sở sản xuất phải nộp
báo cáo hoạt động - duy trì đáp ứng GMP kèm theo giải trình về lý do chậm nộp
báo cáo. Nếu sau thời hạn này, cơ sở sản xuất không nộp báo cáo hoạt động - duy
trì đáp ứng GMP, Cơ quan tiếp nhận tiến hành đánh giá đột xuất, thanh tra, kiểm
tra việc duy trì đáp ứng GMP của cơ sở theo quy định tại Điều
12 của Thông tư này.
6. Sau khi nộp báo cáo
hoạt động - duy trì đáp ứng GMP theo quy định, cơ sở sản xuất được tiếp tục
thực hiện các hoạt động của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo
quy định tại Luật dược, văn bản hướng dẫn
liên quan và phù hợp với phạm vi hoạt động ghi tại Giấy chứng nhận đủ điều kiện
kinh doanh dược đã được cấp, trừ trường hợp có văn bản xử lý của cơ quan quản
lý về việc không tuân thủ GMP. Cơ sở phải bảo đảm duy trì việc đáp ứng GMP
trong quá trình hoạt động. Trường hợp cơ sở có văn bản đề nghị, Cơ quan tiếp
nhận có văn bản xác nhận về tình trạng nộp báo cáo hoạt động - duy trì đáp ứng
GMP của cơ sở.
7. Trình tự đánh giá,
quy trình đánh giá, phân loại kết quả đánh giá đáp ứng GMP thực hiện theo quy
định tại Điều 6 và Điều 7 của Thông tư này.
8. Trường hợp xảy ra
tình trạng dịch bệnh, thiên tai, thảm họa, chiến tranh mà Cơ quan tiếp nhận bị
hạn chế đi lại, không thể thực hiện được việc đánh giá duy trì đáp ứng GMP theo
quy định, Cơ quan tiếp nhận thực hiện:
a) Cấp Giấy chứng nhận
GMP theo đề nghị của cơ sở sản xuất để phục vụ cho nhu cầu xuất khẩu thuốc,
nguyên liệu làm thuốc của cơ sở;
b) Thực hiện việc đánh
giá từ xa đối với các cơ sở sản xuất thuốc vô trùng, thuốc sinh học hoặc trường
hợp đánh giá lần gần nhất đáp ứng mức độ 3 và 4;
c) Sau khi khắc phục
được tình trạng thiên tai, dịch bệnh, thảm họa, Cơ quan tiếp nhận thực hiện
việc đánh giá duy trì đáp ứng GMP theo quy định tại Điều 6 và Điều
7 của Thông tư này.
Điều
10. Xử lý kết quả đánh giá định kỳ việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 1 theo quy định tại điểm a khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
a) Trong thời hạn 10
ngày, kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP, Cơ quan tiếp nhận cập nhật
thông tin về việc duy trì đáp ứng GMP của cơ sở trên Cổng Thông tin điện tử của
Bộ Y tế, Trang Thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận theo quy định tại khoản 6 Điều 8 của Thông tư này và thực hiện việc cấp Giấy
chứng nhận GMP theo Mẫu số 05 tại Phụ lục X
ban hành kèm theo Thông tư này đối với cơ sở đề nghị cấp Giấy chứng nhận GMP;
b) Trường hợp cơ sở sản
xuất ngừng một hoặc một số hoạt động sản xuất thuộc phạm vi chứng nhận được ghi
trên Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, Cơ quan tiếp nhận cập nhật
thông tin về việc duy trì đáp ứng GMP đối với các hoạt động sản xuất được đánh
giá duy trì đáp ứng GMP và có văn bản thông báo yêu cầu cơ sở sản xuất thực
hiện thủ tục điều chỉnh Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy
định tại điểm b khoản 3 Điều 36 Luật Dược.
2. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 2 theo quy định tại điểm b khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
a) Trong thời hạn 05
ngày làm việc, kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP, Cơ quan tiếp nhận có
văn bản thông báo yêu cầu cơ sở sản xuất tiến hành khắc phục, sửa chữa các tồn
tại được phát hiện theo Mẫu số 16 tại
Phụ lục I ban hành kèm theo Nghị định số 163/2025/NĐ-CP
kèm báo cáo đánh giá GMP gửi cho cơ sở sản xuất để tiến hành khắc phục, sửa
chữa tồn tại và gửi báo cáo khắc phục về Cơ quan tiếp nhận;
b) Trong thời hạn 45
ngày, kể từ ngày Cơ quan tiếp nhận gửi báo cáo đánh giá GMP, cơ sở sản xuất
phải có văn bản báo cáo khắc phục bao gồm kế hoạch và bằng chứng chứng minh (hồ
sơ tài liệu, hình ảnh, video, giấy chứng nhận hoặc các tài liệu chứng minh
khác) việc khắc phục, sửa chữa tồn tại được ghi trong báo cáo đánh giá GMP;
c) Trong thời hạn 20
ngày, kể từ ngày nhận được văn bản báo cáo khắc phục, Cơ quan tiếp nhận đánh
giá kết quả khắc phục của cơ sở sản xuất và kết luận về tình trạng đáp ứng GMP
của cơ sở sản xuất:
- Trường hợp việc khắc
phục của cơ sở sản xuất đã đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận cập nhật thông
tin về việc duy trì đáp ứng GMP của cơ sở trên Cổng Thông tin điện tử của Bộ Y
tế, Trang Thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận theo quy định tại khoản 6 Điều 8 của Thông tư này và thực hiện việc cấp Giấy
chứng nhận GMP theo Mẫu số 05 tại Phụ lục X
ban hành kèm theo Thông tư này đối với cơ sở đề nghị cấp Giấy chứng nhận GMP;
- Trường hợp việc khắc
phục của cơ sở sản xuất chưa đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận có văn bản
thông báo nội dung cần tiếp tục khắc phục, sửa chữa và nộp báo cáo bổ sung.
Thời gian gia hạn để tiếp tục khắc phục, sửa chữa và báo cáo là 45 ngày, kể từ
ngày có văn bản yêu cầu.
d) Trong thời hạn 135
ngày, kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP mà cơ sở sản xuất không có báo
cáo khắc phục hoặc sau khi khắc phục theo quy định tại điểm c khoản này mà kết
quả khắc phục vẫn tiếp tục không đạt yêu cầu, Cơ quan tiếp nhận ban hành văn
bản thông báo về việc không đáp ứng GMP và tùy theo tính chất, mức độ vi phạm,
Cơ quan tiếp nhận thực hiện một hoặc các biện pháp theo quy định tại điểm a và điểm
b khoản 4 Điều này.
3. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 3 theo quy định tại điểm c khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
Trình tự, thời gian xử
lý kết quả đánh giá đáp ứng GMP theo quy định tại khoản 2 Điều này.
Trong thời hạn 20 ngày,
kể từ ngày nhận được văn bản báo cáo khắc phục, Cơ quan tiếp nhận tiến hành
đánh giá thực tế việc khắc phục tại cơ sở sản xuất trước khi kết luận tình
trạng đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất theo quy định tại điểm c khoản 2 Điều này.
4. Trường hợp báo cáo
đánh giá GMP kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 4 theo quy định tại điểm d khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
Trong thời hạn 05 ngày
làm việc, kể từ ngày ký biên bản đánh giá, trên cơ sở đánh giá nguy cơ về tồn
tại được phát hiện đối với chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc, an toàn của
người sử dụng thuốc, Cơ quan tiếp nhận ban hành văn bản thông báo về việc không
đáp ứng GMP kèm theo báo cáo đánh giá GMP. Tùy theo tính chất, mức độ vi phạm,
Cơ quan tiếp nhận thực hiện một hoặc các biện pháp sau đây:
a) Có văn bản tạm ngừng
hoạt động của cơ sở sản xuất; Xử phạt vi phạm hành chính hoặc chuyển cơ quan có
thẩm quyền để xử phạt vi phạm hành chính theo quy định của pháp luật về xử lý
vi phạm hành chính;
b) Trình Bộ trưởng Bộ Y
tế ra quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp
theo quy định tại khoản 2 Điều 40 của Luật dược trong trường
hợp hết thời hạn bị đình chỉ hoạt động mà cơ sở chưa thực hiện khắc phục, sửa
chữa tồn tại;
c) Trường hợp cơ sở sản
xuất không đáp ứng một hoặc một số hoạt động sản xuất thuộc phạm vi kinh doanh
được ghi trên Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp, Cơ quan tiếp
nhận:
- Có văn bản tạm ngừng
hoạt động của cơ sở sản xuất đối với phạm vi vi phạm; Xử phạt vi phạm hành
chính hoặc chuyển cơ quan có thẩm quyền để xử phạt vi phạm hành chính theo quy
định của pháp luật về xử lý vi phạm hành chính;
- Trình Bộ trưởng Bộ Y
tế ra quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp để
loại bỏ phạm vi kinh doanh không đáp ứng theo quy định tại Điều
40 của Luật dược trong trường hợp hết thời hạn bị đình chỉ hoạt động mà cơ
sở chưa thực hiện khắc phục, sửa chữa tồn tại liên quan đến phạm vi vi phạm,
đồng thời cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược phù hợp với phạm vi
kinh doanh mà cơ sở sản xuất đáp ứng GMP;
d) Thu hồi Giấy chứng
nhận GMP (nếu có) và thực hiện cấp Giấy chứng nhận GMP phù hợp với phạm vi mà
cơ sở sản xuất đáp ứng nếu cơ sở có yêu cầu.
5. Trong thời hạn 05
ngày làm việc, kể từ ngày kết luận cơ sở sản xuất đáp ứng việc duy trì GMP hoặc
từ ngày ban hành Quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh
dược đã cấp do cơ sở sản xuất không duy trì đáp ứng GMP, Cơ quan tiếp nhận cập
nhật tình trạng đáp ứng GMP trên Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận
theo nội dung quy định tại khoản 6 Điều 8 của Thông tư này
đối với cơ sở sản xuất đáp ứng GMP hoặc thông tin về việc thu hồi Giấy chứng
nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, Giấy chứng nhận GMP (nếu có) đã cấp đối với
cơ sở sản xuất không duy trì đáp ứng GMP.
6. Trường hợp mẫu
thuốc, nguyên liệu làm thuốc do Đoàn đánh giá lấy trong quá trình đánh giá, bị
kết luận vi phạm chất lượng, Cơ quan tiếp nhận tiến hành xử lý thuốc, nguyên
liệu làm thuốc vi phạm theo quy định hiện hành.
Điều
11. Kiểm soát thay đổi
1. Cơ sở sản xuất vắc
xin trước khi tiến hành thay đổi thuộc một trong các trường hợp được quy định
tại điểm a, b khoản này phải có văn bản thông báo kèm theo đánh giá về nguy cơ,
ảnh hưởng của các thay đổi dự kiến thực hiện đến chất lượng, an toàn của sản
phẩm:
a) Trường hợp quy định
tại các điểm d, đ, e, và g khoản 2 Điều này;
b) Sản xuất, sản xuất
thử vắc xin hoặc sản phẩm thuốc khác trên dây chuyền sản xuất vắc xin đã được
cấp chứng nhận;
Trong thời hạn 15 ngày,
Cục Quản lý Dược có ý kiến trả lời bằng văn bản trong trường hợp không đồng ý
với đề xuất thay đổi của cơ sở sản xuất vắc xin.
2. Cơ sở sản xuất sau
khi tiến hành thay đổi phải thực hiện thủ tục đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược hoặc báo cáo thay đổi theo Mẫu
số 06 quy định tại Phụ lục X ban hành kèm theo Thông tư này nếu thuộc một
trong các trường hợp sau đây:
a) Thay đổi thuộc một
trong các trường hợp được quy định tại điểm b khoản 1 Điều 36
của Luật dược;
b) Thay đổi vị trí nhà
máy sản xuất tại cùng địa điểm kinh doanh;
c) Bổ sung nhà máy sản
xuất ở vị trí mới tại cùng địa điểm kinh doanh;
d) Mở rộng nhà máy sản
xuất hoặc thay đổi lớn về cấu trúc, bố trí nhà xưởng của một hoặc một số dây
chuyền sản xuất hoặc của toàn bộ nhà máy trên cơ sở cấu trúc nhà máy đã có;
đ) Sửa chữa, thay đổi
về cấu trúc, bố trí nhà xưởng tại một phần của dây chuyền sản xuất và làm thay
đổi điều kiện môi trường sản xuất, quy trình sản xuất;
e) Thay đổi các thiết
bị sản xuất chính, quan trọng gây ảnh hưởng tới quy trình sản xuất, chất lượng
thuốc, nguyên liệu làm thuốc;
g) Thay đổi hệ thống
phụ trợ hoặc thay đổi nguyên lý thiết kế, vận hành hệ thống tiện ích mà có ảnh
hưởng tới môi trường sản xuất;
h) Cơ sở sản xuất
chuyển đổi phạm vi sản xuất giữa phạm vi sản xuất thuốc hóa dược bao gồm cả
thuốc hóa dược kê đơn và phạm vi chỉ sản xuất thuốc hóa dược không kê đơn.
3. Trường hợp cơ sở sản
xuất có thay đổi theo quy định tại điểm a khoản 2 Điều này, cơ sở sản xuất phải
gửi hồ sơ đề nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy
định tại khoản 2 và khoản 4 Điều 38 của Luật dược.
Trình tự đánh giá việc
đáp ứng GMP, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá mức độ tuân thủ GMP
được thực hiện theo quy định tại các Điều 6, 7 và 8 Thông tư
này.
4. Trường hợp cơ sở sản
xuất có thay đổi thuộc một trong các trường hợp quy định tại các điểm b, c hoặc
d khoản 2 Điều này hoặc trường hợp cơ sở sản xuất sản xuất thuốc, nguyên liệu
làm thuốc vô trùng có thay đổi thuộc điểm đ, e và g khoản 2 Điều này, cơ sở sản
xuất phải nộp báo cáo thay đổi kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi
về Cơ quan tiếp nhận.
a) Cơ quan tiếp nhận
thực hiện đánh giá thực tế tại cơ sở sản xuất. Trường hợp cơ sở sản xuất đáp
ứng yêu cầu, Cơ quan tiếp nhận có văn bản đồng ý với thay đổi của cơ sở sản
xuất;
b) Trình tự đánh giá,
phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá đối với cơ sở sản xuất có thay đổi
theo quy định tại điểm b khoản 2 Điều này được thực hiện theo quy định tại các Điều 6, 7 và 10 của Thông tư này;
c) Trình tự đánh giá,
phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá đối với cơ sở sản xuất có thay đổi
theo quy định tại điểm c hoặc d khoản 2 Điều này hoặc cơ sở sản xuất sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc vô trùng có thay đổi thuộc điểm đ, e và g khoản 2 Điều
này được thực hiện theo quy định tại các Điều 6, 7 và 8 của Thông
tư này.
5. Trường hợp cơ sở sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc có thay đổi thuộc một trong các trường hợp
quy định tại điểm đ, e, hoặc g khoản 2 Điều này (trừ trường hợp quy định tại khoản
4 Điều này), cơ sở sản xuất phải nộp báo cáo thay đổi kèm tài liệu kỹ thuật
tương ứng với sự thay đổi về Cơ quan tiếp nhận. Cơ sở sản xuất phải tiếp tục
bảo đảm duy trì các hoạt động theo nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP.
Cơ quan tiếp nhận thực
hiện đánh giá đột xuất, xử lý kết quả đánh giá theo quy định tại Điều
12 của Thông tư này trong trường hợp báo cáo thay đổi không bảo đảm chứng
minh việc duy trì đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất.
6. Trường hợp cơ sở sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc có thay đổi theo quy định tại điểm h khoản 2 Điều
này, cơ sở thực hiện thủ tục điều chỉnh Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh
dược theo quy định tại khoản 1 Điều 20 Nghị định số 163/2025/NĐ-CP;
7. Trường hợp cơ sở sản
xuất được đánh giá đáp ứng EU-GMP hoặc tương đương EU-GMP bởi một trong các cơ
quan quản lý dược chặt chẽ (SRA) hoặc cơ quan quản lý dược được Bộ Y tế công
nhận trên cơ sở phân loại của WHO và đề nghị công bố trên Trang thông tin điện
tử của Cơ quan tiếp nhận:
a) Cơ sở sản xuất có
văn bản đề nghị công bố kèm theo Giấy chứng nhận GMP hoặc văn bản kết luận cơ
sở đáp ứng EU-GMP hoặc tương đương EU-GMP và báo cáo kiểm tra GMP do cơ quan
quản lý dược chặt chẽ (SRA) hoặc cơ quan quản lý dược được Bộ Y tế công nhận
trên cơ sở phân loại của WHO cấp;
b) Trong thời gian 15
ngày kể từ ngày tiếp nhận hồ sơ đề nghị, Cơ quan tiếp nhận thực hiện rà soát hồ
sơ đề nghị và đối chiếu với thông tin về hoạt động sản xuất thuộc phạm vi chứng
nhận được ghi trên Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược của cơ sở sản
xuất và công bố trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế, Trang thông tin điện
tử của Cơ quan tiếp nhận. Thông tin công bố bao gồm:
- Tên và địa chỉ của cơ
sở sản xuất (Địa chỉ đặt nhà máy/dây chuyền sản xuất được đánh giá);
- Số giấy chứng nhận
EU-GMP hoặc tương đương EU-GMP hoặc văn bản kết luận cơ sở đáp ứng EU-GMP hoặc
tương đương; thời hạn hiệu lực và cơ quan cấp giấy chứng nhận;
- Phạm vi hoạt động sản
xuất đã được đánh giá của cơ sở sản xuất tương ứng với giấy chứng nhận GMP.
Điều
12. Đánh giá đột xuất, kiểm tra việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Công tác kiểm tra
việc duy trì đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất được thực hiện theo quy định của
pháp luật.
2. Cơ quan tiếp nhận
tiến hành đánh giá đột xuất việc duy trì đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất khi cơ
sở sản xuất thuộc một trong các trường hợp sau đây:
a) Cơ sở sản xuất khắc
phục chưa đáp ứng yêu cầu quy định tại tiết 2 điểm c khoản 6 Điều
11 của Thông tư này;
b) Cơ sở sản xuất tuân
thủ GMP ở mức 3 hoặc mức 4 quy định tại điểm c và d khoản 3 Điều
7 của Thông tư này phải được đánh giá đột xuất ít nhất 01 lần trong thời
hạn 03 (ba) năm kể từ ngày kết thúc đợt đánh giá kỳ trước;
c) Cơ sở sản xuất có từ
01 lô thuốc bị thu hồi do vi phạm ở mức độ 1;
d) Cơ sở sản xuất có
thuốc có phản ứng phụ nghiêm trọng hoặc có chuỗi phản ứng có hại (ADR) theo báo
cáo của Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của
thuốc trong đó có phản ứng có hại nghiêm trọng ảnh hưởng trực tiếp đến chất
lượng, an toàn, hiệu quả của thuốc;
đ) Cơ sở sản xuất có
kết quả kiểm tra của cơ quan chức năng kết luận có vi phạm nghiêm trọng nguyên
tắc, tiêu chuẩn GMP;
e) Trường hợp có thông
tin phản ánh, tố giác cơ sở vi phạm nghiêm trọng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP;
g) Cơ sở sản xuất không
nộp báo cáo hoạt động - duy trì đáp ứng GMP theo quy định tại khoản
5 Điều 9 của Thông tư này;
h) Cơ sở sản xuất thuốc
hóa dược không kê đơn khi triển khai hoạt động sản xuất thuốc dược liệu, thuốc
cổ truyền hoặc thực phẩm bảo vệ sức khỏe.
3. Thành phần Đoàn đánh
giá do Thủ trưởng Cơ quan tiếp nhận quyết định theo quy định tại Điều
19 của Thông tư này.
4. Trình tự đánh giá
đột xuất tại cơ sở sản xuất thực hiện theo quy định tại Điều 7
của Thông tư này.
5. Việc xử lý kết quả
kiểm tra, đánh giá đột xuất tại cơ sở sản xuất thực hiện theo quy định của pháp
luật.
Điều
13. Đánh giá việc đáp ứng và duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản xuất đối với cơ
sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc trong nước không thuộc diện cấp Giấy
chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược
1. Cơ sở sản xuất không
thuộc diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược (cơ sở có hoạt động
dược nhưng không vì mục đích thương mại) phải tuân thủ GMP theo quy định tại điểm a khoản 2 Điều 35 Luật Dược.
2. Cơ sở sản xuất không
thuộc diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược (trừ bộ phận pha
chế thuốc của cơ sở khám bệnh chữa bệnh) nộp văn bản đề nghị đánh giá đáp ứng
GMP theo Mẫu số 1 quy định tại Phụ lục X ban
hành kèm theo Thông tư này và tài liệu kỹ thuật về cơ sở sản xuất thuốc được
trình bày theo hướng dẫn về hồ sơ tổng thể của cơ sở sản xuất quy định tại Phụ lục VIII ban hành kèm theo Thông tư này đối với
trường hợp đánh giá lần đầu hoặc báo cáo hoạt động sản xuất - duy trì đáp ứng
GMP của cơ sở, kèm theo tài liệu kỹ thuật cập nhật về cơ sở sản xuất (nếu có
thay đổi) theo quy định tại khoản 3 Điều 9 đối với trường
hợp đánh giá định kỳ.
3. Trình tự đánh giá,
quy trình đánh giá, phân loại kết quả đánh giá, kiểm soát thay đổi và đánh giá
đột xuất việc đáp ứng GMP đối với cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc
không thuộc diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược thực hiện
theo quy định tương ứng tại các điều 6, 7, 9, 11 và 12 của Thông tư này.
4. Xử lý kết quả đánh
giá lần đầu việc đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc
không thuộc diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược:
a) Trình tự, thời gian
xử lý kết quả đánh giá lần đầu việc đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất được thực
hiện theo quy định tại Điều 8 của Thông tư này;
b) Cơ quan tiếp nhận có
văn bản thông báo tình trạng đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất và công bố trên
Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế, Trang Thông tin điện tử của Cơ quan tiếp
nhận theo quy định tại khoản 6 Điều này.
5. Xử lý kết quả đánh
giá định kỳ, kiểm tra đánh giá đột xuất việc duy trì đáp ứng GMP của cơ sở sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc không thuộc diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược:
a) Trường hợp kết quả
kiểm tra đánh giá kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 1 hoặc 2 hoặc 3
theo quy định tại điểm a, b và điểm c khoản 3 Điều 7 của Thông
tư này, cơ quan tiến hành kiểm tra, đánh giá xử lý theo quy định tại các khoản 1, 2 và 3 Điều 10 của Thông tư này;
b) Trường hợp kết quả
kiểm tra đánh giá kết luận cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 4 theo quy định
tại điểm d khoản 3 Điều 7 của Thông tư này thì cơ quan tiến
hành kiểm tra, đánh giá ban hành quyết định tạm ngừng toàn bộ hoạt động sản
xuất hoặc phạm vi hoạt động sản xuất không đáp ứng cho đến khi cơ sở tiến hành
khắc phục, sửa chữa tồn tại đạt yêu cầu;
c) Trường hợp mẫu
thuốc, nguyên liệu làm thuốc do Đoàn kiểm tra đánh giá lấy trong quá trình kiểm
tra đánh giá bị kết luận vi phạm chất lượng, Cơ quan tiếp nhận tiến hành xử lý
thuốc, nguyên liệu làm thuốc vi phạm theo quy định hiện hành về quản lý chất
lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc. Người đứng đầu cơ sở sản xuất phải chịu
trách nhiệm trước pháp luật về vi phạm này.
6. Trong thời gian 05
ngày làm việc, kể từ ngày kết luận việc đáp ứng/duy trì đáp ứng GMP của cơ sở
sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc không thuộc diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược, Cơ quan tiếp nhận công bố, cập nhật trên Cổng thông tin
điện tử của Bộ Y tế, Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận các thông
tin sau đây:
a) Tên và địa chỉ cơ sở
sản xuất;
b) Họ tên người chịu
trách nhiệm chuyên môn về dược, người phụ trách về bảo đảm chất lượng và số
Chứng chỉ hành nghề dược;
c) Số Giấy chứng nhận
GMP;
d) Thời hạn hết hiệu
lực của việc đánh giá đáp ứng GMP;
đ) Phạm vi hoạt động
của cơ sở sản xuất.
Chương
V
QUY
TRÌNH KỸ THUẬT ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG, DUY TRÌ ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC NƯỚC NGOÀI KHI ĐĂNG KÝ LƯU HÀNH
THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC TẠI VIỆT NAM
Điều
14. Tiếp nhận, tổ chức đánh giá việc đáp ứng, duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản
xuất của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài
1. Tiếp nhận hồ sơ:
Cơ sở sản xuất, cơ sở đăng
ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc nộp 01 (một) bộ hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng,
duy trì đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước
ngoài theo quy định tại khoản 2 Điều 97 Nghị định số 163/2025/NĐ-CP
kèm phí thẩm định theo quy định của Bộ trưởng Bộ Tài chính về phí thẩm định
tiêu chuẩn và điều kiện sản xuất đến Cơ quan tiếp nhận của Bộ Y tế như sau:
a) Cục Quản lý Y, Dược
cổ truyền đối với cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài
chỉ sản xuất dược liệu, thuốc cổ truyền, vị thuốc cổ truyền tại thời điểm nộp
hồ sơ đề nghị;
b) Cục Quản lý Dược đối
với cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài sản xuất nguyên
liệu làm thuốc (không bao gồm dược liệu), thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, vắc
xin, sinh phẩm tại thời điểm nộp hồ sơ đề nghị;
c) Cục Quản lý Dược đối
với cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài đồng thời sản
xuất một trong các thuốc, nguyên liệu làm thuốc quy định tại điểm a khoản này
và một trong các thuốc, nguyên liệu làm thuốc được quy định tại điểm b khoản này
tại thời điểm nộp hồ sơ đề nghị.
2. Cơ quan tiếp nhận tổ
chức tiếp nhận, thẩm định, đánh giá hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng, duy trì đáp
ứng GMP của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài. Hồ sơ đề
nghị đánh giá, trình tự, thủ tục đánh giá và nội dung đánh giá việc đáp ứng,
duy trì đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước
ngoài được thực hiện theo quy định tại các khoản 2, 3, 4 Điều 93;
khoản 2, 3, 4 Điều 94; khoản 2, 3, 4 Điều 95; khoản 1, 2,
3, 4 Điều 96; khoản 2, 3, 4, 5, 6, 7 Điều 97 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP.
3. Tài liệu nguyên tắc
tiêu chuẩn GMP làm căn cứ đánh giá đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất tại nước
ngoài theo quy định tại khoản 1 Điều 97 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP.
4. Cơ quan tiếp nhận
căn cứ vào chức năng, nhiệm vụ được giao thành lập tổ chuyên gia thẩm định, xây
dựng quy chế và tổ chức hoạt động của tổ chuyên gia đánh giá hồ sơ đề nghị đánh
giá đáp ứng, duy trì đáp ứng GMP và công bố tình trạng đáp ứng, duy trì đáp ứng
GMP của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài. Kinh phí tổ
chức đánh giá hồ sơ được thực hiện theo quy định của pháp luật.
5. Nguyên tắc hoạt động
của các chuyên gia:
a) Các ý kiến thẩm định
phải bảo đảm căn cứ pháp lý, cơ sở khoa học và phải được thể hiện trong biên
bản thẩm định;
b) Chuyên gia thẩm định
chịu trách nhiệm trước lãnh đạo cấp trưởng Cơ quan tiếp nhận về các nội dung
thẩm định, ý kiến đề xuất liên quan đến công tác thẩm định.
Điều
15. Quy trình kỹ thuật đánh giá việc đáp ứng, duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản
xuất đối với các cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc quy định tại Điều
93, 94, 95 và 96 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP
1. Trong thời hạn 02
ngày làm việc kể từ ngày tiếp nhận, Cơ quan tiếp nhận rà soát tính phù hợp về
hình thức đánh giá được đề nghị và chuyển hồ sơ đề nghị kèm theo mẫu biên bản
thẩm định tương ứng tới chuyên gia đánh giá.
2. Trong thời hạn 08
ngày đối với trường hợp cơ sở đánh giá nộp hồ sơ có thêm tài liệu theo quy định
tại điểm e khoản 2 Điều 93 hoặc quy định tại khoản
2 Điều 94 hoặc khoản 1 và 2 Điều 96 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP và 30
ngày đối với trường hợp hồ sơ đề nghị đánh giá của cơ sở chỉ bao gồm các tài
liệu theo quy định tại điểm a, b, c, d, đ khoản 2 Điều 93 của
Nghị định số 163/2025/NĐ-CP ngày 29 tháng 06 năm 2025, Tổ chuyên gia đánh
giá thực hiện việc đánh giá hồ sơ đề nghị theo nội dung đánh giá quy định tại khoản 4 các Điều 93, 94, 95 và 96 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP,
điền thông tin đánh giá đối với từng nội dung trong biên bản đánh giá và đưa ra
ý kiến kết luận về tình trạng đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất.
3. Trong thời hạn 04
ngày làm việc kể từ khi nhận được kết luận của Tổ chuyên gia, Cơ quan tiếp nhận
rà soát ý kiến kết luận của chuyên gia, phê duyệt kết quả thẩm định.
Trường hợp các chuyên
gia không thống nhất kết luận, Cơ quan tiếp nhận trả lại hồ sơ để chuyên gia rà
soát, thống nhất để cùng đánh giá hồ sơ. Trường hợp các chuyên gia không thống
nhất kết luận, Cơ quan tiếp nhận tổ chức nhóm chuyên gia gồm các chuyên gia ban
đầu và 02 chuyên gia khác cùng đánh giá và kết luận về hồ sơ. Trường hợp các
chuyên gia vẫn không thống nhất kết luận, Cơ quan tiếp nhận rà soát toàn bộ hồ
sơ, ý kiến của các chuyên gia và đưa ra kết luận sau cùng.
4. Trong thời hạn 01
ngày làm việc kể từ ngày kết luận về hồ sơ, Cơ quan tiếp nhận có văn bản thông
báo kết quả tình trạng đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất. Trường hợp hồ sơ chưa
đáp ứng hoặc không đáp ứng GMP, văn bản trả lời phải nêu rõ lý do.
5. Trong thời hạn 03 ngày
làm việc kể từ ngày có kết quả đánh giá đáp ứng, Cơ quan tiếp nhận công bố
thông tin về cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài được
đánh giá đáp ứng, duy trì đáp ứng GMP trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế,
Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận.
6. Cơ quan tiếp nhận xử
lý hồ sơ bổ sung của cơ sở theo trình tự quy định tại khoản 1, 2, 3, 4, 5 nêu
trên theo thời gian quy định như sau:
a) Trong thời hạn 15
ngày kể từ ngày nhận được hồ sơ bổ sung của cơ sở theo yêu cầu tại khoản 4 Điều
này đối với trường hợp cơ sở đánh giá nộp hồ sơ theo quy định hoặc quy định tại
khoản 2 Điều 94 hoặc khoản 1 và 2 Điều 96 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP;
b) Trong thời hạn 30
ngày kể từ ngày nhận được hồ sơ bổ sung của cơ sở theo yêu cầu tại khoản 4 Điều
này đối với trường hợp cơ sở đánh giá nộp hồ sơ theo quy định tại khoản 2 Điều 93 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP.
Điều
16. Quy trình kỹ thuật đánh giá việc đáp ứng Thực hành tốt sản xuất đối với các
cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo hình thức đánh giá thực tế tại
cơ sở sản xuất quy định tại Điều 95 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP
1. Trong thời hạn 15
ngày kể từ ngày nhận đủ hồ sơ đối với trường hợp quy định tại các điểm b, d và đ khoản 1 Điều 95 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP
hoặc kể từ ngày thông báo kết quả thẩm định hồ sơ đăng ký thuốc hoặc hồ sơ đề
nghị đánh giá cơ sở sản xuất đáp ứng Thực hành tốt sản xuất đối với trường hợp
quy định tại các điểm a và c khoản 1 Điều 95 của Nghị định số
163/2025/NĐ-CP, Cơ quan tiếp nhận rà soát tính phù hợp về hình thức đánh
giá được đề nghị, rà soát tính đầy đủ của hồ sơ đề nghị, xây dựng kế hoạch kiểm
tra và ra quyết định thành lập Đoàn đánh giá thực tế tại cơ sở sản xuất thuốc,
nguyên liệu làm thuốc nước ngoài theo quy định tại Điều 18 và
19 của Thông tư này và chuyển hồ sơ đề nghị tới thành viên Đoàn đánh giá.
Trường hợp hồ sơ chưa đầy đủ, Cơ quan tiếp nhận có văn bản yêu cầu bổ sung.
2. Trong thời hạn 30
ngày kể từ ngày có Quyết định thành lập Đoàn đánh giá, Trưởng đoàn đánh giá
phân công các thành viên chuẩn bị các thủ tục đi công tác nước ngoài, xây dựng Chương
trình đánh giá và gửi cơ sở sản xuất được đánh giá. Chương trình đánh giá phải
đảm bảo phù hợp nội dung đánh giá quy định tại khoản 4 Điều 95
của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP, phù hợp với dạng bào chế đăng ký thuốc,
nguyên liệu làm thuốc/phạm vi sản xuất của cơ sở sản xuất. Chương trình đánh
giá có thể được thay đổi trong quá trình đánh giá nếu phát hiện các điểm cần
đánh giá kỹ hơn hoặc mở rộng đối tượng, phạm vi đánh giá.
3. Trong thời hạn 15
ngày kể từ ngày kể từ ngày gửi Chương trình đánh giá cho cơ sở, Đoàn đánh giá
thực hiện việc kiểm tra thực tế tại cơ sở. Quy trình kiểm tra thực tế tại cơ sở
được thực hiện theo quy định tại điểm a, b, c, d, đ khoản 2 Điều
7 của Thông tư này. Chương trình đánh giá có thể được điều chỉnh theo các
tồn tại của cơ sở sản xuất được phát hiện trong quá trình đánh giá.
4. Trong thời hạn 20
ngày kể từ ngày kết thúc đánh giá tại cơ sở, Đoàn đánh giá lập báo cáo đánh giá
Thực hành tốt sản xuất theo Mẫu số 04 quy định
tại Phụ lục X ban hành kèm theo Thông tư này. Báo cáo đánh giá được rà
soát, hoàn thiện và ký bởi các thành viên trong Đoàn và gửi Cơ quan tiếp nhận.
Việc đánh giá phân loại tồn tại và mức độ tuân thủ GMP của cơ sở sản xuất của
cơ sở được thực hiện theo quy định tại khoản 3 Điều 7 và Phụ lục IX ban hành kèm theo Thông tư này.
5. Trong thời hạn 10
ngày kể từ ngày nhận được báo cáo đánh giá của Đoàn đánh giá, Cơ quan tiếp nhận
rà soát Biên bản đánh giá, nội dung đánh giá và kết luận đánh giá mức độ đáp
ứng tại Báo cáo đánh giá GMP, trao đổi về kết quả đánh giá của Đoàn đánh giá
trong trường hợp cần thiết, có văn bản thông báo kết luận đánh giá đáp ứng GMP
của cơ sở sản xuất. Trường hợp cơ sở sản xuất chưa đáp ứng hoặc không đáp ứng
GMP, văn bản trả lời phải nêu rõ lý do.
6. Trong thời hạn 03
ngày làm việc kể từ ngày kết luận cơ sở đáp ứng GMP, Cơ quan tiếp nhận công bố
thông tin về cơ sở sản xuất tại nước ngoài được đánh giá đáp ứng GMP trên Cổng
thông tin điện tử của Bộ Y tế, Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận.
7. Trình tự xử lý hồ sơ
bổ sung theo yêu cầu tại khoản 5 Điều này được thực hiện như sau:
a) Trong thời hạn 01
ngày làm việc kể từ ngày nhận được hồ sơ bổ sung, Cơ quan tiếp nhận chuyển hồ
sơ bổ sung đến Đoàn kiểm tra;
b) Trong thời hạn 29
ngày kể từ ngày nhận được hồ sơ bổ sung của cơ sở, Đoàn kiểm tra thực hiện việc
rà soát, đánh giá đối với hồ sơ bổ sung của cơ sở sản xuất; lập báo cáo đánh
giá hồ sơ bổ sung, đưa ra ý kiến đánh giá mức độ đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất
và gửi Cơ quan tiếp nhận;
c) Trong thời hạn 10
ngày kể từ ngày nhận được báo cáo đánh giá hồ sơ bổ sung của Đoàn đánh giá, Cơ
quan tiếp nhận thực hiện việc rà soát báo cáo đánh giá, kết luận mức độ đánh
giá đáp ứng GMP của Đoàn đánh giá, có ý kiến trao đổi, làm rõ (nếu cần); có văn
bản thông báo kết luận đánh giá đáp ứng GMP gửi cơ sở sản xuất hoặc cơ sở đăng
ký thuốc đứng tên trên hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng GMP. Trường hợp cơ sở sản
xuất chưa đáp ứng hoặc không đáp ứng GMP, văn bản trả lời đối với cơ sở cần nêu
rõ lý do.
Điều
17. Thông tin công bố về việc đáp ứng Thực hành tốt sản xuất của cơ sở sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài
1. Trong thời gian 03
ngày làm việc, kể từ ngày có kết quả đánh giá cơ sở sản xuất đáp ứng GMP, Cơ
quan tiếp nhận công bố, cập nhật kết quả đánh giá đáp ứng GMP của cơ sở sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài trên Cổng thông tin điện tử
của Bộ Y tế, Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận. Thông tin công bố
bao gồm:
a) Tên và địa chỉ cơ sở
sản xuất (địa chỉ đặt nhà máy/dây chuyền sản xuất được đánh giá);
b) Số Giấy chứng nhận
GMP/Giấy phép sản xuất/Báo cáo kiểm tra GMP hoặc các tài liệu khác theo quy
định tại khoản 5 Điều 97 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP do
Cơ quan quản lý nước sở tại cấp, thời hạn hiệu lực; Nguyên tắc tiêu chuẩn GMP
và cơ quan cấp Giấy chứng nhận, đánh giá. Trường hợp cơ sở sản xuất thuộc nước
thành viên của PIC/S, nguyên tắc tiêu chuẩn PIC/S-GMP kèm nguyên tắc tiêu chuẩn
GMP ghi trên Giấy chứng nhận GMP/Giấy phép sản xuất/Báo cáo kiểm tra GMP;
c) Số Giấy chứng nhận
EU-GMP hoặc tương đương EU-GMP/Giấy phép sản xuất/Báo cáo kiểm tra GMP, thời
hạn hiệu lực và cơ quan cấp Giấy chứng nhận đối với cơ sở sản xuất đã được một
trong các cơ quan quản lý dược chặt chẽ (SRA) hoặc quản lý dược được Bộ Y tế
công nhận trên cơ sở phân loại của WHO đánh giá đáp ứng EU-GMP hoặc tương đương
EU-GMP;
d) Phạm vi hoạt động
sản xuất đã được đánh giá của cơ sở sản xuất tương ứng với từng Giấy chứng nhận
GMP.
2. Thời hạn hiệu lực
đáp ứng Thực hành tốt sản xuất thuốc:
a) Thời hạn hiệu lực
ghi trên Giấy chứng nhận GMP, Giấy phép sản xuất hoặc Báo cáo kiểm tra Thực
hành tốt sản xuất;
b) Quy định của cơ quan
quản lý dược/cơ quan quản lý có thẩm quyền nước cấp, đánh giá đáp ứng GMP;
c) Chính sách về gia
hạn, kéo dài thời hạn hiệu lực đáp ứng GMP của cơ quan cấp, đánh giá GMP.
3. Phạm vi chứng nhận
đáp ứng GMP được quy định căn cứ trên các cơ sở sau:
a) Phạm vi chứng nhận
GMP đề nghị được đánh giá của cơ sở đăng ký, cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu
làm thuốc;
b) Phạm vi chứng nhận
được ghi trên Giấy chứng nhận GMP/Giấy phép sản xuất hoặc Báo cáo kiểm tra GMP;
c) Điều kiện cơ sở vật
chất, trang thiết bị sản xuất của cơ sở sản xuất.
Chương
VI
THÀNH
VIÊN ĐOÀN ĐÁNH GIÁ THỰC TẾ, CHUYÊN GIA ĐÁNH GIÁ HỒ SƠ VIỆC ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH
TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Điều
18. Tiêu chuẩn của thành viên Đoàn đánh giá đáp ứng, duy trì đáp ứng Thực hành
tốt sản xuất theo hình thức kiểm tra thực tế tại cơ sở sản xuất, chuyên gia
đánh giá hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng, duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Thành viên Đoàn đánh
giá đáp ứng, duy trì đáp ứng GMP theo hình thức kiểm tra thực tế tại cơ sở sản
xuất, chuyên gia đánh giá hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng, duy trì đáp ứng GMP
phải đáp ứng tiêu chuẩn sau đây:
a) Có trình độ đại học
trở lên và được đào tạo các môn khoa học về y, dược, sinh học, quản lý chất
lượng thuốc và công tác quản lý dược;
b) Đã được đào tạo, tập
huấn về GMP, thanh tra, đánh giá GMP và nắm vững nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP.
Riêng thành viên tham gia Đoàn đánh giá cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền, dược
liệu thì phải được đào tạo, tập huấn về GMP thuốc cổ truyền, dược liệu;
c) Trung thực, khách
quan và nghiêm chỉnh chấp hành các quy chế, quy định pháp luật trong quá trình
đánh giá, không có xung đột lợi ích với cơ sở sản xuất được đánh giá theo quy
định tại khoản 4 Điều này;
d) Trưởng Đoàn đánh giá
có kinh nghiệm trong công tác quản lý dược từ 03 (ba) năm trở lên.
2. Thành phần Đoàn đánh
giá đáp ứng, duy trì đáp ứng GMP theo hình thức kiểm tra thực tế tại cơ sở sản
xuất bao gồm:
a) Trưởng Đoàn và 01
hoặc 02 thành viên thuộc Cơ quan tiếp nhận. Đối với cơ sở sản xuất quy định tại
điểm c khoản 1 Điều 6 của Thông tư này thì bổ sung 01 hoặc
02 thành viên thuộc Cục Quản lý Y Dược cổ truyền;
b) 01 thành viên là đại
diện Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương hoặc Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ
Chí Minh hoặc Viện Kiểm định vắc xin và sinh phẩm Quốc gia (đối với cơ sở sản
xuất vắc xin, sinh phẩm);
c) 01 thành viên là đại
diện Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương nơi đặt nhà máy sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc trong nước;
d) Thành viên của cơ
quan liên quan trong trường hợp cần thiết.
3. Thành phần chuyên
gia đánh giá hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng, duy trì đáp ứng GMP của cơ sở sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài:
a) 02 chuyên gia đối
với hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất theo hình thức công
nhận, thừa nhận lẫn nhau về kết quả thanh tra, kiểm tra của cơ quan quản lý nhà
nước về dược đối với yêu cầu đáp ứng và hồ sơ đề nghị đánh giá duy trì đáp ứng
GMP của cơ sở này;
b) 03 chuyên gia đối
với hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất theo hình thức thẩm
định hồ sơ liên quan đến điều kiện sản xuất và hồ sơ đề nghị đánh giá duy trì
đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất này.
4. Nguyên tắc đánh giá
xung đột lợi ích: Thành viên Đoàn đánh giá thực tế, chuyên gia đánh giá hồ sơ
được coi là có xung đột lợi ích với cơ sở sản xuất được đánh giá nếu thuộc một
trong các trường hợp sau đây:
a) Đã từng làm việc
hoặc tham gia hoạt động tư vấn trong thời gian 05 năm gần đây cho cơ sở sản
xuất được đánh giá;
b) Đang có quyền lợi về
tài chính với cơ sở sản xuất được đánh giá;
c) Có vợ hoặc chồng,
con, bố hoặc mẹ, anh chị em ruột, bố hoặc mẹ của vợ, bố hoặc mẹ của chồng đang
làm việc cho cơ sở sản xuất được đánh giá.
Điều
19. Trách nhiệm và quyền hạn của thành viên đoàn đánh giá thực tế, chuyên gia
đánh giá hồ sơ
1. Trách nhiệm của Đoàn
đánh giá:
a) Đánh giá toàn bộ
hoạt động của cơ sở sản xuất theo nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP tương ứng quy định
tại Điều 3 của Thông tư này, phiên bản cập nhật nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP và các văn bản quy phạm pháp luật, quy định chuyên môn có liên
quan; ghi nhận cụ thể nội dung đánh giá, tồn tại phát hiện được, lập biên bản
thẩm định đối với đánh giá hồ sơ và lập biên bản đánh giá/báo cáo đánh giá đối
với đánh giá thực tế; các ý kiến thẩm định, đánh giá phải bảo đảm căn cứ pháp
lý, cơ sở khoa học và phải được thể hiện trong biên bản thẩm định đối với đánh
giá hồ sơ và báo cáo đánh giá đối với đánh giá thực tế;
b) Báo cáo kết quả đánh
giá hoặc giải trình về báo cáo kết quả đánh giá GMP trong trường hợp cơ sở sản
xuất có ý kiến không thống nhất với nội dung Báo cáo đánh giá GMP;
c) Chịu trách nhiệm
trước Cơ quan tiếp nhận về các nội dung đánh giá. Bảo mật toàn bộ thông tin
liên quan về nội dung đánh giá và toàn bộ thông tin liên quan đến hoạt động sản
xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản, phân phối thuốc (các quy trình sản xuất,
kiểm nghiệm, vệ sinh, các bí mật công nghệ...), trừ trường hợp có sự đồng ý của
cơ sở sản xuất hoặc theo yêu cầu của cơ quan Nhà nước có thẩm quyền để phục vụ
công tác thanh tra, điều tra.
2. Quyền hạn của Đoàn
đánh giá:
a) Kiểm tra toàn bộ khu
vực, nhà xưởng thuộc cơ sở sản xuất, và có quyền đề nghị kiểm tra khu vực khác
có liên quan đến hoạt động sản xuất, bảo quản, kiểm nghiệm thuốc và nguyên liệu
làm thuốc. Riêng đối với sản xuất vị thuốc cổ truyền thì kiểm tra thêm các quy
trình chế biến, sản xuất vị thuốc cổ truyền của cơ sở dự kiến sản xuất;
b) Yêu cầu cung cấp hồ
sơ tài liệu liên quan đến hoạt động quản lý chất lượng, sản xuất, kiểm nghiệm,
bảo quản thuốc, nguyên liệu làm thuốc;
c) Thực hiện việc thu
thập hồ sơ tài liệu, bằng chứng chứng minh (sao chụp tài liệu, chụp ảnh, quay
video...) về tồn tại phát hiện trong quá trình đánh giá;
d) Lấy mẫu thuốc, bán
thành phẩm, dược liệu và nguyên liệu làm thuốc để gửi kiểm tra chất lượng theo
quy định pháp luật;
đ) Lập biên bản, yêu
cầu cơ sở sản xuất tạm dừng hoạt động một, một số hoặc toàn bộ hoạt động sản
xuất liên quan đến vi phạm. Nếu trong quá trình đánh giá, Đoàn đánh giá phát
hiện cơ sở sản xuất có vi phạm ảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng một hoặc
nhiều sản phẩm thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải báo cáo người có thẩm quyền xử
lý theo quy định của pháp luật.
3. Trách nhiệm của
chuyên gia đánh giá hồ sơ:
a) Đánh giá, rà soát
việc đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất thuốc theo hình thức rà soát, đánh giá hồ
sơ để công bố Danh sách cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước
ngoài đáp ứng GMP khi đăng ký lưu hành thuốc tại Việt Nam; lập biên bản thẩm
định đối với đánh giá hồ sơ và ghi các nhận xét tương ứng với từng đề mục trên
Biên bản thẩm định và đưa ra ý kiến đối với hồ sơ được thẩm định, các ý kiến
thẩm định, đánh giá phải bảo đảm căn cứ pháp lý, cơ sở khoa học và phải đảm bảo
tính đầy đủ, chính xác, đáp ứng các quy định tại văn bản quy phạm pháp luật về
thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, các công văn hướng dẫn,
các hướng dẫn kỹ thuật và tài liệu chuyên ngành liên quan đến sản xuất thuốc,
nguyên liệu làm thuốc;
b) Chịu trách nhiệm
trước Cơ quan tiếp nhận về các nội dung đánh giá. Bảo mật toàn bộ thông tin
liên quan về nội dung đánh giá và toàn bộ thông tin liên quan đến hoạt động sản
xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản, phân phối thuốc (các quy trình sản xuất,
kiểm nghiệm, vệ sinh, các bí mật công nghệ...), trừ trường hợp có sự đồng ý của
cơ sở sản xuất hoặc theo yêu cầu của cơ quan Nhà nước có thẩm quyền để phục vụ
công tác thanh tra, điều tra.
4. Quyền hạn của chuyên
gia đánh giá hồ sơ:
a) Được cung cấp đầy đủ
các văn bản quy phạm pháp luật, công văn hướng dẫn, liên quan đến thực hành tốt
sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc để phục vụ cho việc đánh giá;
b) Được yêu cầu cung
cấp bổ sung các hồ sơ theo quy định của pháp luật để phục vụ cho việc đánh giá;
c) Được đề xuất ý kiến
đề nghị đánh giá thực tế tại cơ sở sản xuất đối với hồ sơ đề nghị đánh giá đáp
ứng GMP của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc tại nước ngoài theo quy
định tại điểm c khoản 1 Điều 95 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP.
Chương
VII
ĐIỀU
KHOẢN THI HÀNH
Điều
20. Hiệu lực thi hành
1. Thông tư này có hiệu
lực thi hành kể từ ngày 01 tháng 7 năm 2025.
2. Các văn bản, quy
định sau đây hết hiệu lực kể từ ngày Thông tư này có hiệu lực:
a) Thông tư số 35/2018/TT-BYT ngày 22 tháng 11 năm 2018 của Bộ
trưởng Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc;
b) Thông tư số 12/2022/TT-BYT ngày 21 tháng 11 năm 2022 của Bộ
Y tế sửa đổi, bổ sung một số điều của Thông tư số 35/2018/TT-BYT ngày 22 tháng 11 năm 2018 của
Bộ trưởng Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm
thuốc;
c) Khoản
6 Điều 1 của Thông tư số 29/2020/TT-BYT ngày 31 tháng 12 năm 2020 sửa đổi,
bổ sung và bãi bỏ một số văn bản quy phạm pháp luật do Bộ trưởng Bộ Y tế ban
hành, liên tịch ban hành.
Điều
21. Điều khoản tham chiếu
Trong trường hợp các
văn bản quy phạm pháp luật và các quy định được viện dẫn trong Thông tư này có
sự thay đổi, bổ sung hoặc được thay thế thì áp dụng theo văn bản quy phạm pháp luật
mới.
Điều
22. Điều khoản chuyển tiếp
1. Đối với hồ sơ đề
nghị cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược hoặc hồ sơ đăng ký đánh
giá định kỳ đáp ứng GMP đã được nộp về Cơ quan tiếp nhận trước ngày Thông tư
này có hiệu lực, Cơ quan tiếp nhận tiếp tục tiến hành đánh giá cơ sở sản xuất
theo quy định tại Thông tư 35/2018/TT-BYT
quy định về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc hoặc theo quy
định tại Thông tư này nếu cơ sở sản xuất đề nghị.
2. Đối với cơ sở sản
xuất đang sản xuất thuốc hóa dược kê đơn khi thay đổi phạm vi hoạt động chỉ sản
xuất thuốc hóa dược không kê đơn phải:
a) Thực hiện thủ tục điều
chỉnh Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy định tại khoản 1 Điều 20 của Nghị định số 163/2025/NĐ-CP;
b) Ngừng sản xuất đối
với các thuốc hóa dược kê đơn kể từ ngày được cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện
kinh doanh theo quy định tại điểm a khoản này; đồng thời thực hiện các thủ tục
pháp lý rút Giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc đối với thuốc kê
đơn.
Điều
23. Trách nhiệm thi hành
1. Cục Quản lý Dược có
trách nhiệm:
a) Chủ trì, phối hợp
với các đơn vị liên quan tổ chức triển khai thực hiện, tuyên truyền phổ biến Thông
tư này theo chức năng nhiệm vụ được giao;
b) Triển khai việc thực
hiện Thông tư này cho Sở Y tế, Y tế ngành và cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu
làm thuốc thuộc phạm vi chức năng, nhiệm vụ được giao;
c) Tổng hợp và công bố
trên Trang Thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược danh sách cơ sở sản xuất trên
toàn quốc đã được cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược và/hoặc Giấy
chứng nhận GMP; cập nhật tình trạng Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh
dược và/hoặc Giấy chứng nhận GMP, tình trạng đáp ứng GMP và các thông tin khác
theo quy định tại khoản 6 Điều 8 của Thông tư này theo phạm
vi chức năng, nhiệm vụ được giao;
d) Công bố tài liệu cập
nhật GMP trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế và Trang thông tin điện tử của
Cục Quản lý Dược;
đ) Đầu mối hoặc phối
hợp với các cơ quan liên quan thực hiện kiểm tra, thanh tra việc tuân thủ đáp
ứng GMP và xử lý vi phạm theo thẩm quyền.
2. Cục Quản lý Y, Dược
cổ truyền có trách nhiệm:
a) Chủ trì, phối hợp
với các đơn vị liên quan tổ chức triển khai thực hiện, tuyên truyền phổ biến Thông
tư này theo chức năng nhiệm vụ được giao;
b) Tổng hợp và công bố
trên Trang Thông tin điện tử của Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền danh sách cơ sở
sản xuất trên toàn quốc đã được cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh
dược hoặc Giấy chứng nhận GMP, cập nhật tình trạng Giấy chứng nhận đủ điều kiện
kinh doanh dược hoặc Giấy chứng nhận GMP, tình trạng đáp ứng GMP và các thông
tin khác theo quy định tại khoản 6 Điều 8 của Thông tư này
theo phạm vi chức năng, nhiệm vụ được giao;
c) Phối hợp với Cục
Quản lý Dược trong việc đánh giá, cấp giấy chứng nhận và công bố đáp ứng Thực
hành tốt sản xuất thuốc đối với cơ sở sản xuất quy định tại điểm
c khoản 1 Điều 6 của Thông tư này khi có Quyết định thành lập Đoàn;
d) Đầu mối hoặc phối
hợp với các cơ quan liên quan thực hiện kiểm tra, thanh tra việc tuân thủ đáp
ứng GMP và xử lý vi phạm theo thẩm quyền.
3. Sở Y tế có trách
nhiệm:
a) Phối hợp với các đơn
vị liên quan tổ chức tuyên truyền phổ biến Thông tư này và hướng dẫn triển khai
cho các đơn vị trên địa bàn;
b) Tham gia Đoàn kiểm
tra, thanh tra, đánh giá đáp ứng GMP; giám sát và xử lý vi phạm theo thẩm quyền
việc tuân thủ đối với các cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc trên địa
bàn.
4. Viện Kiểm nghiệm
thuốc Trung ương, Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh, Viện Kiểm định
Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm y tế có trách nhiệm tham gia Đoàn đánh giá đáp
ứng GMP khi có Quyết định thành lập Đoàn.
5. Cơ sở sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc có trách nhiệm:
a) Tổ chức triển khai
thực hiện Thông tư này;
b) Bảo đảm luôn đáp ứng
nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP trong suốt quá trình hoạt động của cơ sở sản xuất;
c) Thực hiện các hoạt
động sản xuất theo đúng phạm vi được đánh giá, cấp phép trên cơ sở tuân thủ các
quy định của pháp luật;
d) Cơ sở sản xuất thuốc
thành phẩm, bán thành phẩm căn cứ vào mục đích và phạm vi sử dụng tá dược tại
cơ sở sản xuất để thực hiện việc tự đánh giá đáp ứng các nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP quy định tại điểm đ khoản 1 Điều 3 và điểm b khoản 3 Điều 3
của Thông tư này đối với tá dược sử dụng tại cơ sở;
đ) Cơ sở sản xuất thuốc
có sản xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe, bán thành phẩm thực phẩm bảo vệ sức khỏe
quy định tại khoản Điều 4 phải tuân thủ đầy đủ các quy định
của pháp luật liên quan về quản lý thực phẩm bảo vệ sức khỏe.
Trong quá trình thực
hiện nếu có khó khăn, vướng mắc, các cơ quan, tổ chức, cá nhân phản ánh về Bộ Y
tế (Cục Quản lý Dược, Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền) để xem xét, giải quyết./.
|
Nơi nhận:
-
Ủy ban xã hội của Quốc hội;
- Văn phòng Chính phủ (Phòng Công báo,
Cổng thông tin điện Chính phủ; Vụ KGVX);
- Bộ trưởng Bộ Y tế (để b/c);
- Các Thứ trưởng Bộ Y tế;
- Bộ Tư pháp (Cục kiểm tra văn bản QPPL);
- Bộ Khoa học và Công nghệ;
- Bộ Công Thương;
- Bộ Quốc phòng (Cục Quân Y);
- Bộ Công an (Cục Y tế);
- Bộ Tài chính (Cục Hải quan);
- Các Vụ, Cục thuộc Bộ Y tế;
- Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc TƯ;
- Hội đồng tư vấn cấp GĐKLH thuốc,
nguyên liệu làm thuốc;
- Tổng Công ty Dược Việt Nam - CTCP;
- Hiệp hội Doanh nghiệp dược Việt Nam;
- Hội Dược học Việt Nam;
- Cổng thông tin điện tử BYT, Website Cục QLD;
- Các DN SX, KD thuốc trong nước và nước ngoài;
- Viện kiểm nghiệm thuốc TW; Viện kiểm nghiệm thuốc Tp. HCM; Viện Kiểm định
QG vắc xin và sinh phẩm y tế;
- Lưu: VT, PC, QLD (5).
|
KT. BỘ TRƯỞNG
THỨ TRƯỞNG
Đỗ Xuân Tuyên
|
PHỤ
LỤC I
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
THUỐC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI
(Kèm
theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
PHẦN I. THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT THUỐC - NGUYÊN TẮC CHUNG
Những lưu ý chung
Giải thích thuật ngữ
Quản lý chất lượng
trong công nghiệp: Lý luận và các yếu tố cơ bản
1. Hệ thống chất lượng
dược phẩm
2. Thực hành tốt sản
xuất dược phẩm
3. Vệ sinh và điều kiện
vệ sinh
4. Đánh giá và thẩm
định
5. Khiếu nại
6. Thu hồi sản phẩm
7. Sản xuất, kiểm
nghiệm và các hoạt động khác theo hợp đồng
8. Tự thanh tra, thanh
tra chất lượng, thanh tra và chấp nhận nhà cung cấp
9. Nhân sự
10. Đào tạo
11. Vệ sinh cá nhân
12. Nhà xưởng
13. Máy móc thiết bị
14. Nguyên vật liệu
15. Hồ sơ tài liệu
16. Thực hành tốt trong
sản xuất
17. Thực hành tốt trong
kiểm tra chất lượng
PHẦN II. THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC.
1. Giới thiệu
2. Quản lý chất lượng
3. Nhân viên
4. Nhà xưởng và phương
tiện
5. Thiết bị chế biến
6. Tài liệu và hồ sơ
7. Quản lý nguyên vật
liệu
8. Sản xuất và kiểm
soát trong quá trình
9. Đóng gói và dán nhãn
API và sản phẩm trung gian
10. Bảo quản và phân
phối
11. Kiểm tra của phòng
thí nghiệm (Kiểm tra chất lượng)
12. Thẩm định
13. Kiểm soát thay đổi
14. Loại bỏ và sử dụng
lại nguyên liệu
15. Khiếu nại và thu
hồi
16. Nhà sản xuất hợp
đồng (bao gồm phòng thí nghiệm)
17. Các đại lý, môi
giới, buôn bán, phân phối, đóng gói lại và dán nhãn lại
18. Hướng dẫn cụ thể về
sản xuất API bằng cách nuôi cấy tế bào/lên men
19. API sử dụng trong
thử lâm sàng
20. Giải thích thuật
ngữ
PHẦN III. THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT THUỐC SINH HỌC
1. Giới thiệu
2. Phạm vi áp dụng
3. Thuật ngữ
4. Các nguyên tắc và
lưu ý chung
5. Hệ thống chất lượng
dược phẩm và quản lý nguy cơ chất lượng
6. Nhân sự
7. Nguyên liệu đầu
8. Lô chủng và ngân
hàng tế bào
9. Nhà xưởng và thiết
bị
10. Biện pháp ngăn chặn
11. Phòng sạch
12. Sản xuất
13. Sản xuất theo chiến
dịch
14. Dán nhãn
15. Thẩm định
16. Kiểm soát chất
lượng
17. Hồ sơ (hồ sơ lô)
18. Sử dụng động vật
PHẦN IV. NGUYÊN TẮC,
TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC LÀ TÁ DƯỢC CỦA TỔ CHỨC
Y TẾ THẾ GIỚI
1. Những vấn đề chung
2. Giải thích thuật ngữ
3. Tự kiểm tra về chất
lượng
4. Máy móc thiết bị
5. Nguyên vật liệu
6. Hồ sơ tài liệu
7. Thực hành tốt trong
sản xuất và kiểm tra chất lượng
PHẦN I
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - NGUYÊN TẮC CHUNG
Những lưu ý chung
Các dược phẩm đã được
cấp giấy phép lưu hành phải được sản xuất bởi chính nhà sản xuất được cấp giấy
phép (cơ sở sở hữu giấy phép sản xuất), nhà sản xuất đã được cơ quan có thẩm
quyền của quốc gia định kỳ thanh tra. Tài liệu GMP là tiêu chuẩn để đánh giá
tình trạng thực hiện GMP - một trong những thành phần trong Hệ thống Chứng nhận
của WHO đối với dược phẩm lưu hành trên thị trường quốc tế, thông qua việc đánh
giá hồ sơ xin cấp phép sản xuất và là căn cứ để thực hiện việc thanh tra cơ sở
sản xuất. Tài liệu này cũng được sử dụng để làm tài liệu đào tạo cho các cán bộ
thanh tra dược của cơ quan quản lý dược, cũng như cho cán bộ sản xuất, kiểm tra
chất lượng và đảm bảo chất lượng của cơ sở sản xuất dược phẩm.
Tài liệu này áp dụng
cho tất cả các hoạt động sản xuất thuốc thành phẩm, kể cả việc sản xuất quy mô
lớn ở các bệnh viện, cũng như sản xuất để sử dụng trong nghiên cứu thử lâm
sàng.
Nguyên tắc thực hành
tốt nêu ra dưới đây là các hướng dẫn chung và có thể được vận dụng để đáp ứng
những yêu cầu cụ thể. Tuy nhiên, khi áp dụng các biện pháp thay thế khác để đảm
bảo chất lượng, phải đánh giá tính tương đương của chúng. Về tổng thể, tài liệu
này không bao hàm những khía cạnh an toàn đối với nhân viên tham gia sản xuất
hay việc bảo vệ môi trường; những yêu cầu đó sẽ do luật pháp quốc gia quy định.
Khái niệm mới về phân tích mức độ rủi ro liên quan đến các nguy cơ trong sản
xuất và an toàn cho nhân viên đã được quy định tại Phụ lục 7 của tài liệu WHO
TRS 961. Nhà sản xuất phải đảm bảo an toàn của người lao động và có biện pháp
cần thiết nhằm ngăn ngừa ô nhiễm ra môi trường bên ngoài.
Nên sử dụng tên chung
quốc tế (INN) của các dược chất do WHO quy định nếu có, cùng với các tên khác
của sản phẩm.
Giải thích thuật ngữ
Các định nghĩa nêu ra
dưới đây áp dụng cho các thuật ngữ được sử dụng trong tài liệu hướng dẫn này.
Chúng có thể có các nghĩa khác khi dùng trong các hoàn cảnh khác.
Hoạt chất dược dụng
(API)
Bất kỳ một chất hoặc
hỗn hợp các chất dự định được sử dụng trong sản xuất một dạng bào chế dược
phẩm, và khi được sử dụng, nó là thành phần có tác dụng của sản phẩm đó. Những
chất như vậy được dùng với mục đích đem lại tác dụng dược lý hoặc các tác dụng
trực tiếp khác trong chẩn đoán, chữa trị, làm giảm nhẹ, điều trị hoặc phòng
ngừa bệnh tật, hoặc có tác dụng lên cấu trúc và chức năng của cơ thể.
Chốt gió (Airlock)
Một khu vực kín có hai
cửa trở lên, nằm giữa hai hoặc nhiều phòng, ví dụ như nằm giữa các phòng có cấp
sạch khác nhau, với mục đích để kiểm soát luồng không khí giữa những phòng này
khi cần ra vào. Một chốt gió được thiết kế để sử dụng cho người hoặc hàng hoá
và/hoặc trang thiết bị.
Người được uỷ quyền
Người được cơ quan quản
lý quốc gia công nhận là người có trách nhiệm đảm bảo rằng mỗi lô thành phẩm
đều đã được sản xuất, kiểm nghiệm và duyệt xuất xưởng theo đúng luật lệ và quy
định hiện hành của nước đó.
Lô (hoặc mẻ)
Một lượng xác định
nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm được chế biến trong một
quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và đồng nhất. Đôi khi có thể phải
chia lô thành một số mẻ, sau đó tập trung lại để hình thành lô đồng nhất cuối
cùng. Trong trường hợp tiệt trùng ở công đoạn cuối, cỡ lô được xác định bởi
công suất của nồi hấp. Trong sản xuất liên tục, lô phải tương ứng với một công
đoạn xác định trong quá trình sản xuất với đặc trưng riêng là sự đồng nhất dự
kiến. Cỡ lô có thể được xác định như một lượng sản phẩm cố định hoặc một lượng
sản phẩm sản xuất ra trong một khoảng thời gian nhấn định.
Số lô
Là sự kết hợp rõ ràng
của các con số và/hoặc chữ cái để nhận dạng duy nhất một lô, được ghi trên
nhãn, trong hồ sơ lô, trên phiếu kiểm nghiệm tương ứng...
Hồ sơ lô
Tất cả tài liệu có liên
quan đến việc sản xuất một lô bán thành phẩm hoặc thành phẩm. Chúng thể hiện
lịch sử của mỗi lô sản phẩm, và của những tình huống liên quan đến chất lượng
của sản phẩm cuối cùng.
Bán thành phẩm
Sản phẩm đã qua tất cả
các công đoạn sản xuất, trừ công đoạn đóng gói cuối cùng.
Hiệu chuẩn
Một loạt các thao tác
nhằm thiết lập, trong điều kiện nhất định, mối quan hệ giữa các giá trị đọc
được của một hay một hệ thống thiết bị để đo (đặc biệt là cân), ghi lại, và
kiểm soát, hoặc các giá trị thể hiện bởi một vật liệu đo lường, so với các giá
trị tương ứng đã được biết của một chuẩn đối chiếu. Cần xác định giới hạn chấp
nhận của các kết quả đo lường này.
Khu vực sạch
Một khu vực có các biện
pháp kiểm soát môi trường xác định đối với các tiểu phân và vi sinh vật, được
xây dựng và sử dụng theo cách để giảm việc đem vào, tạo nên và lưu giữ các tạp
nhiễm trong khu vực đó.
Chuyến hàng (hay đợt
giao hàng)
Một lượng dược phẩm
hoặc các dược phẩm được sản xuất bởi một nhà sản xuất và được cung cấp cùng một
lần theo đề nghị hay đơn đặt hàng cụ thể. Một chuyến hàng có thể bao gồm một
hoặc nhiều thùng hàng hoặc công-ten-nơ và có thể bao gồm nhiều lô sản phẩm.
Tạp nhiễm
Là sự nhiễm không mong
muốn các tạp chất có bản chất hoá học hoặc vi sinh, hoặc tiểu phân lạ vào
nguyên liệu ban đầu hoặc sản phẩm trung gian trong quá trình sản xuất, lấy mẫu,
đóng gói hoặc đóng gói lại, bảo quản hoặc vận chuyển.
Thao tác quan trọng
Một thao tác trong quá
trình sản xuất có thể gây ra những sai lệch về chất lượng dược phẩm.
Nhiễm chéo
Việc nhiễm một nguyên
liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, hoặc thành phẩm vào một nguyên liệu ban đầu
hay sản phẩm khác trong quá trình sản xuất.
Thành phẩm
Một dạng bào chế hoàn
thiện đã trải qua tất cả các công đoạn sản xuất, kể cả đóng gói vào bao bì cuối
cùng và dán nhãn.
Kiểm tra trong quá
trình sản xuất (in-process control)
Việc kiểm tra được thực
hiện trong quá trình sản xuất nhằm giám sát, và nếu cần, điều chỉnh quy trình
để đảm bảo sản phẩm đạt các tiêu chuẩn của nó. Việc kiểm soát môi trường hoặc
trang thiết bị cũng có thể coi là một phần của việc kiểm tra trong quá trình
sản xuất.
Sản phẩm trung gian
Sản phẩm đã chế biến
một phần và còn phải qua các công đoạn sản xuất tiếp theo nữa mới trở thành bán
thành phẩm.
Thuốc tiêm truyền thể
tích lớn
Dung dịch vô trùng để
dùng đường tiêm truyền với bao bì đóng gói thành phẩm có thể tích từ 100ml trở
lên.
Sản xuất
Tất cả các hoạt động từ
khi mua nguyên liệu và sản phẩm, sản xuất, kiểm tra chất lượng, xuất xưởng, bảo
quản, phân phối thành phẩm và các biện pháp kiểm soát có liên quan khác.
Nhà sản xuất
Cơ sở thực hiện các
hoạt động ví dụ như sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn và dán nhãn lại
dược phẩm.
Giấy phép lưu hành
(giấy phép sản phẩm, giấy chứng nhận đăng ký)
Tài liệu pháp lý do cơ
quan quản lý dược có thẩm quyền cấp, trong đó xác định thành phần chi tiết và
công thức của sản phẩm, các tiêu chuẩn dược điển hoặc các tiêu chuẩn được công
nhận khác đối với các thành phần hoạt chất của sản phẩm, và của chính bản thân
sản phẩm, kể cả chi tiết về quy cách đóng gói, nhãn và tuổi thọ.
Công thức gốc
Một tài liệu hoặc bộ
tài liệu chỉ rõ các nguyên liệu ban đầu và khối lượng của chúng, nguyên liệu
bao gói, cùng với bản mô tả các quy trình và những điểm cần thận trọng để sản
xuất ra một lượng xác định thành phẩm, cũng như các hướng dẫn về sản xuất, kể
cả kiểm tra trong quá trình sản xuất.
Hồ sơ gốc
Một tài liệu hoặc bộ
tài liệu dùng làm bản gốc cho hồ sơ lô (hồ sơ lô trắng).
Đóng gói
Tất cả các thao tác, kể
cả đóng chai và dán nhãn, mà một bán thành phẩm phải trải qua để trở thành
thành phẩm. Đóng chai một sản phẩm vô trùng trong điều kiện vô trùng, hoặc một
sản phẩm sẽ được tiệt trùng ở công đoạn cuối thường không được coi là một phần
của đóng gói.
Nguyên liệu bao gói
Bất kỳ nguyên vật liệu
nào, kể cả vật liệu có in ấn, sử dụng trong đóng gói dược phẩm, không kể đến
bao bì đóng gói bên ngoài để vận chuyển. Nguyên liệu bao gói được gọi là bao bì
sơ cấp hoặc thứ cấp tuỳ thuộc vào việc chúng có tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm
hay không.
Dược phẩm
Một nguyên liệu hoặc
sản phẩm dự định sử dụng cho người hoặc thú y, được thể hiện dưới dạng thành
phẩm hoặc ở dạng nguyên liệu ban đầu dùng cho dạng thành phẩm đó, phải chịu sự điều
chỉnh của luật lệ về dược của quốc gia xuất khẩu và/hoặc quốc gia nhập khẩu.
Sản xuất
Tất cả các thao tác có
liên quan đến việc bào chế một dược phẩm, từ khi nhận nguyên liệu, qua công
đoạn chế biến, đóng gói và đóng gói lại, dán nhãn và dán nhãn lại, cho tới khi
hoàn thiện thành phẩm.
Thẩm định (Qualification)
Hoạt động nhằm chứng
minh rằng nhà xưởng, hệ thống và trang thiết bị hoạt động chính xác và thực sự
đem lại kết quả như mong muốn. Nghĩa của từ “validation” đôi khi được mở rộng
để bao gồm cả khái niệm “qualification”.
Đảm bảo chất lượng
Xem phần 1 (6)
Kiểm tra chất lượng
Xem phần 1 (6)
Bộ phận chất lượng
(Quality unit(s)):
Bộ phận được tổ chức
độc lập với sản xuất có trách nhiệm thực hiện cả việc đảm bảo chất lượng và
kiểm tra chất lượng. Bộ phận này có thể ở dưới dạng tách riêng từng bộ phận QA và
QC, hoặc riêng lẻ hoặc thành nhóm, tùy thuộc vào quy mô và cấu trúc của tổ
chức.
Biệt trữ
Tình trạng nguyên liệu
ban đầu hoặc nguyên liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm hoặc
thành phẩm được tách riêng biệt bằng biện pháp cơ học, hoặc bằng các biện pháp
hiệu quả khác, trong thời gian chờ đợi quyết định cho phép xuất xưởng, loại bỏ
hoặc tái chế.
Đối chiếu
(reconciliation)
Việc so sánh giữa lượng
lý thuyết và lượng thực tế.
Phục hồi
Việc đưa một phần hay
toàn bộ lô sản xuất trước đó (hoặc dung môi đã được chưng cất lại hoặc các sản
phẩm tương tự) có chất lượng đạt quy định, vào một lô sản xuất khác ở một công
đoạn xác định trong quá trình sản xuất. Phục hồi bao gồm cả việc loại bỏ tạp
chất ra khỏi chất thải để có được một chất tinh khiết hoặc xử lý các nguyên vật
liệu đã qua sử dụng để dùng lại cho mục đích khác.
Tái xử lý
Việc đem toàn bộ hoặc
một phần của một lô/mẻ thuốc đang chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh
học cuối cùng trước khi đóng gói) hoặc bán thành phẩm của một lô/mẻ đơn lẻ trở
lại bước sản xuất trước đó trong quá trình sản xuất đã được thẩm định, vì không
đáp ứng được các tiêu chuẩn chất lượng đã định trước. Quá trình chế biến lại
đôi khi là cần thiết đối với các sản phẩm sinh học, trong trường hợp đó, việc
chế biến lại phải đã được thẩm định và phê duyệt trước trong giấy phép lưu
hành.
Tái chế
Việc đem sản phẩm đang
chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối cùng trước khi đóng gói)
hoặc bán thành phẩm của một lô/mẻ đơn lẻ chế biến lại theo một quy trình sản
xuất khác do không đạt các tiêu chuẩn đã định. Việc tái chế là trường hợp không
mong muốn và không được phê duyệt trước trong giấy phép lưu hành sản phẩm.
Khu vực khép kín
Những cơ sở nhà xưởng
đảm bảo tách biệt hoàn toàn trên mọi phương diện, kể cả việc di chuyển của nhân
viên và trang thiết bị, theo các quy trình được thiết lập tốt, được kiểm soát
và giám sát chặt chẽ. Khu vực khép kín bao gồm cả các rào chắn cơ học cũng như
hệ thống xử lý không khí riêng biệt, nhưng không nhất thiết phải đặt ở hai toà
nhà tách biệt.
Tiêu chuẩn
Một danh mục các yêu
cầu cụ thể mà sản phẩm hoặc nguyên vật liệu sử dụng hoặc thu được trong quá
trình sản xuất phải đạt được. Tiêu chuẩn được dùng làm cơ sở để đánh giá chất
lượng.
Quy trình thao tác
chuẩn (SOP)
Một quy trình bằng văn bản
đã được phê duyệt, đưa ra các chỉ dẫn cho việc thực hiện các thao tác, không
nhất thiết phải cụ thể cho từng sản phẩm hoặc nguyên liệu (ví dụ: vận hành, bảo
dưỡng và làm vệ sinh máy; thẩm định; vệ sinh nhà xưởng và kiểm soát môi trường;
lấy mẫu và thanh tra). Một số SOP có thể được sử dụng để bổ sung cho hồ sơ sản
xuất gốc và hồ sơ lô sản phẩm cụ thể.
Nguyên liệu ban đầu
Hợp chất có chất lượng
xác định được sử dụng trong sản xuất dược phẩm, nhưng không phải là nguyên liệu
bao gói.
Thẩm định (validation)
Một hoạt động nhằm
chứng minh rằng một quy trình thao tác, quy trình chế biến, máy móc, nguyên vật
liệu, hoạt động hoặc hệ thống nào đó thực sự đem lại các kết quả như mong muốn,
theo đúng các nguyên tắc của GMP.
Quản lý chất lượng
trong công nghiệp: Lý luận và các yếu tố cơ bản
Trong công nghiệp dược
nói chung, quản lý chất lượng được xác định là một phần trong chức năng quản lý
nhằm thiết lập và thực hiện “chính sách chất lượng”, là dự định và định hướng
tổng thể của cơ sở đối với vấn đề chất lượng, đã được giới chức lãnh đạo cao
nhất của cơ sở chính thức chấp nhận và công bố. Những yếu tố cơ bản trong quản
lý chất lượng gồm có:
- Một cơ sở hạ tầng hay
một hệ thống chất lượng phù hợp, bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình thao
tác, quy trình chế biến và nguồn lực;
- Các hoạt động có tính
hệ thống cần thiết để đảm bảo một cách tin cậy rằng một sản phẩm (hay dịch vụ)
sẽ đáp ứng các yêu cầu nhất định về chất lượng.
Tổng thể các hoạt động này
được gọi bằng thuật ngữ “đảm bảo chất lượng” (QA). Trong nội bộ một cơ sở, đảm
bảo chất lượng được sử dụng là một công cụ quản lý. Trong trường hợp sản xuất
theo hợp đồng, đảm bảo chất lượng được sử dụng để tạo sự tin cậy đối với nhà
cung cấp. Khái niệm đảm bảo chất lượng, thực hành tốt sản xuất, kiểm tra chất
lượng và quản lý rủi ro (QRM) là các khía cạnh tương hỗ trong quản lý chất
lượng. Các yếu tố này được mô tả trong tài liệu nhằm nhấn mạnh mối quan hệ và
tầm quan trọng cơ bản của chúng đối với sản xuất và kiểm soát dược phẩm.
1.
Hệ thống chất lượng dược phẩm
1.1. Nguyên tắc: Nhà sản xuất phải chịu
trách nhiệm về chất lượng sản phẩm dược phẩm; phải đảm bảo rằng sản phẩm có
chất lượng đáp ứng mục đích sử dụng, theo đúng quy định của giấy phép lưu hành
và không đặt bệnh nhân đứng trước nguy cơ sử dụng sản phẩm không an toàn, kém
chất lượng và kém hiệu quả. Việc đạt được mục tiêu chất lượng này là trách
nhiệm của người quản lý cao cấp của cơ sở và đòi hỏi sự tham gia và cam kết của
nhân viên ở nhiều phòng ban khác nhau và ở tất cả các cấp trong cơ sở, kể cả
các nhà cung cấp và nhà phân phối sản phẩm của cơ sở. Để đạt được mục tiêu chất
lượng một cách tin cậy, cơ sở phải có một hệ thống quản lý chất lượng dược phẩm
(PQS) được thiết kế toàn diện và được thực hiện chính xác kết hợp với thực hành
tốt sản xuất và quản lý rủi ro.
1.2. Người quản lý cao cấp
có trách nhiệm cao nhất trong việc đảm bảo có sẵn một hệ thống chất lượng dược
phẩm hiệu quả, có nguồn nhân lực phù hợp, mà vai trò, trách nhiệm và thẩm quyền
của từng cá nhân được xác định, thông báo và thực hiện trong toàn bộ tổ chức.
Ban lãnh đạo phải tham gia tích cực vào hệ thống PQS; phải đảm bảo sự hỗ trợ và
cam kết tham gia hệ thống chất lượng dược phẩm (PQS) của tất cả nhân viên ở tất
cả các cấp và các bộ phận trong cơ sở.
1.3. Quản lý chất lượng là
một khái niệm rộng, bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng chung hoặc riêng
biệt tới chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch được sắp xếp thực
hiện nhằm mục đích đảm bảo các sản phẩm dược phẩm có chất lượng đáp ứng với mục
đích sử dụng. Vì thế, quản lý chất lượng kết hợp cả GMP với các yếu tố khác, kể
cả các yếu tố nằm ngoài phạm vi của hướng dẫn này, ví dụ như thiết kế và phát
triển sản phẩm.
1.4. Thực hành tốt sản xuất
áp dụng đối với tất cả các giai đoạn từ sản xuất các sản phẩm nghiên cứu,
chuyển giao công nghệ, sản xuất thương mại cho đến khi sản phẩm không tiếp tục
được sản xuất nữa. Hệ thống chất lượng dược phẩm có thể mở rộng đến giai đoạn
phát triển sản phẩm và phải tạo thuận lợi cho việc đổi mới, cải tiến liên tục
và tăng cường sự liên kết giữa việc phát triển sản phẩm với các hoạt động sản
xuất. Tất cả các bộ phận của hệ thống chất lượng dược phẩm cần phải đảm bảo có
đầy đủ và được duy trì các nguồn lực cần thiết, như có đủ nhân viên có năng
lực, nhà xưởng, trang thiết bị và cơ sở vật chất phù hợp.
1.5. Hệ thống chất lượng
dược phẩm phù hợp cho sản xuất dược phẩm phải đảm bảo:
a) Quá trình sản xuất
một sản phẩm, là kết quả của quá trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực
hiện, duy trì và cải tiến liên tục hệ thống, cho phép cung cấp một cách ổn định
sản phẩm đạt chất lượng theo quy định;
b) Kiến thức về sản
phẩm, về quá trình sản xuất, kiểm tra chất lượng phải được quản lý xuyên suốt
các giai đoạn của vòng đời sản phẩm;
c) Quá trình thiết kế,
phát triển sản phẩm phải đảm bảo tuân thủ các yêu cầu của GMP và các yêu cầu có
liên quan khác, ví dụ như yêu cầu của Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) và
Thực hành tốt thử lâm sàng (GCP);
d) Các thao tác sản
xuất và kiểm tra chất lượng được quy định một cách rõ ràng bằng văn bản và các
yêu cầu của GMP phải được áp dụng;
e) Trách nhiệm quản lý
được xác định rõ ràng trong các bản mô tả công việc;
f) Các sắp xếp, biện
pháp được triển khai thực hiện để sản xuất, cung ứng và sử dụng đúng loại
nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói, để lựa chọn và đánh giá nhà cung
cấp và để khẳng định rằng mỗi lần cung cấp đều đúng loại nguyên liệu từ chuỗi
cung ứng đã được phê duyệt;
g) Tất cả các hoạt động
kiểm tra cần thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và bán
thành phẩm, cũng như kiểm tra trong quá trình sản xuất, hiệu chuẩn và thẩm định
phải được thực hiện;
h) Thành phẩm được sản
xuất và kiểm tra đúng theo các quy trình đã quy định;
i) Sản phẩm không được
bán hay cấp phát trước khi người được uỷ quyền (xem thêm phần
9.11 và 9.12) chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã được sản xuất và kiểm nghiệm
theo đúng các yêu cầu nêu trong giấy phép lưu hành và các quy định khác có liên
quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng và xuất xưởng lô dược phẩm;
j) Có sẵn các quy trình
để đảm bảo việc quản lý các hoạt động thuê bên ngoài;
k) Có các biện pháp
thỏa đáng để đảm bảo tới mức tối đa là sản phẩm được bảo quản, phân phối và sau
đó được cất giữ, xử lý sao cho chất lượng sản phẩm được duy trì trong suốt tuổi
thọ của sản phẩm;
l) Có một quy trình tự
thanh tra và/hoặc đánh giá về chất lượng để thường xuyên đánh giá/xác minh hiệu
quả và tính phù hợp của hệ thống PQS;
m) Sản phẩm và quá
trình sản xuất, kiểm tra chất lượng phải được theo dõi, và kết quả theo dõi
phải được xem xét trong xuất xưởng lô, trong việc điều tra các sai lệch và nhằm
đưa ra các hành động phòng ngừa để tránh các sai lệch có thể xảy ra trong tương
lai;
n) Phải có sẵn các quy
định, biện pháp cho việc đánh giá và phê duyệt các thay đổi đã định trước và
việc phê duyệt các thay đổi này trước khi thực hiện, trong khi có xem xét đến
việc thông báo cho cơ quan quản lý và việc phê duyệt của cơ quan này, nếu cần
thiết theo quy định. Sau khi thực hiện bất kỳ sự thay đổi nào, cần thực hiện
đánh giá để đảm bảo rằng mục tiêu chất lượng vẫn được đáp ứng và không có ảnh
hưởng bất lợi nào đến chất lượng sản phẩm.
o) Phải thường xuyên
tiến hành rà soát về chất lượng sản phẩm với mục đích khẳng định tính ổn định
của quy trình và xác định nhu cầu cần được cải tiến;
p) Cần thiết lập và duy
trì trạng thái kiểm soát đối với quy trình, sản phẩm bằng cách phát triển và sử
dụng một hệ thống kiểm soát và theo dõi hiệu quả đối với hiệu suất của quy
trình và chất lượng sản phẩm;
q) Phải tạo điều kiện
thuận lợi cho việc cải tiến liên tục thông qua việc thực hiện nâng cao chất
lượng một cách phù hợp với mức độ kiến thức/hiểu biết về quy trình và sản phẩm
tại thời điểm đó;
r) Phải có hệ thống
quản lý rủi ro về chất lượng (QRM);
s) Các sai lệch, các
sản phẩm nghi ngờ bị lỗi và các vấn đề khác phải được báo cáo, điều tra và ghi
vào hồ sơ. Trong quá trình điều tra phải áp dụng việc phân tích nguyên nhân gốc
rễ (root cause) với một mức độ phù hợp. Nguyên nhân có khả năng cao nhất phải
được xác định và các hành động khắc phục và/hoặc hành động phòng ngừa (CAPAs)
phải được xác định và thực hiện. Hiệu quả của các hành động khắc phục phòng
ngừa phải được theo dõi.
1.6. Sự vận hành của hệ
thống chất lượng phải được đánh giá, rà soát định kỳ bởi ban lãnh đạo, với sự
tham gia của người lãnh đạo cấp cao, để xác định cơ hội cải tiến liên tục của
sản phẩm, quy trình và của ngay chính hệ thống chất lượng. Ngoại trừ các trường
hợp quy định riêng, việc đánh giá cần được thực hiện ít nhất hàng năm.
1.7. Hệ thống chất lượng
phải được xác định và ghi thành văn bản. Cần thiết lập sổ tay chất lượng hoặc
tài liệu tương đương mô tả về hệ thống quản lý chất lượng, trong đó có quy định
về trách nhiệm quản lý.
Quản lý rủi ro về chất
lượng
1.8. Quản lý rủi ro về chất
lượng là quá trình đánh giá, kiểm soát, cung cấp thông tin và rà soát một cách
có hệ thống các nguy cơ đối với chất lượng của các sản phẩm thuốc. Quản lý rủi
ro có thể được thực hiện cả hai phương thức tiên lượng chủ động và hồi cứu.
1.9. Quản lý rủi ro về chất
lượng cần đảm bảo:
- Việc đánh giá các
nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm dựa trên các kiến thức khoa học, kinh
nghiệm đối với các quá trình nghiên cứu, sản xuất, kiểm tra chất lượng và cuối
cùng liên kết đến việc bảo vệ người bệnh;
- Mức độ triển khai,
hình thức và hồ sơ tài liệu của quá trình QRM phải tương ứng với mức độ rủi ro.
Rà soát chất lượng sản
phẩm
1.10. Phải thực hiện việc rà
soát chất lượng sản phẩm một cách thường xuyên, định kỳ hoặc cuốn chiếu đối với
tất cả các dược phẩm, bao gồm cả các sản phẩm chỉ xuất khẩu, nhằm mục đích
khẳng định tính ổn định của các quy trình hiện có và sự phù hợp của các tiêu
chuẩn hiện hành đối với cả nguyên liệu và thành phẩm, để xác định bất kỳ xu
hướng diễn ra nào và đưa ra các cải tiến đối với sản phẩm và quy trình. Việc rà
soát này phải được tiến hành hàng năm và hồ sơ được lưu lại, bao gồm xem xét
với các báo cáo rà soát trước đó và phải bao gồm ít nhất các hoạt động sau:
a) Rà soát các nguyên
liệu ban đầu và nguyên vật liệu bao bì được sử dụng cho sản phẩm, đặc biệt là
nguyên liệu từ những nhà cung cấp mới và đặc biệt là đánh giá khả năng truy
xuất nguồn gốc của hệ thống cung ứng hoạt chất;
b) Rà soát việc kiểm
tra chất lượng trong quá trình sản xuất ở các công đoạn quan trọng và các kết
quả kiểm tra chất lượng của thành phẩm;
c) Rà soát tất cả các
lô sản xuất không đạt chất lượng theo tiêu chuẩn quy định và việc điều tra đối
với các lô sản phẩm này;
d) Rà soát tất cả các
sai lệch lớn hoặc sự không phù hợp, việc điều tra liên quan đến các sai lệch này,
và hiệu quả đạt được của hành động khắc phục và phòng ngừa (CAPA) đã thực hiện;
e) Rà soát tất cả những
thay đổi trong quá trình sản xuất hoặc phương pháp kiểm nghiệm;
f) Rà soát các thay đổi
về hồ sơ sản phẩm đã nộp, được phê duyệt hoặc không được phê duyệt;
g) Rà soát kết quả của chương
trình theo dõi độ ổn định của thuốc và bất kỳ xu hướng bất lợi nào về độ ổn
định của sản phẩm;
h) Rà soát việc trả lại
hàng, khiếu nại và thu hồi liên quan đến chất lượng sản phẩm và việc điều tra
nguyên nhân đã được thực hiện tại thời gian đó;
i) Rà soát về sự phù
hợp của các hành động khắc phục trước đó đối với quá trình sản xuất hay thiết
bị;
j) Các cam kết sau bán
hàng đối với các sản phẩm mới hoặc sản phẩm có thay đổi;
k) Tình trạng thẩm định
của các thiết bị và hệ thống phụ trợ liên quan, ví dụ hệ thống HVAC (gia nhiệt,
thông gió, điều hòa không khí), hệ thống nước, khí nén và rà soát báo cáo kết
quả theo dõi hoạt động của các thiết bị và hệ thống này;
l) Rà soát các thỏa
thuận kỹ thuật để đảm bảo rằng chúng được cập nhật.
Nhà sản xuất, và chủ sở
hữu giấy phép lưu hành, nếu khác nhau, phải đánh giá kết quả của các báo cáo rà
soát, và đánh giá xem các hành động khắc phục phòng ngừa hay thẩm định lại nào
cần thực hiện, theo yêu cầu của hệ thống chất lượng. Các hành động khắc phục
phòng ngừa phải được hoàn thành kịp thời và có hiệu quả, phù hợp với quy trình
quy định. Phải có các quy trình cho việc quản lý và rà soát liên tục các hoạt
động này, và tính hiệu quả của các quy trình này phải được xác nhận trong quá
trình tự thanh tra. Rà soát chất lượng có thể được nhóm lại theo loại sản phẩm,
ví dụ dạng bào chế rắn, dạng lỏng, các sản phẩm vô trùng theo cơ sở biện minh
một cách khoa học. Trường hợp chủ sở hữu giấy phép lưu hành không phải là nhà
sản xuất, cần có văn bản thỏa thuận về kỹ thuật giữa các bên, trong đó xác định
rõ trách nhiệm của mỗi bên đối với việc rà soát chất lượng. Người có thẩm quyền
chứng nhận xuất xưởng lô cùng với chủ sở hữu giấy phép lưu hành phải đảm bảo
rằng việc xem xét đánh giá chất lượng được thực hiện kịp thời và chính xác.
2.
Thực hành tốt sản xuất dược phẩm
2.1. Thực hành tốt sản xuất
là một phần của quản lý chất lượng nhằm đảm bảo sản phẩm được sản xuất một cách
ổn định và được kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục
đích sử dụng cũng như theo đúng các quy định của giấy phép lưu hành, giấy phép
thử lâm sàng hay tiêu chuẩn của sản phẩm. Thực hành tốt sản xuất (GMP) liên
quan đến cả sản xuất và kiểm tra chất lượng. Thực hành tốt sản xuất (GMP) trước
hết hướng tới việc quản lý và giảm thiểu các nguy cơ nội tại vốn có trong sản
xuất dược phẩm để đảm bảo thuốc đạt chất lượng, an toàn và hiệu quả. Thực hiện
theo GMP đòi hỏi:
a) Tất cả các quy trình
sản xuất đều được xác định rõ ràng, được rà soát một cách có hệ thống về các
nguy cơ tiềm tàng dựa trên kiến thức khoa học và kinh nghiệm, và cho thấy khả
năng sản xuất một cách ổn định ra các sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng theo các
tiêu chuẩn quy định;
b) Việc đánh giá, thẩm
định phải được thực hiện;
c) Có tất cả các nguồn
lực cần thiết, bao gồm:
(i) đủ nhân viên có
trình độ chuyên môn phù hợp và đã qua đào tạo;
(ii) nhà xưởng và không
gian phù hợp;
(iii) máy móc thiết bị
và dịch vụ phù hợp;
(iv) nguyên vật liệu,
bao bì và nhãn mác phù hợp;
(v) các quy trình và
hướng dẫn đã được phê duyệt;
(vi) điều kiện bảo quản
và vận chuyển phù hợp; và
(vii) có đủ nhân viên,
phòng kiểm nghiệm và máy móc thiết bị cho việc kiểm tra trong quá trình sản
xuất.
d) Các hướng dẫn và quy
trình được viết bằng ngôn ngữ dễ hiểu, rõ nghĩa, áp dụng được cụ thể cho từng
phương tiện, máy móc;
e) Các quy trình được
thực hiện một cách chính xác và công nhân vận hành được đào tạo để thực hiện
đúng yêu cầu này;
f) Trong quá trình sản
xuất, có thực hiện việc ghi chép thành hồ sơ (ghi bằng tay và/hoặc bằng thiết
bị ghi chép) cho thấy mọi công đoạn nêu trong quy trình và hướng dẫn đều được
thực hiện trong thực tế và số lượng cũng như chất lượng sản phẩm đạt yêu cầu.
Bất cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra
nhằm xác định nguyên nhân gốc rễ và hành động khắc phục và phòng ngừa thích hợp
phải được thực thi;
g) Hồ sơ ghi lại việc
sản xuất và phân phối giúp cho có thể tra cứu lại toàn bộ lịch sử của một lô
sản phẩm, phải được lưu giữ theo biểu mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp cận;
h) Bảo quản và phân
phối sản phẩm phù hợp để hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng
và áp dụng Thực hành tốt phân phối (GDP);
i) Có hệ thống để thu
hồi bất kỳ lô sản phẩm nào đang được bán hay cung cấp;
j) Những khiếu nại về
các sản phẩm đang lưu hành phải được kiểm tra, tìm ra nguyên nhân thiếu sót về
chất lượng, và có biện pháp phù hợp đối với sản phẩm có lỗi để ngăn chặn việc
lặp lại các lỗi này.
3.
Vệ sinh và điều kiện vệ sinh
3.1. Phải thực hiện các yêu
cầu vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân ở mức cao trong mọi khía cạnh của quá
trình sản xuất thuốc. Phạm vi thực hiện các yêu cầu vệ sinh nhà xưởng và vệ
sinh cá nhân bao gồm nhân viên, nhà xưởng, thiết bị và dụng cụ, nguyên vật liệu
sản xuất và bao gói, sản phẩm dùng để làm vệ sinh và tẩy trùng, và bất kỳ thứ
gì có thể trở thành nguồn gây tạp nhiễm đối với sản phẩm. Phải tiến hành loại
bỏ những nguồn gây tạp nhiễm tiềm tàng thông qua một chương trình tổng thể về
vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân. (Về vệ sinh cá nhân xem phần 11, và vệ sinh nhà xưởng xem phần 12, “Nhà xưởng”).
4.
Đánh giá và thẩm định
4.1. Theo các nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP, mỗi cơ sở dược phẩm phải xác định những công việc đánh giá,
thẩm định nào cần được thực hiện để chứng minh rằng những khía cạnh quan trọng
trong các hoạt động cụ thể của cơ sở đều được kiểm soát.
4.2. Những yếu tố cơ bản
trong chương trình đánh giá, thẩm định của một cơ sở phải được xác định rõ ràng
và ghi lại trong một kế hoạch thẩm định gốc.
4.3. Việc đánh giá và thẩm
định cần thiết lập và cung cấp bằng chứng trên hồ sơ tài liệu rằng:
a) Nhà xưởng, khu vực
phụ trợ, trang thiết bị và quy trình được thiết kế theo đúng như yêu cầu của
GMP (thẩm định thiết kế hay DQ);
b) Nhà xưởng, khu vực
phụ trợ và trang thiết bị đã được xây dựng và lắp đặt theo đúng tiêu chuẩn
thiết kế (thẩm định lắp đặt hay IQ);
c) Nhà xưởng, khu vực
phụ trợ và trang thiết bị hoạt động theo đúng tiêu chuẩn thiết kế (thẩm định
vận hành hay OQ);
d) Một quy trình cụ thể
sẽ sản xuất một cách ổn định ra một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính
chất lượng định trước của nó (thẩm định quy trình hay PV, còn được gọi là thẩm
định hiệu năng hay PQ).
4.4. Bất kỳ khía cạnh nào
của hoạt động sản xuất, kể cả những thay đổi đáng kể đối với nhà xưởng, cơ sở,
trang thiết bị hay quy trình, có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, dù trực
tiếp hay gián tiếp, cũng đều phải được đánh giá và thẩm định.
4.5. Không được xem việc đánh
giá và thẩm định là bài tập làm một lần. Phải có chương trình liên tục tiếp
theo kết quả đánh giá, thẩm định lần đầu tiên và dựa trên cơ sở của việc rà
soát hàng năm.
4.6. Phải có cam kết duy trì
tình trạng thẩm định liên tục và được tuyên bố trong các tài liệu liên quan của
cơ sở, ví dụ như sổ tay chất lượng hoặc kế hoạch thẩm định gốc.
4.7. Phải xác định rõ trách
nhiệm của cá nhân, bộ phận đối với việc thực hiện thẩm định.
4.8. Các nghiên cứu thẩm
định là một phần thiết yếu của GMP và phải được thực hiện theo đúng đề cương đã
xác định trước và được phê duyệt.
4.9. Phải chuẩn bị và lưu
giữ một bản báo cáo tóm tắt các kết quả thu được và kết luận đánh giá, thẩm
định.
4.10. Phải xây dựng các quy
trình sản xuất và quy trình thao tác trên cơ sở các kết quả thẩm định đã được
thực hiện.
4.11. Phải đặc biệt lưu ý
việc thẩm định các phương pháp phân tích, các hệ thống tự động và các quy trình
vệ sinh.
5.
Khiếu nại
5.1. Nguyên tắc. Tất cả các khiếu nại
và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị lỗi đều phải được
xem xét kỹ lưỡng theo các quy trình bằng văn bản và phải có biện pháp khắc
phục.
5.2. Phải phân công một
người chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định các biện pháp xử lý;
bên cạnh đó phải có đủ nhân viên hỗ trợ người này. Nếu người này không phải là
người được uỷ quyền, thì người được uỷ quyền phải được thông báo về tất cả các
khiếu nại nhận được, các hoạt động điều tra hay thu hồi được thực hiện.
5.3. Phải có một quy trình
bằng văn bản mô tả biện pháp được tiến hành, bao gồm cả việc phải xem xét thu
hồi sản phẩm, trong trường hợp khiếu nại liên quan đến lỗi/khiếm khuyết có thể
xảy ra với sản phẩm.
5.4. Phải đặc biệt lưu ý để
xác định xem sản phẩm khiếu nại nhận được có phải là sản phẩm bị lỗi hay không.
5.5. Bất kỳ khiếu nại nào
liên quan đến sản phẩm bị lỗi phải được ghi lại thành hồ sơ với tất cả các
thông tin chi tiết ban đầu và phải được điều tra kỹ lưỡng. Người chịu trách
nhiệm về kiểm tra chất lượng thường phải tham gia vào việc xem xét các cuộc điều
tra này
5.6. Trường hợp sản phẩm bị
lỗi được phát hiện hoặc nghi ngờ ở trong một lô, phải xem xét việc kiểm tra các
lô khác nhằm xác định xem chúng có bị ảnh hưởng không. Đặc biệt, phải tiến hành
điều tra đối với các lô có sử dụng sản phẩm tái chế từ lô sản phẩm có lỗi.
5.7. Trường hợp cần thiết,
phải tiến hành các biện pháp phù hợp tiếp theo, có thể bao gồm cả việc thu hồi
sản phẩm, sau khi đã điều tra và đánh giá về khiếu nại.
5.8. Tất cả các quyết định
và biện pháp được thực hiện liên quan đến kết quả xử lý khiếu nại đều phải được
ghi vào hồ sơ và tham chiếu tới hồ sơ lô tương ứng.
5.9. Hồ sơ về khiếu nại phải
được rà soát một cách thường xuyên để tìm ra dấu hiệu của những vấn đề cụ thể
hoặc được lặp lại đòi hỏi phải có sự chú ý theo dõi hoặc có thể xem xét đến
việc thu hồi sản phẩm đang lưu hành.
5.10. Phải thông báo cho cơ
quan có thẩm quyền trong trường hợp nhà sản xuất xem xét đến biện pháp xử lý
tiếp theo trong các trường hợp sản xuất có thể có lỗi, sản phẩm bị hỏng, có
nghi ngờ hoặc bất kỳ vấn đề chất lượng nghiêm trọng nào của một sản phẩm.
6.
Thu hồi sản phẩm
6.1. Nguyên tắc. Phải có một hệ thống
để thu hồi một cách nhanh chóng và hiệu quả các sản phẩm được xác định hoặc bị
nghi ngờ là có lỗi trên thị trường.
6.2. Người được uỷ quyền
phải chịu trách nhiệm điều hành và phối hợp hoạt động thu hồi. Người này phải
có đủ nhân viên hỗ trợ để xử lý tất cả các khía cạnh của việc thu hồi ở mức độ
khẩn cấp thích hợp.
6.3. Phải có các quy trình
bằng văn bản, được rà soát, sửa đổi và cập nhật thường xuyên giúp cho việc tổ
chức các hoạt động thu hồi. Các hoạt động thu hồi phải có khả năng triển khai
nhanh chóng tới các tuyến trong hệ thống phân phối.
6.4. Phải có một quy trình
bằng văn bản hướng dẫn việc bảo quản các sản phẩm được thu hồi tại một khu vực
riêng biệt, an toàn trong khi chờ quyết định xử lý.
6.5. Phải ngay lập tức thông
báo cho tất cả các cơ quan có thẩm quyền của tất cả các nước nơi sản phẩm đã
được phân phối về dự kiến thu hồi một sản phẩm do nó bị lỗi hoặc bị nghi ngờ có
lỗi.
6.6. Hồ sơ phân phối phải
đảm bảo sẵn sàng để người được uỷ quyền xem xét; hồ sơ này phải có đầy đủ thông
tin về các cơ sở bán buôn và những khách hàng đã trực tiếp được cung cấp sản
phẩm (bao gồm cả đối với các sản phẩm xuất khẩu, những người nhận mẫu thử lâm
sàng và mẫu cho bác sỹ) để việc thu hồi có hiệu quả.
6.7. Phải theo dõi và ghi
lại vào hồ sơ diễn tiến của quá trình thu hồi. Hồ sơ phải bao gồm biện pháp xử
lý đối với sản phẩm bị thu hồi. Phải có một bản báo cáo cuối cùng, trong đó có
thông tin đối chiếu giữa số lượng sản phẩm đã phân phối và số lượng sản phẩm
thu hồi được.
6.8. Hiệu quả của hoạt động
thu hồi phải được thường xuyên kiểm tra và đánh giá.
7.
Sản xuất, kiểm nghiệm và các hoạt động khác theo hợp đồng
7.1. Nguyên tắc. Hoạt động sản xuất,
kiểm nghiệm và bất kỳ hoạt động nào khác theo hợp đồng thuộc phạm vi quy định
của GMP phải được xác định rõ ràng, được thống nhất và được kiểm soát nhằm
tránh những hiểu lầm có thể dẫn tới việc sản phẩm, hoặc công việc, hoặc hoạt
động kiểm nghiệm không đạt được chất lượng mong muốn.
Quy định chung
7.2. Tất cả hoạt động sản
xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng, bao gồm cả việc chuyển giao công nghệ và bất
kỳ những thay đổi dự kiến nào về kỹ thuật hoặc các hoạt động khác, đều phải
theo đúng giấy phép lưu hành của sản phẩm có liên quan.
7.3. Hợp đồng phải cho phép
bên giao hợp đồng được kiểm tra, đánh giá điều kiện cơ sở vật chất và các hoạt
động của bên nhận hợp đồng, hoặc bên nhận thầu phụ đã được thỏa thuận.
7.4. Trong trường hợp kiểm
nghiệm theo hợp đồng, việc phê duyệt xuất xưởng phải do người được uỷ quyền
thực hiện phù hợp với nguyên tắc GMP và giấy phép lưu hành sản phẩm và phải
được xác định rõ trong hợp đồng.
Bên hợp đồng
7.5. Hệ thống chất lượng
dược phẩm của bên giao hợp đồng phải có quy định việc kiểm tra và giám sát các
hoạt động thuê ngoài. Bên giao hợp đồng phải chịu trách nhiệm đánh giá tính hợp
pháp, mức độ phù hợp và năng lực bên nhận hợp đồng để đảm bảo thực hiện thành
công các công việc hoặc thử nghiệm được yêu cầu, để phê duyệt các hoạt động
theo hợp đồng, và để đảm bảo bằng cách thông qua hợp đồng rằng các nguyên tắc
GMP kết hợp với việc quản lý rủi ro về chất lượng đã được tuân thủ.
7.6. Bên giao hợp đồng phải
cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các
hoạt động hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy
định luật pháp khác. Bên giao hợp đồng phải đảm bảo bên nhận hợp đồng đã nhận
thức đầy đủ về các nguy hại liên quan đến sản phẩm, công việc hay thử nghiệm có
thể gây hại cho nhà xưởng, máy móc thiết bị, nhân viên, các nguyên vật liệu
hoặc các sản phẩm khác.
7.7. Bên giao hợp đồng phải
rà soát và đánh giá các hồ sơ và kết quả liên quan đến các hoạt động thuê bên
ngoài. Bên giao hợp đồng phải đảm bảo tất cả các sản phẩm và nguyên liệu được
cung cấp bởi bên nhận hợp đồng đã được chế biến, sản xuất theo đúng nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP và giấy phép lưu hành sản phẩm; đạt tiêu chuẩn chất lượng và sản
phẩm đã được xuất xưởng bởi người được uỷ quyền theo đúng nguyên tắc, tiêu
chuẩn GMP và giấy phép lưu hành sản phẩm.
7.8. Bên giao hợp đồng phải
theo dõi và rà soát việc thực hiện của bên nhận hợp đồng, bao gồm cả việc tiến
hành bất kỳ cải tiến cần thiết nào và tính hiệu quả của nó.
7.9. Bên giao hợp đồng có
trách nhiệm thông tin cho bên nhận hợp đồng để đảm bảo rằng bên nhận hợp đồng
đã hiểu được các hoạt động thực hiện theo hợp đồng có thể sẽ được thanh kiểm
tra của cơ quan có thẩm quyền.
Bên nhận hợp đồng
7.10. Bên nhận hợp đồng phải
có đủ nhà xưởng, máy móc thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm, cũng như nhân viên
đủ năng lực để thực hiện chính xác công việc do bên giao hợp đồng đặt ra. Chỉ
những cơ sở có giấy phép sản xuất còn hiệu lực mới được thực hiện sản xuất theo
hợp đồng.
7.11. Bên nhận hợp đồng không
được chuyển công việc đã được giao theo hợp đồng cho bên thứ ba thực hiện khi
chưa được bên giao hợp đồng đánh giá và chấp nhận việc chuyển giao đó. Các sắp
xếp, thỏa thuận giữa bên nhận hợp đồng và bên thứ ba phải đảm bảo sao cho các
thông tin về sản xuất và kiểm nghiệm, bao gồm cả các thông tin đánh giá sự phù
hợp của bên thứ ba, phải được cung cấp một cách tương tự như đã thực hiện giữa
bên giao hợp đồng và bên nhận hợp đồng.
7.12. Bên nhận hợp đồng phải
tránh những việc làm có thể có ảnh hưởng xấu đến chất lượng của sản phẩm được
sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm cho bên giao hợp đồng.
Hợp đồng
7.13. Phải có hợp đồng bằng
văn bản giữa bên giao hợp đồng và bên nhận hợp đồng trong đó quy định rõ trách
nhiệm của mỗi bên, bao gồm cả các hoạt động thuê bên ngoài, các sản phẩm hoặc
các hoạt động liên quan đến sản phẩm, quá trình trao đổi thông tin liên quan
đến các hoạt động thuê bên ngoài hoặc các thỏa thuận kỹ thuật kèm theo.
7.14. Hợp đồng phải quy định
rõ cách thức người được ủy quyền, trong khi phê duyệt xuất xưởng mỗi lô sản
phẩm ra thị trường hoặc ban hành phiếu kiểm nghiệm, thực hiện đầy đủ trách
nhiệm của mình và đảm bảo rằng mỗi lô thuốc đã được sản xuất và kiểm tra đạt
theo các yêu cầu của giấy phép lưu hành.
7.15. Những khía cạnh kỹ
thuật của hợp đồng phải được soạn thảo bởi những người có thẩm quyền có kiến
thức phù hợp về công nghệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm và về GMP.
7.16. Tất cả các sắp xếp,
thỏa thuận về sản xuất và kiểm nghiệm phải theo đúng giấy phép lưu hành sản
phẩm và được thống nhất giữa hai bên.
7.17. Bản hợp đồng phải chỉ
rõ người chịu trách nhiệm về các hoạt động theo hợp đồng đã ký kết, ví dụ như
quản lý kiến thức, chuyển giao công nghệ, hệ thống nhà cung cấp, hợp đồng thầu
phụ, kiểm nghiệm và xuất nguyên liệu, và tiến hành sản xuất và kiểm tra chất
lượng, kể cả kiểm tra trong quá trình sản xuất, và người chịu trách nhiệm lấy mẫu
và kiểm nghiệm. Trong trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bản hợp đồng phải
nêu rõ việc bên nhận hợp đồng có thực hiện việc lấy mẫu tại cơ sở sản xuất hay
không.
7.18. Hồ sơ sản xuất, kiểm
nghiệm, phân phối và mẫu đối chiếu phải có sẵn để cung cấp cho bên giao hợp
đồng hoặc phải được lưu trữ bởi bên giao hợp đồng. Bất cứ hồ sơ nào có liên
quan tới việc đánh giá chất lượng của một sản phẩm bị khiếu nại hoặc nghi ngờ
có lỗi, hoặc liên quan đến việc điều tra sản phẩm bị nghi giả mạo hoặc nghi ngờ
gian lận kết quả kiểm nghiệm, phải dễ dàng được truy cập và phải được xác định
rõ trong quy trình xử lý của bên giao hợp đồng.
7.19. Bản hợp đồng phải mô tả
việc xử lý nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành
phẩm bị loại bỏ. Cũng phải mô tả quy trình được thực hiện trong trường hợp kiểm
nghiệm theo hợp đồng cho thấy sản phẩm được kiểm nghiệm phải bị loại bỏ.
8.
Tự thanh tra, thanh tra chất lượng, thanh tra và chấp nhận nhà cung cấp
8.1. Nguyên tắc. Mục đích của tự thanh
tra là đánh giá việc tuân thủ nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP trong mọi hoạt động
sản xuất và kiểm tra chất lượng của nhà sản xuất. Cơ sở phải thiết lập chương
trình tự thanh tra nhằm phát hiện những khiếm khuyết trong việc thực hiện GMP
và khuyến nghị các biện pháp khắc phục cần thiết. Phải tiến hành tự thanh tra
thường xuyên, ngoài ra có thể tiến hành thanh tra trong các trường hợp đặc
biệt, ví dụ trong trường hợp thu hồi sản phẩm hoặc sản phẩm liên tiếp bị loại
bỏ, hoặc khi có thông báo về kế hoạch thanh tra của cơ quan quản lý y tế. Nhóm
chịu trách nhiệm về tự thanh tra phải bao gồm những nhân viên có trình độ và
kinh nghiệm để đánh giá một cách khách quan việc thực hiện GMP. Tất cả các biện
pháp khắc phục đã khuyến nghị đều phải được thực thi. Quy trình tự thanh tra
phải được lập thành văn bản, và phải có chương trình khắc phục tiếp theo có
hiệu quả.
Những mục tự thanh tra
8.2. Phải xây dựng các hướng
dẫn tự thanh tra nhằm đưa ra các chuẩn mực đánh giá tối thiểu và thống nhất.
Hướng dẫn có thể bao gồm các câu hỏi liên quan đến các yêu cầu của GMP, ít nhất
phải bao trùm các lĩnh vực sau:
a) Nhân viên;
b) Nhà xưởng, kể cả khu
vực dành cho nhân viên;
c) Việc bảo dưỡng nhà
xưởng và máy móc thiết bị;
d) Việc bảo quản nguyên
liệu ban đầu và thành phẩm;
e) Máy móc thiết bị;
f) Sản xuất và kiểm tra
trong quá trình sản xuất;
g) Kiểm tra chất lượng;
h) Hồ sơ tài liệu;
i) Vệ sinh và điều kiện
vệ sinh;
j) Các chương trình
thẩm định và thẩm định lại;
k) Hiệu chuẩn thiết bị
và hệ thống đo lường;
l) Quy trình thu hồi
m) Xử lý khiếu nại;
n) Kiểm soát nhãn;
o) Kết quả những lần tự
thanh tra trước và những biện pháp khắc phục đã thực hiện.
Nhóm tự thanh tra
8.3. Lãnh đạo cơ sở phải chỉ
định một nhóm tự thanh tra có thành viên là các chuyên gia trong những lĩnh vực
cụ thể và hiểu rõ về GMP. Thành viên của nhóm có thể được chỉ định từ nội bộ
hoặc bên ngoài cơ sở.
Tần suất tự thanh tra
8.4. Tần suất tự thanh tra
thay đổi tuỳ thuộc vào nhu cầu của cơ sở, nhưng tối thiểu phải thực hiện một
lần/năm. Tần suất tự thanh tra phải được quy định trong quy trình thanh tra nội
bộ.
Báo cáo tự thanh tra
8.5. Phải có báo cáo sau khi
kết thúc đợt tự thanh tra. Báo cáo phải bao gồm:
a) kết quả tự thanh
tra;
b) đánh giá và kết
luận;
c) khuyến nghị các biện
pháp khắc phục.
Hành động sau thanh tra
8.6. Phải có một chương
trình hành động sau thanh tra có hiệu quả. Ban lãnh đạo cơ sở phải đánh giá cả
báo cáo tự thanh tra và các biện pháp khắc phục, nếu cần thiết.
Thanh tra về chất lượng
8.7. Việc thực hiện thanh
tra về chất lượng nhằm hỗ trợ cho tự thanh tra. Thanh tra về chất lượng bao gồm
việc kiểm tra, đánh giá một phần hoặc toàn bộ hệ thống chất lượng với mục đích
cụ thể nhằm cải tiến hệ thống. Thanh tra về chất lượng được tiến hành bởi các
chuyên gia bên ngoài hoặc chuyên gia độc lập hoặc một nhóm nhân viên do ban
lãnh đạo cơ sở chỉ định. Thanh tra chất lượng có thể mở rộng sang thanh tra nhà
cung cấp và bên nhận hợp đồng (xem mục 7: “Hợp đồng sản
xuất và kiểm nghiệm”).
Thanh tra và chấp nhận
nhà cung cấp
8.8. Cán bộ chịu trách nhiệm
về kiểm tra chất lượng có trách nhiệm phối hợp với các bộ phận chức năng có
liên quan trong việc đánh giá, chấp nhận những nhà cung cấp, mà những nhà cung
cấp này có thể cung ứng một cách tin cậy các nguyên liệu ban đầu và vật liệu
bao gói đạt tiêu chuẩn quy định.
8.9. Phải tiến hành đánh giá
nhà cung cấp trước khi quyết định chấp nhận đưa vào danh sách các nhà cung cấp
hay tiêu chuẩn được chấp nhận. Việc đánh giá phải xem xét đến lịch sử của nhà
cung cấp và bản chất của nguyên liệu cung cấp. Trường hợp tiến hành thanh tra
thực tế tại nhà cung cấp, phải xác định được mức độ tuân thủ các nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP của nhà cung cấp.
9.
Nhân sự
9.1. Nguyên tắc. Việc thiết lập và duy
trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và tính chính xác của việc sản
xuất, kiểm tra chất lượng thuốc và hoạt chất phụ thuộc vào yếu tố con người. Vì
vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ để thực hiện tất cả các công việc thuộc
phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Trách nhiệm của từng cá nhân phải được
xác định rõ ràng, được các cá nhân có liên quan hiểu rõ và được ghi lại trong
bản mô tả công việc.
Quy định chung
9.2. Nhà sản xuất phải có đủ
nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh nghiệm thực tế cần thiết. Trách
nhiệm giao cho mỗi cá nhân phải đảm bảo tránh quá tải trong công việc, tạo
thành nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm.
9.3. Tất cả các cán bộ có
trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao quyền
thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Nhiệm vụ của họ có thể được uỷ quyền
cho các cán bộ cấp phó có trình độ đạt yêu cầu. Không được có những khoảng
trống cũng như sự chồng chéo không giải thích được về trách nhiệm của các nhân
viên liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức.
9.4. Tất cả nhân viên đều
phải nắm bắt được các nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP có ảnh hưởng tới họ và phải
được đào tạo ban đầu cũng như đào tạo liên tục các nội dung liên quan đến yêu
cầu công việc của họ, kể cả về các hướng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải
được khuyến khích ủng hộ việc xây dựng và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng
cao.
9.5. Phải tiến hành các biện
pháp đề phòng người không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm
tra chất lượng. Nhân viên không làm việc ở những khu vực này không được sử dụng
các khu vực này như lối qua lại.
Nhân sự chủ chốt
9.6. Các nhân sự chủ chốt
bao gồm Trưởng các bộ phận sản xuất, Trưởng bộ phận chất lượng và người được ủy
quyền. Bộ phận chất lượng điển hình bao gồm các đơn vị thực hiện chức năng đảm
bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng. Trong một số trường hợp, các đơn vị chức
năng này có thể được kết hợp lại thành một đơn vị. Người được ủy quyền có thể
chịu trách nhiệm đối với một hoặc nhiều đơn vị chất lượng này. Thông thường,
các nhân sự chủ chốt phải làm việc toàn thời gian. Trưởng các bộ phận sản xuất
và trưởng bộ phận chất lượng phải độc lập với nhau. Ở các cơ sở sản xuất lớn,
một số chức năng/công việc có thể được ủy quyền, tuy nhiên trách nhiệm thì
không thể được ủy quyền.
9.7. Nhân sự chủ chốt chịu
trách nhiệm giám sát bộ phận sản xuất và bộ phận chất lượng dược phẩm phải có
trình độ chuyên môn khoa học và kinh nghiệm trong thực hành đạt yêu cầu theo
quy định của pháp luật. Chuyên ngành đào tạo của họ nên bao gồm ngành học kết
hợp giữa:
a) Hóa học (hóa phân
tích hoặc hóa hữu cơ) hoặc hóa sinh;
b) Kỹ thuật/Công nghệ
hóa học;
c) Vi sinh;
d) Khoa học và công
nghệ về dược;
e) Dược lý và độc chất
học;
f) Sinh lý học;
g) Các khoa học khác có
liên quan.
Họ phải có đủ kinh
nghiệm thực tế trong sản xuất và đảm bảo chất lượng dược phẩm. Để có được kinh
nghiệm như thế, phải có giai đoạn chuẩn bị mà họ thực hiện chức năng, nhiệm vụ
dưới sự hướng dẫn chuyên môn của chuyên gia. Trình độ chuyên môn và kinh nghiệm
thực tế của chuyên gia phải đảm bảo để họ thực hiện đánh giá chuyên môn độc
lập, dựa trên việc áp dụng các nguyên tắc khoa học và sự hiểu biết về các vấn
đề thực tế xảy ra trong sản xuất và kiểm tra chất lượng dược phẩm.
9.8. Trưởng bộ phận sản xuất
và trưởng bộ phận chất lượng có một số việc, trách nhiệm phải chia sẻ, phối hợp
liên quan đến chất lượng. Tuỳ thuộc vào quy định của pháp luật, chúng bao gồm:
a) Phê chuẩn các quy
trình và các tài liệu khác, bao gồm cả việc sửa đổi chúng;
b) Theo dõi và kiểm
soát điều kiện môi trường sản xuất;
c) Vệ sinh nhà máy;
d) Thẩm định quy trình
và hiệu chuẩn các thiết bị phân tích; e) Đào tạo, bao gồm việc áp dụng và các
nguyên tắc của QA; f) Phê duyệt và theo dõi các nhà cung cấp nguyên liệu;
g) Phê duyệt và theo
dõi các nhà sản xuất theo hợp đồng;
h) Thiết lập và theo
dõi điều kiện bảo quản các nguyên liệu và thành phẩm;
i) Thực hiện và đánh
giá việc kiểm tra trong quá trình;
j) Lưu giữ hồ sơ;
k) Theo dõi sự tuân thủ
các yêu cầu của GMP;
l) Thanh tra, điều tra
và lấy mẫu để theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
9.9. Trưởng bộ phận sản xuất
nhìn chung có những trách nhiệm sau:
a) Đảm bảo sản phẩm
được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu phù hợp để có được chất
lượng đạt yêu cầu;
b) Phê duyệt các hướng
dẫn liên quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản
xuất, và đảm bảo chúng được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
c) Đảm bảo hồ sơ sản
xuất được đánh giá và ký bởi người được giao nhiệm vụ này;
d) Kiểm tra việc bảo
trì cơ sở, nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất;
e) Đảm bảo việc thẩm
định quy trình sản xuất và hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã được thực hiện
và ghi chép lại trong hồ sơ và có báo cáo;
f) Đảm bảo thực hiện
việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo
được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu.
9.10. Trưởng bộ phận chất
lượng có các trách nhiệm sau đây:
a) Chấp nhận hoặc loại
bỏ các nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm, thành phẩm so với tiêu chuẩn chất lượng của chúng;
b) Đánh giá hồ sơ lô
sản xuất;
c) Đảm bảo tất cả các
thử nghiệm cần thiết được thực hiện;
d) Phê duyệt các hướng
dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và các quy trình kiểm tra
chất lượng khác;
e) Phê duyệt và theo
dõi việc thực hiện các thử nghiệm theo hợp đồng;
f) Kiểm tra việc bảo
dưỡng cơ sở, nhà xưởng, trang thiết bị;
g) Đảm bảo việc thẩm
định phù hợp, bao gồm cả thẩm định các quy trình phân tích, và hiệu chuẩn các
thiết bị phân tích được thực hiện;
h) Đảm bảo việc đào tạo
ban đầu và đào tạo liên tục các nhân viên bộ phận chất lượng được thực hiện và
đáp ứng với yêu cầu công việc;
i) Xây dựng, thực hiện
và duy trì hệ thống chất lượng;
j) Giám sát việc đánh
giá nội bộ hoặc tự thanh tra;
k) Tham gia đánh giá
bên ngoài (đánh giá nhà cung cấp);
l) Tham gia các chương
trình thẩm định.
Các nhiệm vụ khác của
bộ phận kiểm tra chất lượng được tóm tắt ở mục 17.3 và 17.4.
9.11. Người được uỷ quyền
chịu trách nhiệm về việc tuân thủ các yêu cầu kỹ thuật chuyên môn và yêu cầu
quản lý liên quan đến chất lượng thành phẩm và chịu trách nhiệm phê duyệt cho
xuất thành phẩm để bán hoặc cung ứng ra thị trường.
9.12. Việc đánh giá thành
phẩm phải xem xét đến tất cả các yếu tố liên quan, bao gồm các điều kiện sản
xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ
đóng gói), sự phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm, và việc kiểm tra
trên đồ bao gói cuối cùng.
9.13. Không lô sản phẩm nào
được phép xuất xưởng để bán hay cung cấp trước khi có chứng nhận của người có
thẩm quyền. Ở một số nước, luật pháp quy định, việc xuất xưởng lô là trách
nhiệm chung của người được ủy quyền ở bộ phận sản xuất kết hợp với người được
ủy quyền ở bộ phận kiểm tra chất lượng.
9.14. Người được ủy quyền
chịu trách nhiệm phê duyệt xuất xưởng lô phải luôn đảm bảo những yêu cầu sau
đây được đáp ứng:
a) Các yêu cầu trong
giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất sản phẩm đều được đáp ứng đối với lô
sản phẩm có liên quan;
b) Các nguyên tắc và
hướng dẫn GMP, được đề cập đến trong các hướng dẫn do WHO ban hành đều được
thực hiện;
c) Các quy trình sản
xuất và kiểm nghiệm quan trọng đều đã được thẩm định;
d) Tất cả các biện pháp
kiểm tra và kiểm soát cần thiết đều đã được thực hiện, có tính đến điều kiện
sản xuất và hồ sơ sản xuất;
e) Bất kỳ thay đổi đã
định trước hoặc sai lệch nào trong sản xuất hoặc trong kiểm tra chất lượng đều
phải báo cáo theo một hệ thống báo cáo được xác lập trước khi cho xuất bất kỳ
sản phẩm nào. Những thay đổi như vậy có thể phải thông báo, và phải được phê
duyệt bởi cơ quan quản lý dược;
f) Các hoạt động lấy mẫu,
thanh tra, kiểm nghiệm hay kiểm tra bổ sung đã được thực hiện hoặc triển khai,
nếu phù hợp, phải bao trùm cả những thay đổi và các sai lệch đã có dự định
trước;
g) Tất cả hồ sơ sản
xuất và kiểm tra chất lượng đều đã được hoàn tất và được thông qua bởi các cán
bộ giám sát được đào tạo phù hợp;
h) Các biện pháp kiểm
tra, tự thanh tra và kiểm tra tại chỗ phù hợp đều được thực hiện bởi các nhân
viên có kinh nghiệm và được đào tạo thích hợp;
i) Trưởng bộ phận kiểm
tra chất lượng đã phê duyệt kết quả kiểm nghiệm lô;
j) Tất cả các yếu tố có
liên quan đều đã được cân nhắc, kể cả các yếu tố không liên quan cụ thể đến lô
đang được xem xét (ví dụ việc chia nhỏ các lô từ một lượng đầu vào chung, những
yếu tố liên quan đến quá trình sản xuất liên tục).
9.15. Chức năng phê duyệt cho
xuất xưởng một lô thành phẩm hoặc một sản phẩm có thể được giao cho một người
được chỉ định có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này sẽ xuất sản phẩm
theo đúng quy trình đã được phê duyệt. Thông thường, điều này được thực hiện
bởi bộ phận đảm bảo chất lượng thông qua việc rà soát hồ sơ lô.
10.
Đào tạo
10.1. Nhà sản xuất phải tổ
chức đào tạo theo một chương trình bằng văn bản cho tất cả nhân viên có nhiệm
vụ trong khu vực sản xuất hay khu vực kiểm tra chất lượng (kể cả nhân viên kỹ
thuật, bảo dưỡng và làm vệ sinh), và cho những nhân viên khác theo yêu cầu.
10.2. Bên cạnh việc đào tạo
cơ bản về lý thuyết và thực hành GMP, nhân viên mới tuyển dụng phải được đào
tạo về những nội dung phù hợp với nhiệm vụ được giao. Việc đào tạo liên tục
cũng phải được thực hiện, và hiệu quả đào tạo phải được đánh giá định kỳ. Phải
có chương trình đào tạo được phê duyệt chính thức. Hồ sơ đào tạo phải được lưu
giữ.
10.3. Nhân viên làm việc
trong những khu vực mà việc tạp nhiễm là mối nguy hiểm, gây hại ví dụ khu vực
sạch hoặc những khu vực xử lý các nguyên vật liệu có hoạt tính cao, độc, truyền
nhiễm hoặc dễ gây dị ứng, phải được đào tạo chuyên sâu.
10.4. Khái niệm đảm bảo chất
lượng và tất cả các biện pháp có khả năng nâng cao nhận thức và nâng cao việc
thực hiện đảm bảo chất lượng phải được bàn luận thấu đáo trong các khoá đào
tạo.
10.5. Không cho khách tham
quan và nhân viên chưa qua đào tạo vào khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng.
Nếu không tránh được, họ phải được thông báo trước những thông tin có liên quan
(đặc biệt là về vệ sinh cá nhân) và được trang bị các trang phục bảo hộ cần
thiết. Phải giám sát họ chặt chẽ.
10.6. Người tư vấn và các
nhân viên hợp đồng phải có chuyên môn về dịch vụ mà họ cung cấp. Các giấy tờ
chứng minh trình độ chuyên môn phải được bổ sung vào hồ sơ đào tạo.
11.
Vệ sinh cá nhân
11.1. Tất cả nhân viên phải
được kiểm tra sức khoẻ trước khi tuyển dụng và trong quá trình làm việc. Những
nhân viên thực hiện việc kiểm tra cảm quan bằng mắt phải định kỳ được kiểm tra
mắt.
11.2. Tất cả nhân viên phải
được đào tạo về thực hành vệ sinh cá nhân. Tất cả nhân viên tham gia sản xuất
đều phải tuân thủ các quy định vệ sinh cá nhân ở mức độ cao. Cụ thể là, nhân
viên phải được hướng dẫn rửa tay trước khi vào khu vực sản xuất. Phải có biển
hướng dẫn và hướng dẫn thực hiện kèm theo.
11.3. Bất kỳ ai, tại bất kỳ
thời điểm nào có biểu hiện bị ốm đau rõ ràng hoặc có vết thương hở có thể có
ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng sản phẩm đều không được phép tham gia xử lý
nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, nguyên vật liệu trong quá trình
sản xuất, hoặc sản phẩm, cho tới khi tình trạng sức khoẻ được đánh giá là không
còn nguy cơ nữa.
11.4. Tất cả nhân viên phải
được hướng dẫn và khuyến khích báo cáo cho người phụ trách trực tiếp bất kỳ
tình trạng nào (liên quan đến nhà máy, máy móc thiết bị hoặc nhân viên) mà họ
cho là có thể ảnh hưởng bất lợi đến sản phẩm.
11.5. Nhân viên vận hành phải
tránh tiếp xúc trực tiếp bằng tay với nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao
gói trực tiếp, sản phẩm trung gian và bán thành phẩm.
11.6. Để bảo vệ sản phẩm khỏi
bị tạp nhiễm, nhân viên phải mặc trang phục bảo hộ sạch, phù hợp với nhiệm vụ
được giao, kể cả mũ trùm tóc phù hợp. Quần áo đã dùng rồi nếu còn dùng lại phải
được cất trong các ngăn kín riêng cho tới khi được giặt sạch, và tẩy trùng hoặc
vô trùng nếu cần thiết.
11.7. Không được phép hút
thuốc, ăn, uống, nhai, để cây cối, thực phẩm, đồ uống và thuốc hút cũng như
thuốc chữa bệnh của cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng
và khu vực bảo quản, hoặc trong các khu vực khác có thể gây ảnh hưởng bất lợi
tới chất lượng sản phẩm.
11.8. Quy trình vệ sinh cá
nhân, kể cả việc sử dụng quần áo bảo hộ phải áp dụng cho tất cả nhân viên đi
vào khu vực sản xuất, cho dù là nhân viên chính thức hay thời vụ, hoặc không
phải là nhân viên của cơ sở, ví dụ như nhân viên của bên nhận hợp đồng, khách
tham quan, các cán bộ quản lý cao cấp, và thanh tra viên.
12.
Nhà xưởng
12.1. Nguyên tắc. Nhà xưởng phải có vị
trí xác định, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với các
thao tác sản xuất sẽ diễn ra.
Quy định chung
12.2. Bố trí mặt bằng và
thiết kế của nhà xưởng phải nhằm mục đích giảm tối đa nguy cơ sai sót và đảm
bảo làm vệ sinh cũng như bảo dưỡng có hiệu quả để tránh nguy cơ nhiễm chéo,
tích tụ bụi hoặc rác, và nói chung, bất kỳ ảnh hưởng bất lợi nào tới chất lượng
sản phẩm.
12.3. Ở những khu vực sinh
bụi (ví dụ trong các thao tác lấy mẫu, cân, trộn và chế biến hoặc đóng gói
thuốc bột), phải có biện pháp để tránh nhiễm chéo và tạo điều kiện làm vệ sinh
dễ dàng.
12.4. Nhà xưởng phải được đặt
trong môi trường, mà khi xem xét cùng với các biện pháp bảo vệ quá trình sản
xuất, sẽ làm giảm tối đa nguy cơ gây tạp nhiễm đối với nguyên liệu hoặc sản
phẩm.
12.5. Nhà xưởng sử dụng cho
sản xuất thành phẩm dược phải được thiết kế và xây dựng phù hợp để đảm bảo điều
kiện vệ sinh tốt.
12.6. Nhà xưởng phải được bảo
dưỡng cẩn thận, phải đảm bảo các hoạt động bảo dưỡng và sửa chữa không gây bất
kỳ nguy cơ nào đối với chất lượng sản phẩm.
12.7. Nhà xưởng phải được làm
vệ sinh, và tẩy trùng nếu phải, theo các quy trình chi tiết bằng văn bản. Phải
lưu hồ sơ vệ sinh.
12.8. Nguồn điện, ánh sáng,
nhiệt độ, độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp sao cho chúng không có ảnh hưởng
bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp tới dược phẩm trong quá trình sản xuất và bảo
quản, hoặc ảnh hưởng đến việc vận hành chính xác của máy móc thiết bị.
12.9. Nhà xưởng phải được
thiết kế và trang bị sao cho có thể bảo vệ tối đa khỏi sự xâm nhập của côn
trùng, chim chóc hoặc các động vật khác. Phải có một quy trình kiểm soát loài
gặm nhấm và động vật gây hại.
12.10. Nhà xưởng phải được
thiết kế để đảm bảo đường di chuyển hợp lý của nguyên vật liệu và nhân viên.
Khu phụ
12.11. Các phòng vệ sinh và
nghỉ giải lao phải tách biệt khỏi khu vực sản xuất và kiểm nghiệm.
12.12. Phòng thay và lưu giữ
quần áo, khu vực tắm rửa và vệ sinh phải dễ dàng tiếp cận và phù hợp với số
người sử dụng. Nhà vệ sinh không được thông trực tiếp với khu vực sản xuất và
bảo quản.
12.13. Nếu điều kiện cho phép,
xưởng bảo dưỡng nên tách khỏi khu vực sản xuất. Trường hợp có để phụ tùng và
dụng cụ trong khu vực sản xuất, phải để trong phòng hoặc tủ có khoá dành riêng
cho mục đích đó.
12.14. Nhà nuôi động vật phải
tách biệt khỏi các khu vực khác, với lối vào riêng (lối vào dành riêng cho động
vật) và thiết bị xử lý không khí riêng.
Khu vực bảo quản
12.15. Khu vực bảo quản phải
đủ rộng, cho phép bảo quản có trật tự các loại nguyên vật liệu và sản phẩm khác
nhau, có sự phân biệt và cách ly phù hợp: nguyên liệu ban đầu và nguyên vật
liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt
trữ, sản phẩm đã được phép xuất, sản phẩm bị loại, bị trả về hay sản phẩm thu
hồi.
12.16. Khu vực bảo quản phải
được thiết kế hoặc điều chỉnh để đảm bảo điều kiện bảo quản tốt. Đặc biệt là
phải sạch sẽ, khô ráo, đủ ánh sáng và duy trì ở giới hạn nhiệt độ chấp nhận
được. Các khu vực yêu cầu điều kiện bảo quản đặc biệt (ví dụ như về nhiệt độ,
độ ẩm) thì phải đảm bảo có các điều kiện này, có kiểm soát, theo dõi và ghi
chép lại một cách thích hợp.
12.17. Khu vực tiếp nhận và
xuất hàng phải bố trí tách biệt và bảo vệ được nguyên vật liệu và sản phẩm
trước thời tiết. Khu vực tiếp nhận phải được thiết kế và trang bị cho phép các
thùng nguyên liệu được làm sạch nếu cần, trước khi bảo quản.
12.18. Trường hợp việc biệt
trữ được thực hiện bằng cách bảo quản ở những khu vực riêng biệt, những khu vực
này phải có biển hiệu rõ ràng và chỉ những người có thẩm quyền mới được phép ra
vào. Trường hợp sử dụng một hệ thống khác để thay thế biệt trữ cơ học, hệ thống
đó phải đảm bảo an toàn ở mức tương đương.
12.19. Phải bảo quản riêng
biệt các nguyên liệu và sản phẩm bị loại, thu hồi hoặc bị trả về.
12.20. Những nguyên vật liệu
có hoạt tính cao, có tính phóng xạ, chất gây nghiện, hoặc các thuốc nguy hiểm
khác và các chất đặc biệt có nguy cơ bị lạm dụng, nguy cơ cháy hoặc nổ phải
được bảo quản ở khu vực an toàn và được bảo vệ.
12.21. Nguyên vật liệu bao gói
in sẵn phải được coi là rất quan trọng trong việc đảm bảo dược phẩm đúng với
nội dung trên nhãn, và phải đặc biệt chú ý đến việc lấy mẫu cũng như bảo quản
an toàn và bảo vệ những nguyên vật liệu này.
12.22. Thường phải có khu vực
riêng để lấy mẫu nguyên liệu ban đầu (Trường hợp việc lấy mẫu được thực hiện ở
ngay khu vực bảo quản, phải tiến hành sao để tránh được tạp nhiễm hay nhiễm
chéo).
Khu vực cân
12.23. Việc cân nguyên liệu
ban đầu và ước tính sản lượng bằng cách cân thường được thực hiện ở khu vực cân
riêng biệt được thiết kế cho mục đích này, ví dụ ở đó có biện pháp kiểm soát
bụi. Khu vực này có thể là một phần nằm trong khu vực bảo quản hoặc khu vực sản
xuất.
Khu vực sản xuất
12.24. Để hạn chế tối đa nguy
cơ gây nguy hiểm nghiêm trọng cho sức khỏe do sản phẩm bị nhiễm chéo, phải có
nhà xưởng chuyên biệt và khép kín cho việc sản xuất những dược phẩm đặc biệt,
ví dụ những nguyên vật liệu dễ gây dị ứng (ví dụ penicillin), hoặc sinh phẩm
(ví dụ các vi sinh vật sống). Việc sản xuất một số sản phẩm có hoạt tính cao
khác, như các kháng sinh, hóc môn, chất gây độc tế bào và một số sản phẩm không
phải là dược phẩm, không được tiến hành trong cùng một nhà xưởng. Trong những
trường hợp ngoại lệ, có thể chấp nhận nguyên tắc sản xuất theo chiến dịch trong
cùng nhà xưởng với điều kiện là phải đặc biệt thận trọng và có tiến hành các
thẩm định cần thiết (kể cả thẩm định quy trình vệ sinh). Việc sản xuất các chất
độc chuyên ngành, ví dụ như hóa chất bảo vệ thực vật hoặc hóa chất diệt cỏ,
không được phép tiến hành ở nhà xưởng dành cho sản xuất dược phẩm.
12.25. Mặt bằng nhà xưởng phải
được bố trí sao cho việc sản xuất được thực hiện trong những khu vực tiếp nối
nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với trình tự của các hoạt động sản xuất
và tương ứng với cấp sạch yêu cầu.
12.26. Phải có đủ diện tích
làm việc và bảo quản trong quá trình sản xuất để có thể xếp đặt máy móc thiết
bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa
nguy cơ lẫn lộn giữa các sản phẩm hoặc các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm
chéo, và giảm tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất
hay kiểm tra nào.
12.27. Ở những nơi nguyên liệu
ban đầu, nguyên vật liệu bao gói trực tiếp và sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm tiếp xúc với môi trường, bề mặt bên trong (của tường, sàn và trần nhà)
phải nhẵn và không có kẽ nứt cũng như chỗ nối hở, không được sinh ra các hạt
tiểu phân và phải cho phép làm vệ sinh, và tẩy trùng nếu cần, một cách dễ dàng
và có hiệu quả.
12.28. Các ống dẫn, máng đèn,
các điểm thông gió và các dịch vụ khác phải được thiết kế và lắp đặt sao cho
tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh. Khi điều kiện cho phép, phải tiến hành
bảo dưỡng, phải tiếp cận những dịch vụ này từ bên ngoài khu vực sản xuất.
12.29. Các đường thoát nước
phải đủ lớn, được thiết kế và trang bị để tránh trào ngược. Nếu có thể, phải
tránh đường thoát nước hở. Trường hợp đương thoát hở là cần thiết, thì nên xây
nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng.
12.30. Khu vực sản xuất phải
được thông gió tốt, có thiết bị kiểm soát không khí (bao gồm thiết bị lọc gió ở
mức đủ để ngăn ngừa tạp nhiễm và nhiễm chéo cũng như kiểm soát được nhiệt độ,
và độ ẩm nếu cần) phù hợp với các sản phẩm đang được chế biến, phù hợp với thao
tác được thực hiện và với môi trường bên ngoài. Những khu vực này phải được
theo dõi thường xuyên trong quá trình sản xuất và cả khi không sản xuất để đảm
bảo vẫn đáp ứng được tiêu chuẩn thiết kế.
12.31. Khu vực xưởng đóng gói
dược phẩm phải được thiết kế và bố trí đặc biệt để tránh lẫn lộn, tạp nhiễm và
nhiễm chéo.
12.32. Khu vực sản xuất phải
đủ sáng, đặc biệt ở những nơi thực hiện việc kiểm tra bằng mắt thường trong quá
trình sản xuất.
Khu vực kiểm tra chất
lượng
12.33. Phòng kiểm nghiệm phải
được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Những khu vực tiến hành phép thử sinh
học, vi sinh, hoặc thử đồng vị phóng xạ phải cách biệt nhau.
12.34. Phòng kiểm nghiệm phải
được thiết kế phù hợp với các hoạt động tiến hành tại đó. Phải có đủ diện tích/không
gian để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo. Phải có đủ diện tích/không gian phù hợp để
bảo quản mẫu, chất chuẩn (nếu cần, có hệ thống làm mát), dung môi, thuốc thử và
hồ sơ.
12.35. Thiết kế các phòng kiểm
nghiệm phải tính đến tính phù hợp của vật liệu xây dựng, tránh khói và thông
gió. Phải có hệ thống cấp không khí riêng biệt cho khu vực sản xuất và các
phòng kiểm nghiệm. Các phòng kiểm nghiệm sinh học, vi sinh và đồng vị phóng xạ
phải có riêng thiết bị xử lý không khí và các thiết bị khác.
12.36. Phải có phòng riêng cho
thiết bị để bảo vệ chúng khỏi bị nhiễu điện từ, rung động, tiếp xúc với độ ẩm
quá mức, và các yếu tố ngoại cảnh khác, hoặc khi phải tách riêng các thiết bị này.
13.
Máy móc thiết bị
13.1. Máy móc thiết bị phải
được bố trí, thiết kế, chế tạo, điều chỉnh và bảo dưỡng phù hợp với các thao
tác sẽ thực hiện. Việc bố trí và thiết kế của máy móc phải nhằm mục đích giảm
tối đa nguy cơ sai sót và cho phép làm vệ sinh và bảo dưỡng có hiệu quả, nhằm
tránh nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, và nói chung là tránh những tác động bất
lợi đối với chất lượng sản phẩm.
13.2. Máy móc thiết bị phải
được lắp đặt sao cho hạn chế được tối đa nguy cơ sai sót hoặc tạp nhiễm.
13.3. Các đường ống cố định
phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ nội dung bên trong, và hướng dòng chảy, nếu
thích hợp.
13.4. Tất cả các đường ống và
thiết bị phục vụ đều phải được đánh dấu thích hợp. Phải đặc biệt lưu ý đến
những điểm nối hoặc thiết bị nối không đổi chỗ được của các đường dẫn khí hoặc
dung dịch nguy hiểm.
13.5. Phải có cân và những
thiết bị đo lường khác có khoảng và độ chính xác phù hợp cho các hoạt động sản
xuất và kiểm tra chất lượng. Các thiết bị này phải được hiệu chuẩn theo lịch cụ
thể.
13.6. Máy móc thiết bị sản
xuất phải được làm vệ sinh toàn diện theo một kế hoạch cụ thể.
13.7. Thiết bị và dụng cụ dùng
trong phòng kiểm nghiệm phải phù hợp với quy trình thử nghiệm phải thực hiện.
13.8. Máy móc thiết bị sấy,
rửa và làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn
gây tạp nhiễm.
13.9. Máy móc thiết bị sản
xuất không được gây nguy hiểm cho sản phẩm. Những bộ phận của máy móc thiết bị
sản xuất có tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, tạo ra thêm chất hay
hấp thu chất ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm.
13.10. Máy móc bị hỏng phải
được đưa ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Trường hợp không
chuyển ra ngoài được, ít nhất thiết bị cũng phải được dán nhãn ghi rõ là đã
hỏng, đề phòng vô ý sử dụng.
13.11. Bất cứ khi nào có thể,
nên sử dụng các thiết bị kín. Khi dùng các máy móc thiết bị hở, hoặc khi mở máy
móc thiết bị, phải thận trọng hạn chế tối đa tạp nhiễm.
13.12. Những máy móc thiết bị
được sử dụng chung cho nhiều sản phẩm phải được làm vệ sinh theo những quy
trình vệ sinh đã được thẩm định sau khi sản xuất các dược phẩm khác nhau để
tránh gây tạp nhiễm.
13.13. Phải lưu giữ bản vẽ cập
nhật của các máy móc thiết bị và hệ thống thiết bị phụ trợ.
14.
Nguyên vật liệu
14.1. Nguyên tắc. Mục tiêu chính của
một nhà máy dược phẩm là sản xuất ra thành phẩm dùng cho bệnh nhân bằng việc
phối hợp các nguyên vật liệu (nguyên liệu ban đầu và bao bì)
14.2. Nguyên vật liệu gồm có
nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, khí, dung môi, chất phụ gia,
thuốc thử và các vật liệu nhãn mác.
Quy định chung
14.3. Không một nguyên vật
liệu nào sử dụng cho các hoạt động như làm vệ sinh, bôi trơn thiết bị và kiểm
soát côn trùng được tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm. Nếu có thể, những nguyên
vật liệu này phải đạt một tiêu chuẩn phù hợp (ví dụ tiêu chuẩn thực phẩm) nhằm
hạn chế tối đa nguy cơ cho sức khoẻ.
14.4. Tất cả nguyên liệu đầu
vào và thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi tiếp nhận hoặc chế biến, cho
đến khi chúng được xuất đem sử dụng hoặc phân phối.
14.5. Tất cả nguyên liệu và
sản phẩm đều phải được bảo quản trong điều kiện phù hợp do nhà sản xuất quy
định và theo trật tự hợp lý cho phép phân tách được các lô và luân chuyển kho
theo nguyên tắc hết hạn trước – xuất trước (FEFO).
14.6. Nước dùng trong sản
xuất dược phẩm phải phù hợp với mục đích sử dụng.
Nguyên liệu ban đầu
14.7. Việc mua nguyên liệu
ban đầu là một hoạt động quan trọng phải có sự tham gia của những nhân viên có
hiểu biết sâu và toàn diện về sản phẩm và các nhà cung cấp.
14.8. Nguyên liệu ban đầu chỉ
được mua của những nhà cung cấp đã được phê duyệt, và nếu có thể, mua trực tiếp
từ nhà sản xuất. Phải thảo luận với nhà cung cấp về tiêu chuẩn chất lượng
nguyên liệu ban đầu do nhà sản xuất đặt ra. Sẽ có lợi nếu tất cả những khía
cạnh quan trọng trong sản xuất và kiểm tra chất lượng nguyên liệu ban đầu, kể
cả các yêu cầu về xử lý, dán nhãn, và đóng gói, cũng như quy trình khiếu nại và
loại bỏ, đều được nhất trí bằng hợp đồng giữa nhà sản xuất và nhà cung cấp.
14.9. Với mỗi chuyến hàng,
thùng hàng ít nhất phải được kiểm tra xem bao bì và niêm phong có nguyên vẹn
không, và sự tương ứng giữa đơn đặt hàng, phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung
cấp.
14.10. Tất cả nguyên liệu
trước khi nhập kho đều phải được kiểm tra để đảm bảo đã giao đúng với đơn đặt
hàng. Các thùng hàng phải được làm sạch khi cần thiết, và dán nhãn, nếu được
yêu cầu với những thông tin quy định. Khi dán nhãn phụ trên thùng hàng, không
được che mất thông tin gốc.
14.11. Thùng hàng bị hư hại
hoặc bị bất kỳ vấn đề gì có thể ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng của nguyên
liệu phải được ghi chép lại và báo cáo cho bộ phận kiểm tra chất lượng, sau đó
phải tiến hành điều tra.
14.12. Trường hợp một đợt giao
hàng bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được tách riêng để lấy mẫu, kiểm
nghiệm và xuất cho sử dụng.
14.13. Nguyên liệu
ban đầu ở khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp. Nhãn ít
nhất phải có những thông tin sau:
a) tên sản
phẩm và mã nội bộ, nếu áp dụng;
b) số lô do
nhà cung cấp quy định, và khi tiếp nhận, số kiểm soát hoặc số lô của nhà sản
xuất, nếu có, đều phải được ghi vào hồ sơ để đảm bảo truy lại nguồn gốc;
c) tình
trạng của nguyên liệu đựng bên trong (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm,
đã xuất, bị loại, bị trả lại, bị thu hồi);
d) nếu thích
hợp, ghi ngày hết hạn hoặc ngày phải tiến hành kiểm nghiệm lại. Khi sử
dụng hệ thống bảo quản hoàn toàn bằng máy tính đã được thẩm định, không nhất
thiết phải có tất cả các thông tin này ghi rõ ràng trên nhãn.
14.14. Phải có các
quy trình hoặc biện pháp phù hợp để đảm bảo định tính/nhận dạng được nguyên
liệu đựng bên trong mỗi thùng nguyên liệu ban đầu. Phải phân biệt rõ các thùng
nguyên liệu đã được lấy mẫu.
14.15. Chỉ những
nguyên liệu ban đầu đã được bộ phận kiểm tra chất lượng duyệt cho xuất để sử
dụng và vẫn còn trong hạn dùng mới được đem sử dụng.
14.16. Chỉ người
được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên liệu ban đầu theo một quy
trình bằng văn bản, đảm bảo đúng loại nguyên liệu được cân hoặc đo lường chính
xác vào các thùng đựng sạch có dán nhãn đúng.
14.17. Mỗi nguyên
liệu đã được cấp phát và trọng lượng hoặc thể tích của chúng phải được kiểm tra
lại một cách độc lập. Việc kiểm tra này phải được ghi chép lại.
14.18. Nguyên liệu
cấp phát để sản xuất mỗi lô thành phẩm phải được giữ cùng với nhau và dán nhãn
rõ ràng để nhận biết điều đó.
Nguyên liệu
bao gói
14.19. Việc mua,
xử lý và kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải
thực hiện như đối với nguyên liệu ban đầu.
14.20. Phải đặc
biệt chú ý đến bao bì in sẵn. Bao bì in sẵn phải được bảo quản trong điều kiện
an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp cận trái phép. Nên sử dụng nhãn dính dạng
cuộn nếu có thể. Các loại nhãn cắt rời và các vật liệu đã in sẵn khác phải được
bảo quản và vận chuyển trong các thùng riêng đóng kín để tránh lẫn lộn. Chỉ có
người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên liệu bao gói theo một
quy trình bằng văn bản đã được duyệt
14.21. Mỗi lần giao
hàng hoặc mỗi lô bao bì trực tiếp hoặc bao bì in sẵn phải được cấp một số mã
đặc biệt hoặc một ký hiệu nhận dạng riêng.
14.22. Bao bì đóng
gói trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng được phải đem huỷ
và việc huỷ bỏ này phải được đưa vào hồ sơ.
14.23. Khi cấp
phát cho bộ phận đóng gói sử dụng, tất cả sản phẩm và nguyên liệu bao gói phải
được kiểm tra về số lượng, nhận dạng và sự phù hợp theo hướng dẫn đóng gói.
Sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm
14.24. Sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm phải được bảo quản giữ trong điều kiện phù hợp.
14.25. Việc tiếp
nhận sản phẩm trung gian và bán thành phẩm được cung cấp phải được thực hiện
như đối với nguyên liệu ban đầu.
Thành phẩm
14.26. Thành phẩm
phải được biệt trữ cho tới khi được phép xuất, sau đó chúng được bảo quản tại
khu vực hàng sử dụng được trong những điều kiện do nhà sản xuất quy định.
14.27. Việc đánh
giá thành phẩm và hồ sơ tài liệu cần thiết cho việc ra lệnh xuất xưởng một sản
phẩm ra thị trường được mô tả trong phần 17: “Thực hành
tốt kiểm tra chất lượng”.
Nguyên vật
liệu bị loại, phục hồi, tái chế và chế biến lại
14.28. Nguyên vật
liệu và sản phẩm bị loại phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và được
bảo quản tách biệt trong khu vực hạn chế ra vào. Chúng có thể được trả lại cho
nhà cung cấp hoặc tái chế hoặc huỷ bỏ một cách kịp thời, tuỳ trường hợp. Bất cứ
biện pháp nào trước khi áp dụng cũng phải được phép của người được uỷ quyền và
phải được ghi trong hồ sơ.
14.29. Việc tái
chế hoặc phục hồi sản phẩm bị loại chỉ được phép trong trường hợp ngoại lệ và
chỉ được thực hiện nếu chất lượng của thành phẩm không bị ảnh hưởng, các chỉ
tiêu chất lượng vẫn đạt, và việc xử lý được thực hiện theo đúng các quy trình
xác định đã được duyệt, sau khi đã đánh giá những nguy cơ có thể xảy ra. Phải
lập hồ sơ theo dõi việc tái chế hoặc phục hồi. Lô tái chế sẽ được gắn cho một
số lô mới.
14.30. Việc đưa
một phần hoặc toàn bộ những lô trước đó đã đạt chất lượng yêu cầu, vào một lô
sau của cùng sản phẩm ở một công đoạn sản xuất nhất định đều phải được phê
duyệt trước. Việc phục hồi này phải được thực hiện theo đúng quy trình đã định
sau khi đã đánh giá những nguy cơ có thể xảy ra, kể cả ảnh hưởng có thể có đối
với tuổi thọ sản phẩm. Việc phục hồi phải được ghi vào hồ sơ.
14.31. Bộ phận
kiểm tra chất lượng phải xem xét, đánh giá sự cần thiết tiến hành thêm các phép
thử đối với bất kỳ thành phẩm nào đã được tái chế, chế biến nhắc lại hoặc có sử
dụng sản phẩm phục hồi từ lô trước.
Sản phẩm
thu hồi
14.32. Sản phẩm
thu hồi phải được nhận dạng và bảo quản riêng biệt trong khu vực đảm bảo an
ninh cho tới khi có quyết định xử lý chúng. Quyết định này phải có càng sớm
càng tốt
Hàng hoá bị
trả về
14.33. Những sản
phẩm bị trả về từ thị trường phải được huỷ, trừ khi chắc chắn được là chất
lượng của chúng vẫn đạt yêu cầu; trong trường hợp đó, chúng có thể được cân
nhắc cho bán lại hoặc dán nhãn lại, hoặc tiến hành một biện pháp nào khác chỉ
sau khi được bộ phận kiểm tra chất lượng đánh giá một cách nghiêm ngặt theo một
quy trình bằng văn bản. Phải xem xét, đánh giá tất cả các yếu tố như tính chất
của sản phẩm, điều kiện bảo quản đặc biệt nếu có yêu cầu, điều kiện và lịch sử
của sản phẩm, và khoảng thời gian đã trôi qua kể từ khi sản phẩm được bán ra.
Khi có bất kỳ nghi ngờ nào về chất lượng sản phẩm, không được cho xuất bán lại
hoặc sử dụng lại. Bất kỳ biện pháp đã áp dụng nào cũng phải được ghi vào hồ sơ.
Thuốc thử
và môi trường nuôi cấy
14.34. Việc tiếp
nhận hoặc pha chế thuốc thử và môi trường nuôi cấy đều phải được ghi vào hồ sơ.
14.35. Các thuốc
thử được chuẩn bị tại phòng kiểm nghiệm phải được pha chế theo các quy trình
bằng văn bản và dán nhãn phù hợp. Nhãn phải chỉ rõ nồng độ, hệ số hiệu chuẩn,
tuổi thọ, ngày phải chuẩn lại, và điều kiện bảo quản. Trên nhãn phải có chữ ký
của người pha chế và ghi ngày pha chế.
14.36. Phải áp
dụng cả các phép thử dương tính và âm tính để xác minh tính phù hợp của môi
trường nuôi cấy mỗi khi pha chế và sử dụng. Kích cỡ của chủng sử dụng trong
phép thử dương tính phải phù hợp với độ nhạy được yêu cầu.
Chuẩn đối
chiếu
14.37. Phải sử
dụng chất chuẩn chính thức bất cứ khi nào có thể.
14.38. Chất chuẩn
chính thức chỉ nên dùng vào mục đích được mô tả trong chuyên luận tương ứng của
dược điển.
14.39. Chất chuẩn
do nhà sản xuất tự pha chế phải được thử nghiệm, cấp phát và bảo quản như đối
với chất chuẩn chính thức. Chất chuẩn phải do một người được ủy quyền chịu
trách nhiệm bảo quản ở khu vực an toàn
14.40. Chất chuẩn
thứ cấp hoặc chất chuẩn làm việc có thể được thiết lập bằng cách áp dụng các
phép thử và kiểm tra phù hợp theo định kỳ để đảm bảo sự chuẩn hoá.
14.41. Chất chuẩn
phải được dán nhãn phù hợp, nhãn ít nhất phải có các thông tin sau:
a) tên chất
chuẩn;
b) số lô/mẻ
hoặc số kiểm soát;
c) ngày pha
chế;
d) tuổi
thọ;
e) hoạt
lực;
f) điều
kiện bảo quản
14.42. Tất cả các
chất chuẩn của nhà sản xuất đều phải được chuẩn hoá theo chất chuẩn chính thức,
nếu có, ngay sau khi pha chế và định kỳ sau đó.
14.43. Tất cả chất
chuẩn đều phải được bảo quản và sử dụng sao cho không ảnh hưởng bất lợi tới
chất lượng của chúng.
Nguyên vật
liệu phế thải
14.44. Phải có khu
vực dành cho việc bảo quản thích hợp và an toàn đối với các nguyên vật liệu phế
thải đang chờ xử lý. Các chất độc hại và nguyên vật liệu dễ cháy phải được bảo
quản ở trong các tủ kín, riêng biệt và được thiết kế phù hợp, theo quy định của
luật pháp quốc gia.
14.45. Nguyên vật
liệu phế thải không được để lưu cữu. Chúng phải được dồn vào các thùng chứa phù
hợp để chuyển ra chỗ tập hợp bên ngoài toà nhà và phải được huỷ an toàn, hợp vệ
sinh một cách thường xuyên, nhanh chóng.
Những vấn
đề khác
14.46. Thuốc diệt
côn trùng, thuốc diệt chuột, các chất sát trùng và các nguyên vật liệu làm vệ
sinh không được gây ô nhiễm cho máy móc thiết bị, nguyên liệu ban đầu, nguyên
vật liệu bao gói, nguyên vật liệu trong quá trình sản xuất, hoặc thành phẩm.
15. Hồ sơ tài liệu
15.1. Nguyên tắc. Hồ sơ tài
liệu tốt là một phần thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng và vì thế, phải
có hồ sơ tài liệu cho mọi khía cạnh của GMP. Mục đích của hồ sơ tài liệu là để
xác định các tiêu chuẩn và quy trình cho tất cả các nguyên vật liệu, phương
pháp sản xuất và kiểm tra chất lượng; để đảm bảo tất cả nhân sự liên quan đến
nhà máy đều hiểu phải làm gì vào lúc nào; đảm bảo những người được uỷ quyền có
tất cả những thông tin cần thiết khi quyết định cho xuất một lô thuốc ra thị
trường; và đảm bảo có những bằng chứng trên hồ sơ, có thể truy suất thông tin
được và cung cấp dữ liệu cũng như đầu mối để tiến hành điều tra. Hồ sơ tài liệu
đảm bảo có số liệu cần thiết cho việc thẩm định, rà soát và phân tích thống kê.
Việc thiết kế và sử dụng hồ sơ tài liệu tuỳ thuộc vào nhà sản xuất. Trong một
số trường hợp một vài hoặc toàn bộ các tài liệu mô tả dưới đây được gộp chung
với nhau, nhưng thường chúng được tách riêng.
Quy định
chung
15.2. Hồ sơ tài
liệu phải được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng.
Hồ sơ tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và
lưu hành.
15.3. Hồ sơ tài
liệu phải được người có thẩm quyền phù hợp phê duyệt, ký và ghi ngày tháng.
Không được thay đổi bất cứ hồ sơ tài liệu nào khi chưa được phê duyệt.
15.4. Hồ sơ tài
liệu phải có nội dung rõ ràng: nêu rõ tiêu đề, bản chất và mục đích của hồ sơ.
Phải trình bày có trật tự và dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải rõ ràng
và dễ đọc. Không được có sai sót trong quá trình sao chụp các tài liệu gốc để
có tài liệu làm việc
15.5. Hồ sơ tài
liệu phải thường xuyên được rà soát và cập nhật. Khi một tài liệu đã được sửa
đổi, phải có hệ thống ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ. Những tài
liệu đã được thay thế phải được lưu lại trong một thời gian phù hợp.
15.6. Những hồ sơ
tài liệu đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và
không tẩy xoá được. Phải có đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó.
15.7. Bất kỳ thay
đổi nào đối với một tài liệu cũng phải được ký và ghi ngày; việc thay đổi phải
bảo đảm có thể đọc được thông tin cũ. Khi phải ghi lại cả lý do thay đổi.
15.8. Phải lập hồ
sơ hoặc hoàn tất hồ sơ khi tiến hành bất kỳ hoạt động nào sao cho mọi hoạt động
quan trọng liên quan đến sản xuất dược phẩm đều có thể truy xuất được. Hồ sơ sổ
sách phải được lưu giữ cho đến ít nhất một năm sau khi thành phẩm liên quan hết
hạn.
15.9. Số liệu (và
hồ sơ phải lưu giữ) có thể được ghi lại bằng hệ thống xử lý số liệu điện tử
hoặc ảnh hoặc các phương tiện đáng tin cậy khác. Phải có công thức gốc và quy
trình thao tác chuẩn chi tiết liên quan đến hệ thống đang sử dụng và phải kiểm
tra độ chính xác của số liệu. Nếu hồ sơ tài liệu được xử lý bằng phương pháp xử
lý số liệu điện tử, chỉ có người được uỷ quyền mới được phép nhập hoặc thay đổi
số liệu trong máy tính, và luôn phải có một hồ sơ ghi lại các thay đổi hay xoá
bỏ đó. Phải hạn chế truy cập bằng cách sử dụng mật khẩu hoặc các biện pháp khác
và việc nhập các số liệu quan trọng phải được kiểm tra một cách độc lập. Hồ sơ
lô được lưu trên máy tính phải được bảo vệ bằng cách sao lại sang băng từ, vi
phim, in ra giấy, hoặc các biện pháp khác. Điều đặc biệt quan trọng là trong
thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi phải truy cập.
Những hồ
sơ, tài liệu cần thiết
Nhãn
15.10. Nhãn dùng
cho bao bì đựng, máy móc thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và
phải theo mẫu chung thống nhất của cơ sở. Thường bên cạnh câu chữ trên nhãn,
việc sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng cũng rất hữu ích (ví dụ đang biệt trữ,
đã được chấp nhận, bị loại hoặc sạch).
15.11. Tất cả
thuốc thành phẩm đều phải được nhận dạng bằng nhãn theo quy định của quốc gia,
và ít nhất phải có những thông tin sau:
a) Tên sản
phẩm;
b) Danh mục
hoạt chất (nếu được, ghi tên chung quốc tế không sở hữu - INN), chỉ rõ lượng
của mỗi hoạt chất, và công bố lượng tịnh, (ví dụ: số đơn vị liều lượng, cân
nặng hoặc thể tích);
c) Số lô do
nhà sản xuất đặt;
d) Ngày hết
hạn ở dạng không mã hoá;
e) Những điều
kiện bảo quản đặc biệt hoặc điều cần thận trọng khi xử lý;
f) Hướng
dẫn sử dụng, những cảnh báo và điều cần thận trọng khi sử dụng;
g) Tên và
địa chỉ của nhà sản xuất hoặc cơ sở hay người chịu trách nhiệm đưa sản phẩm ra
thị trường.
15.12. Đối với
chất chuẩn, nhãn và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày
sản xuất, ngày hết hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm
soát nếu có.
Tiêu chuẩn
và quy trình kiểm nghiệm
15.13. Quy trình
thử nghiệm mô tả trong hồ sơ tài liệu phải được thẩm định trong hoàn cảnh nhà
xưởng và máy móc hiện có trước khi được phê duyệt để sử dụng cho thử nghiệm
thường quy;
15.14. Phải có các
tiêu chuẩn được phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng, bao gồm các phép thử định
tính, định lượng, tạp chất, và chất lượng, đối với nguyên liệu ban đầu, nguyên
liệu bao gói và thành phẩm; nếu được phải có tiêu chuẩn cho cả sản phẩm trung
gian và bán thành phẩm. Cũng phải có các tiêu chuẩn đối với nước, dung môi và
thuốc thử (ví dụ như các acid và bazơ) sử dụng trong sản xuất.
15.15. Mỗi tiêu
chuẩn đều phải được phê duyệt, ký, ghi ngày tháng và lưu giữ ở bộ phận kiểm tra
chất lượng hoặc bộ phận đảm bảo chất lượng. Các tiêu chuẩn đối với nguyên liệu
ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm và nguyên vật liệu bao
gói được đề cập ở các khoản 15.18 - 15.21.
15.16. Có thể phải
định kỳ rà soát lại các tiêu chuẩn để chúng phù hợp với các phiên bản mới của
dược điển quốc gia hoặc các dược điển chính thức khác.
15.17. Phải sẵn có
dược điển, các tiêu chuẩn tham khảo, phổ tham khảo và các tài liệu tham khảo
khác trong phòng kiểm nghiệm.
Tiêu chuẩn
đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
15.18. Tiêu chuẩn
đối với nguyên liệu ban đầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn phải có mô tả đối
với nguyên vật liệu, trong đó bao gồm:
a) tên được
đặt (nếu có thể nêu cả tên INN) và mã số nội bộ;
b) tham
chiếu đến chuyên luận của dược điển, nếu có
c) các yêu
cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép. Tuỳ thuộc vào yêu cầu
của cơ sở, tiêu chuẩn có thể có thêm các thông tin khác, ví dụ như:
a) nhà cung
cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên vật liệu;
b) một mẫu
bao bì có in ấn;
c) hướng
dẫn lấy mẫu và thử nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện;
d) điều
kiện bảo quản và những điểm cần thận trọng;
e) thời hạn
bảo quản tối đa trước khi thử nghiệm lại.
Nguyên vật liệu
bao gói phải đạt tiêu chuẩn, và phải tương thích với nguyên liệu và/hoặc sản
phẩm chứa trong đó. Nguyên vật liệu phải được kiểm tra về độ tương thích với
các tiêu chuẩn chất lượng, các sai hỏng và tính chính xác của các dấu hiệu nhận
dạng.
15.19. Hồ sơ tài
liệu mô tả quy trình thử nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định
lượng lại mỗi nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào độ ổn định của chúng.
Tiêu chuẩn
đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
15.20. Phải có
tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Các tiêu chuẩn phải
tương tự như tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm, nếu phù
hợp.
Tiêu chuẩn
thành phẩm
15.21. Tiêu chuẩn
thành phẩm phải có:
a) tên sản
phẩm và mã tham khảo nếu có;
b) tên mỗi
hoạt chất (và tên chung quốc tế không bị sở hữu - INN, nếu có);
c) công
thức hoặc tham chiếu đến công thức;
d) mô tả
dạng bào chế và chi tiết đóng gói;
e) hướng
dẫn lấy mẫu và thử nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện;
f) yêu cầu
về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép;
g) điều
kiện bảo quản và các điểm cần thận trọng nếu có;
h) tuổi
thọ.
Công thức
gốc
15.22. Phải có
công thức gốc được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lô sản xuất;
15.23. Công thức
gốc phải có:
a) tên sản
phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn của nó;
b) mô tả
dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô;
c) danh mục
các nguyên liệu ban đầu được sử dụng (tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được
mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo thống nhất cho loại nguyên liệu đó (phải
nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá trình chế biến);
d) công bố
sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và sản lượng sản phẩm trung
gian, nếu có.
e) nêu địa điểm
chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu;
f) các
phương pháp, hoặc tham chiếu phương pháp, được sử dụng để chuẩn bị và vận hành
các máy móc thiết bị quan trọng, ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay
đổi sản phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, vô trùng, sử dụng;
g) hướng
dẫn chế biến chi tiết lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra nguyên vật liệu, xử
lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ);
h) hướng
dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản xuất và các giới hạn tương ứng;
i) nếu
phải, quy định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì, nhãn và các điều kiện bảo
quản đặc biệt;
j) những điều
phải đặc biệt thận trọng.
Hướng dẫn
đóng gói
15.24. Phải có các
hướng dẫn đóng gói chính thức được phê duyệt cho mỗi sản phẩm, quy cách đóng
gói và dạng đóng gói. Các hướng dẫn thường bao gồm, hoặc có tham chiếu, những
nội dung sau:
a) tên sản
phẩm;
b) mô tả
dạng bào chế, hàm lượng, và đường sử dụng nếu có;
c) quy cách
đóng gói được nêu bằng số lượng, trọng lượng, hoặc thể tích sản phẩm trong bao
bì cuối;
d) danh mục
đầy đủ tất cả các nguyên vật liệu bao gói phải cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số
lượng, cỡ, và dạng, có mã hoặc số tham khảo liên quan đến tiêu chuẩn cho mỗi
loại nguyên vật liệu bao gói;
e) nếu phù
hợp, có bản mẫu hoặc bản sao của vật liệu bao gói được in sẵn có liên quan,
trên đó chỉ rõ chỗ nào ghi số lô và ngày hết hạn;
f) các điểm
cần thận trọng đặc biệt phải được thực hiện, kể cả việc phải kiểm tra kỹ khu
vực và thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi
thực hiện hoạt động đóng gói;
g) mô tả
thao tác đóng gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng, và máy móc
thiết bị sử dụng;
h) chi tiết
những lần kiểm tra trong quá trình đóng gói, có hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn
cho phép.
Hồ sơ chế
biến lô
15.25. Phải lưu
giữ hồ sơ chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần
liên quan trong tiêu chuẩn gốc đã được duyệt hiện sử dụng. Phương pháp chuẩn bị
hồ sơ phải được thiết kế sao cho tránh được những sai sót. (Nên sao chụp lại
hoặc dùng các chương trình máy tính đã được thẩm định. Nên tránh việc chép tay
lại các tài liệu đã được duyệt)
15.26. Trước khi
bắt đầu chế biến, phải kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi sản xuất
không còn những sản phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô trước không
cần thiết cho quy trình chế biến hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù
hợp cho mục đích sử dụng. Phải ghi chép lại việc kiểm tra này.
15.27. Trong khi
pha chế, phải ghi lại những thông tin sau vào thời điểm tiến hành mỗi thao tác,
và sau khi hoàn thành hồ sơ ghi chép phải được đề ngày tháng và do người chịu
trách nhiệm pha chế ký tên:
a) tên sản
phẩm;
b) số lô
đang sản xuất;
c) ngày và
giờ bắt đầu, ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ
hoàn thành việc sản xuất;
d) tên
người chịu trách nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất;
e) chữ ký
tắt của nhân viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và, nếu phù hợp, của người
kiểm tra mỗi thao tác (ví dụ khi cân);
f) số lô và/hoặc
số kiểm soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả
số lô và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
g) bất kỳ
thao tác chế biến liên có quan nào, và những máy móc thiết bị chính được sử
dụng;
h) các kiểm
tra trong quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và
kết quả;
i) lượng
sản phẩm có được ở mỗi công đoạn sản xuất trọng tâm (sản lượng), và những nhận
xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa so với sản lượng dự kiến;
j) ghi chú
về những sự cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với
công thức gốc.
Hồ sơ đóng
gói lô
15.28. Phải lưu
giữ hồ sơ đóng gói lô cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế biến. Hồ sơ này
phải dựa trên các phần liên quan của hướng dẫn đóng gói, và phải có phương pháp
chuẩn bị các hồ sơ này để tránh những sai sót trong sao chép. (Nêu sử dụng biện
pháp sao chụp hoặc dùng các chương trình máy tính đã được thẩm định. Không được
chép tay lại các tài liệu đã được duyệt)
15.29. Trước khi
bắt đầu bất kỳ thao tác đóng gói nào, phải kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị
và nơi đóng gói không còn sản phẩm đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật
liệu không cần thiết cho thao tác đóng gói hiện tại, và máy móc thiết bị đã
sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng. Phải ghi chép lại việc kiểm tra đó.
15.30. Phải ghi
chép lại những thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện mỗi thao tác, phải ghi
rõ ngày và tên người chịu trách nhiệm với chữ ký của người này hoặc mật khẩu
máy tính:
a) tên sản
phẩm, số lô, lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành
phẩm dự kiến, lượng thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
b) ngày và
giờ thực hiện thao tác đóng gói;
c) tên
người chịu trách nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói;
d) chữ ký
tắt của nhân viên vận hành ở các bước chính;
e) các kiểm
tra nhận dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết
quả kiểm tra trong quá trình đóng gói;
f) chi tiết
các thao tác đóng gói đã thực hiện, có nêu cả máy móc thiết bị và dây chuyền
đóng gói đã sử dụng, và nếu phải, các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa
đóng gói, hoặc hồ sơ ghi lại việc trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo
quản;
g) bất cứ
khi nào có thể, lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể cả mẫu được duyệt để đem in, việc
kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông
tin in thêm nào;
h) ghi chú
về bất kỳ sự cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với hướng dẫn
đóng gói, có văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền;
i) số lượng
và số tham khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã
xuất ra đóng gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm
có được để có thể đối chiếu đầy đủ.
Quy trình
thao tác chuẩn và hồ sơ ghi chép
15.31. Phải có các
quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại mỗi thao tác đã tiến hành hoặc, các
kết luận đối với:
a) Việc lắp
đặt và thẩm định máy móc thiết bị;
b) Các
thiết bị phân tích và việc hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
c) Việc bảo
dưỡng, làm vệ sinh và khử trùng;
d) Những
vấn đề cá nhân, bao gồm cả trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh;
e) Kiểm
soát điều kiện môi trường;
f) Việc
kiểm soát động vật gây hại;
g) Khiếu
nại;
h) Thu hồi;
i) Những
trường hợp bị trả lại.
15.32. Phải có quy
trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật
liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn.
15.33. Hồ sơ nhận
hàng phải có:
a) tên nguyên
vật liệu trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
b) tên nội
bộ và/hoặc mã nguyên vật liệu nếu khác so với tên ở mục (a);
c) ngày
nhận;
d) tên nhà
cung cấp, và nếu có thể, tên nhà sản xuất;
e) số lô
hoặc số tham khảo của nhà sản xuất;
f) tổng
khối lượng, và số thùng hàng đã nhận;
g) số lô
quy định sau khi nhận;
h) bất kỳ
nhận xét có liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng…)
15.34. Phải có các
quy trình thao tác chuẩn cho việc bổ sung nhãn nội bộ, biệt trữ, và bảo quản
nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu
phù hợp.
15.35. Phải có quy
trình thao tác chuẩn cho mỗi loại thiết bị và dụng cụ (ví dụ: về việc sử dụng,
hiệu chuẩn, vệ sinh, bảo dưỡng), các quy trình này phải được để gần máy móc
thiết bị.
15.36. Phải có quy
trình thao tác chuẩn cho việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền lấy mẫu.
15.37. Hướng dẫn
lấy mẫu phải có:
a) phương
pháp lấy mẫu và kế hoạch lấy mẫu;
b) dụng cụ
lấy mẫu;
c) các điểm
cần thận trọng để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất
nguyên vật liệu;
d) lượng mẫu
phải lấy;
e) hướng
dẫn việc chia nhỏ mẫu khi cần thiết;
f) loại bao
bì dùng đựng mẫu, bao bì này dùng cho lấy mẫu vô trùng hay lấy mẫu thông thường
và việc dán nhãn;
g) bất kỳ
thận trọng đặc biệt phải lưu ý, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu
vô trùng hay độc hại.
15.38. Phải có quy
trình thao tác chuẩn mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ), mục đích là để
đảm bảo mỗi lô sản phẩm trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm đều được nhận
dạng bằng một số đặc trưng riêng.
15.39. Quy trình
thao tác chuẩn cho việc đánh số lô áp dụng cho công đoạn chế biến và công đoạn
đóng gói tương ứng phải liên quan đến nhau.
15.40. Quy trình
thao tác chuẩn cho việc đánh số lô phải đảm bảo không sử dụng trùng lặp cùng
một số lô; điều này áp dụng cho cả việc tái chế;
15.41. Phải ngay
lập tức ghi lại việc đánh số lô, ví dụ vào ghi trong nhật ký sản xuất. Khi ghi
chép ít nhất phải nêu rõ ngày ra số lô, nhận dạng sản phẩm và cỡ lô.
15.42. Phải có quy
trình bằng văn bản cho việc thử nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công
đoạn khác nhau trong quá trình sản xuất, trong đó mô tả phương pháp và thiết bị
sử dụng. Phải ghi lại cả các phép thử đã tiến hành.
15.43. Hồ sơ phân
tích ít nhất phải có các số liệu sau:
a) tên nguyên
vật liệu hay sản phẩm và dạng bào chế, nếu thích hợp;
b) số lô và
nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp, nếu thích hợp;
c) tham
chiếu tiêu chuẩn và quy trình kiểm nghiệm liên quan;
d) kết quả
kiểm nghiệm, kể cả các nhận xét và tính toán, và tham chiếu tiêu chuẩn (giới
hạn);
e) ngày và
số tham chiếu của thử nghiệm;
f) chữ ký
tắt của người thực hiện phép thử;
g) ngày
tháng và chữ ký tắt của người xác minh phép thử và tính toán, nếu thích hợp;
h) một
tuyên bố rõ ràng cho đạt hoặc loại (hoặc các quyết định khác về tình trạng) và
ngày tháng và chữ ký của người được giao trách nhiệm.
15.44. Phải có quy
trình duyệt xuất hoặc loại bằng văn bản đối với nguyên vật liệu và sản phẩm,
đặc biệt đối với việc xuất thành phẩm ra thị trường của người được uỷ quyền.
15.45. Phải lưu
giữ hồ sơ sổ sách về việc phân phối mỗi lô sản phẩm theo trật tự, ví dụ để tạo điều
kiện cho việc thu hồi lô sản phẩm khi phải.
15.46. Phải lưu
giữ hồ sơ về việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, làm vệ sinh, hoặc sửa chữa
các máy móc thiết bị chính và quan trọng, nếu phù hợp, có nêu rõ ngày tháng và
tên người thực hiện những công việc đó.
15.47. Việc sử
dụng các máy móc thiết bị chính và quan trọng cũng như khu vực tiến hành chế
biến sản phẩm phải được lưu hồ sơ thích hợp theo trật tự thời gian.
15.48. Phải có quy
trình bằng văn bản giao trách nhiệm làm vệ sinh và khử trùng có mô tả với đủ
chi tiết về lịch thực hiện, phương pháp, thiết bị và vật liệu làm vệ sinh cũng
như những cơ sở nhà xưởng và máy móc được làm vệ sinh. Những quy trình bằng văn
bản này phải được thực hiện
16. Thực hành tốt trong sản xuất
16.1. Nguyên tắc.
Các thao tác sản xuất phải được thực hiện theo quy trình đã định
đúng với giấy phép sản xuất và lưu hành, mục đích là để có được những sản phẩm
có chất lượng yêu cầu.
Quy định
chung
16.2. Việc xử lý
nguyên vật liệu và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo
quản, dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện
theo đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại nếu
cần thiết.
16.3. Phải hết
sức tránh những sai lệch so với quy trình hoặc hướng dẫn. Nếu có xảy ra sai
lệch, thì sai lệch đó phải được thực hiện theo quy trình đã duyệt. Sai lệch
phải có sự phê duyệt bằng văn bản của người có trách nhiệm, với sự tham gia của
bộ phận kiểm tra chất lượng, nếu thích hợp.
16.4. Phải tiến
hành kiểm tra về sản lượng và đối chiếu số lượng khi phải để đảm bảo không có
sự khác biệt so với giới hạn cho phép.
16.5. Thao tác
trên các sản phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong
cùng phòng trừ khi không có nguy cơ lẫn lộn hoặc nhiễm chéo.
16.6. Trong suốt
thời gian chế biến, tất cả nguyên vật liệu, bao bì đựng bán thành phẩm, những
máy móc thiết bị chính, và nếu được cả các phòng và dây chuyền đóng gói đang
được sử dụng đều phải được dán nhãn hoặc nếu không phải có ký hiệu nhận dạng
ghi tên sản phẩm hoặc nguyên vật liệu đang được chế biến, nồng độ (nếu thích
hợp), và số lô. Nếu được nên nêu cả công đoạn sản xuất. Trong một số trường hợp
có thể cũng phải ghi lại tên của sản phẩm được chế biến trước đó.
16.7. Việc ra vào
nhà xưởng sản xuất nên hạn chế chỉ nhân viên có thẩm quyền mới được ra vào.
16.8. Thông
thường, những sản phẩm không phải là thuốc không được sản xuất ở cùng khu vực
hoặc trên cùng máy móc thiết bị dùng để sản xuất dược phẩm.
16.9. Các biện
pháp kiểm tra trong quá trình sản xuất thường được thực hiện trong khu vực sản
xuất. Việc thực hiện các kiểm tra này không được có ảnh hưởng xấu đến chất
lượng sản phẩm đang chế biến hoặc sản phẩm khác (ví dụ gây nhiễm chéo hay lẫn
lộn)
Đề phòng
nhiễm chéo và nhiễm khuẩn trong sản xuất
16.10. Khi nguyên
vật liệu và sản phẩm khô được sử dụng trong sản xuất, phải đặc biệt thận trọng
tránh tạo ra và phân tán bụi. Phải có thiết bị và biện pháp kiểm soát không khí
thích hợp (ví dụ khí cấp và khí thải phải đạt chất lượng phù hợp)
16.11. Phải tránh
để một nguyên liệu ban đầu hoặc một sản phẩm nhiễm vào một nguyên liệu hay sản
phẩm khác. Nguy cơ nhiễm chéo vô tình này có thể xảy ra do thiếu kiểm soát sự
phân tán bụi, khí, tiểu phân, hơi, bụi nước, hoặc vi sinh vật từ các nguyên vật
liệu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư chất bám lại trên máy móc
thiết bị, từ côn trùng xâm nhập, từ trang phục và da của nhân viên vận hành,
v.v. Mức độ nghiêm trọng của nguy cơ này thay đổi tuỳ thuộc vào loại yếu tố gây
nhiễm và loại sản phẩm bị nhiễm. Trong số những yếu tố gây nhiễm nguy hiểm nhất
có các nguyên liệu gây dị ứng, các chế phẩm sinh học ví dụ như các vi sinh vật
sống, một số loại hóc môn, các chất độc tế bào, và các nguyên vật liệu có hoạt
tính cao khác. Những sản phẩm khi bị tạp nhiễm dễ gây nguy hiểm nhất là những
sản phẩm dùng đường tiêm truyền hoặc dùng trên các vết thương hở, và những sản
phẩm dùng với liều lớn và/hoặc lâu dài.
16.12. Phải tránh
nhiễm chéo bằng các biện pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp, ví dụ:
a) sản xuất
ở các khu vực khép kín và riêng biệt (có thể cần thiết cho những sản phẩm như
penicillin, vaccine sống, các chế phẩm vi khuẩn sống và một số sinh phẩm khác);
b) tiến
hành sản xuất theo chiến dịch (tách biệt bằng thời gian) sau đó được làm vệ
sinh thích đáng theo quy trình làm vệ sinh đã được thẩm định;
c) có các
chốt gió, chênh lệch áp suất, hệ thống cấp và thải không khí phù hợp;
d) hạn chế
tối đa nguy cơ tạp nhiễm gây ra do sự tái tuần hoàn hoặc tái lưu của không khí
không qua xử lý hoặc xử lý chưa đảm bảo;
e) mặc
trang phục bảo hộ ở những khu vực chế biến các sản phẩm; hoặc nguyên liệu;
f) sử dụng
các quy trình làm vệ sinh và khử trùng đã được đánh giá về hiệu quả;
g) sử dụng
một “hệ thống khép kín” trong sản xuất;
h) kiểm tra
dư chất;
i) sử dụng
nhãn ghi tình trạng sạch trên máy móc.
16.13. Phải kiểm
tra định kỳ các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo các
quy trình thao tác chuẩn.
16.14. Môi trường
tại những khu vực chế biến các sản phẩm nhạy cảm phải được giám sát định kỳ (ví
dụ theo dõi vi sinh vật và tiểu phân nếu phù hợp).
Thao tác
chế biến
16.15. Trước khi
bắt đầu bất kỳ thao tác chế biến nào, phải tiến hành các bước đảm bảo là khu
vực làm việc và máy móc thiết bị được sạch và không có bất kỳ nguyên liệu ban
đầu, sản phẩm, sản phẩm dư, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết cho thao tác sắp
diễn ra.
16.16. Phải tiến
hành và ghi lại tất cả các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm soát môi
trường.
16.17. Phải có,
phương tiện chỉ ra những sai sót của máy móc hoặc dịch vụ cấp cho máy móc (ví
dụ nước, khí). Máy móc bị hỏng phải ngừng sử dụng cho tới khi hư hỏng được khắc
phục. Sau khi sử dụng, máy móc thiết bị sản xuất phải được làm vệ sinh ngay
theo các quy trình chi tiết bằng văn bản và bảo quản ở điều kiện sạch và khô
trong khu vực riêng biệt sao cho tránh bị tạp nhiễm.
16.18. Giới hạn
thời gian bảo quản máy móc thiết bị từ sau khi làm vệ sinh đến trước khi sử
dụng phải được nêu rõ và dựa trên số liệu rõ ràng.
16.19. Bao bì để
đóng thuốc phải được làm sạch trước khi đóng thuốc. Phải chú ý tránh và loại
sạch mọi yếu tố gây tạp nhiễm, ví dụ như mảnh vỡ của thủy tinh, hoặc các mảnh
kim loại.
16.20. Phải ghi
chép và điều tra mọi sai lệch đáng kể so với sản lượng dự kiến.
16.21. Phải kiểm
tra để đảm bảo rằng các ống dẫn và các bộ phận thiết bị sử dụng để chuyển sản
phẩm từ khu vực này sang khu vực kia được tiếp nối đúng cách.
16.22. Ống dẫn
nước cất hoặc nước khử i-on và các đường ống nước khác, nếu có, phải được làm
vệ sinh và bảo quản theo đúng quy trình thao tác bằng văn bản trong đó nêu chi
tiết các giới hạn về vi sinh vật và biện pháp phải tiến hành khi giới hạn này
không đạt.
16.23. Máy móc và
dụng cụ đo lường, cân, ghi chép, và kiểm soát phải được bảo dưỡng và hiệu chuẩn
theo định kỳ nhất định và việc bảo dưỡng, hiệu chuẩn phải được lưu hồ sơ. Để
đảm bảo máy móc thiết bị hoạt động đạt yêu cầu, phải kiểm tra khả năng thực
hiện thử nghiệm của dụng cụ hàng ngày hoặc trước khi dùng. Phải nêu rõ ngày
hiệu chuẩn và bảo dưỡng và ngày phải hiệu chuẩn lại, tốt nhất là ghi ngay trên
nhãn dán trên thiết bị.
16.24. Các thao
tác sửa chữa và bảo dưỡng không được gây nguy hiểm cho chất lượng sản phẩm.
Thao tác
đóng gói
16.25. Khi đang
lên chương trình cho các thao tác đóng gói, phải đặc biệt chú ý giảm tối đa
nguy cơ gây nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị tráo đổi. Các sản phẩm khác nhau không
nên được đóng gói trong những khu vực gần nhau, trừ khi có vách ngăn cơ học
hoặc một hệ thống ngăn cách nào khác có mức đảm bảo tương đương.
16.26. Trước khi
bắt đầu thao tác đóng gói, phải có các bước kiểm tra để đảm bảo là khu vực làm
việc, dây chuyền đóng gói, máy in, và các máy móc thiết bị khác đã sạch và
không có sản phẩm, nguyên vật liệu hay tài liệu dùng trước đó mà không phải cho
thao tác hiện thời. Việc dọn quang dây chuyền phải tiến hành theo đúng quy
trình phù hợp và danh mục kiểm tra, và phải được lưu hồ sơ.
16.27. Tên và số
lô của sản phẩm đang được xử lý trên dây chuyền phải được treo ở mỗi vị trí
hoặc dây chuyền đóng gói.
16.28. Thông
thường, việc dán nhãn phải đi liền với việc đóng thuốc và làm kín càng nhanh
càng tốt. Nếu chưa dán nhãn ngay được phải thực hiện quy trình phù hợp để đảm
bảo không xảy ra lẫn lộn hoặc dán nhãn nhầm.
16.29. Phải kiểm
tra và ghi lại tính chính xác khi in ấn (ví dụ in mã số và ngày hết hạn) được
thực hiện riêng biệt hoặc trong khi đóng gói. Phải chú ý việc in bằng tay, phải
kiểm tra lại theo định kỳ phù hợp.
16.30. Phải đặc
biệt thận trọng khi dùng nhãn đã cắt rời và khi thực hiện in đè ở ngoài dây
chuyền và trong các thao tác đóng gói tay. Thường nên sử dụng cuộn nhãn cắt khi
dán để tránh lẫn lộn. Dùng phương pháp kiểm tra nhãn bằng thiết bị điện tử tự
động ngay trên dây chuyền sẽ giúp ích trong việc ngăn ngừa lẫn lộn, nhưng phải
kiểm tra để đảm bảo rằng máy đọc mã, máy đếm nhãn hoặc các thiết bị điện tử
tương tự khác hoạt động chính xác. Khi nhãn được dán bằng tay, phải thực hiện
các kiểm tra trong quá trình thường xuyên hơn.
16.31. Những thông
tin được in hoặc dập trên bao bì đóng gói phải rõ ràng, khó phai hoặc khó tẩy
xoá.
16.32. Kiểm tra
thường xuyên sản phẩm trên dây chuyền trong khi đóng gói ít nhất phải bao gồm
việc kiểm tra đối với:
a) hình
thức chung của bao gói;
b) xem việc
đóng gói có hoàn thiện không;
c) xem có
dùng đúng sản phẩm và bao gói không;
d) xem việc
in đè có đúng không;
e) máy giám
sát trên dây chuyền có hoạt động chính xác không.
Mẫu đã lấy
ra khỏi dây chuyền đóng gói không được để trở lại.
16.33. Những sản
phẩm có liên quan đến một sự cố bất thường trong đóng gói chỉ được đưa trở lại
quy trình sau khi đã qua kiểm tra, điều tra đặc biệt và được người có thẩm
quyền cho phép. Phải có hồ sơ chi tiết về thao tác này.
16.34. Những khác
biệt có ý nghĩa hoặc bất thường trong việc đối chiếu lượng bán thành phẩm chờ
đóng gói và bao bì in sẵn, với số lượng đơn vị thành phẩm, phải được điều tra,
cân nhắc thoả đáng và ghi hồ sơ trước khi cho xuất lô.
16.35. Khi hoàn
thành thao tác đóng gói, mọi nguyên liệu bao gói đã in số lô mà chưa dùng đến
đều phải huỷ, việc huỷ bỏ phải được ghi hồ sơ. Nếu bao bì in sẵn chưa có số lô
được trả về thì phải theo một quy trình trong đó quy định rõ các kiểm tra phải
thực hiện trước khi trả lại nguyên vật liệu chưa dùng về kho.
16.36. Hồ sơ sản
xuất phải được xem xét như một phần của quá trình xét duyệt xuất xưởng lô trước
khi chuyển cho người được ủy quyền. Bất kỳ sai lệch hoặc không đáp ứng tiêu
chuẩn sản xuất nào của lô đó cũng phải được điều tra thấu đáo. Nếu phải việc điều
tra phải mở rộng sang các lô khác của cùng sản phẩm và cả các sản phẩm khác có
thể có liên quan đến sự sai hỏng hoặc thiếu sót đó. Phải lập hồ sơ điều tra
trong đó có nêu kết luận và biện pháp tiếp theo.
17. Thực hành tốt trong kiểm tra chất lượng
17.1. Kiểm tra
chất lượng là một phần của GMP liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và thử
nghiệm, cũng đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu để đảm bảo
đã tiến hành các phép thử phù hợp và cần thiết, và nguyên vật liệu không được
xuất cho sử dụng hoặc sản phẩm không được xuất đem bán hay cung cấp, nếu như
chúng chưa được đánh giá là đạt chất lượng theo yêu cầu. Kiểm tra chất lượng
không chỉ bó hẹp trong các hoạt động của phòng thí nghiệm, mà bao gồm mọi quyết
định liên quan đến chất lượng sản phẩm.
17.2. Tính độc
lập của bộ phận kiểm tra chất lượng so với bộ phận sản xuất được coi là yêu cầu
cơ bản.
17.3. Mỗi nhà sản
xuất (chủ sở hữu giấy phép sản xuất) đều phải có bộ phận kiểm tra chất lượng.
Bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc quyền
quản lý của một người có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này có thể điều
hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm. Phải có đủ nguồn lực để đảm bảo rằng mọi
biện pháp về kiểm tra chất lượng đều được thực hiện có hiệu quả và đáng tin
cậy. Các yêu cầu cơ bản đối với kiểm tra chất lượng như sau:
a) Phải có
đủ cơ sở trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được phê duyệt để
thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật
liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, và nếu phải để
theo dõi điều kiện môi trường vì mục đích tuân thủ nguyên tắc GMP;
b) Việc lấy
mẫu nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm và thành phẩm phải được thực hiện bằng các phương pháp và do những
nhân viên được bộ phận kiểm tra chất lượng phê duyệt;
c) Phải
thực hiện việc đánh giá và thẩm định;
d) Phải lập
hồ sơ (bằng tay và/hoặc bằng thiết bị ghi chép) để chứng minh rằng tất cả các
quy trình lấy mẫu, kiểm tra và thử nghiệm cần thiết đều đã thực sự được tiến
hành, và bất kỳ sai lệch nào so với quy trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ
và được điều tra;
e) Thành
phẩm phải có chứa các chất theo đúng thành phần định tính và định lượng của sản
phẩm như được mô tả trong giấy phép lưu hành; các thành phần phải đạt mức độ
tinh khiết quy định, được đóng trong bao bì phù hợp và dán nhãn đúng;
f) Phải ghi
lại kết quả kiểm tra và thử nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các nguyên vật liệu
và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm; việc đánh giá sản phẩm
phải bao gồm cả việc rà soát và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản xuất có liên
quan, đánh giá những sai lệch so với quy trình đã định;
g) Phải lưu
giữ đủ lượng mẫu nguyên liệu ban đầu và thành phẩm để có thể kiểm nghiệm sản
phẩm sau này nếu cần thiết; mẫu lưu phải được giữ trong bao bì cuối trừ khi bao
bì ngoài có kích cỡ đặc biệt lớn. Trong trường hợp này có thể sử dụng bao bì
tương đương với hệ thống đóng gói đang được lưu hành trên thị trường.
17.4. Các trách
nhiệm khác của QC bao gồm:
a) Xây
dựng, thẩm định và áp dụng tất cả các quy trình kiểm tra chất lượng.
b) Đánh
giá, duy trì và bảo quản chất chuẩn.
c) Đảm bảo
việc ghi nhãn chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và sản phẩm.
d) Đảm bảo
việc theo dõi độ ổn định của hoạt chất và sản phẩm.
e) Tham gia
điều tra những khiếu nại liên quan đến chất lượng sản phẩm.
f) Tham gia
giám sát môi trường.
g) Tham gia
vào chương trình QRM (Quản lý rủi ro).
Tất cả các
hoạt động này đều phải được thực hiện theo quy trình bằng văn bản và ghi vào hồ
sơ, nếu cần thiết.
17.5. Nhân viên
bộ phận kiểm tra chất lượng phải tiếp cận được khu vực sản xuất để lấy mẫu và điều
tra, nếu phải.
Kiểm soát
nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm
17.6. Tất cả các
phép thử phải theo các hướng dẫn trong các quy trình thử nghiệm bằng văn bản có
liên quan đối với mỗi nguyên vật liệu và sản phẩm. Kết quả phải được giám sát
viên kiểm tra lại trước khi nguyên vật liệu hay sản phẩm được xuất hay bị loại.
17.7. Mẫu lấy
phải đại diện cho lô nguyên vật liệu được lấy mẫu theo đúng quy trình bằng văn
bản đã được duyệt.
17.8. Việc lấy mẫu
phải được thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác
đối với chất lượng. Những thùng hàng được lấy mẫu phải được đánh dấu và niêm
phong lại cẩn thận sau khi lấy mẫu
17.9. Phải thận
trọng khi lấy mẫu để tránh gây tạp nhiễm hay lẫn lộn cho nguyên vật liệu được
lấy mẫu hoặc khiến nó gây tạp nhiễm hoặc lẫn lộn cho những nguyên vật liệu
khác. Tất cả dụng cụ lấy mẫu có tiếp xúc với nguyên vật liệu phải sạch. Phải
đặc biệt thận trọng với một số loại nguyên vật liệu đặc biệt nguy hiểm hoặc có
hoạt lực mạnh.
17.10. Dụng cụ lấy
mẫu phải được làm vệ sinh và nếu phải được vô trùng trước và sau mỗi lần sử
dụng; dụng cụ lấy mẫu phải được bảo quản riêng không cùng chỗ với các thiết bị
kiểm nghiệm khác.
17.11. Mỗi bao bì
đựng mẫu phải có nhãn mang những thông tin sau:
a) tên
nguyên vật liệu được lấy mẫu;
b) số lô
hoặc mẻ;
c) số của
thùng hàng từ đó mẫu được lấy;
d) số mẫu
lấy;
e) chữ ký
của người lấy mẫu; và f) ngày lấy mẫu.
17.12. Những kết
quả không đạt thu được khi kiểm nghiệm nguyên vật liệu hoặc sản phẩm phải được điều
tra theo một quy trình đã được duyệt. Phải lưu hồ sơ về vấn đề này.
Yêu cầu thử
nghiệm
Nguyên liệu
ban đầu và nguyên liệu bao gói
17.13. Trước khi
cho xuất một nguyên liệu ban đầu hay nguyên vật liệu bao gói cho sử dụng,
trưởng phòng kiểm tra chất lượng phải đảm bảo rằng nguyên vật liệu đó đã được
thử nghiệm đạt tiêu chuẩn về định tính, nồng độ, độ tinh khiết và các chỉ tiêu
chất lượng khác.
17.14. Mỗi thùng
hàng nguyên liệu ban đầu phải được lấy mẫu để kiểm tra định tính (xem thêm khoản 14.14). Có thể chấp thuận việc chỉ lấy mẫu một tỷ
lệ nhất định các thùng chứa nếu như đã thiết lập một quy trình đã thẩm định
nhằm đảm bảo rằng không có thùng chứa nguyên liệu ban đầu đơn lẻ nào có thể bị
dán nhãn không đúng. Việc thẩm định này phải chú ý đến ít nhất các khía cạnh
sau:
- Bản chất
và uy tín của nhà sản xuất và nhà cung cấp và hiểu biết của họ về các yêu cầu
của GMP;
- Hệ thống
đảm bảo chất lượng của nhà sản xuất nguyên liệu ban đầu;
- Các điều
kiện cơ sở sản xuất tại đó nguyên liệu ban đầu được sản xuất và kiểm tra chất
lượng;
- Tính chất
của nguyên liệu ban đầu và các sản phẩm dược phẩm được sản xuất từ nguyên liệu
đó;
Với một hệ
thống như vậy, có thể chấp nhận có một quy trình đã được thẩm định về việc miễn
trừ yêu cầu định tính mỗi thùng chứa nguyên liệu ban đầu nếu thỏa mãn các điều
kiện sau đây :
- Nguyên
liệu ban đầu được cung cấp từ một nhà sản xuất hoặc nhà máy sản xuất duy nhất
một sản phẩm; hoặc
- Nguyên
liệu ban đầu được cung cấp trực tiếp từ nhà sản xuất hoặc trong bao bì được
niêm phong của nhà sản xuất, nơi có một lịch sử đáng tin cậy và có hệ thống đảm
bảo chất lượng được thanh tra định kỳ bởi bên mua (nhà sản xuất thành phẩm
thuốc) hoặc bởi tổ chức chứng nhận phù hợp đã được công nhận chính thức.
Không thể
áp dụng một quy trình được thẩm định như trên cho các trường hợp:
- Nguyên
liệu ban đầu được cung cấp qua trung gian, như qua người môi giới, khi nguồn
gốc sản xuất không biết được, hoặc không được thanh tra, đánh giá; hoặc
- Nguyên
liệu ban đầu dùng cho các dạng thuốc tiêm;
17.15. Mỗi lô (mẻ)
nguyên vật liệu bao gói có in ấn phải được kiểm tra sau khi nhận.
17.16. Thay vì nhà
sản xuất tiến hành toàn bộ các thử nghiệm, có thể chấp nhận phiếu thử nghiệm
của nhà cung cấp, với điều kiện là nhà sản xuất phải xác định được độ tin cậy
của các kiểm nghiệm của nhà cung cấp thông qua việc thẩm định kết quả kiểm
nghiệm của nhà cung cấp theo định kỳ phù hợp (xem khoản 8.8
và 8.9) và thông qua việc kiểm tra cơ sở thực tế để đánh giá năng lực của
nhà cung cấp. (Điều này không ảnh hưởng tới khoản 17.15). Phiếu kiểm nghiệm
phải là bản gốc (không phải bản chụp) hoặc nếu không thì phải đảm về tính
pháp lý của chúng. Phiếu kiểm nghiệm ít nhất phải có các thông tin sau (7):
a) đặc điểm
nhận dạng (tên và địa chỉ) của nhà cung cấp đã cấp phiếu;
b) chữ ký của
cán bộ có thẩm quyền, và công bố về năng lực của người đó;
c) tên của
nguyên vật liệu được kiểm nghiệm;
d) số lô
của nguyên vật liệu được kiểm nghiệm;
e) tiêu
chuẩn và phương pháp sử dụng;
f) kết quả
kiểm nghiệm;
g) ngày
kiểm nghiệm;
Kiểm tra
trong quá trình sản xuất
17.17. Hồ sơ về
kiểm tra trong quá trình sản xuất phải được lưu giữ và trở thành một phần trong
hồ sơ lô (xem khoản 15.25).
Thành phẩm
17.18. Đối với mỗi
lô thành phẩm, phải xác định bằng biện pháp kiểm nghiệm phù hợp rằng sản phẩm
thoả mãn các tiêu chuẩn thành phẩm trước khi được xuất.
17.19. Những sản
phẩm không đạt tiêu chuẩn quy định hoặc bất kỳ tiêu chí chất lượng phù hợp nào
đều phải bị loại.
Xem xét hồ
sơ lô
17.20. Hồ sơ kiểm
nghiệm phải được xem xét, việc này là một hoạt động nằm trong quy trình phê
duyệt để xuất lô sản phẩm. Bất kỳ sai lệch hoặc không đáp ứng tiêu chuẩn nào
của lô đó cũng phải được điều tra thấu đáo. Nếu phải việc điều tra phải mở rộng
sang các lô khác của cùng sản phẩm và cả các sản phẩm khác có thể có liên quan
đến sự sai hỏng hoặc thiếu sót đó. Phải lập hồ sơ điều tra trong đó có nêu kết
luận và biện pháp tiếp theo.
17.21. Mẫu lưu của
mỗi lô thành phẩm phải được lưu giữ cho tới sau khi hết hạn sử dụng ít nhất một
năm. Thành phẩm thường phải được lưu trong bao bì ngoài và bảo quản trong điều
kiện khuyến cáo. Nếu bao bì ngoài đặc biệt lớn, có thể lưu mẫu nhỏ hơn trong
các bao bì phù hợp. Mẫu lưu của hoạt chất phải được lưu giữ cho tới ít nhất một
năm sau khi hết hạn sử dụng của thành phẩm tương ứng. Các nguyên liệu ban đầu
khác (không phải là dung môi, khí và nước), phải được lưu tối thiểu hai năm nếu
độ ổn định của chúng cho phép. Mẫu lưu của nguyên liệu và sản phẩm phải đủ cho
ít nhất hai lần kiểm nghiệm lại đầy đủ tất cả các chỉ tiêu.
Nghiên cứu
độ ổn định
17.22. Bộ phận
kiểm tra chất lượng phải đánh giá chất lượng và độ ổn định của thành phẩm dược
và nếu phải thì của cả nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian.
17.23. Bộ phận
kiểm tra chất lượng cần thiết lập được ngày hết hạn và các tiêu chuẩn về tuổi
thọ dựa trên cơ sở các thử nghiệm về độ ổn định liên quan đến điều kiện bảo
quản.
17.24. Phải xây
dựng và thực hiện một chương trình bằng văn bản cho việc xác định độ ổn định
lâu dài, chương trình phải có các yếu tố như:
a) mô tả
đầy đủ về thuốc được nghiên cứu độ ổn định;
b) bộ tiêu
chí thử nghiệm đầy đủ và phương pháp thử nghiệm, có mô tả tất cả phép thử về
hoạt lực, độ tinh khiết, các đặc tính vật lý và các dẫn chứng có trong hồ sơ
tài liệu cho thấy những thử nghiệm này chứng minh được độ ổn định;
c) quy định
có đủ số lượng lô nghiên cứu;
d) lịch thử
nghiệm cho mỗi thuốc;
e) quy định
điều kiện bảo quản đặc biệt;
f) quy định
việc lưu đủ mẫu; và
g) tóm tắt
tất cả các số liệu thu được, kể cả việc đánh giá và kết luận nghiên cứu.
17.25. Độ ổn định
phải được xác định trước khi cho lưu hành sản phẩm và sau khi có những thay đổi
đáng kể đối với quy trình sản xuất, máy móc thiết bị, nguyên vật liệu bao
gói...
PHẦN II
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
1. Giới thiệu
1.1. Mục
đích
Tài liệu này
nhằm cung cấp hướng dẫn về thực hành tốt sản xuất (GMP) đối với hoạt chất dược
dụng (API) trong một hệ thống về quản lý chất lượng phù hợp. Tài liệu cũng nhằm
mục đích giúp cho việc đảm bảo API đáp ứng các yêu cầu về chất lượng và độ tinh
khiết.
Trong tài
liệu này, thuật ngữ “sản xuất” (manufacturing) bao gồm tất cả các hoạt động từ
nhận nguyên liệu, sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn, dán nhãn lại,
kiểm tra chất lượng, xuất xưởng, bảo quản và phân phối và các hoạt động kiểm
soát liên quan của API.
Các tài
liệu về GMP nói chung không bao gồm các khía cạnh an toàn đối với nhân viên
tham gia sản xuất, cũng như các khía cạnh bảo vệ môi trường. Các kiểm soát này
là trách nhiệm hiển nhiên của nhà sản xuất và được điều chỉnh bởi các quy định
của luật pháp.
Tài liệu này
không nhằm mục đích xác định các yêu cầu của việc đăng ký hoặc sửa đổi quy định
của dược điển. Tài liệu cũng không ảnh hưởng đến thẩm quyền của cơ quan quản lý
có thẩm quyền trong việc quy định các yêu cầu đăng ký liên quan đến API trong
việc cấp giấy phép sản xuất/lưu hành. Tất cả cam kết trong hồ sơ đăng ký phải
được đáp ứng.
1.2. Áp
dụng trong quản lý
Trong phạm
vi toàn cầu, việc phân loại nguyên liệu là API có thể thay đổi theo sự phân
loại theo quy định của pháp luật từng nước. Khi tại một khu vực hoặc một đất nước,
một nguyên liệu được phân loại là API trong sản xuất hoặc được sử dụng trong
sản xuất thuốc, thì nguyên liệu đó phải được sản xuất phù hợp với tài liệu
hướng dẫn này.
1.3. Phạm
vi
Hướng dẫn này
áp dụng đối với việc sản xuất API sử dụng trong sản xuất thuốc thành phẩm. Đối
với sản xuất API vô trùng, hướng dẫn chỉ áp dụng cho đến thời điểm ngay trước
khi API được tiệt trùng. Việc tiệt trùng và chế biến vô khuẩn API vô trùng
không được quy định trong tài liệu này, nhưng phải được thực hiện phù hợp với
các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP cho thuốc thành phẩm được quy định bởi cơ quan
quản lý dược/cơ quan quản lý có thẩm quyền.
Tài liệu này
áp dụng đối với các API được sản xuất bằng phương pháp tổng hợp hóa học, chiết
xuất, nuôi cấy tế bào hoặc lên men, chiết xuất từ các nguồn tự nhiên hoặc bằng
bất kỳ phương pháp phối hợp các phương pháp này.
Các nội
dung hướng dẫn cụ thể đối với API sản xuất bằng nuôi cấy hoặc lên men tế bào
được mô tả tại Mục 18.
Tài liệu này
không bao gồm các nội dung liên quan đến vắc xin, tế bào toàn phần (whole
cells), máu và huyết tương nguyên thể hoặc dẫn xuất máu và huyết tương (phân
đoạn huyết tương) và các API sản xuất bằng công nghệ gen. Tuy nhiên, tài liệu này
được áp dụng cho API được sản xuất bằng cách sử dụng máu và huyết tương là nguyên
liệu ban đầu. Phải ghi nhớ, các chất nền tế bào (tế bào động vật có vú, thực
vật, côn trùng, hoặc vi sinh vật, mô hoặc nguồn gốc động vật, bao gồm cả động
vật chuyển gen) và các công đoạn xử lý đầu tiên đều thuộc phạm vi áp dụng GMP
nhưng không được hướng dẫn bởi tài liệu này. Thêm vào đó, tài liệu này không áp
dụng cho khí y tế, thành phẩm dược phẩm chờ đóng gói, sản xuất và kiểm soát đặc
hiệu đối với dược phẩm phóng xạ.
Mục 19 của tài liệu này chỉ áp dụng cho sản xuất API sử
dụng trong sản xuất thuốc nghiên cứu lâm sàng.
“Nguyên
liệu ban đầu của API” có thể là một nguyên liệu thô, một sản phẩm trung gian
hoặc một hoạt chất dược dụng được dùng để sản xuất API và là một mảng cấu trúc
quan trọng được gắn vào cấu trúc của API. Nguyên liệu ban đầu API có thể là một
vật phẩm thương mại, một nguyên liệu được mua từ một hoặc nhiều nhà cung cấp
theo hợp đồng hoặc thỏa thuận thương mại, hoặc được sản xuất nội bộ.
Nguyên liệu
ban đầu API thường có thuộc tính hóa học và cấu trúc xác định. Nhà sản xuất
phải xác định và lập thành hồ sơ lý giải việc lựa chọn công đoạn/điểm mà tại đó
việc sản xuất API bắt đầu. Đối với quá trình tổng hợp, đó là công đoạn/thời điểm
“Nguyên liệu ban đầu của API” được đưa vào quá trình. Đối với các quá trình
khác (ví dụ như quá trình lên men, chiết xuất, tinh chế, v.v..), việc xác định
công đoạn/thời điểm bắt đầu phải dựa trên từng trường hợp cụ thể.
Bảng 1 đưa
ra hướng dẫn về công đoạn/thời điểm tại đó Nguyên liệu ban đầu của API thường
được đưa vào quá trình. Từ thời điểm này, các yêu cầu thích hợp của GMP được
xác định trong tài liệu này phải được áp dụng cho các công đoạn sản xuất sản
phẩm trung gian và/hoặc API. Điều này sẽ bao gồm cả việc thẩm định các công
đoạn công nghệ trọng yếu quyết định đến chất lượng API. Tuy nhiên, phải lưu ý
rằng thực tế là nhà sản xuất có thể chọn và thẩm định một công đoạn chế biến mà
không nhất thiết phải xác định đó là công đoạn trọng yếu.
Tài liệu này
thường được áp dụng cho các công đoạn được thể hiện bằng màu xám trong Bảng 1. Điều
này không có nghĩa là tất cả các công đoạn chỉ ra phải được hoàn thành. Tính
chặt chẽ trong việc áp dụng GMP trong sản xuất API phải tăng lên khi tiến hành
quá trình từ công đoạn bắt đầu cho tới công đoạn cuối cùng, tinh chế và đóng
gói. Các thao tác xử lý vật lý API, chẳng hạn như tạo hạt, bao, hoặc thao tác
vật lý thủ công về cỡ hạt (ví dụ xay, siêu mịn hóa) phải được tiến hành tối
thiểu theo tiêu chuẩn của tài liệu này.
Tài liệu
GMP này không áp dụng cho các công đoạn trước khi “Nguyên liệu ban đầu của API”
đã xác định được đưa vào quy trình.
Bảng 1. a
Áp dụng hướng dẫn để sản xuất API
|
Loại hình sản xuất
|
Áp dụng Hướng dẫn cho
các công đoạn được sử dụng trong loại hình sản xuất này (màu xám)
|
|
Sản xuất hóa chất
|
Sản xuất nguyên liệu
ban đầu của API
|
Đưa nguyên liệu ban
đầu của API vào quá trình
|
Sản xuất sản phẩm
trung gian
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
API có nguồn gốc từ
động vật
|
Thu góp các bộ phận,
chất lỏng hoặc mô
|
Cắt, trộn và/hoặc xử
lý ban đầu
|
Đưa nguyên liệu ban
đầu của API vào quá trình
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
API chiết xuất từ
nguồn gốc thảo mộc
|
Thu hái thảo mộc
|
Cắt và chiết xuất ban
đầu
|
Đưa nguyên liệu ban
đầu của API vào quá trình
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
Dịch chiết thảo mộc
sử dụng làm API
|
Thu hái thảo mộc
|
Cắt và chiết xuất ban
đầu
|
|
Chiết xuất thêm
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
API gồm thảo mộc
nghiền nhỏ hoặc bột
|
Thu hái thảo mộc và/hoặc
trồng và thu hoạch
|
Cắt/nghiền
|
|
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
Công nghệ sinh học:
Lên men/nuôi cấy tế bào
|
Thiết lập ngân hàng
tế bào gốc và ngân hàng tế bào làm việc
|
Cung cấp ngân hàng tế
bào làm việc
|
Nuôi cấy tế bào và/hoặc
lên men
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
Lên men để sản xuất
API “cổ điển”
|
Thiết lập ngân hàng
tế bào
|
Cung cấp ngân hàng tế
bào
|
Đưa tế bào vào lên
men
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
Yêu
cầu GMP tăng dần
a Bảng này được lấy từ
Hướng dẫn của ICH: API Q7 (10/11/2010).
2.
Quản lý chất lượng
2.1. Nguyên tắc
2.10. Vấn đề chất lượng
là trách nhiệm của tất cả mọi người tham gia sản xuất.
2.11. Mỗi nhà sản xuất
phải thiết lập, ghi chép và thực hiện một hệ thống quản lý chất lượng hiệu quả
bao gồm sự tham gia tích cực của ban quản lý và nhân viên sản xuất.
2.12. Hệ thống quản lý
chất lượng phải bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình, quá trình và các nguồn
lực, cũng như các hoạt động cần thiết để đảm bảo API sẽ đáp ứng tiêu chuẩn dự
kiến về chất lượng và độ tinh khiết. Phải xác định và ghi chép tất cả các hoạt
động liên quan đến chất lượng.
2.13. Phải có một đơn
vị chất lượng độc lập với sản xuất và thực hiện cả trách nhiệm đảm bảo chất
lượng (QA) và kiểm tra chất lượng (QC). Tùy thuộc vào quy mô và cơ cấu tổ chức,
có thể theo tổ chức theo hình thức các đơn vị QA và QC riêng biệt hoặc là một
đơn vị duy nhất hoặc một nhóm.
2.14. Phải xác định
người chịu trách nhiệm xuất xưởng sản phẩm trung gian và API.
2.15. Phải ghi chép tất
cả hoạt động liên quan đến chất lượng tại thời điểm chúng được thực hiện.
2.16. Bất kỳ sai lệch
nào với quy định của quy trình phải được ghi chép và giải thích. Các sai lệch
nghiêm trọng phải được điều tra, việc điều tra và các kết luận phải được ghi
lại.
2.17. Không được xuất
hoặc sử dụng nguyên liệu trước khi đơn vị chất lượng hoàn tất và đánh giá là
đạt yêu cầu, trừ khi có một hệ thống phù hợp tại chỗ để cho phép điều này (ví
dụ xuất khi đang biệt trữ theo mô tả ở Mục 10.20 hoặc sử dụng nguyên liệu hay
sản phẩm trung gian đang trong quá trình hoàn tất đánh giá).
2.18. Phải có quy trình
thông báo kịp thời cho người quản lý có trách nhiệm về các cuộc thanh tra của cơ
quan quản lý, về các sai sót GMP nghiêm trọng, các khiếm khuyết sản phẩm và các
hoạt động liên quan (ví dụ khiếu nại liên quan đến chất lượng, thu hồi và các
hành động quản lý, v.v..).
2.2. Trách nhiệm của
đơn vị chất lượng
2.20. Đơn vị chất lượng
phải tham gia trong tất cả các vấn đề liên quan đến chất lượng.
2.21. Đơn vị chất lượng
phải xem xét và phê duyệt tất cả các tài liệu phù hợp liên quan đến chất lượng.
2.22. Trách nhiệm chính
của đơn vị chất lượng độc lập thì không được ủy quyền. Phải có văn bản mô tả
những trách nhiệm này, ít nhất phải bao gồm các nội dung sau:
1. Xuất xưởng hoặc từ
chối tất cả API. Xuất xưởng hoặc từ chối các sản phẩm trung gian để sử dụng
ngoài sự kiểm soát của công ty sản xuất;
2. Thiết lập một hệ
thống để cho xuất hoặc từ chối nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, vật
liệu bao gói và nhãn;
3. Đánh giá hồ sơ sản
xuất lô và hồ sơ kiểm nghiệm các công đoạn trọng yếu trước khi xuất API;
4. Đảm bảo là các sai
lệch quan trọng được điều tra và giải quyết;
5. Phê duyệt tất cả các
tiêu chuẩn và hướng dẫn sản xuất gốc;
6. Phê duyệt tất cả các
quy trình ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm trung gian hoặc API;
7. Đảm bảo thực hiện
kiểm tra nội bộ (tự thanh tra);
8. Phê chuẩn các nhà
sản xuất hợp đồng sản phẩm trung gian và API;
9. Phê duyệt các thay
đổi ảnh hưởng tiềm tàng đến chất lượng sản phẩm trung gian hoặc API;
10. Xem xét và phê
duyệt đề cương và báo cáo thẩm định;
11. Đảm bảo các khiếu
nại liên quan đến chất lượng được điều tra và giải quyết;
12. Đảm bảo sử dụng
hiệu quả các hệ thống bảo trì và hiệu chuẩn thiết bị quan trọng;
13. Đảm bảo nguyên liệu
được kiểm tra thích hợp và kết quả được báo cáo;
14. Đảm bảo có dữ liệu
về độ ổn định để hỗ trợ cho việc kiểm tra lại hoặc ghi hạn dùng và điều kiện
bảo quản API và/hoặc sản phẩm trung gian; và
15. Thực hiện đánh giá
chất lượng sản phẩm (như xác định trong Mục 2.5).
2.3. Trách nhiệm đối
với hoạt động sản xuất
Phải có văn bản mô tả
các trách nhiệm đối với hoạt động sản xuất, ít nhất phải bao gồm các nội dung
sau:
1. Soạn, xem xét, phê
duyệt và phân phát các hướng dẫn sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API đối với
các quy trình bằng văn bản;
2. Sản xuất API và sản
phẩm trung gian, khi thích hợp theo hướng dẫn đã phê duyệt;
3. Đánh giá tất cả hồ
sơ lô sản phẩm và đảm bảo chúng được hoàn thành và ký tên;
4. Đảm bảo là tất cả
các sai lệch về sản xuất được báo cáo và đánh giá, và các sai lệch quan trọng
được điều tra, các kết luận được lưu hồ sơ;
5. Đảm bảo cơ sở sản
xuất sạch sẽ và được khử khuẩn khi cần thiết;
6. Đảm bảo thực hiện
các hiệu chuẩn cần thiết và hồ sơ được lưu giữ;
7. Đảm bảo nhà xưởng và
thiết bị được bảo dưỡng và lưu hồ sơ;
8. Đảm bảo đề cương và
báo cáo thẩm định được xem xét và phê duyệt;
9. Đánh giá các thay
đổi được đề xuất về sản phẩm, quy trình hoặc thiết bị; và
10. Đảm bảo việc đánh
giá cơ sở và thiết bị mới hoặc sửa chữa, khi thích hợp.
2.4. Đánh giá nội bộ
(Tự thanh tra)
2.40. Phải thực hiện
việc đánh giá nội bộ định kỳ theo lịch phê duyệt để xác minh việc tuân thủ các
nguyên tắc GMP đối với API.
2.41. Phải ghi chép kết
quả kiểm tra và hành động khắc phục và lưu ý với người quản lý chịu trách nhiệm
của công ty. Phải hoàn thành một cách kịp thời và hiệu quả những biện pháp khắc
phục đã chấp nhận.
2.5. Đánh giá chất
lượng sản phẩm
2.50. Phải tiến hành
đánh giá chất lượng API thường xuyên nhằm mục đích xác nhận sự phù hợp/ổn định
của quy trình. Thông thường phải tiến hành đánh giá và ghi chép hàng năm và
phải bao gồm tối thiểu:
- Đánh giá kiểm soát
trong quá trình trọng yếu và các kết quả kiểm tra API quan trọng;
- Đánh giá tất cả các
lô không đạt tiêu chuẩn quy định;
- Đánh giá tất cả các
sai lệch hoặc không phù hợp nghiêm trọng và các điều tra liên quan;
- Đánh giá các thay đổi
đã thực hiện đối với quy trình hoặc phương pháp phân tích;
- Đánh giá kết quả của chương
trình theo dõi độ ổn định;
- Đánh giá tất cả các
khiếu nại, thu hồi và trả lại liên quan đến chất lượng;
- Đánh giá đầy đủ các
biện pháp khắc phục.
2.51. Phải đánh giá kết
quả của các đánh giá này và thực hiện một đánh giá là liệu có phải thực hiện
biện pháp khắc phục hoặc tái thẩm định. Phải ghi lại lý do về các biện pháp
khắc phục này. Phải hoàn thành một cách kịp thời và hiệu quả các biện pháp khắc
phục đã đồng ý.
3.
Nhân viên
3.1. Trình độ nhân viên
3.10. Phải có đủ nhân
viên có trình độ, được huấn luyện, đào tạo thích hợp và/hoặc có kinh nghiệm để
thực hiện và giám sát việc sản xuất sản phẩm trung gian và API.
3.11. Phải xác định
bằng văn bản trách nhiệm của tất cả nhân viên tham gia vào sản xuất sản phẩm
trung gian và API.
3.12. Việc đào tạo phải
tiến hành thường xuyên bởi những người có trình độ và phải bao gồm tối thiểu
các hoạt động cụ thể mà nhân viên thực hiện và về GMP vì điều này liên quan đến
chức năng của nhân viên. Phải lưu giữ hồ sơ đào tạo. Phải định kỳ đánh giá hiệu
quả của việc đào tạo.
3.2. Vệ sinh cá nhân
3.20. Nhân viên phải
thực hành thói quen giữ sức khỏe và vệ sinh tốt.
3.21. Nhân viên phải
mặc quần áo sạch thích hợp cho hoạt động sản xuất mà họ tham gia và quần áo này
phải thay đổi phù hợp. Phải trang bị trang phục bảo hộ bổ sung khi cần thiết,
như là để che đầu, mặt, tay và cánh tay, để bảo vệ sản phẩm trung gian và API
khỏi tạp nhiễm.
3.22. Nhân viên phải
tránh tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm trung gian hoặc API.
3.23. Phải hạn chế hút
thuốc, ăn, uống, nhai và giữ thực phẩm ở các khu vực xác định tách biệt với khu
vực sản xuất.
3.24. Nhân viên bị bệnh
nhiễm trùng hoặc có vết thương hở trên bề mặt tiếp xúc của cơ thể không được
tham gia vào các hoạt động có thể ảnh hưởng tới chất lượng của API. Phải ngăn
bất kỳ ai, bất cứ lúc nào có biểu hiện (thông qua khám bệnh hoặc quan sát giám
sát) có bệnh rõ ràng hoặc có vết thương hở, khỏi các hoạt động mà tình trạng
sức khỏe có thể ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng của API cho đến khi tình trạng
bệnh đã khỏi hoặc nhân viên y tế xác định là không gây nguy hiểm cho sự an toàn
hay chất lượng của API.
3.3. Chuyên gia tư vấn
3.30. Chuyên gia tư vấn
tư vấn về sản xuất và kiểm tra sản phẩm trung gian hoặc API phải có đủ kiến
thức, có quá trình đào tạo và kinh nghiệm, hoặc kết hợp các khả năng này để tư
vấn về các vấn đề mà họ được thuê.
3.31. Phải lưu giữ hồ
sơ nêu rõ tên, địa chỉ, trình độ và loại hình dịch vụ mà chuyên gia tư vấn cung
cấp.
4.
Nhà xưởng và phương tiện
4.1. Thiết kế và xây
dựng
4.10. Nhà xưởng và
phương tiện sử dụng để sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API phải được định vị,
thiết kế và xây dựng để dễ dàng làm vệ sinh, bảo dưỡng và vận hành phù hợp với
loại hình và công đoạn sản xuất. Cơ sở phải được thiết kế sao cho giảm thiểu
khả năng tạp nhiễm. Trong trường hợp tiêu chuẩn sản phẩm trung gian hoặc API có
quy định chỉ tiêu vi sinh vật, cơ sở phải được thiết kế phù hợp để hạn chế phơi
nhiễm với vi sinh vật gây bệnh.
4.11. Nhà xưởng và cơ
sở phải có diện tích phù hợp cho việc sắp đặt trật tự thiết bị và nguyên vật
liệu tránh lẫn lộn và tạp nhiễm.
4.12. Trường hợp các
thiết bị đã được thiết kế, chế tạo để đảm bảo cung cấp một sự bảo vệ đầy đủ đối
với nguyên vật liệu (ví dụ các hệ thống kín hoặc khép kín), các thiết bị này có
thể được đặt ở ngoài trời.
4.13. Nhà xưởng phải
được thiết kế phù hợp đảm bảo dòng lưu chuyển của nguyên vật liệu và nhân viên
tránh được nguy cơ lẫn lộn hoặc tạp nhiễm.
4.14. Phải có các khu
vực xác định hoặc hệ thống kiểm soát khác cho các hoạt động sau:
Tiếp nhận, phân loại, lấy mẫu và
biệt trữ nguyên liệu đầu vào, trong khi chờ cho xuất hoặc từ chối;
Biệt trữ trước khi xuất
hoặc từ chối sản phẩm trung gian và API;
Lấy mẫu sản phẩm trung
gian và API;
Bảo quản các nguyên liệu
bị loại trước khi xử lý tiếp theo (ví dụ, trả lại, chế biến lại hoặc hủy);
Bảo quản nguyên liệu cho
xuất sử dụng;
Hoạt động sản xuất;
Hoạt động đóng gói và dán
nhãn; và
Hoạt động kiểm nghiệm.
4.15. Phải có các khu
vực/tiện ích vệ sinh, rửa tay sạch sẽ và phù hợp cho nhân viên. Các khu vực rửa
tay phải có nước nóng và nước lạnh thích hợp, xà phòng hoặc chất tẩy rửa, máy
sấy hoặc khăn dùng riêng. Khu vực rửa tay và vệ sinh phải tách biệt, nhưng dễ
dàng tiếp cận với khu vực sản xuất. Trường hợp cần thiết, phải có đủ phòng tắm
và/hoặc thay trang phục.
4.16. Thông thường, khu
vực kiểm nghiệm và hoạt động kiểm nghiệm phải tách biệt với khu vực sản xuất.
Một số khu vực thử nghiệm, đặc biệt sử dụng cho kiểm soát trong quá trình, có
thể được bố trí trong khu vực sản xuất với điều kiện hoạt động sản xuất không
ảnh hưởng bất lợi đến tính chính xác của các phép đo của phòng thí nghiệm, và
phòng thí nghiệm và hoạt động thử nghiệm không ảnh hưởng đến quá trình sản xuất
hoặc sản phẩm trung gian hoặc API.
4.2. Các tiện ích
4.20. Tất cả các tiện
ích có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm (ví dụ hơi nước, khí, khí nén, hệ
thống sưởi nóng, thông gió và điều hòa không khí) phải được đánh giá và theo
dõi thích hợp và phải thực hiện các biện pháp khắc phục khi giới hạn bị vượt
quá. Phải có bản vẽ của các hệ thống tiện ích.
4.21. Phải có hệ thống
thông gió, lọc và xả không khí thích hợp. Các hệ thống này phải được thiết kế
và lắp đặt để giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm và nhiễm chéo, và phải bao gồm thiết
bị kiểm soát áp suất không khí, vi sinh vật (nếu phù hợp), bụi, độ ẩm và nhiệt
độ phù hợp với công đoạn sản xuất. Phải đặc biệt chú ý các khu vực mà API tiếp
xúc với môi trường.
4.22. Phải thực hiện
các biện pháp thích hợp để kiểm soát nguy cơ tạp nhiễm và nhiễm chéo trong
trường hợp không khí được tái tuần hoàn vào khu vực sản xuất.
4.23. Phải định danh hệ
thống đường ống lắp đặt cố định. Điều này có thể thực hiện bằng ghi tên trên
từng đường ống, bằng tài liệu, kiểm soát bằng máy tính hoặc phương tiện thay
thế khác. Hệ thống đường ống phải được lắp đặt phù hợp tránh nguy cơ tạp nhiễm
cho sản phẩm trung gian hoặc API.
4.24. Cống rãnh thoát
nước phải có kích thước thích hợp và phải có nút gió hoặc thiết bị phù hợp để
ngăn chặn việc trào ngược.
4.3. Nước
4.30. Nước sử dụng
trong sản xuất API phải được chứng minh là phù hợp với mục đích sử dụng.
4.31. Trừ trường hợp có
lý do khác, nước xử lý phải tối thiểu đáp ứng theo Hướng dẫn của Tổ chức Y tế
Thế giới (WHO) về chất lượng nước uống.
4.32. Trường hợp nước
uống được chưa có chất lượng để đảm bảo chất lượng API, và yêu cầu nước có tiêu
chuẩn chất lượng chặt chẽ hơn về mặt hóa học và/hoặc vi sinh vật, phải thiết
lập tiêu chuẩn thích hợp về thuộc tính lý/hóa, tổng số vi khuẩn đếm được, sinh
vật độc hại và/hoặc nội độc tố.
4.33. Trường hợp nhà
sản xuất tự xử lý để có nước sử dụng đạt chất lượng yêu cầu, thì quy trình xử
lý phải được thẩm định và giám sát, có giới hạn hành động phù hợp.
4.34. Trường hợp nhà
sản xuất API không vô trùng có dự định hoặc công bố API phù hợp để sử dụng
trong chế biến tiếp theo để sản xuất ra dược phẩm vô trùng, nước sử dụng trong
công đoạn cô lập và tinh chế cuối cùng phải được theo dõi và kiểm soát về tổng
số vi sinh vật, vi sinh vật gây bệnh và nội độc tố.
4.4. Hệ thống kín
4.40. Phải sử dụng khu
vực sản xuất chuyên dụng, bao gồm cả các tiện ích, thiết bị xử lý không khí và/hoặc
các thiết bị sản xuất, để sản xuất các nguyên liệu gây mẫn cảm cao, chẳng hạn
như penicillin hay cephalosporin.
4.41. Khu vực sản xuất
chuyên dụng cũng phải được xem xét trong trường hợp nguyên liệu có bản chất dễ
lây nhiễm, có hoạt tính dược lý cao hay có độc tính (ví dụ như một số steroid
hoặc chất chống ung thư gây độc tế bào), trừ trường hợp, quy trình bất hoạt và/hoặc
quy trình vệ sinh đã được thiết lập và thẩm định và được duy trì thực hiện.
4.42. Phải thiết lập và
thực hiện các biện pháp thích hợp để ngăn ngừa nhiễm chéo từ nhân viên, nguyên
liệu, v.v.. di chuyển từ khu vực chuyên dụng sang khu vực khác.
4.43. Không được thực
hiện bất kỳ hoạt động sản xuất nào (kể cả cân, xay hoặc đóng gói) nguyên liệu
độc tính cao không phải dược phẩm như thuốc diệt cỏ và thuốc trừ sâu tại nhà xưởng
và/hoặc thiết bị được sử dụng để sản xuất API. Việc xử lý và bảo quản các
nguyên liệu độc tính cao không phải dược phẩm này phải tách biệt với API.
4.5. Chiếu sáng
4.50. Phải trang bị
chiếu sáng đầy đủ cho tất cả các khu vực để tạo dễ dàng cho việc làm vệ sinh,
bảo trì và các hoạt động thích hợp.
4.6. Nước thải và phế
liệu
4.60. Nước thải, phế
liệu và các chất thải khác (ví dụ chất rắn, chất lỏng, hoặc các sản phẩm phụ
thể khí từ quá trình sản xuất) trong nhà xưởng và các khu vực lân cận phải được
xử lý một cách an toàn, kịp thời và hợp vệ sinh. Phải định danh rõ ràng thùng
chứa và/hoặc đường ống dẫn chất thải.
4.7. Điều kiện vệ sinh
và bảo dưỡng
4.70. Nhà xưởng sử dụng
cho sản xuất sản phẩm trung gian và API phải được bảo dưỡng và sửa chữa thích
hợp và duy trì trong tình trạng sạch.
4.71. Phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản phân công trách nhiệm vệ sinh và mô tả rõ ràng lịch
trình, phương pháp, thiết bị và vật liệu sử dụng trong vệ sinh nhà xưởng và
phương tiện.
4.72. Phải xây dựng quy
trình bằng văn bản cho việc sử dụng thuốc diệt chuột, thuốc trừ sâu, thuốc diệt
nấm, chất xông khói, các chất làm sạch và vệ sinh để phòng ngừa tạp nhiễm thiết
bị, nguyên liệu, vật liệu bao gói/nhãn, sản phẩm trung gian và API.
5.
Thiết bị chế biến
5.1. Thiết kế và chế
tạo
5.10. Thiết bị sử dụng
trong sản xuất sản phẩm trung gian và API phải được thiết kế và có kích thước
thích hợp, được bố trí phù hợp với mục đích sử dụng, thuận lợi cho việc sạch,
khử trùng (khi cần) và bảo trì, bảo dưỡng.
5.11. Thiết bị phải
được chế tạo sao cho bề mặt tiếp xúc với nguyên liệu, sản phẩm trung gian hoặc
API không làm biến đổi chất lượng của sản phẩm trung gian và API vượt ngoài
tiêu chuẩn chính thức hoặc tiêu chuẩn được xây dựng khác.
5.12. Thiết bị sản xuất
chỉ được sử dụng trong khoảng thông số vận hành đã được đánh giá.
5.13. Thiết bị chính
(ví dụ bình phản ứng, thùng chứa) và dây chuyền sản xuất lắp đặt cố định sử
dụng trong quá trình sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API phải được định danh
một cách thích hợp.
5.14. Các chất liên quan
đến hoạt động của thiết bị, chẳng hạn chất bôi trơn, chất lỏng làm nóng hoặc
chất làm nguội, không được tiếp xúc với sản phẩm trung gian hoặc API để làm
biến đổi chất lượng của chúng vượt ra ngoài tiêu chuẩn chính thức hoặc quy định
khác. Bất kỳ sai lệch nào với điều này phải được đánh giá để đảm bảo rằng không
có ảnh hưởng bất lợi đến sự phù hợp với mục đích của nguyên liệu. Phải sử dụng
chất bôi trơn và dầu đạt tiêu chuẩn thực phẩm, trừ trường hợp được xem xét là
bất khả thi.
5.15. Trường hợp thích
hợp, cần sử dụng thiết bị kín hoặc hệ thống khép kín. Trường hợp sử dụng thiết
bị hở hoặc thiết bị được mở ra, phải thực hiện biện pháp phòng ngừa thích hợp
để giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
5.16. Phải lưu giữ bộ
bản vẽ hiện có về thiết bị và các hệ thống lắp đặt quan trọng (ví dụ hệ thống
thiết bị và hệ thống tiện ích).
5.2. Bảo trì và vệ sinh
thiết bị
5.20. Phải xây dựng chương
trình và quy trình bảo trì dự phòng thiết bị (bao gồm cả phân công trách
nhiệm).
5.21. Phải thiết lập
quy trình bằng văn bản cho việc vệ sinh thiết bị và việc cho phép sử dụng thiết
bị sau đó để sản xuất các chất trung gian và API. Quy trình vệ sinh phải đủ chi
tiết để cho phép nhân viên thao tác làm sạch từng loại thiết bị theo cách thức
lặp đi lặp lại một cách hiệu quả. Các quy trình này phải bao gồm:
Phân công trách nhiệm làm
vệ sinh thiết bị;
Lịch trình vệ sinh, bao
gồm chương trình sát trùng;
Bản mô tả đầy đủ các
phương pháp và vật liệu, bao gồm cả việc pha loãng chất làm sạch sử dụng để vệ
sinh thiết bị;
Hướng dẫn tháo và lắp lại mỗi bộ
phận của thiết bị để đảm bảo làm sạch thích hợp;
Hướng dẫn di dời hoặc xóa
ký hiệu của lô trước đó;
Hướng dẫn bảo vệ thiết bị
sạch tránh tạp nhiễm trước khi sử dụng;
Kiểm tra độ sạch thiết bị
ngay trước khi sử dụng, nếu khả thi; và
Xác lập thời gian tối đa
có thể giữa việc hoàn thành sản xuất và vệ sinh thiết bị, khi thích hợp.
5.22. Thiết bị và vật
dụng phải được vệ sinh, bảo quản và tẩy trùng để phòng ngừa tạp nhiễm và hoặc
mang theo chất có thể làm biến đổi chất lượng sản phẩm trung gian hoặc API vượt
ra ngoài tiêu chuẩn chính thức hoặc tiêu chuẩn quy định khác.
5.23. Trường hợp thiết
bị được sử dụng để sản xuất liên tục hoặc sản xuất theo đợt các lô liên tiếp
của cùng sản phẩm trung gian hoặc API, phải vệ sinh thiết bị vào các khoảng
thời gian thích hợp để ngăn ngừa tích tụ và mang theo tác nhân gây nhiễm (ví dụ
chất làm phân hủy hoặc mức độ độc của vi sinh vật).
5.24. Thiết bị không
chuyên dụng phải được vệ sinh giữa các đợt sản xuất nguyên liệu khác nhau để
phòng ngừa nhiễm chéo.
5.25. Phải xác định và
lý giải/biện minh tiêu chí chấp nhận về dư lượng và việc lựa chọn quy trình vệ
sinh và chất làm sạch.
5.26. Phải xác định
tình trạng sạch sẽ của thiết bị bằng các phương tiện thích hợp.
5.3. Hiệu chuẩn
5.30. Thiết bị kiểm
tra, cân, đo lường, giám sát và thử nghiệm đóng vai trò quyết định để đảm bảo
chất lượng sản phẩm trung gian hoặc API phải được hiệu chuẩn theo quy trình
bằng văn bản và theo lịch trình xác định.
5.31. Việc hiệu chuẩn
thiết bị phải thực hiện bằng cách sử dụng các mẫu chuẩn đã được đối chứng với mẫu
chuẩn được chứng nhận, nếu có.
5.32. Hồ sơ hiệu chuẩn
phải được lưu giữ.
5.33. Tình trạng hiệu
chuẩn của các thiết bị quan trọng phải được nhận biết và được kiểm tra.
5.34. Không được sử
dụng thiết bị đo không đáp ứng tiêu chí hiệu chuẩn.
5.35. Những sai lệch
với mẫu chuẩn được phê duyệt trong hiệu chuẩn của các thiết bị đo quan trọng
phải được điều tra để xác định xem liệu chúng có ảnh hưởng đến chất lượng của
sản phẩm trung gian hoặc API được sản xuất bởi các thiết bị này kể từ lần hiệu
chuẩn thành công gần nhất.
5.4. Các hệ thống được
vi tính hóa (Computerized Systems)
5.40. Hệ thống được vi
tính hóa có liên quan đến GMP phải được thẩm định. Mức độ và phạm vi thẩm định
tùy thuộc vào tính đa dạng, sự phức tạp và tầm quan trọng của ứng dụng trên máy
tính.
5.41. Việc đánh giá lắp
đặt và đánh giá vận hành thích hợp phải chứng minh sự phù hợp của phần cứng và phần
mềm máy tính để thực hiện công việc đã định.
5.42. Phần mềm thương
mại có sẵn đã được đánh giá không yêu cầu cùng mức độ kiểm tra. Nếu hệ thống
hiện có không được thẩm định tại thời điểm lắp đặt, phải tiến hành thẩm định
hồi cứu nếu tài liệu phù hợp có thể.
5.43. Phải có các kiểm
soát đầy đủ hệ thống máy tính để ngăn chặn việc truy cập hoặc thay đổi dữ liệu
trái phép. Phải có bộ kiểm soát để đề phòng bỏ sót dữ liệu (ví dụ hệ thống bị
tắt và dữ liệu không được thu nạp). Phải có hồ sơ về việc thay đổi dữ liệu được
thực hiện, việc nhập trước đó, ai thực hiện thay đổi và thay đổi được thực hiện
khi nào.
5.44. Phải có quy trình
bằng văn bản về vận hành và bảo dưỡng hệ thống máy tính.
5.45. Trường hợp dữ
liệu quan trọng được nhập bằng tay, phải có sự kiểm tra bổ sung về tính chính
xác của các mục nhập. Việc kiểm tra có thể được thực hiện bởi một nhân viên
thao tác thứ hai hoặc bởi chính hệ thống.
5.46. Phải ghi nhận và điều
tra các sự cố liên quan đến hệ thống máy tính mà có thể ảnh hưởng đến chất
lượng của sản phẩm trung gian hoặc API, hoặc đến độ tin cậy của hồ sơ hay kết
quả thử nghiệm.
5.47. Các thay đổi đối
với hệ thống máy tính phải thực hiện theo một quy trình về thay đổi và phải
được phê duyệt chính thức, ghi chép và kiểm tra. Phải lưu giữ hồ sơ tất cả các
thay đổi, bao gồm các thay đổi và nâng cấp thực hiện đối với phần cứng, phần
mềm và thành phần quan trọng khác của hệ thống. Các hồ sơ này phải chứng minh
là hệ thống được duy trì trong trạng thái được thẩm định.
5.48. Phải trang bị hệ
thống sao dự phòng, nếu các hư hỏng hoặc sự cố hệ thống có thể dẫn đến việc mất
hồ sơ vĩnh viễn. Phải thiết lập một biện pháp bảo vệ dữ liệu cho tất cả các hệ
thống máy tính.
5.49. Dữ liệu có thể
được ghi lại bởi phương tiện thứ hai ngoài hệ thống máy tính.
6.
Tài liệu và hồ sơ
6.1. Hệ thống tài liệu
và tiêu chuẩn chất lượng
6.10. Tất cả các tài
liệu liên quan đến sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API phải được soạn thảo,
xem xét, phê duyệt và phân phát theo quy trình bằng văn bản. Các tài liệu này
có thể theo hình thức điện tử hoặc trên giấy.
6.11. Phải kiểm soát
việc ban hành, sửa đổi, thay thế và thu hồi tất cả các tài liệu cùng với việc
xác nhận lịch sử sửa đổi.
6.12. Phải xây dựng quy
trình lưu giữ tất cả tài liệu thích hợp (ví dụ báo cáo lịch sử phát triển, báo
cáo nâng cỡ lô, báo cáo chuyển giao kỹ thuật, báo cáo thẩm định quy trình, hồ
sơ đào tạo, hồ sơ sản xuất, hồ sơ kiểm nghiệm và hồ sơ phân phối). Phải xác
định thời gian lưu giữ đối với các tài liệu này.
6.13. Tất cả hồ sơ sản
xuất, kiểm nghiệm và phân phối phải lưu giữ tối thiểu 1 năm kể từ ngày hết hạn
của lô. Đối với API có ngày thử lại, hồ sơ phải lưu giữ tối thiểu 3 năm sau khi
lô được phân phối hoàn toàn.
6.14. Khi việc nhập
liệu được thực hiện trong hồ sơ, phải ghi, không tẩy xóa được trong khoảng
trống dành cho việc này ngay sau khi thực hiện hoạt động và phải xác định người
nhập. Việc sửa chữa nhập liệu phải đề ngày, ký tên và giữ cho nhập liệu ban đầu
vẫn có thể đọc được.
6.15. Trong giai đoạn
lưu giữ, bản gốc hoặc bản sao của hồ sơ phải có sẵn tại nhà máy, nơi diễn ra hoạt
động được mô tả trong hồ sơ đó. Hồ sơ có thể truy tìm nhanh chóng từ một địa điểm
khác bằng phương tiện điện tử hoặc phương tiện khác được chấp nhận.
6.16. Các tiêu chuẩn,
hướng dẫn, quy trình và hồ sơ có thể lưu giữ bản gốc hay bản sao thật, chẳng
hạn như photocopy, vi phim, tấm vi phim hoặc bản sao chính xác khác của hồ sơ
gốc. Trường hợp sử dụng kỹ thuật thu nhỏ như hồ sơ vi phim hoặc hồ sơ điện tử,
phải có sẵn thiết bị phục hồi thích hợp và phương tiện để tạo ra bản sao trên
giấy.
6.17. Phải thiết lập,
làm thành văn bản tiêu chuẩn chất lượng đối với nguyên liệu thô, sản phẩm trung
gian, các API, vật liệu bao gói và dán nhãn. Ngoài ra, cũng cần phải thiết lập
tiêu chuẩn cho một số nguyên vật liệu khác, chẳng hạn như phụ gia chế biến, các
miếng đệm, hoặc các nguyên liệu khác được sử dụng trong quá trình sản xuất sản
phẩm trung gian hoặc API mà chúng có ảnh hưởng quan trọng đến chất lượng sản
phẩm thu được. Phải xây dựng, làm thành văn bản tiêu chí chấp nhận đối với kiểm
soát trong quá trình.
6.18. Trường hợp sử
dụng chữ ký điện tử trên tài liệu, chúng phải được xác nhận và bảo đảm.
6.2. Vệ sinh thiết bị và
hồ sơ sử dụng thiết bị
6.20. Hồ sơ sử dụng các
thiết bị chính, hồ sơ vệ sinh, khử trùng hoặc tiệt trùng và bảo trì phải chỉ rõ
ngày tháng, thời gian (nếu phù hợp), sản phẩm và số lô của từng lô được chế
biến trên thiết bị, người thực hiện vệ sinh và bảo trì.
6.21. Trường hợp sử
dụng thiết bị chuyên dụng để sản xuất một sản phẩm trung gian hoặc API, thì
không cần thiết lập hồ sơ cho từng thiết bị riêng lẻ nếu quá trình sản xuất các
lô sản phẩm trung gian hoặc API diễn ra theo trình tự có thể truy nguyên. Trong
trường hợp sử dụng thiết bị chuyên dụng, hồ sơ vệ sinh, bảo trì và sử dụng có
thể là một phần của hồ sơ lô hoặc được lưu giữ riêng.
6.3. Hồ sơ nguyên liệu,
sản phẩm trung gian, dán nhãn của API và vật liệu bao gói
6.30. Hồ sơ nguyên
liệu, sản phẩm trung gian, dán nhãn API và vật liệu bao gói phải lưu giữ bao
gồm:
Tên nhà sản xuất, định
danh và số lượng mỗi chuyến hàng của từng lô nguyên liệu, sản phẩm trung gian
hoặc vật liệu bao gói và nhãn của API; tên nhà cung cấp; số kiểm soát của nhà
cung cấp, nếu biết, hoặc số định danh khác; số trên hóa đơn; và ngày của hóa
đơn;
Kết quả thử nghiệm hoặc
kiểm tra thực hiện và kết luận;
Hồ sơ truy nguyên về sử
dụng nguyên vật liệu;
Tài liệu kiểm tra và đánh
giá vật liệu bao gói và nhãn của API và sự phù hợp với tiêu chuẩn quy định; và
Quyết định cuối cùng đối
với việc từ chối nguyên liệu, sản phẩm trung gian hoặc vật liệu bao gói và nhãn
của API.
6.31. Phải lưu giữ nhãn
gốc (được phê duyệt) để so sánh với nhãn cấp phát.
6.4. Hướng dẫn sản xuất
gốc (Hồ sơ sản xuất và kiểm nghiệm gốc)
6.40. Để đảm bảo tính
thống nhất của các lô, hướng dẫn sản xuất gốc cho mỗi sản phẩm trung gian và
API phải được một người soạn thảo, ghi ngày và ký tên và một người khác thuộc
đơn vị chất lượng kiểm tra độc lập, ghi ngày và ký tên.
6.41. Hướng dẫn sản
xuất gốc phải bao gồm:
Tên sản phẩm trung gian
hoặc API được sản xuất và xác định mã tham chiếu tài liệu, nếu có;
Danh mục đầy đủ các nguyên
liệu và sản phẩm trung gian được đặt hoặc mã riêng đầy đủ để xác định các đặc
tính chất lượng riêng;
Công bố chính xác về số
lượng hoặc tỷ lệ của mỗi nguyên liệu hoặc sản phẩm trung gian được sử dụng, bao
gồm cả đơn vị đo lường. Trường hợp số lượng không cố định, phải bao gồm việc
tính toán kích cỡ hoặc tỷ lệ của mỗi lô sản xuất. Sự khác nhau về số lượng phải
được chứng minh hợp lý;
Địa điểm sản xuất và thiết
bị sản xuất chính được sử dụng;
Hướng dẫn sản xuất chi
tiết phải bao gồm:
- Trình tự phải tuân
theo,
- Khoảng thông số quá
trình được sử dụng,
- Hướng dẫn lấy mẫu và
các kiểm soát trong quá trình với tiêu chí chấp nhận, nếu phù hợp,
- Thời hạn hoàn thành
các công đoạn sản xuất riêng lẻ và/hoặc toàn bộ quá trình, khi thích hợp, và
- Mức sản lượng dự kiến
tại công đoạn sản xuất hoặc thời gian thích hợp;
Các ký hiệu hoặc phòng
ngừa đặc biệt phải tuân theo hoặc tham khảo chéo tới, khi thích hợp; và
Hướng dẫn bảo quản sản
phẩm trung gian hoặc API để đảm bảo phù hợp cho sử dụng, bao gồm vật liệu bao
gói và nhãn và điều kiện bảo quản đặc biệt có thời hạn, khi thích hợp.
6.5. Hồ sơ sản xuất lô
(Hồ sơ sản xuất và kiểm nghiệm lô)
6.50. Hồ sơ sản xuất lô
phải được soạn thảo cho mỗi sản phẩm trung gian và API và phải bao gồm đầy đủ
thông tin liên quan đến sản xuất và kiểm soát của từng lô. Hồ sơ sản xuất lô
phải được kiểm tra trước khi phát hành để đảm bảo đó là phiên bản chính xác và
một bản sao chính xác rõ ràng của hướng dẫn sản xuất gốc phù hợp. Nếu hồ sơ sản
xuất lô được tạo ra từ một phần riêng biệt của tài liệu gốc, tài liệu này phải
tham chiếu đến hướng dẫn sản xuất gốc đang được sử dụng.
6.51. Hồ sơ phải được
đánh số với một số định danh hoặc lô duy nhất, ngày tháng và chữ ký khi ban
hành. Khi sản xuất liên tục, mã sản phẩm cùng với ngày và thời điểm có thể sử
dụng như một ký hiệu nhận dạng duy nhất cho đến khi số cuối cùng được cấp.
6.52. Tài liệu đầy đủ
của từng công đoạn quan trọng trong hồ sơ sản xuất lô (hồ sơ sản xuất và kiểm
nghiệm lô) phải bao gồm:
Ngày và thời điểm, khi
thích hợp;
Tên các thiết bị chính sử
dụng (ví dụ bình phản ứng, tủ sấy, máy nghiền, v.v..);
Xác định cụ thể từng lô,
bao gồm trọng lượng, đơn vị đo lường, số lô nguyên liệu, sản phẩm trung gian,
hoặc nguyên liệu tái chế sử dụng trong quá trình sản xuất;
Kết quả ghi chép thực tế
về thông số quá trình chủ yếu;
Thực hiện lấy mẫu;
Chữ ký của những người thực
hiện và kiểm tra hoặc giám sát trực tiếp từng công đoạn chủ yếu;
Kết quả kiểm tra trong quá
trình và của phòng thí nghiệm;
Sản lượng thực tế tại mỗi
giai đoạn hoặc thời điểm;
Mô tả việc đóng gói và
nhãn sản phẩm trung gian hoặc API;
Nhãn đại diện của API hoặc
sản phẩm trung gian;
Các sai lệch được ghi
nhận, việc đánh giá, điều tra đã tiến hành (nếu thích hợp) hoặc tham chiếu tới điều
tra đó nếu lưu trữ riêng biệt; và
Kết quả kiểm tra xuất
xưởng.
6.53. Phải quy định và
tuân thủ quy trình bằng văn bản về việc điều tra các sự cố hoặc sai lệch tiêu
chuẩn nghiêm trọng của lô sản phẩm trung gian hoặc API. Phải mở rộng điều tra
sang các lô khác có thể liên quan với sự cố hoặc sai lệch đặc biệt.
6.6. Hồ sơ kiểm nghiệm
6.60. Hồ sơ kiểm nghiệm
phải bao gồm đầy đủ dữ liệu từ tất cả thử nghiệm tiến hành để đảm bảo phù hợp
với các đặc điểm kỹ thuật và tiêu chuẩn quy định, bao gồm các kiểm tra và định
lượng sau:
Mô tả mẫu nhận để kiểm
tra, bao gồm tên hoặc nguồn gốc nguyên liệu, số lô hoặc mã đặc biệt khác, ngày
lấy mẫu, số lượng và ngày nhận mẫu, nếu thích hợp;
Nêu rõ hoặc tham chiếu tới
từng phương pháp sử dụng;
Nêu rõ trọng lượng hoặc
đơn vị đo lường của mẫu sử dụng cho từng thử nghiệm như mô tả bằng phương pháp;
dữ liệu hoặc tham khảo chéo về việc pha chế và kiểm tra chất chuẩn đối chiếu,
thuốc thử và dung dịch chuẩn;
Bên cạnh các đồ thị, biểu
đồ và quang phổ từ các thiết bị đo của phòng kiểm nghiệm, hồ sơ đầy đủ tất cả
dữ liệu thô phát sinh trong mỗi thử nghiệm, được xác định đúng đắn để chứng minh
nguyên liệu và lô kiểm tra cụ thể;
Bản ghi chép tất cả các
tính toán thực hiện liên quan đến việc kiểm tra, bao gồm, ví dụ, đơn vị đo
lường, hệ số chuyển đổi và các yếu tố tương đương;
Công bố các kết quả kiểm
tra và so sánh chúng với tiêu chí chấp nhận quy định;
Chữ ký của người thực hiện
mỗi phép thử và ngày thực hiện phép thử; và
Ngày và chữ ký của người
thứ hai chứng tỏ hồ sơ gốc đã được đánh giá về tính chính xác, đầy đủ và phù
hợp với tiêu chuẩn quy định.
6.61. Phải lưu giữ hồ
sơ đầy đủ đối với:
Mọi sự thay đổi đối với
phương pháp phân tích quy định;
Hiệu chuẩn định kỳ dụng
cụ, máy móc, thiết bị đo và thiết bị ghi chép của phòng thí nghiệm;
Tất cả thử nghiệm độ ổn
định API đã thực hiện; và
Điều tra kết quả ngoài
tiêu chuẩn (OOS).
6.7. Đánh giá hồ sơ sản
xuất lô
6.70. Phải xây dựng và
tuân theo quy trình bằng văn bản về việc xem xét và phê duyệt hồ sơ sản xuất lô
và hồ sơ kiểm nghiệm, bao gồm cả đóng gói và dán nhãn, để xác định sự phù hợp
của sản phẩm trung gian hoặc API với tiêu chuẩn quy định trước khi xuất hoặc
phân phối lô.
6.71. Hồ sơ sản xuất lô
và hồ sơ kiểm nghiệm của các công đoạn sản xuất quan trọng phải được đơn vị
chất lượng xem xét và phê duyệt trước khi xuất hoặc phân phối lô API. Hồ sơ sản
xuất và hồ sơ kiểm nghiệm của các công đoạn sản xuất không quan trọng có thể do
nhân viên có trình độ của đơn vị sản xuất hoặc đơn vị khác xem xét, tiếp theo
quy trình phê duyệt của đơn vị chất lượng.
6.72. Tất cả các báo
cáo về sai lệch, điều tra, lệch chuẩn (OOS) phải được xem xét như một phần của
đánh giá hồ sơ lô trước khi xuất lô.
6.73. Đơn vị chất lượng
có thể ủy thác cho đơn vị sản xuất về trách nhiệm và thẩm quyền xuất sản phẩm
trung gian, ngoại trừ sản phẩm vận chuyển ngoài sự kiểm soát của công ty sản
xuất.
7.
Quản lý nguyên vật liệu
7.1. Kiểm tra, kiểm
soát chung
7.10. Phải có quy trình
bằng văn bản mô tả việc tiếp nhận, định danh, biệt trữ, bảo quản, xử lý, lấy mẫu,
kiểm tra và chấp thuận hoặc từ chối nguyên vật liệu.
7.11. Nhà sản xuất sản
phẩm trung gian và/hoặc API phải có một hệ thống để đánh giá nhà cung cấp
nguyên vật liệu chủ yếu.
7.12. Nguyên vật liệu
phải được mua dựa trên tiêu chuẩn đã thỏa thuận từ một hoặc những nhà cung cấp
được đơn vị chất lượng phê chuẩn.
7.13. Nếu nhà cung cấp
nguyên liệu chủ yếu không phải là nhà sản xuất nguyên liệu đó thì nhà sản xuất
sản phẩm trung gian và/hoặc API phải biết tên và địa chỉ của nhà sản xuất
nguyên liệu.
7.14. Việc thay đổi
nguồn cung cấp nguyên liệu chủ yếu phải được xử lý theo Mục
13, Kiểm soát Thay đổi.
7.2. Tiếp nhận và biệt
trữ
7.20. Dựa trên hóa đơn
và trước khi chấp nhận, từng thùng hoặc nhóm các thùng nguyên liệu phải được
kiểm tra bằng mắt về việc ghi nhãn đúng (bao gồm sự tương quan giữa tên được
nhà cung cấp sử dụng và tên nội bộ, nếu chúng khác nhau), thùng có bị hư hại,
niêm phong bị rách và chứng cứ về giả mạo hoặc bị nhiễm. Nguyên liệu phải được
biệt trữ cho đến khi chúng được lấy mẫu, kiểm tra hoặc thử nghiệm thích hợp, và
xuất cho sử dụng.
7.21. Trước khi nguyên
liệu mới nhận được trộn lẫn với tồn kho hiện tại (ví dụ các dung môi hoặc
nguyên liệu chứa trong các xilô), chúng phải được định danh chính xác, thử
nghiệm và chấp nhận nhập kho. Phải có quy trình để phòng ngừa việc đưa sai
nguyên liệu mới nhập vào nguyên liệu hiện tại.
7.22. Nếu thực hiện
giao hàng với lượng lớn trong các thùng chứa không chuyên dụng, phải đảm bảo
không có nhiễm chéo từ thùng chứa. Biện pháp đảm bảo này có thể bao gồm một
hoặc những điều sau:
giấy chứng nhận vệ sinh
Kiểm tra tạp chất vi lượng
Kiểm tra nhà cung cấp
7.23. Với các thùng
chứa lớn, có đầu cấp kèm theo, phải nhận dạng phù hợp dòng đóng vào và dòng xả
ra.
7.24. Phải đặt và định
danh cho mỗi thùng hoặc nhóm thùng (lô) nguyên liệu một mã, lô hoặc số tiếp
nhận để phân biệt. Phải sử dụng số này trong việc ghi chép việc sắp xếp từng
lô. Phải có sẵn phương pháp để xác định tình trạng của mỗi lô.
7.3. Lấy mẫu và thử
nghiệm nguyên liệu sản xuất đầu vào
7.30. Phải tiến hành
tối thiểu một phép thử để kiểm tra định tính mỗi lô nguyên liệu, ngoại trừ các
nguyên liệu mô tả ở khoản 7.32 dưới đây. Có thể sử dụng Phiếu Kiểm nghiệm của
nhà cung cấp thay cho việc thực hiện các thử nghiệm khác, với điều kiện là nhà
sản xuất có phương thức để đánh giá nhà cung cấp.
7.31. Việc phê duyệt
nhà cung cấp phải bao gồm một đánh giá trong đó cung cấp đầy đủ bằng chứng (ví
dụ, lịch sử chất lượng trong quá khứ) là nhà sản xuất có thể cung cấp nhất quán
nguyên liệu đạt tiêu chuẩn. Phải tiến hành phân tích đầy đủ trên tối thiểu ba
lô trước khi giảm bớt thử nghiệm nội bộ. Tuy nhiên, phải thực hiện ít nhất một phân
tích đầy đủ vào các khoảng thời gian thích hợp và so sánh với Phiếu Kiểm
nghiệm. Phải thường xuyên kiểm tra độ tin cậy của Phiếu Kiểm nghiệm.
7.32. Phụ gia chế biến,
nguyên liệu nguy hiểm hoặc độc tính cao, các nguyên liệu đặc biệt khác, hoặc
nguyên liệu chuyển giao cho một đơn vị khác trong vòng kiểm soát của công ty
không cần thiết phải thử nghiệm nếu Phiếu Kiểm nghiệm nhận được của nhà sản
xuất cho thấy những nguyên liệu này phù hợp với tiêu chuẩn quy định. Việc kiểm
tra bằng mắt các thùng, nhãn và ghi chép số lô sẽ giúp xác định nhận dạng các
nguyên liệu này. Phải giải thích và ghi lại việc không thử nghiệm tại chỗ các
nguyên liệu này.
7.33. Mẫu phải đại diện
cho lô nguyên liệu được lấy. Phương pháp lấy mẫu phải xác định số thùng nguyên
liệu được lấy, lấy ở phần nào của thùng và lượng nguyên liệu lấy từ mỗi thùng.
Số thùng lấy mẫu và kích cỡ mẫu phải dựa trên kế hoạch lấy mẫu có xem xét đến
mức độ quan trọng của nguyên liệu, tính biến đổi của nguyên liệu, lịch sử chất
lượng trước nay của nhà cung cấp, và số lượng cần cho phân tích.
7.34. Phải tiến hành
lấy mẫu tại địa điểm xác định và theo quy trình được soạn thảo để phòng ngừa
tạp nhiễm của nguyên liệu được lấy mẫu và làm nhiễm nguyên liệu khác.
7.35. Phải mở một cách
cẩn thận thùng nguyên liệu để lấy mẫu và đóng kín lại sau đó. Các thùng này cần
được đánh dấu để cho biết là thùng đã lấy mẫu.
7.4. Bảo quản
7.40. Nguyên liệu phải
được xử lý và bảo quản sao cho ngăn ngừa sút giảm chất lượng, tạp nhiễm và
nhiễm chéo.
7.41. Nguyên liệu chứa
trong túi, hộp hoặc thùng bằng sợi phải đặt cách mặt sàn, xếp cách nhau phù hợp
để cho phép làm vệ sinh và kiểm tra.
7.42. Phải bảo quản
nguyên liệu trong điều kiện và giai đoạn nhất định để không ảnh hưởng bất lợi
đến chất lượng, và thường phải kiểm tra để lô nguyên liệu cũ nhất phải được sử
dụng trước.
7.43. Một số nguyên
liệu chứa trong thùng thích hợp có thể được lưu trữ ngoài trời, với điều kiện
nhãn định danh rõ ràng và thùng được làm sạch thích hợp trước khi mở và sử
dụng.
7.44. Nguyên liệu bị từ
chối phải được định danh và kiểm soát theo phương thức biệt trữ để phòng ngừa
sử dụng trái phép trong sản xuất.
7.5. Đánh giá lại
7.50. Phải đánh giá lại
nguyên liệu khi thích hợp để xác định sự phù hợp của chúng (ví dụ, sau thời
gian bảo quản dài hoặc tiếp xúc với nóng hoặc ẩm).
8.
Sản xuất và kiểm soát trong quá trình
8.1. Hoạt động sản xuất
8.10. Nguyên liệu để
sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API phải được cân hoặc đong trong điều kiện
thích hợp. Thiết bị cân hoặc đong phải có độ chính xác phù hợp với mục đích sử
dụng.
8.11. Nếu nguyên liệu
sau đó được chia nhỏ để sử dụng trong sản xuất, các thùng chứa nguyên liệu khi
nhận phải phù hợp và có nhãn ghi các thông tin sau:
Tên và/hoặc mã nguyên
liệu;
Số tiếp nhận hoặc kiểm
soát;
Trọng lượng hoặc lượng
đong của nguyên liệu trong thùng chứa mới; và
Ngày đánh giá lại hoặc
kiểm tra lại nếu có.
8.12. Các thao tác cân,
đong hoặc phân chia phải được chứng kiến hoặc một sự kiểm soát tương đương.
Trước khi sử dụng, nhân viên sản xuất phải kiểm tra nguyên liệu đúng là những
thứ được quy định trong hồ sơ lô sản phẩm trung gian hoặc API đã định.
8.13. Các hoạt động
quan trọng khác phải được chứng kiến hoặc sự kiểm tra tương đương.
8.14. Phải so sánh sản
lượng thực tế với sản lượng dự kiến ở các công đoạn đã định trong quá trình sản
xuất. Phải xây dựng mức sản lượng dự kiến với mức phù hợp dựa trên số liệu thí
nghiệm, quy mô thử nghiệm, hoặc sản xuất trước đó. Những sai lệch sản lượng
liên quan với các công đoạn sản xuất chủ yếu phải được điều tra để xác định tác
động hoặc khả năng tác động của chúng đến chất lượng của lô bị ảnh hưởng.
8.15. Phải ghi chép và
giải thích về mọi sự sai lệch. Các sai lệch quan trọng phải được điều tra.
8.16. Phải chỉ rõ tình
trạng vận hành của các máy chính của thiết bị trên từng máy riêng lẻ hoặc bằng tài
liệu phù hợp, hệ thống kiểm soát bằng máy tính, hoặc các biện pháp khác.
8.17. Phải kiểm soát
thích hợp nguyên liệu chế biến lại hay phục hồi để đề phòng sử dụng trái phép.
8.2. Giới hạn thời gian
8.20. Nếu giới hạn thời
gian được quy định trong hướng dẫn sản xuất gốc (xem 6.14), phải đáp ứng giới
hạn thời gian này để đảm bảo chất lượng của sản phẩm trung gian và API. Phải
ghi chép và đánh giá các sai lệch. Giới hạn thời gian có thể không phù hợp khi
xử lý một giá trị mục tiêu (ví dụ, điều chỉnh pH, hydro hóa, sấy đến tiêu chuẩn
định trước) bởi vì sự hoàn tất phản ứng hoặc các bước xử lý được quyết định
bằng cách lấy mẫu và kiểm tra trong quá trình.
8.21. Sản phẩm trung
gian để chế biến tiếp phải được bảo quản trong điều kiện thích hợp.
8.3. Lấy mẫu và kiểm
soát trong quá trình
8.30. Phải xây dựng quy
trình bằng văn bản để giám sát tiến độ và kiểm soát việc thực hiện các công
đoạn sản xuất gây ra sự thay đổi về đặc tính chất lượng của sản phẩm trung gian
và API. Phải xác định các kiểm soát trong quá trình và tiêu chí chấp nhận của
chúng dựa trên thông tin thu được trong giai đoạn phát triển sản phẩm hoặc dữ
liệu lịch sử.
8.31. Tiêu chí chấp
nhận, loại và mức độ kiểm tra phụ thuộc vào bản chất của sản phẩm trung gian
hoặc API được sản xuất, công đoạn phản ứng hoặc sản xuất thực hiện, và mức độ
tại đó quá trình gây ra sự biến đổi về chất lượng sản phẩm. Trong giai đoạn sơ
chế, kiểm soát trong quá trình có thể kém nghiêm ngặt hơn, ngược lại, việc kiểm
soát chặt chẽ có thể thích hợp cho các công đoạn xử lý sau đó (ví dụ, công đoạn
tách chiết và tinh chế).
8.32. Các kiểm soát
trong quá trình trọng yếu (và giám sát quá trình chủ yếu), bao gồm các điểm và
phương pháp kiểm soát phải được đơn vị chất lượng công bố và phê duyệt bằng văn
bản.
8.33. Việc kiểm soát
trong quá trình có thể được nhân viên đủ tư cách của bộ phận sản xuất thực hiện
và quá trình điều chỉnh không cần đơn vị chất lượng phê duyệt trước nếu việc điều
chỉnh trong giới hạn quy định đã được đơn vị chất lượng phê duyệt. Tất cả các
thử nghiệm và kết quả phải được ghi chép đầy đủ như một phần của hồ sơ lô.
8.34. Quy trình phải mô
tả phương pháp lấy mẫu trong quá trình đối với nguyên liệu, sản phẩm trung gian
và API. Kế hoạch và quy trình lấy mẫu phải dựa trên thực tiễn lấy mẫu đúng đắn,
khoa học.
8.35. Phải tiến hành
lấy mẫu trong quá trình bằng cách sử dụng các quy trình được soạn thảo để phòng
ngừa tạp nhiễm cho nguyên liệu được lấy mẫu, sản phẩm trung gian hoặc API khác.
Phải xây dựng quy trình để đảm bảo tính toàn vẹn của mẫu sau khi thu thập.
8.36. Thông thường
không phải điều tra lệch chuẩn (OOS) đối với các kiểm tra trong quá trình được
thực hiện với mục đích giám sát và/hoặc điều chỉnh quy trình.
8.4. Trộn lô sản phẩm
trung gian hoặc API
8.40. Theo mục đích của
tài liệu này, trộn được định nghĩa là quá trình kết hợp các nguyên liệu cùng
tiêu chuẩn để sản xuất một sản phẩm trung gian hoặc API đồng nhất. Việc trộn
lẫn các phần trong quá trình từ các lô riêng lẻ (ví dụ, việc thu thập nhiều mẻ
li tâm từ một lô kết tinh duy nhất) hoặc kết hợp các phần từ nhiều lô để chế
biến tiếp được coi là một phần của quá trình sản xuất và không được coi là
trộn.
8.41. Không được trộn
lô lệch chuẩn với các lô khác để nhằm mục đích đáp ứng tiêu chuẩn. Mỗi lô kết
hợp vào một mẻ trộn phải được sản xuất bởi việc sử dụng một quy trình xác định
và phải được kiểm tra riêng lẻ và căn cứ vào việc đáp ứng tiêu chuẩn thích hợp
trước khi trộn.
8.42. Thao tác trộn
được chấp nhận bao gồm, nhưng không giới hạn bởi:
Trộn các lô nhỏ để nâng cỡ
lô;
Trộn các phần cuối (nghĩa
là lượng khá nhỏ của nguyên liệu đã tách chiết) từ các lô của cùng sản phẩm
trung gian hoặc API để thành một lô duy nhất;
8.43. Quá trình trộn
phải được kiểm soát và ghi chép đầy đủ và lô đã trộn phải được kiểm tra phù hợp
với tiêu chuẩn quy định khi thích hợp.
8.44. Hồ sơ lô của quá
trình trộn phải cho phép truy nguyên trở lại các lô riêng tạo nên mẻ trộn.
8.45. Trường hợp các
thuộc tính vật lý của API là quan trọng (ví dụ, các API dự định dùng trong dạng
bào chế rắn để uống hoặc nhũ dịch), phải thẩm định thao tác trộn để chứng minh
tính đồng nhất của lô kết hợp. Việc thẩm định phải bao gồm kiểm tra các thuộc
tính quan trọng (ví dụ, phân bố kích thước tiểu phân, tỷ trọng khối và tỷ trọng
gõ) có thể bị ảnh hưởng bởi quá trình trộn.
8.46. Nếu việc trộn có
thể ảnh hưởng bất lợi đến độ ổn định, phải thực hiện kiểm tra độ ổn định của lô
trộn cuối cùng.
8.47. Hạn dùng hoặc
ngày thử lại của lô trộn phải dựa trên ngày sản xuất của phần cuối hoặc lô cũ
nhất trong mẻ trộn.
8.5. Kiểm soát tạp
nhiễm
8.50. Nguyên liệu dư có
thể chuyển sang lô kế tiếp của cùng sản phẩm trung gian hoặc API nếu có sự kiểm
soát thích hợp. Ví dụ, bao gồm dư lượng dính ở thành máy phun khí dung, lớp
tinh thể ẩm còn lại trong máy ly tâm sau khi xả, hoặc chất lỏng hay tinh thể xả
không hoàn toàn từ các thùng chế biến khi chuyển nguyên liệu đến bước tiếp theo
trong quá trình. Việc chuyển sang này không được dẫn đến việc mang chất gây
phân hủy hoặc nhiễm vi sinh vật có thể làm thay đổi bất lợi hồ sơ tạp chất API
đã xác định.
8.51. Hoạt động sản
xuất phải được tiến hành theo phương pháp phòng ngừa tạp nhiễm cho sản phẩm
trung gian hoặc API bởi các nguyên liệu khác.
8.52. Phải thận trọng
để tránh tạp nhiễm khi xử lý API sau tinh chế.
9.
Đóng gói và dán nhãn API và sản phẩm trung gian
9.1. Quy định chung
9.10. Phải có quy trình
bằng văn bản mô tả việc tiếp nhận, xác định, biệt trữ, lấy mẫu, kiểm tra và/hoặc
thử nghiệm, xuất, và xử lý vật liệu bao gói và dán nhãn.
9.11. Vật liệu bao gói
và dán nhãn phải phù hợp với tiêu chuẩn đã quy định. Phải loại những vật liệu không
đúng tiêu chuẩn để đề phòng sử dụng không phù hợp.
9.12. Phải lưu giữ hồ
sơ mỗi lô vật liệu bao gói và nhãn, chỉ rõ việc tiếp nhận, kiểm tra, hoặc thử
nghiệm, và chấp nhận hoặc từ chối.
9.2. Vật liệu bao gói
9.20. Phải trang bị
thùng chứa thích hợp để bảo vệ khỏi sự giảm chất lượng hoặc tạp nhiễm cho sản
phẩm trung gian hoặc API có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển và bảo quản.
9.21. Thùng chứa phải
sạch, và được sát trùng khi có chỉ dẫn do bản chất của sản phẩm trung gian hoặc
API để bảo đảm phù hợp với mục đích sử dụng. Thùng chứa phải không được phản
ứng, đưa thêm vào, hoặc hấp thụ để làm thay đổi chất lượng của sản phẩm trung
gian hoặc API vượt quá giới hạn quy định.
9.22. Nếu các thùng
chứa được sử dụng lại, chúng phải được làm sạch theo đúng quy trình bằng văn
bản và phải gỡ hoặc xóa tất cả nhãn trước đó.
9.3. Cấp phát và kiểm
soát nhãn
9.30. Phải hạn chế để
chỉ người có thẩm quyền mới được tiếp cận khu vực bảo quản nhãn.
9.31. Phải có quy trình
để đối chiếu số lượng nhãn cấp phát, sử dụng và trả lại, và để đánh giá những
sai lệch giữa số thùng đã dán nhãn và số nhãn phát ra. Những sai lệch này phải
được điều tra, và việc điều tra phải được đơn vị chất lượng phê duyệt.
9.32. Phải hủy bỏ tất
cả nhãn dư đã có số lô hoặc in số lô liên quan khác. Nhãn trả lại phải lưu giữ
và bảo quản sao cho ngăn ngừa lẫn lộn và định danh phù hợp.
9.33. Nhãn quá hạn và
không còn dùng phải hủy bỏ.
9.34. Phải kiểm tra
thiết bị in sử dụng để in nhãn cho hoạt động đóng gói để đảm bảo toàn bộ in ấn
phù hợp với chữ in quy định trong hồ sơ sản xuất lô.
9.35. Phải kiểm tra cẩn
thận nhãn đã in cấp phát cho một lô về nhận dạng và phù hợp với tiêu chuẩn
trong hồ sơ sản xuất gốc. Phải ghi lại kết quả kiểm tra.
9.36. Phải lưu một nhãn
in đại diện đã sử dụng trong hồ sơ sản xuất lô.
9.4. Thao tác đóng gói
và dán nhãn
9.40. Phải có quy trình
bằng văn bản để đảm bảo vật liệu bao gói và nhãn sử dụng là đúng.
9.41. Phải quy định các
thao tác dán nhãn để tránh lẫn lộn. Phải có sự ngăn cách cơ học hoặc không gian
với các hoạt động liên quan đến các sản phẩm trung gian hoặc API khác.
9.42. Nhãn sử dụng trên
thùng chứa sản phẩm trung gian hoặc API phải chỉ rõ tên hoặc mã nhận dạng, số
lô của sản phẩm và điều kiện bảo quản, khi những thông tin này là quan trọng để
đảm bảo chất lượng của sản phẩm trung gian hoặc API.
9.43. Nếu sản phẩm
trung gian hoặc API dùng để chuyển giao ngoài sự kiểm soát của hệ thống quản lý
nguyên liệu của nhà sản xuất, thì tên và địa chỉ của nhà sản xuất, số lượng
thùng, các điều kiện vận chuyển đặc biệt và các quy định pháp lý cụ thể cũng
phải bao gồm trên nhãn. Đối với sản phẩm trung gian hoặc API có hạn dùng, phải
chỉ rõ thời hạn sử dụng trên nhãn và Phiếu Kiểm nghiệm. Đối với sản phẩm trung
gian hoặc API có ngày thử lại, thì phải ghi rõ ngày thử lại trên nhãn và/hoặc
Phiếu Kiểm nghiệm.
9.44. Phải kiểm tra cơ
sở đóng gói và dán nhãn ngay trước khi sử dụng để đảm bảo là tất cả nguyên vật
liệu không cần thiết cho hoạt động đóng gói tiếp theo đã được dọn đi. Phải ghi
lại việc kiểm tra này trong hồ sơ sản xuất lô, nhật ký cơ sở hoặc hệ thống tài
liệu khác.
9.45. Phải kiểm tra sản
phẩm trung gian hoặc API đã đóng gói và dán nhãn để đảm bảo các thùng và bao
gói trong lô có nhãn đúng. Việc kiểm tra này phải là một phần của hoạt động
đóng gói. Kết quả các kiểm tra này phải được ghi lại trong hồ sơ sản xuất hoặc
kiểm soát lô.
9.46. Các thùng sản
phẩm trung gian hoặc API được vận chuyển bên ngoài sự kiểm soát của nhà sản
xuất phải được niêm phong, nếu niêm phong bị xâm phạm hoặc không có, thì người
nhận sẽ được cảnh báo là có khả năng hàng bên trong có thể bị thay đổi.
10.
Bảo quản và phân phối
10.1. Quy trình lưu kho
10.10. Phải có các
phương tiện để bảo quản tất cả nguyên liệu trong điều kiện thích hợp (ví dụ,
kiểm soát nhiệt độ, độ ẩm). Phải lưu giữ hồ sơ về các điều kiện này nếu chúng
là quan trọng cho việc duy trì đặc tính của nguyên liệu.
10.11. Trừ khi có một
hệ thống để ngăn ngừa việc sử dụng không chủ ý hoặc trái phép nguyên liệu biệt
trữ, từ chối, trả lại hoặc thu hồi, phải quy định khu vực bảo quản riêng biệt
cho việc bảo quản tạm thời cho đến khi đưa ra quyết định về sử dụng các nguyên
liệu này sắp tới.
10.2. Quy trình phân
phối
10.20. Chỉ được xuất để
phân phối API và sản phẩm trung gian cho bên thứ ba sau khi đã được đơn vị chất
lượng cho xuất. API và sản phẩm trung gian có thể được chuyển cho một đơn vị
khác trực thuộc công ty biệt trữ khi được đơn vị chất lượng ủy quyền và nếu có
sự kiểm soát và tài liệu thích hợp.
10.21. API và sản phẩm
trung gian phải được vận chuyển sao cho không ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng.
10.22. Các điều kiện
vận chuyển và bảo quản đặc biệt của API hoặc sản phẩm trung gian phải được chỉ
rõ trên nhãn.
10.23. Nhà sản xuất
phải đảm bảo là bên nhận hợp đồng (nhà thầu) vận chuyển API hoặc sản phẩm trung
gian biết và tuân theo điều kiện vận chuyển và bảo quản thích hợp.
10. 24. Phải có một hệ
thống, theo đó việc phân phối mỗi lô sản phẩm trung gian và/hoặc API có thể
được xác định dễ dàng để cho phép thu hồi chúng.
11.
Kiểm tra của phòng thí nghiệm (Kiểm tra chất lượng)
11.1. Kiểm tra, kiểm
soát chung
11.10. Đơn vị chất
lượng độc lập phải có các cơ sở thí nghiệm thích hợp trực thuộc.
11.11. Phải có quy
trình bằng văn bản mô tả việc lấy mẫu, thử nghiệm, chấp nhận hoặc từ chối
nguyên liệu, và ghi chép và bảo quản dữ liệu phòng thí nghiệm. Hồ sơ phòng thí
nghiệm phải được lưu giữ phù hợp với Mục 6.6.
11.12. Tất cả tiêu
chuẩn, kế hoạch lấy mẫu, và quy trình thử nghiệm phải có cơ sở khoa học và phù
hợp để đảm bảo là nguyên liệu, sản phẩm trung gian, API, nhãn và vật liệu bao
gói phù hợp với tiêu chuẩn quy định về chất lượng và/hoặc độ tinh khiết. Tiêu
chuẩn và quy trình thử nghiệm phải nhất quán với tiêu chuẩn và quy trình trong
hồ sơ đăng ký. Có thể có thêm các tiêu chuẩn ngoài tiêu chuẩn trong hồ sơ đăng
ký. Tiêu chuẩn, kế hoạch lấy mẫu, và quy trình thử nghiệm, bao gồm các thay đổi
phải được một đơn vị tổ chức thích hợp soạn thảo và được đơn vị chất lượng xem
xét và phê chuẩn.
11.13. Phải xây dựng
tiêu chuẩn của API phù hợp với tiêu chuẩn chấp nhận và phù hợp với phương pháp
sản xuất. Tiêu chuẩn phải bao gồm một kiểm tra tạp chất (ví dụ, tạp chất hữu
cơ, tạp chất vô cơ, và cắn dung môi). Nếu API có tiêu chuẩn về độ tinh khiết vi
sinh vật, phải thiết lập và đáp ứng các giới hạn hành động thích hợp về tổng số
vi sinh vật đếm được và sinh vật có hại. Nếu API có tiêu chuẩn về nội độc tố,
phải thiết lập và đáp ứng giới hạn hành động thích hợp.
11.14. Các kiểm tra của
phòng thí nghiệm phải được theo dõi và ghi chép tại thời điểm thực hiện. Bất kỳ
sự sai khác nào với quy trình mô tả trên đây phải ghi lại và giải thích.
11.15. Phải điều tra và
ghi chép theo quy trình các kết quả lệch chuẩn (OOS). Quy trình này phải yêu
cầu phân tích các số liệu, đánh giá là có phải đang có một vấn đề quan trọng,
chỉ định trách nhiệm về hành động khắc phục, và kết luận. Mẫu lấy lại và/hoặc
thử lại sau kết quả OOS phải thực hiện theo một quy trình bằng văn bản.
11.16. Thuốc thử và
dung dịch chuẩn phải được pha chế và dán nhãn theo quy trình bằng văn bản. Phải
áp dụng “ngày tháng sử dụng” thích hợp cho thuốc thử phân tích hoặc dung dịch
chuẩn.
11.17. Có thể nhận
chuẩn đối chiếu sơ cấp khi thích hợp để sản xuất API. Phải ghi lại nguồn gốc
chuẩn đối chiếu sơ cấp. Phải lưu giữ hồ sơ bảo quản và sử dụng từng chuẩn đối
chiếu sơ cấp theo khuyến nghị của nhà cung cấp. Chuẩn đối chiếu sơ cấp nhận
được từ nguồn được công nhận chính thức thường được sử dụng mà không phải thử
nghiệm nếu được bảo quản trong điều kiện phù hợp với khuyến nghị của nhà cung
cấp.
11.18. Trường hợp không
có chuẩn đối chiếu sơ cấp từ nguồn được công nhận chính thức, phải thiết lập
“chuẩn sơ cấp nội bộ”. Phải thực hiện các thử nghiệm thích hợp để xác định đầy
đủ về định tính và độ tinh khiết của chuẩn đối chiếu sơ cấp. Phải lưu giữ tài
liệu phù hợp của các thử nghiệm này.
11.19. Các chuẩn đối
chiếu thứ cấp phải được pha chế, định danh, thử nghiệm, phê duyệt và bảo quản
thích hợp. Phải xác định sự phù hợp của từng lô chuẩn đối chiếu thứ cấp trước
khi sử dụng lần đầu bằng cách so sánh với một chuẩn đối chiếu sơ cấp. Phải định
kỳ đánh giá từng chuẩn đối chiếu thứ cấp theo một đề cương bằng văn bản.
11.2. Kiểm tra sản phẩm
trung gian và API
11.20. Phải tiến hành
kiểm tra từng lô sản phẩm trung gian và API trong phòng thí nghiệm để xác định
sự phù hợp với tiêu chuẩn.
11.21. Thông thường
phải xây dựng một bản mô tả tạp chất cho mỗi API bằng cách mô tả các tạp chất
xác định và không xác định có trong một lô điển hình được sản xuất bởi một quy
trình sản xuất có kiểm soát đặc biệt. Bản mô tả tạp chất phải bao gồm việc nhận
dạng hoặc một số phân tích định tính quy định (ví dụ, thời gian lưu giữ), mức
độ của mỗi tạp chất, và phân loại từng tạp chất xác định (ví dụ, vô cơ, hữu cơ,
dung môi). Bản mô tả tạp chất thường tùy thuộc vào quá trình sản xuất và nguồn
gốc của API. Thông thường không phải mô tả tạp chất cho API có nguồn gốc thảo
mộc hoặc mô động vật. Những nghiên cứu về công nghệ sinh học bao gồm trong
Hướng dẫn ICH Q6B.
11.22. Phải so sánh mô
tả tạp chất vào các khoảng thời gian thích hợp với mô tả tạp chất trong hồ sơ
đăng ký hoặc so sánh với các dữ liệu lịch sử để phát hiện những thay đổi của
API do sự thay đổi về nguyên liệu, thông số vận hành thiết bị, hoặc quy trình
sản xuất.
11.23. Trong trường hợp
có quy định chất lượng về vi sinh vật, phải tiến hành kiểm tra vi sinh vật
thích hợp trên từng lô sản phẩm trung gian và API.
11.3. Thẩm định quy
trình phân tích –
xem Mục 12
11.4. Phiếu kiểm nghiệm
11.40. Phải xuất Phiếu
kiểm nghiệm xác thực cho từng lô sản phẩm trung gian hoặc API theo yêu cầu.
11.41. Phải cung cấp
thông tin về tên của sản phẩm trung gian hoặc API, bao gồm phẩm cấp khi thích
hợp, số lô, ngày xuất xưởng trên Phiếu kiểm nghiệm. Đối với sản phẩm trung gian
hoặc API có hạn sử dụng thì hạn sử dụng phải được ghi trên nhãn và Phiếu kiểm
nghiệm. Đối với sản phẩm trung gian hoặc API có ngày thử lại thì ngày thử lại
phải được ghi trên nhãn và/hoặc Phiếu kiểm nghiệm.
11.42. Phiếu kiểm
nghiệm phải liệt kê từng thử nghiệm thực hiện theo dược điển hoặc yêu cầu của
khách hàng, bao gồm giới hạn chấp nhận và kết quả thu được bằng số (nếu kết quả
thử nghiệm là số).
11.43. Phiếu kiểm nghiệm
phải được người có thẩm quyền của đơn vị chất lượng ghi ngày và ký tên và phải
chỉ rõ tên, địa chỉ và số điện thoại của nhà sản xuất gốc. Trong trường hợp
việc phân tích được thực hiện bởi một nhà đóng gói lại hoặc một nhà chế biến
lại, Phiếu kiểm nghiệm phải chỉ rõ tên, địa chỉ và số điện thoại của nhà đóng
gói lại/nhà chế biến lại và tham chiếu tới tên của nhà sản xuất gốc.
11.44. Nếu Phiếu kiểm
nghiệm mới được cấp bởi hoặc nhân danh nhà đóng gói lại/nhà chế biến lại, đại
lý hoặc nhà môi giới, thì các phiếu này phải chỉ rõ tên, địa chỉ và số điện
thoại của phòng thí nghiệm đã thực hiện phân tích. Chúng cũng phải tham chiếu
đến tên và địa chỉ của nhà sản xuất gốc và Phiếu kiểm nghiệm gốc của lô, phải
đính kèm một bản sao của Phiếu kiểm nghiệm.
11.5. Theo dõi độ ổn
định của API
11.50. Phải thiết kế
một chương trình kiểm tra liên tục, được ghi chép để theo dõi độ ổn định của
API, và kết quả phải được sử dụng để xác nhận điều kiện bảo quản và kiểm tra
lại hoặc hạn sử dụng phù hợp.
11.51. Quy trình kiểm
tra sử dụng trong thử nghiệm độ ổn định phải được thẩm định và phải có tính ổn
định.
11.52. Mẫu ổn định phải
được bảo quản trong thùng chứa mô phỏng thùng chứa lưu hành trên thị trường. Ví
dụ nếu API được bán trong túi, đựng trong thùng bằng sợi, mẫu độ ổn định phải
đóng gói trong túi cùng chất liệu và đặt trong thùng có thành phần chất liệu
giống hệt hoặc tương tự với thùng lưu hành trên thị trường với kích thước nhỏ
hơn.
11.53. Thông thường
phải đưa vào chương trình theo dõi độ ổn định ba lô sản xuất thương mại đầu
tiên để xác nhận ngày thử lại hoặc hạn sử dụng. Tuy nhiên, khi dữ liệu từ
nghiên cứu trước đây cho thấy API dự kiến sẽ vẫn ổn định ít nhất hai năm thì có
thể sử dụng ít hơn ba lô.
11.54. Sau đó, phải đưa
thêm vào chương trình theo dõi độ ổn định ít nhất một lô API được sản xuất mỗi
năm (trừ khi năm đó không sản xuất) và kiểm tra tối thiểu hàng năm để xác nhận
độ ổn định.
11.55. Đối với các API
có tuổi thọ ngắn, phải thực hiện thử nghiệm thường xuyên hơn. Ví dụ, đối với
API công nghệ sinh học/sinh học và các API khác có tuổi thọ một năm hoặc ngắn
hơn, mẫu ổn định phải lấy và thử hàng tháng với ba tháng đầu tiên, và cách khoảng
ba tháng sau đó. Khi dữ liệu hiện có xác nhận độ ổn định của API không bị tổn
hại, có thể xem xét bỏ bớt khoảng thời gian kiểm tra quy định (ví dụ, thử
nghiệm 9 tháng).
11.56. Các điều kiện
bảo quản phải phù hợp với Hướng dẫn về độ ổn định của Hội đồng quốc tế về hài
hòa các yêu cầu kỹ thuật đối với dược phẩm sử dụng cho con người (ICH).
11.6. Ghi ngày hết hạn
và ngày thử lại
11.60. Khi một sản phẩm
trung gian nhằm mục đích để chuyển giao bên ngoài hệ thống quản lý nguyên liệu
của nhà sản xuất và ngày hết hạn hoặc thử lại được ấn định, phải có thông tin
xác nhận độ ổn định (ví dụ, dữ liệu công bố, kết quả kiểm tra).
11.61. Ngày hết hạn
hoặc thử lại của API phải dựa trên đánh giá dữ liệu nhận được từ việc nghiên
cứu độ ổn định. Trong thực tế thường là sử dụng ngày thử lại, không phải ngày
hết hạn.
11.62. Ngày hết hạn
hoặc thử lại của API bước đầu có thể dựa trên các lô ở quy mô thử nghiệm, nếu (1)
các lô thử nghiệm sử dụng phương pháp sản xuất và quy trình mô phỏng quy trình
cuối cùng được sử dụng trên quy mô sản xuất thương mại; và (2) chất lượng của
API đại diện cho nguyên liệu được thực hiện trên quy mô thương mại.
11.63. Phải lấy một mẫu
đại diện cho mục đích thử lại.
11.7. Mẫu lưu
11.70. Việc đóng gói và
xử lý mẫu dự trữ nhằm mục đích có thể đánh giá sau này về chất lượng của lô API
và không nhằm mục đích thử nghiệm độ ổn định trong tương lai.
11.71. Mẫu dự trữ xác
định phù hợp của mỗi lô API phải giữ lại một năm sau ngày hết hạn của lô do nhà
sản xuất ấn định, hoặc ba năm sau khi phân phối lô, trường hợp khác sẽ lâu hơn.
Đối với các API có ngày thử lại, mẫu lưu cùng loại phải giữ lại ba năm sau khi
lô được nhà sản xuất phân phối hoàn toàn.
11.72. Mẫu dự trữ phải
bảo quản giống như phương pháp đóng gói mà API được bảo quản hoặc theo phương
thức có thể bảo vệ tương đương hoặc tốt hơn phương thức đóng gói trên thị
trường. Phải lưu đủ số lượng để tiến hành tối thiểu hai lần phân tích trọn vẹn
theo dược điển, hoặc hai lần phân tích đầy đủ các tiêu chuẩn trong trường hợp
không có chuyên luận dược điển.
12.
Thẩm định
12.1. Chính sách thẩm
định
12.10. Chính sách thẩm
định tổng thể, mục đích và phương pháp thẩm định của công ty, bao gồm thẩm định
quy trình sản xuất, quy trình vệ sinh, phương pháp phân tích, quy trình kiểm
tra và kiểm soát trong quá trình, hệ thống máy tính, và trách nhiệm cá nhân để
soạn thảo, đánh giá, phê duyệt và tài liệu của mỗi bước thẩm định, phải được
lập thành văn bản.
12.11. Thông thường,
phải xác định các thông số/thuộc tính quan trọng trong giai đoạn phát triển,
hoặc từ dữ liệu lịch sử, và phải xác định phạm vi cần thiết cho hoạt động lặp
lại. Các thông số và thuộc tính bao gồm:
Xác định API về mặt thuộc
tính sản phẩm quan trọng;
Xác định các thông số quá
trình có thể ảnh hưởng quan trọng đến thuộc tính chất lượng của API;
Xác định khoảng cho mỗi
thông số quá trình quan trọng dự kiến sẽ được sử dụng trong sản xuất và kiểm
soát quá trình thường quy.
12.12. Phải mở rộng
thẩm định đến các hoạt động được xác định là quan trọng đối với chất lượng và
độ tinh khiết của API.
12.2. Tài liệu thẩm
định
12.20. Phải xây dựng đề
cương thẩm định bằng văn bản xác định cách thức tiến hành thẩm định một quy
trình cụ thể. Đề cương phải được đơn vị chất lượng và các đơn vị được chỉ định
khác xem xét và phê chuẩn.
12.21. Đề cương thẩm
định phải xác định các công đoạn quá trình chủ yếu và tiêu chí chấp nhận cũng
như loại thẩm định được thực hiện (ví dụ, hồi cứu, tiên lượng, đồng thời) và số
lần thực hiện quy trình.
12.22. Phải chuẩn bị
báo cáo thẩm định tham khảo chéo đến đề cương thẩm định, bằng việc tóm tắt các
kết quả thu được, bình luận về các sai lệch đã quan sát, và đưa ra kết luận
thích hợp, bao gồm những thay đổi khuyến nghị để khắc phục khiếm khuyết.
12.23. Phải ghi chép và
giải trình thích hợp những thay đổi so với đề cương thẩm định.
12.3. Đánh giá
12.30. Trước khi bắt
đầu hoạt động thẩm định quá trình, phải hoàn tất việc đánh giá phù hợp các hệ
thống thiết bị và hệ thống phụ trợ chủ yếu. Việc đánh giá thường được thực hiện
bằng cách tiến hành riêng lẻ hoặc kết hợp các hoạt động sau:
Đánh giá thiết kế (DQ):
hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh thiết kế được đề nghị
về nhà xưởng, tiện ích, thiết bị hoặc hệ thống phù hợp với mục đích dự định;
Đánh giá lắp đặt (IQ):
hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh thiết bị hoặc hệ
thống, khi lắp đặt hoặc sửa chữa phù hợp với thiết kế được duyệt, khuyến nghị
của nhà sản xuất và/hoặc yêu cầu của người sử dụng;
Đánh giá vận hành (OQ):
hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh thiết bị hoặc hệ
thống, khi lắp đặt hoặc sửa chữa, vận hành như dự định trong toàn bộ khoảng vận
hành dự kiến.
Đánh giá hiệu năng (PQ):
hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh hệ thống thiết bị và
hệ thống phụ trợ, khi kết nối với nhau, có thể thực hiện hiệu quả và lặp lại
thông số kỹ thuật và phương pháp công nghệ đã phê duyệt.
12.4. Phương pháp thẩm
định quy trình
12.40. Thẩm định quy
trình (PV) là bằng chứng bằng văn bản ghi nhận quy trình, được vận hành trong khoảng
các thông số đã thiết lập, có thể thực hiện hiệu quả và lặp đi lặp lại để sản
xuất một sản phẩm trung gian hoặc API đáp ứng tiêu chuẩn và thuộc tính chất
lượng định trước.
12.41. Có ba phương
pháp thẩm định. Thẩm định tiên lượng là phương pháp được ưu tiên nhất, nhưng
cũng có những trường hợp ngoại lệ có thể sử dụng các phương pháp khác. Những
phương pháp này và ứng dụng của chúng được liệt kê dưới đây.
12.42. Thông thường
phải thực hiện thẩm định tiên lượng đối với tất cả các quy trình sản xuất API
như quy định tại 12.12. Thẩm định tiên lượng một quy trình sản xuất API phải
hoàn tất trước khi phân phối ra thị trường sản phẩm thuốc được sản xuất từ API
đó.
12.43. Thẩm định đồng
thời có thể thực hiện khi không thể có dữ liệu từ các tiến trình sản xuất lặp
lại bởi chỉ có một số lượng lô API hạn chế đã sản xuất, các lô API sản xuất
không thường xuyên, hoặc các lô API được sản xuất bởi một quy trình đã thẩm
định, nay được sửa đổi. Trước khi hoàn thành thẩm định đồng thời, các lô có thể
được xuất và sử dụng cho dược phẩm để phân phối trên thị trường trên cơ sở giám
sát và thử nghiệm kỹ lưỡng lô API.
12.44. Chấp nhận việc
thực hiện thẩm định hồi cứu đối với các quy trình ổn định đã có từ lâu, đã từng
sử dụng mà không có thay đổi đáng kể về chất lượng của API do các thay đổi về
nguyên liệu, thiết bị, hệ thống, cơ sở, hoặc quá trình sản xuất. Phương pháp
thẩm định này có thể sử dụng khi:
1) Thuộc tính chất
lượng quan trọng và các thông số quy trình trọng yếu đã được xác định;
2) Tiêu chí chấp nhận
và các kiểm soát trong quá trình thích hợp đã được xác lập;
3) Không có sự cố đáng
kể về quy trình/sản phẩm do các nguyên nhân khác ngoài lỗi của người vận hành
hoặc sự cố thiết bị không liên quan đến sự phù hợp của thiết bị; và
4) Đã thiết lập được
bản theo dõi về tỷ lệ của tạp chất trong API.
11.45. Các lô lựa chọn
để thẩm định hồi cứu phải đại diện cho tất các các lô được sản xuất trong quá
trình xem xét, bao gồm các lô không đạt tiêu chuẩn và phải đủ số lượng để chứng
minh sự nhất quán của quy trình. Có thể kiểm tra mẫu lưu để có dữ liệu đánh giá
hồi cứu quy trình.
12.5. Chương trình thẩm
định quy trình
12.50. Số lần thực hiện
quy trình sản xuất để thẩm định nên tùy thuộc vào độ phức tạp của quy trình và
tính nghiêm trọng của việc thay đổi quy trình đang xem xét. Đối với thẩm định
tiên lượng và thẩm định đồng thời, phải sử dụng ba lô sản xuất thành công liên
tiếp theo hướng dẫn, tuy nhiên có thể có những tình huống phải thực hiện thêm
quy trình để đảm bảo chứng minh sự nhất quán của quy trình (ví dụ, các quy
trình sản xuất API phức tạp hoặc quy trình sản xuất API với thời gian hoàn
thành kéo dài). Đối với thẩm định hồi cứu, thông thường phải kiểm tra dữ liệu
từ mười đến ba mươi lô liên tiếp để đánh giá sự nhất quán của quy trình, nhưng
có thể kiểm tra ít lô hơn nếu hợp lý.
12.51. Phải kiểm soát
và theo dõi các thông số quá trình quan trọng trong suốt nghiên cứu thẩm định
quy trình. Các thông số quá trình không liên quan đến chất lượng, chẳng hạn như
các biến số kiểm soát nhằm giảm thiểu tiêu thụ năng lượng hoặc sử dụng thiết
bị, không cần thiết đưa vào trong thẩm định quy trình.
12.52. Việc thẩm định
quy trình phải xác nhận là mô tả tạp chất của từng API là trong giới hạn quy
định. Mô tả tạp chất cần bằng hoặc hơn số liệu lịch sử và, nếu có thể, bản mô
tả xác định trong phát triển quy trình hoặc cho tất cả các lô sử dụng trong
nghiên cứu lâm sàng và độc tính chủ yếu.
12.6. Đánh giá định kỳ
các hệ thống đã thẩm định
12.60. Phải định kỳ
đánh giá hệ thống và các quy trình để xác nhận là chúng vẫn hoạt động một cách
hợp lý. Thường không phải tái thẩm định trong trường hợp không có những thay
đổi đáng kể đối với hệ thống hoặc quy trình, và việc đánh giá chất lượng khẳng
định là hệ thống hoặc quy trình đang sản xuất nguyên liệu đáp ứng tiêu chuẩn kỹ
thuật một cách nhất quán.
12.7. Thẩm định vệ sinh
12.70. Thông thường
phải thẩm định quy trình vệ sinh. Nhìn chung, thẩm định vệ sinh phải chú ý đến
các vị trí hoặc công đoạn của quá trình mà tạp nhiễm hoặc việc mang sang các
chất gây ra nguy cơ lớn nhất đối với chất lượng API. Ví dụ, khi bắt đầu sản
xuất có thể không cần thiết thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị do dư lượng
được loại bỏ bởi công đoạn tinh chế tiếp theo.
12.71. Việc thẩm định
quy trình vệ sinh phải phản ánh biểu đồ sử dụng thiết bị thực tế. Nếu các API
hoặc sản phẩm trung gian khác nhau được sản xuất trên cùng một thiết bị và việc
vệ sinh thiết bị là cùng quy trình, phải chọn một mẫu đại diện của sản phẩm
trung gian hoặc API để thẩm định vệ sinh. Việc lựa chọn này phải dựa trên độ
hòa tan, mức độ khó làm vệ sinh và tính toán giới hạn dư lượng trên cơ sở hoạt
lực, độc tính và độ bền vững.
12.72. Đề cương thẩm
định vệ sinh phải mô tả thiết bị được làm vệ sinh, quy trình, vật liệu, mức độ
làm sạch chấp nhận, các thông số giám sát và kiểm soát, và phương pháp phân
tích. Đề cương cũng phải chỉ rõ loại mẫu phải thu được, cách lấy và dán nhãn.
12.73. Việc lấy mẫu
phải bao gồm lấy bằng gạc, tráng rửa hoặc các phương pháp khác, khi thích hợp
(ví dụ, chiết trực tiếp) để phát hiện cả dư lượng không hòa tan và dư lượng hòa
tan. Phương pháp lấy mẫu sử dụng phải có khả năng đo lường định lượng mức dư
lượng trên bề mặt thiết bị sau khi vệ sinh. Việc lấy mẫu bằng gạc có thể là
không thực tế khi bề mặt tiếp xúc sản phẩm khó tiếp cận do thiết kế của thiết
bị và/hoặc những hạn chế của phương pháp (ví dụ, mặt trong của các đường ống,
ống truyền dẫn, thùng phản ứng có miệng nhỏ hoặc xử lý nguyên liệu độc, và
thiết bị nhỏ phức tạp chẳng hạn như máy phun khí dung và máy sấy tầng sôi kích
thước nhỏ).
12.74. Phải sử dụng
phương pháp phân tích được thẩm định có đủ độ nhạy để phát hiện dư lượng hoặc
chất gây nhiễm. Giới hạn phát hiện của mỗi phương pháp phân tích phải đủ nhạy
để phát hiện mức dư lượng hoặc chất gây nhiễm chấp nhận đã quy định. Phải quy
định mức độ phục hồi đạt được của phương pháp. Mức dư lượng phải thực tế, khả
thi, có thể kiểm tra và dựa trên dư lượng có hại nhất. Giới hạn có thể được xác
lập dựa trên kiến thức tối thiểu về dược lý học, độc chất học hoặc hoạt tính
sinh lý của API hoặc thành phần có hại nhất của nó.
12.75. Nghiên cứu về vệ
sinh/tẩy trùng thiết bị phải chú ý đến tạp nhiễm vi sinh vật và nội độc tố đối
với quá trình khi có yêu cầu giảm tổng số vi sinh vật đếm được hoặc nội độc tố
trong API, hoặc các quá trình khác mà tạp nhiễm có thể liên quan (ví dụ, sử
dụng API không tiệt trùng để sản xuất các sản phẩm vô trùng).
12.76. Phải giám sát
quy trình vệ sinh vào những khoảng thời gian thích hợp sau khi thẩm định để đảm
bảo các quy trình này có hiệu quả khi sử dụng trong sản xuất thường quy. Có thể
theo dõi tình trạng sạch của thiết bị bằng các thử nghiệm phân tích và kiểm tra
trực quan, nếu khả thi. Kiểm tra bằng mắt có thể cho phép phát hiện lượng lớn
tạp nhiễm tập trung trong một diện tích nhỏ mà có thể không phát hiện được bằng
phương pháp lấy mẫu và/hoặc phân tích.
12.8. Thẩm định phương
pháp phân tích
12.80. Phải thẩm định
phương pháp phân tích trừ khi phương pháp sử dụng có trong dược điển hoặc tiêu
chuẩn tham khảo được công nhận liên quan khác. Tuy nhiên, sự phù hợp của tất cả
các phương pháp thử nghiệm phải được xác nhận trong điều kiện sử dụng thực tế
và được ghi chép.
12.81. Phải thẩm định
các phương pháp bao gồm các tiêu chuẩn trong hướng dẫn phương pháp thẩm định và
phân tích của ICH. Mức độ thẩm định phân tích thực hiện phải phản ánh mục đích
của việc phân tích và công đoạn của quá trình sản xuất API.
12.82. Phải xem xét
đánh giá thích hợp thiết bị phân tích trước khi thẩm định phương pháp phân
tích.
12.83. Phải lưu giữ hồ
sơ đầy đủ về mọi thay đổi của phương pháp phân tích đã thẩm định. Hồ sơ này
phải bao gồm lý do của việc sửa đổi và dữ liệu thích hợp để xác nhận rằng kết
quả từ quy trình sửa đổi là chính xác và đáng tin cậy như phương pháp quy định.
13.
Kiểm soát thay đổi
13.10. Phải thiết lập
một hệ thống kiểm soát thay đổi chính thức để đánh giá tất cả những thay đổi có
thể ảnh hưởng đến sản xuất và kiểm soát sản phẩm trung gian hoặc API.
13.11. Phải có quy
trình bằng văn bản cho việc xác định, tài liệu, đánh giá phù hợp, và phê duyệt
những thay đổi đối với nguyên liệu, tiêu chuẩn, phương pháp phân tích, cơ sở,
hệ thống phụ trợ, thiết bị (bao gồm phần cứng máy tính), các công đoạn chế
biến, vật liệu dán nhãn và bao gói, và phần mềm máy tính.
13.12. Bất kỳ đề xuất
nào về các thay đổi liên quan đến GMP, phải được đơn vị tổ chức thích hợp soạn
thảo, xem xét, phê duyệt và được đơn vị chất lượng xem xét, phê chuẩn.
13.13. Phải đánh giá
khả năng tác động của thay đổi được đề xuất đến chất lượng sản phẩm trung gian
hoặc API. Một quy trình phân loại có thể giúp xác định mức độ kiểm tra, thẩm
định và tài liệu cần thiết để chứng minh những thay đổi về một quy trình đã
thẩm định. Những thay đổi có thể được phân loại (ví dụ như, nhỏ hoặc lớn) tùy
thuộc vào bản chất và mức độ của thay đổi, và ảnh hưởng có thể của những thay
đổi này đến quá trình. Đánh giá khoa học phải quyết định kiểm tra và nghiên cứu
thẩm định bổ sung nào là thích hợp để chứng minh cho việc thay đổi quy trình đã
thẩm định.
13.14. Khi thực hiện
những thay đổi đã được phê duyệt, phải có các biện pháp để đảm bảo rằng tất cả
tài liệu bị ảnh hưởng bởi những thay đổi này đã được điều chỉnh.
13.15. Sau khi thực
hiện thay đổi, phải có một đánh giá với lô đầu tiên được sản xuất hoặc kiểm tra
theo sự thay đổi.
13.16. Phải đánh giá
khả năng ảnh hưởng đến ngày thử lại hoặc hạn dùng đã xác lập đối với những thay
đổi quan trọng. Nếu cần thiết, mẫu sản phẩm trung gian hoặc API được sản xuất
bởi quá trình sửa đổi có thể được đưa vào chương trình thử độ ổn định cấp tốc
và/hoặc có thể bổ sung vào chương trình theo dõi độ ổn định.
13.17. Phải thông báo
cho các nhà sản xuất dạng bào chế hiện tại về những thay đổi về quy trình sản
xuất và kiểm soát quá trình đã thiết lập có thể ảnh hưởng đến chất lượng của
API.
14.
Loại bỏ và sử dụng lại nguyên liệu
14.1. Loại bỏ
14.10. Phải xác định
tình trạng và biệt trữ sản phẩm trung gian và API không đạt tiêu chuẩn quy
định. Những sản phẩm trung gian hoặc API này có thể được chế biến lại hoặc phục
hồi như mô tả dưới đây. Phải ghi lại việc xử lý cuối cùng đối với nguyên liệu
bị từ chối.
14.2. Chế biến lại
14.20. Việc đưa một sản
phẩm trung gian hoặc API, kể cả sản phẩm trung gian hoặc API không phù hợp với
tiêu chuẩn trở lại quá trình và tái chế bằng cách lặp lại công đoạn kết tinh
hoặc công đoạn thao tác vật lý hoặc hóa học thích hợp khác (ví dụ, chưng cất,
lọc, sắc ký, xay) là một phần quy trình sản xuất đã quy định thường được coi là
chấp nhận được. Tuy nhiên, nếu việc chế biến lại được sử dụng cho phần lớn của
các lô thì việc chế biến lại này phải đưa vào như một phần của quy trình sản
xuất chuẩn.
14.21. Việc kéo dài một
công đoạn chế biến sau khi kiểm tra trong quá trình cho thấy công đoạn chưa
hoàn thành thì được xem là một phần của quá trình bình thường. Đây không được
coi là chế biến lại.
14.22. Việc đưa một
nguyên liệu chưa phản ứng trở lại quá trình và lặp lại một phản ứng hóa học
được coi là tái chế trừ khi điều này là một phần quy định của quy trình. Việc
tái chế như vậy phải đánh giá cẩn thận trước để đảm bảo chất lượng của sản phẩm
trung gian hoặc API không bị ảnh hưởng bất lợi do khả năng hình thành sản phẩm
phụ và nguyên liệu phản ứng quá mức.
14.3. Tái chế
14.30. Phải thực hiện điều
tra nguyên nhân không phù hợp trước khi đưa ra quyết định phục hồi một lô không
phù hợp tiêu chuẩn quy định.
14.31. Lô đã phục hồi
phải được đánh giá, kiểm tra thích hợp, thử độ ổn định nếu đảm bảo, và tài liệu
chứng minh là sản phẩm phục hồi có chất lượng tương đương sản phẩm được sản
xuất bởi quy trình gốc. Thông thường, thẩm định đồng thời là phương pháp thẩm
định thích hợp cho sản phẩm phục hồi. Thẩm định đồng thời chấp nhận đề cương
xác định quy trình phục hồi được thực hiện như thế nào, và kết quả dự kiến. Nếu
chỉ có một lô được phục hồi, thì có thể viết một báo cáo và xuất lô khi nhận
thấy có thể chấp nhận.
14.32. Phải có quy
trình để so sánh mô tả tạp chất của mỗi lô phục hồi với các lô được sản xuất
theo quy trình quy định. Trường hợp phương pháp phân tích thường quy không đủ
để mô tả lô phục hồi, phải sử dụng phương pháp bổ sung.
14.4. Phục hồi nguyên
liệu và dung môi
14.40. Việc phục hồi
(ví dụ, từ dịch lọc hoặc dung dịch mẹ) chất phản ứng, sản phẩm trung gian hoặc
API được coi là chấp nhận được, với điều kiện là quy trình hiện tại về phục hồi
đã được phê duyệt và nguyên liệu phục hồi đáp ứng tiêu chuẩn phù hợp với mục
đích sử dụng.
14.41. Dung môi có thể
được phục hồi và tái sử dụng trong cùng quá trình hoặc quá trình khác, với điều
kiện là quy trình phục hồi được kiểm tra và giám sát để đảm bảo dung môi đạt
tiêu chuẩn phù hợp trước khi sử dụng lại hoặc pha trộn với nguyên liệu được
chấp nhận khác.
14.42. Dung môi và chất
phản ứng mới và được phục hồi có thể được kết hợp nếu việc thử nghiệm thỏa đáng
cho thấy sự phù hợp của chúng đối với tất cả các quy trình sản xuất trong đó
chúng có thể được sử dụng.
14.43. Phải ghi chép
đầy đủ việc sử dụng dung dịch mẹ, dung môi phục hồi và các nguyên liệu phục hồi
khác.
14.5. Hàng trả lại
14.50. Sản phẩm trung
gian hoặc API bị trả lại phải được xác định tình trạng và biệt trữ.
14.51. Nếu các điều
kiện bảo quản hoặc vận chuyển sản phẩm trung gian hoặc API trước hoặc trong quá
trình trả lại, hoặc tình trạng các thùng hàng bị quăng quật nghi ngờ về chất
lượng, sản phẩm trung gian hoặc API phải được tái chế, phục hồi hoặc hủy bỏ
thích hợp.
14.52. Phải lưu giữ hồ
sơ sản phẩm trung gian hoặc API trả lại. Hồ sơ mỗi lần trả lại phải bao gồm:
Tên và địa chỉ của người
nhận
Số lô và số lượng sản phẩm
trung gian hoặc API trả lại
Lý do trả lại
Việc sử dụng hoặc hủy bỏ
sản phẩm trung gian hoặc API trả lại.
15.
Khiếu nại và thu hồi
15.10. Mọi khiếu nại
liên quan đến chất lượng, dù bằng miệng hoặc bằng văn bản, phải được ghi nhận
và điều tra theo một quy trình bằng văn bản.
15.11. Hồ sơ khiếu nại
phải bao gồm:
Tên và địa chỉ của người
khiếu nại;
Tên (và chức vụ, nếu có)
và số điện thoại của người trình khiếu nại;
Loại khiếu nại (bao gồm cả
tên và số lô của API);
Ngày nhận được khiếu nại;
Hành động thực hiện ban
đầu (gồm ngày tháng và danh tính của người thực hiện hành động);
Các hành động thực hiện
tiếp theo;
Phản hồi cho người khiếu
nại đầu tiên (gồm ngày gửi trả lời); và
Quyết định cuối cùng về lô
hoặc mẻ sản phẩm trung gian hoặc API.
15.12. Hồ sơ khiếu nại
phải được giữ lại để đánh giá xu hướng, tần suất liên quan đến sản phẩm, và mức
độ nghiêm trọng với quan điểm nhằm đưa ra biện pháp khắc phục bổ sung tức thì,
nếu thích hợp.
15.13. Phải có quy
trình bằng văn bản xác định các trường hợp phải xem xét thu hồi một sản phẩm
trung gian hoặc API.
15.14. Quy trình thu
hồi phải chỉ rõ ai phải tham gia vào đánh giá thông tin, việc thu hồi được
triển khai như thế nào, những ai phải được thông báo về thu hồi, và phải xử lý
nguyên liệu thu hồi như thế nào.
15.15. Trong trường hợp
tình trạng nghiêm trọng hoặc có khả năng đe dọa đến tính mạng, phải thông báo
cho cơ quan quản lý địa phương, quốc gia hoặc quốc tế.
16.
Nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phòng thí nghiệm)
16.10. Tất cả các nhà
sản xuất hợp đồng (bao gồm các phòng thí nghiệm) phải tuân thủ quy định của GMP
trong Hướng dẫn này. Phải quan tâm đặc biệt để phòng ngừa nhiễm chéo và để cung
cấp cho truy xuất nguồn gốc.
16.11. Bên hợp đồng
phải đánh giá các nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm các phòng thí nghiệm) để đảm
bảo các hoạt động diễn ra tại cơ sở hợp đồng phù hợp với GMP.
16.12. Phải có hợp đồng
bằng văn bản được phê chuẩn hoặc thỏa thuận chính thức giữa bên hợp đồng và bên
nhận hợp đồng trong đó xác định chi tiết trách nhiệm về GMP, bao gồm các biện
pháp về chất lượng, của mỗi bên.
16.13. Hợp đồng phải
cho phép bên hợp đồng kiểm tra cơ sở của bên nhận hợp đồng về việc tuân thủ
GMP.
16.14. Trường hợp cho
phép hợp đồng phụ, bên nhận hợp đồng không được chuyển giao cho bên thứ ba các
công việc ủy thác cho mình trong hợp đồng mà không có sự đánh giá và phê duyệt
thỏa thuận trước của bên hợp đồng.
16.15. Phải lưu giữ và
có sẵn hồ sơ sản xuất và thí nghiệm tại cơ sở hoạt động diễn ra.
16.16. Không được thực hiện
những thay đổi về quy trình, thiết bị, phương pháp kiểm tra, tiêu chuẩn hoặc
các điều kiện khác của hợp đồng trừ khi bện hợp đồng đã được thông báo và chấp
thuận việc thay đổi.
17.
Các đại lý, môi giới, buôn bán, phân phối, đóng gói lại và dán nhãn lại
17.1. Áp dụng
17.10. Mục này áp dụng
cho bất kỳ bên nào khác ngoài nhà sản xuất gốc có thể kinh doanh và/hoặc sở
hữu, đóng gói lại, dán nhãn lại, phân phối hoặc tồn trữ một API hoặc sản phẩm
trung gian.
17.11. Tất cả các đại
lý, môi giới, thương nhân, nhà đóng gói lại và dán nhãn lại phải tuân thủ theo
quy định GMP tại Hướng dẫn này.
17.2. Truy xuất nguồn
gốc của API và sản phẩm trung gian đã phân phối
17.20. Các đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải cung cấp
khả năng truy xuất đầy đủ nguồn gốc của API và sản phẩm trung gian mà mình phân
phối. Phải lưu giữ và có sẵn các tài liệu bao gồm:
Danh tính nhà sản xuất gốc
Địa chỉ của nhà sản xuất
gốc
Đơn đặt hàng
Vận đơn (tài liệu vận
chuyển)
Tài liệu tiếp nhận
Tên hoặc tên được đặt của
API hoặc sản phẩm trung gian
Số lô của nhà sản xuất
Hồ sơ vận chuyển và phân
phối
Tất cả các Phiếu kiểm
nghiệm xác thực, bao gồm Phiếu kiểm nghiệm của nhà sản xuất gốc
Ngày thử lại hoặc ngày hết
hạn
17.3. Quản lý chất
lượng
17.30. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải thiết
lập, ghi chép và thực hiện một hệ thống kiểm soát chất lượng hiệu quả, như quy
định tại Mục 2.
17.4. Đóng gói lại, dán
nhãn lại và lưu giữ API và sản phẩm trung gian
17.40. Việc đóng gói
lại, dán nhãn lại và lưu giữ API và sản phẩm trung gian phải thực hiện với các
kiểm soát GMP thích hợp, như được quy định trong hướng dẫn này để tránh lẫn lộn
hay mất nhận dạng hoặc độ tinh khiết của API hoặc sản phẩm trung gian.
17.41. Việc đóng gói
lại phải thực hiện trong điều kiện môi trường thích hợp để tránh tạp nhiễm và
nhiễm chéo.
17.5. Độ ổn định
17.50. Phải tiến hành
nghiên cứu độ ổn định để khẳng định hạn dùng hoặc ngày thử lại đã định nếu API
hoặc sản phẩm trung gian được đóng gói lại trong bao bì khác với bao bì sử dụng
của nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian.
17.6. Truyền đạt thông
tin
17.60. Đại lý, môi
giới, nhà phân phối, đóng gói lại, hoặc dán nhãn lại phải truyền đạt tất cả
thông tin về chất lượng hoặc quy chế nhận được từ nhà sản xuất API hoặc sản
phẩm trung gian cho khách hàng, và từ khách hàng tới nhà sản xuất API hoặc sản
phẩm trung gian.
17.61. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại khi cung cấp
API hoặc sản phẩm trung gian cho khách hàng phải cung cấp tên của nhà sản xuất
API hoặc sản phẩm trung gian gốc và số lô cung cấp.
17.62. Đại lý cũng phải
cung cấp danh tính của nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc cho cơ
quan quản lý theo yêu cầu. Nhà sản xuất gốc có thể phản hồi trực tiếp cho cơ
quan quản lý hoặc thông qua các đại lý ủy quyền, tùy thuộc vào mối quan hệ pháp
lý giữa đại lý ủy quyền và nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc (trong
ngữ cảnh này “ủy quyền” đề cập đến ủy quyền của nhà sản xuất).
17.63. Phải đáp ứng
hướng dẫn cụ thể về Phiếu kiểm nghiệm tại Mục 11.4.
17.7. Xử lý khiếu nại
và thu hồi
17.70. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải lưu giữ
hồ sơ khiếu nại và thu hồi của tất cả khiếu nại và thu hồi theo quy định tại Mục 15.
17.71. Trường hợp cho
phép, đại lý, môi giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn
lại phải cùng với nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc xem xét đơn khiếu
nại để quyết định có phải triển khai thêm biện pháp với các khách hàng khác có
thể nhận được API hoặc sản phẩm trung gian này, hay với cơ quan quản lý, hoặc
cả hai. Phải tiến hành điều tra nguyên nhân khiếu nại hoặc thu hồi và được một
bên thích hợp thực hiện và ghi chép.
17.72. Trường hợp khiếu
nại liên quan đến nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc, hồ sơ lưu giữ
của đại lý, môi giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn
lại phải bao gồm phản hồi nhận được từ nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung
gian gốc (gồm ngày tháng và thông tin được cung cấp).
17.8. Xử lý hàng trả
lại
17.80. Hàng trả lại
phải xử lý theo quy định tại Mục 14.52. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải lưu giữ
tài liệu về API và sản phẩm trung gian trả lại.
18.
Hướng dẫn cụ thể về sản xuất API bằng cách nuôi cấy tế bào/lên men
18.1. Quy định chung
18.10. Mục đích của mục
18 là nhằm đề cập đến các kiểm soát đặc biệt đối với API hoặc sản phẩm trung
gian được sản xuất bằng cách nuôi cấy tế bào hoặc lên men sử dụng các sinh vật
tự nhiên hoặc tái tổ hợp và chưa bao gồm đầy đủ trong các mục trước. Mục này
không phải là một Mục độc lập. Nói chung, các nguyên tắc GMP trong các mục khác
của tài liệu này phải được áp dụng. Phải lưu ý rằng nguyên tắc lên men của quy
trình “cổ điển” sản xuất các phân tử nhỏ và của quy trình sử dụng sinh vật tái
tổ hợp và không tái tổ hợp để sản xuất protein và/hoặc polypeptide là giống
nhau, dù rằng mức độ kiểm soát sẽ có sự khác biệt. Trên thực tế, mục này sẽ đề
cập đến các khác biệt đó. Nói chung, mức độ kiểm soát đối với các quy trình
công nghệ sinh học được sử dụng để sản xuất protein và polypeptide là cao hơn
so với quy trình lên men cổ điển.
18.11. Thuật ngữ “quy
trình công nghệ sinh học” (công nghệ sinh học) đề cập đến việc sử dụng các tế
bào hoặc sinh vật đã được tạo ra hoặc biến đổi DNA tái tổ hợp, lai tạo hoặc
công nghệ khác để sản xuất API. API được sản xuất bằng công nghệ sinh học
thường gồm các chất trọng lượng phân tử cao, chẳng hạn như protein và
polypeptide, được hướng dẫn cụ thể trong Mục này. Một số API có trọng lượng
phân tử thấp, như các kháng sinh, amino acid, vitamin và cacbonhydrate cũng có
thể được sản xuất bởi công nghệ DNA tái tổ hợp. Mức độ kiểm soát đối với các
loại API này là tương tự như sử dụng cho quá trình lên men cổ điển.
18.12. Thuật ngữ “lên
men cổ điển” đề cập đến các quy trình sử dụng vi sinh vật tồn tại trong tự
nhiên và/hoặc được biến đổi bởi các phương pháp thông thường để sản xuất API
(ví dụ, chiếu xạ hoặc đột biến hóa học). API sản xuất bằng “lên men cổ điển”
thường là các sản phẩm trọng lượng phân tử thấp chẳng hạn như các kháng sinh,
amino acid, vitamin và cacbonhydrate.
18.13. Việc sản xuất
API hoặc sản phẩm trung gian từ nuôi cấy tế bào hoặc lên men liên quan đến các
quá trình sinh học như cấy tế bào hoặc chiết xuất và tinh chế nguyên liệu từ
sinh vật sống. Phải Lưu ý rằng có thể có thêm những công đoạn quy trình, chẳng
hạn như biến đổi lý hóa, là một phần của quy trình sản xuất. Các nguyên liệu sử
dụng (thành phần môi trường, chất đệm) có thể giúp khả năng phát triển của chất
gây nhiễm vi sinh vật. Tùy thuộc vào nguồn, phương pháp pha chế và mục đích sử
dụng của API hoặc sản phẩm trung gian, có thể cần thiết kiểm soát mức độ nhiễm
vi sinh vật, nhiễm virus, và/hoặc nội độc tố trong quá trình sản xuất và giám
sát quy trình tại công đoạn thích hợp.
18.14. Phải thiết lập
các kiểm soát thích hợp tại các công đoạn sản xuất để đảm bảo chất lượng sản
phẩm trung gian và/hoặc API. Khi mà Hướng dẫn này bắt đầu ở công đoạn nuôi cấy
tế bào/lên men, các công đoạn trước đó (ví dụ, lập ngân hàng tế bào) phải được
thực hiện dưới sự kiểm soát quá trình thích hợp. Hướng dẫn này bao gồm nuôi cấy
tế bào/lên men tại thời điểm một lọ ngân hàng tế bào được lấy ra để sử dụng
trong sản xuất.
18.15. Phải sử dụng các
kiểm soát thiết bị và môi trường thích hợp để giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
Tiêu chí chấp nhận về chất lượng của môi trường và tần suất giám sát phải tùy
thuộc vào công đoạn sản xuất và điều kiện sản xuất (hở, kín, hoặc hệ thống
kín).
18.16. Nhìn chung, việc
kiểm soát quy trình phải chú ý đến:
Duy trì ngân hàng tế bào
làm việc (nếu thích hợp);
Cấy mầm và mở rộng nuôi
cấy thích hợp;
Kiểm soát các thông số
hoạt động chủ yếu trong quá trình lên men/nuôi cấy tế bào;
Giám sát quá trình về khả
năng sống và phát triển của tế bào (đối với hầu hết quy trình nuôi cấy tế bào)
và năng suất khi thích hợp;
Các quy trình thu hoạch và
tinh chế, loại bỏ các tế bào, mảnh vụn tế bào và thành phần môi trường trong
khi bảo vệ sản phẩm trung gian hoặc API khỏi tạp nhiễm (đặc biệt vi sinh vật tự
nhiên) và giảm chất lượng.
Giám sát mức độ ô nhiễm vi
sinh vật và mức nội độc tố, khi cần thiết tại các công đoạn thích hợp của sản
xuất; và
Vấn đề an toàn virus như
mô tả trong Hướng dẫn Q5A của ICH (Đánh giá an toàn virus của chế phẩm công
nghệ sinh học dẫn xuất từ các dòng tế bào có nguồn gốc từ người hoặc động vật).
18.17. Phải chứng minh
việc loại bỏ các thành phần môi trường, các protein tế bào chủ, các tạp chất
khác của quy trình, tạp chất và chất gây nhiễm liên quan đến sản phẩm, khi cần.
18.2. Bảo quản ngân
hàng tế bào và lưu trữ hồ sơ
18.20. Phải hạn chế để
chỉ người có thẩm quyền được tiếp cận ngân hàng tế bào.
18.21. Ngân hàng tế bào
phải được lưu giữ trong điều kiện bảo quản được thiết kế để duy trì khả năng
sống và ngăn ngừa tạp nhiễm.
18.22. Phải lưu giữ hồ
sơ sử dụng các lọ từ ngân hàng tế bào và điều kiện bảo quản.
18.23. Phải định kỳ
theo dõi ngân hàng tế bào để xác định phù hợp cho sử dụng, khi cần.
18.24. Xem Hướng dẫn
Q5D của ICH (Nguồn gốc và đặc tính của chất nền nuôi cấy tế bào sử dụng trong
sản xuất chế phẩm công nghệ sinh học/Chế phẩm sinh học) để thảo luận đầy đủ hơn
về ngân hàng tế bào.
18.3. Nuôi cấy/Lên men
tế bào
18.30. Phải sử dụng hệ
thống kín khi việc đưa thêm chất nền tế bào, môi trường, chất đệm, khí vô trùng
là cần thiết, nếu có thể. Nếu việc cấy ở bình ban đầu hoặc chuyển và thêm vào
sau đó (môi trường, chất đệm) trong các bình hở, phải có các kiểm soát và quy
trình để giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
18.31. Trường hợp chất
lượng của API có thể bị ảnh hưởng bởi nhiễm vi sinh vật, các thao tác sử dụng
bình hở phải thực hiện trong tủ an toàn sinh học hoặc môi trường được kiểm soát
tương tự.
18.32. Nhân viên phải
mặc áo choàng thích hợp và có biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi xử lý môi
trường.
18.33. Các thông số
hoạt động chủ yếu (ví dụ, nhiệt độ, pH, tốc độ khuấy, bổ sung khí, áp suất)
phải được giám sát để đảm bảo sự nhất quán với quy định của quy trình. Phải
theo dõi khả năng sống, phát triển của tế bào (đối với hầu hết quy trình nuôi
cấy tế bào), và năng suất khi thích hợp. Các thông số chủ yếu sẽ thay đổi từ
quy trình này sang quy trình khác, và đối với lên men cổ điển, có thể không
phải theo dõi một số thông số (ví dụ, khả năng sống của tế bào).
18.34. Phải làm sạch và
tiệt trùng thiết bị nuôi cấy tế bào sau khi sử dụng. Thiết bị lên men phải được
làm sạch, sát trùng hoặc tiệt trùng, khi thích hợp.
18.35. Môi trường nuôi
cấy phải được tiệt trùng trước khi sử dụng khi thích hợp để bảo vệ chất lượng
của API.
18.36. Phải có quy
trình thích hợp để phát hiện tạp nhiễm và quyết định hướng thực hiện hành động.
Các quy trình này phải bao gồm việc xác định tác động của tạp nhiễm lên sản
phẩm và quy trình khử nhiễm thiết bị và trả chúng về điều kiện được sử dụng
trong lô tiếp theo. Phải xác định sinh vật ngoại lai quan sát được trong quá
trình lên men khi phù hợp và phải đánh giá tác động của chúng đến chất lượng
sản phẩm, nếu cần thiết. Kết quả đánh giá này phải được xem xét trong việc xác
định nguyên liệu sản xuất.
18.37. Hồ sơ về các sự
cố tạp nhiễm phải được lưu giữ.
18.38. Thiết bị dùng
chung (nhiều sản phẩm), khi thích hợp có thể kiểm tra thêm đảm bảo sạch sau khi
vệ sinh giữa các đợt sản xuất sản phẩm để giảm thiểu nguy cơ nhiễm chéo.
18.4. Thu hoạch, tách
chiết và tinh chế
18.40. Công đoạn thu
hoạch, hoặc là để loại các tế bào, thành phần tế bào hoặc để thu thập các thành
phần tế bào sau khi phá vỡ, phải được thực hiện trong thiết bị và khu vực được
thiết kế nhằm giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
18.41. Quy trình thu
hoạch và tinh chế là loại bỏ hoặc bất hoạt sinh vật sản xuất, mảnh vỡ tế bào và
thành phần môi trường (mặc dù đã giảm thiểu sự phân hủy, tạp nhiễm và giảm chất
lượng) phải thích hợp để đảm bảo sản phẩm trung gian hoặc API được phục hồi có
chất lượng phù hợp.
18.42. Tất cả các thiết
bị phải được vệ sinh đúng cách, và sát trùng sau khi sử dụng, nếu cần. Có thể
sử dụng để sản xuất nhiều lô liên tục mà không phải vệ sinh nếu chất lượng sản
phẩm trung gian hoặc API không bị ảnh hưởng.
18.43. Nếu sử dụng hệ
thống hở, phải thực hiện tinh chế trong điều kiện môi trường thích hợp cho việc
bảo vệ chất lượng sản phẩm.
18.44. Các kiểm soát bổ
sung, chẳng hạn như sử dụng nhựa sắc ký riêng hoặc kiểm tra thêm chỉ tiêu, có
thể thích hợp nếu thiết bị được sử dụng cho nhiều sản phẩm.
18.5. Công đoạn loại/bất
hoạt Virus
18.50. Xem Hướng dẫn
Q5A của ICH (Đánh giá an toàn virus của chế phẩm công nghệ sinh học dẫn xuất từ
các dòng tế bào có nguồn gốc từ người hoặc động vật) để có thông tin cụ thể
hơn.
18.51. Công đoạn loại
virus và bất hoạt virus là công đoạn xử lý chủ yếu đối với một số quy trình và
phải được thực hiện trong khoảng các thông số đã thẩm định của chúng.
18.52. Phải có các biện
pháp phòng ngừa thích hợp để ngăn chặn việc nhiễm virus tiềm tàng từ các công
đoạn loại/bất hoạt tiền virus tới hậu virus. Do đó, việc chế biến hở c phải
thực hiện trong các khu vực tách biệt với các hoạt động chế biến khác và có hệ
thống xử lý không khí riêng biệt.
18.53. Thường không
được sử dụng cùng thiết bị cho các công đoạn tinh chế khác nhau. Tuy nhiên, nếu
sử dụng cùng thiết bị thì phải vệ sinh và tẩy trùng thiết bị thích hợp trước
khi sử dụng lại. Phải có sự phòng ngừa thích hợp để ngăn chặn khả năng mang
virus từ công đoạn trước đó sang (ví dụ, qua thiết bị hoặc môi trường).
19.
API sử dụng trong thử lâm sàng
19.1. Quy định chung
19.10. Không phải tất
cả kiểm soát trong các mục trước của Hướng dẫn này là phù hợp cho việc sản xuất
một API mới để sử dụng trong quá trình nghiên cứu phát triển của nó. Mục 19
cung cấp hướng dẫn cụ thể duy nhất cho những trường hợp này.
19.11. Các kiểm soát sử
dụng trong sản xuất API để sử dụng trong thử lâm sàng phải phù hợp với giai
đoạn phát triển của sản phẩm thuốc chứa API. Các quy trình chế biến và kiểm tra
phải linh hoạt để cung cấp những thay đổi, như hiểu biết về quy trình nâng lên
và việc thử nghiệm lâm sàng sản phẩm thuốc tiến triển từ giai đoạn tiền lâm
sàng sang các giai đoạn lâm sàng. Một khi việc phát triển thuốc đạt đến giai
đoạn mà API được sản xuất để sử dụng trong sản phẩm thuốc dành cho thử lâm sàng,
nhà sản xuất phải đảm bảo là API được sản xuất tại cơ sở phù hợp, sử dụng các
quy trình sản xuất và kiểm soát thích hợp để đảm bảo chất lượng của API.
19.2. Chất lượng
19.20. Phải áp dụng
khái niệm GMP phù hợp trong sản xuất API để sử dụng trong thử lâm sàng với cơ
chế phê duyệt thích hợp cho mỗi lô.
19.21. Phải quy định
một đơn vị chất lượng độc lập với sản xuất để chấp nhận hay từ chối mỗi lô API
sử dụng trong thử lâm sàng.
19.22. Một số chức năng
kiểm tra thường do đơn vị chất lượng thực hiện có thể được thực hiện trong các
đơn vị tổ chức khác.
19.23. Các biện pháp
chất lượng phải bao gồm một hệ thống để kiểm tra nguyên liệu, vật liệu bao gói,
sản phẩm trung gian, và API.
19.24. Phải đánh giá
các vấn đề về quy trình và chất lượng .
19.25. Việc dán nhãn API
dành cho thử lâm sàng phải được kiểm soát thích hợp và phải xác định nguyên
liệu là để sử dụng cho nghiên cứu.
19.3. Thiết bị và hệ
thống tiện ích
19.30. Trong tất cả các
giai đoạn phát triển lâm sàng, bao gồm cả việc sử dụng nhà xưởng/hệ thống tiện
ích và phòng thí nghiệm có quy mô nhỏ để sản xuất các lô API sử dụng trong thử
lâm sàng, phải có các quy trình để đảm bảo là thiết bị được hiệu chuẩn, sạch sẽ
và phù hợp với mục đích sử dụng.
19.31. Quy trình sử
dụng cơ sở phải đảm bảo là nguyên liệu được xử lý sao cho giảm thiểu nguy cơ
tạp nhiễm và nhiễm chéo.
19.4. Kiểm tra nguyên
liệu
19.40. Nguyên liệu sử
dụng trong sản xuất API dùng thử lâm sàng phải được đánh giá bằng cách thử
nghiệm, hoặc có phiếu phân tích của nhà cung cấp và phải thử định tính. Khi một
nguyên liệu được coi là nguy hiểm, phải có đủ phân tích của nhà cung cấp.
19.41. Trong một số
trường hợp, có thể xác định sự phù hợp của nguyên liệu trước khi sử dụng trên
cơ sở chấp nhận các phản ứng ở quy mô nhỏ (nghĩa là bằng kiểm tra sử dụng) hơn
là chỉ thử nghiệm phân tích.
19.5. Sản xuất
19.50. Việc sản xuất
API để sử dụng trong thử lâm sàng phải được ghi lại trong sổ tay phòng thí
nghiệm, hồ sơ lô hoặc phương tiện thích hợp khác. Những tài liệu này phải bao
gồm thông tin về sử dụng nguyên liệu, thiết bị, quy trình sản xuất, và các nhận
xét khoa học.
19.51. Sản lượng dự
kiến có thể dao động nhiều ít so với sản lượng dự kiến sử dụng trong quá trình
thương mại. Việc điều tra sự khác nhau về sản lượng là không yêu cầu.
19.6. Thẩm định
19.60. Việc thẩm định
đối với quy trình sản xuất API để sử dụng trong thử lâm sàng thường không phù
hợp, khi một lô API duy nhất được sản xuất, hoặc những thay đổi quy trình trong
quá trình phát triển API gây cho việc tái tạo lô khó khăn hoặc không chính xác.
Sự kết hợp các kiểm tra, hiệu chuẩn, và đánh giá thiết bị khi thích hợp sẽ đảm
bảo chất lượng API trong giai đoạn phát triển này.
19.61. Phải tiến hành
thẩm định quy trình theo Mục 12 khi các lô được sản
xuất cho sử dụng thương mại, ngay cả khi các lô này được sản xuất trên quy mô
thử nghiệm hoặc quy mô nhỏ.
19.7. Các thay đổi
19.70. Những thay đổi
có thể xảy ra trong quá trình phát triển, khi sự hiểu biết và quy mô sản xuất
được nâng lên. Mỗi một thay đổi về sản xuất, tiêu chuẩn kỹ thuật, hoặc quy
trình kiểm tra phải được ghi chép đầy đủ.
19.8. Kiểm tra của
phòng thí nghiệm
19.80. Mặc dù phương
pháp phân tích thực hiện để đánh giá lô API để thử lâm sàng có thể chưa được
thẩm định, chúng phải có cơ sở khoa học.
19.81. Phải có một hệ
thống để lưu giữ các mẫu dự trữ của tất cả các lô. Hệ thống này phải đảm bảo
mỗi mẫu dự trữ đủ số lượng, được lưu giữ một thời gian dài thích hợp sau khi
phê duyệt, chấm dứt hoặc ngừng một áp dụng.
19.82. Việc ghi ngày
hết hạn và ngày thử lại quy định tại Mục 11.6 áp dụng
đối với API sử dụng trong thử lâm sàng hiện có. Đối với API mới, thường không
áp dụng Mục 11.6 trong giai đoạn đầu của thử lâm sàng.
19.9. Tài liệu
19.90. Phải có một hệ
thống để đảm bảo thông tin thu được trong quá trình phát triển và sản xuất API
để sử dụng trong thử lâm sàng được ghi chép và có sẵn.
19.91. Việc phát triển
và thực hiện các phương pháp phân tích sử dụng để hỗ trợ xuất lô API sử dụng
trong thử lâm sàng phải được ghi chép phù hợp.
19.92. Phải sử dụng một
hệ thống để lưu giữ hồ sơ sản xuất, kiểm soát và các tài liệu. Hệ thống này
phải đảm bảo là hồ sơ và tài liệu được lưu giữ một thời gian dài thích hợp sau
khi phê duyệt, chấm dứt hoặc ngưng một áp dụng.
20.
Giải thích thuật ngữ
Tiêu chí chấp nhận
Các giới hạn, khoảng
hoặc hệ đo lường khác bằng số để chấp nhận các kết quả thử nghiệm.
Hoạt chất dược dụng
(API) (hoặc dược chất)
Bất kỳ chất hoặc hỗn
hợp các chất dự định sẽ được sử dụng trong sản xuất một sản phẩm thuốc và rằng,
khi sử dụng trong sản xuất thuốc, sẽ trở thành một thành phần hoạt chất của sản
phẩm thuốc. Các chất này nhằm cung cấp hoạt tính dược lý hoặc tác động trực
tiếp khác trong chẩn đoán, chữa bệnh, giảm nhẹ, điều trị hoặc phòng bệnh hoặc
tác động đến cấu trúc và chức năng của cơ thể.
Nguyên liệu ban đầu của
API
Một nguyên liệu, sản
phẩm trung gian, hoặc API được sử dụng để sản xuất một API và được gắn như một phần
kết cấu quan trọng vào cấu trúc của API. Một Nguyên liệu Ban đầu của API có thể
là một vật phẩm thương mại, một nguyên liệu được mua từ một hoặc nhiều nhà cung
cấp theo hợp đồng hoặc thỏa thuận thương mại, hay sản xuất nội bộ. Nguyên liệu
Ban đầu của API thường có cấu trúc và đặc tính hóa học xác định.
Lô (hoặc Mẻ)
Một lượng nguyên liệu
xác định được sản xuất trong một quá trình hoặc một loạt quá trình do đó được
dự kiến sẽ đồng nhất trong giới hạn quy định. Trong trường hợp sản xuất liên
tục, một lô có thể tương ứng với một phần xác định của quá trình sản xuất. Cỡ
lô có thể được định bởi một số lượng xác định hoặc số lượng được sản xuất trong
khoảng thời gian nhất định.
Số lô (hoặc Số mẻ)
Một sự kết hợp độc nhất
các con số, chữ cái, và/hoặc ký hiệu nhận dạng môt lô (hoặc mẻ) và từ đó có thể
xác định lịch sử sản xuất và phân phối.
Mức độ nhiễm vi sinh
vật
Mức độ và loại (ví dụ,
có thể độc hoặc không) vi sinh vật có thể hiện diện trong nguyên liệu, nguyên
liệu ban đầu của API, sản phẩm trung gian hoặc API. Mức độ nhiễm vi sinh vật sẽ
không được coi là nhiễm trừ khi mức này đã bị vượt quá hoặc đã phát hiện sinh
vật độc xác định.
Hiệu chuẩn
Việc chứng minh dụng cụ
hoặc thiết bị đưa ra kết quả trong giới hạn quy định bằng cách so sánh với kết
quả đưa ra bởi một chuẩn đối chiếu hoặc chuẩn liên kết trong một khoảng đo
lường thích hợp.
Hệ thống máy tính
Một nhóm các thành phần
cứng và phần mềm kết hợp, được thiết kế và lắp đặt để thực hiện một chức năng
hoặc nhóm chức năng cụ thể.
Hệ thống sử dụng máy
tính
Một quá trình hoặc hoạt
động tích hợp với hệ thống máy tính.
Tạp nhiễm
Việc đưa các tạp chất
không mong muốn về hóa học hay vi sinh vật hoặc chất lạ vào hoặc lên một nguyên
liệu, sản phẩm trung gian, hoặc API trong quá trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói
hay đóng gói lại, bảo quản và vận chuyển.
Nhà sản xuất hợp đồng
Một nhà sản xuất thực
hiện một số hoạt động sản xuất nhân danh nhà sản xuất gốc.
Tiêu chí
Các mô tả quy định về
công đoạn của quy trình, điều kiện của quy trình, kiểm tra, hoặc thông số hay khoản
mục liên quan khác phải được kiểm tra trong các tiêu chí định trước để đảm bảo
là API đáp ứng tiêu chuẩn.
Nhiễm chéo
Việc nhiễm một nguyên
liệu hoặc sản phẩm với nguyên liệu hoặc sản phẩm khác.
Độ lệch
Sự lệch khỏi hướng dẫn
hoặc tiêu chuẩn quy định đã phê duyệt.
Sản phẩm thuốc (Thuốc)
Dạng bào chế trong bao
bì trực tiếp cuối cùng dành cho tiếp thị (Tham khảo Q1A).
Dược chất
Xem Hoạt chất dược
dụng.
Hạn sử dụng (Ngày hết
hạn)
Ngày được ghi trên bao
bì/nhãn của một API ấn định thời gian trong khoảng đó API được dự kiến sẽ vẫn
giữ trong tiêu chuẩn tuổi thọ xác lập nếu được bảo quản trong điều kiện xác
định, và sau đó nó không được dùng.
Tạp chất
Bất kỳ thành phần không
mong muốn nào có trong sản phẩm trung gian hoặc API.
Mô tả tạp chất
Bản mô tả các tạp chất
được hay không được phát hiện có trong API.
Kiểm soát trong quá
trình (hoặc kiểm soát quá trình)
Các kiểm tra thực hiện
trong quá trình sản xuất để theo dõi và để điều chỉnh quy trình và/hoặc để đảm bảo
là sản phẩm trung gian hoặc API phù hợp với tiêu chuẩn, nếu thích hợp,.
Sản phẩm trung gian
Một chất được tạo ra
trong các công đoạn chế biến API mà phải qua sự biến đổi phân tử hoặc tinh chế
tiếp theo trước khi trở thành API. Sản phẩm trung gian có thể được tách chiết
hoặc không tách chiết. (Lưu ý: Hướng dẫn này chỉ đề cập đến những sản phẩm
trung gian được sản xuất sau thời điểm mà công ty đã xác định là tại đó việc
sản xuất API bắt đầu).
Mẻ
Xem lô.
Số mẻ
Xem Số lô.
Sản xuất (Manufacture)
Tất cả các hoạt động
nhận nguyên liệu, sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn, dán nhãn lại,
kiểm tra chất lượng, xuất, tồn trữ và phân phối API và các kiểm soát liên quan.
Nguyên liệu (Material)
Một thuật ngữ chung
dùng để chỉ các nguyên vật liệu (nguyên liệu ban đầu, các thuốc thử, dung môi),
phụ gia chế biến, sản phẩm trung gian, API và vật liệu bao gói và dán nhãn.
Dung dịch mẹ
Chất lỏng còn lại sau
quá trình kết tinh hoặc tách chiết. Dung dịch mẹ có thể chứa các nguyên liệu
không phản ứng, sản phẩm trung gian, mức của API và/hoặc các tạp chất. Dung
dịch mẹ có thể được sử dụng để chế biến tiếp.
Vật liệu bao gói
Các vật liệu nhằm bảo
vệ sản phẩm trung gian hoặc API trong quá trình bảo quản và vận chuyển.
Quy trình
Một văn bản mô tả các
thao tác được thực hiện, các phòng ngừa và các biện pháp được áp dụng trực tiếp
hoặc gián tiếp liên quan đến việc sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API.
Phụ gia chế biến
Các nguyên liệu, trừ
dung môi, được sử dụng như một phụ gia trong sản xuất sản phẩm trung gian hoặc
API mà không tham gia vào phản ứng hóa học hay sinh học (ví dụ, chất trợ lọc,
các bon hoạt tính, v.v..).
Kiểm soát quá trình
Xem Kiểm soát trong quá
trình.
Sản xuất (Production)
Tất cả các hoạt động
liên quan đến việc điều chế một API từ khi nhận nguyên liệu qua quá trình chế
biến và đóng gói API.
Đánh giá
Hoạt động chứng minh và
bằng văn bản là hệ thống thiết bị hoặc thiết bị phụ trợ được lắp đặt đúng, làm
việc một cách chuẩn xác và thực sự đưa đến kết quả mong đợi. Đánh giá là một phần
của thẩm định, nhưng các bước đánh giá riêng lẻ không cấu thành quá trình thẩm
định.
Đảm bảo chất lượng (QA)
Toàn bộ các kế hoạch tổ
chức được thực hiện với mục đích đảm bảo rằng tất cả API có chất lượng đạt yêu
cầu và hệ thống chất lượng được duy trì.
Kiểm tra chất lượng
Việc kiểm tra và thử
nghiệm là các tiêu chuẩn được đáp ứng.
Đơn vị chất lượng
Một đơn vị của tổ chức
độc lập với sản xuất thực hiện cả nhiệm vụ đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất
lượng. Đơn vị chất lượng có thể theo hình thức tách riêng các đơn vị QA và QC
hoặc một đơn vị hoặc nhóm duy nhất, tùy thuộc vào quy mô và cơ cấu của tổ chức.
Biệt trữ
Tình trạng nguyên liệu
được cách ly vật lý hoặc bằng phương tiện hữu hiệu khác trong khi chờ quyết
định chấp nhận hoặc từ chối .
Nguyên liệu (Raw
Material)
Một thuật ngữ chung
dùng để chỉ nguyên liệu ban đầu, các thuốc thử và dung môi dự định để sử dụng
trong sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API.
Chất chuẩn đối chiếu sơ
cấp
Một chất đã được chứng
minh là một nguyên liệu đáng tin cậy có độ tinh khiết cao bởi một loạt các thử
nghiệm phân tích. Chất chuẩn này có thể là: (1) có được từ một nguồn chính thức
được công nhận, hoặc (2) được điều chế bằng cách tổng hợp độc lập, hoặc (3) thu
được từ nguyên liệu sản xuất có độ tinh khiết cao hiện có, hoặc (4) được pha
chế bằng cách tinh chế tiếp tục nguyên liệu sản xuất hiện có.
Chất chuẩn đối chiếu
thứ cấp
Một chất có chất lượng
và độ tinh khiết xác định, được chứng minh bằng cách so sánh với một chuẩn đối
chiếu sơ cấp, được sử dụng như một chuẩn đối chiếu cho phân tích thí nghiệm
thường quy.
Chế biến lại
Việc đưa một sản phẩm
trung gian hoặc API, bao gồm sản phẩm trung gian hoặc API không phù hợp với
tiêu chuẩn, trở lại quá trình và lặp lại công đoạn kết tinh hoặc công đoạn thao
tác vật lý hoặc hóa học thích hợp khác (ví dụ, chưng cất, lọc, sắc ký, xay) là
một phần quy định của quy trình sản xuất. Việc tiếp tục một công đoạn quá trình
sau khi thử nghiệm kiểm soát trong quá trình cho thấy công đoạn chưa hoàn thành
thì được coi là một phần của quy trình bình thường, và không phải là chế biến
lại.
Ngày kiểm tra lại
Là ngày mà nguyên liệu
phải được kiểm tra lại để đảm bảo là nó vẫn phù hợp để sử dụng.
Phục hồi
Việc đưa một sản phẩm
trung gian hoặc API không đạt tiêu chuẩn vào một hoặc nhiều công đoạn chế biến
khác với quy định của quy trình sản xuất để thu được sản phẩm trung gian hoặc
API có chất lượng chấp nhận (ví dụ, kết tinh lại với dung môi khác).
Chữ ký (ký tên)
Xem định nghĩa ký tên.
Ký tên (chữ ký)
Sự ghi chép riêng biệt
của người thực hiện một hoạt động hoặc đánh giá cụ thể. Ghi chép này có thể là
chữ viết tắt, chữ ký viết tay đầy đủ, con dấu cá nhân, hoặc chữ ký điện tử an
toàn và được chứng thực.
Dung môi
Một chất lỏng vô cơ
hoặc hữu cơ được sử dụng làm phương tiện để pha chế dung dịch hoặc hỗn dịch
trong sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API.
Tiêu chuẩn
Một danh mục các thử
nghiệm tham chiếu tới quy trình phân tích, và các tiêu chí chấp nhận thích hợp
đó là các giới hạn, khoảng hoặc tiêu chí khác bằng số đối với thử nghiệm đã mô
tả. Tiêu chuẩn xác định một bộ tiêu chí mà nguyên liệu phải phù hợp để được coi
là có thể chấp nhận cho mục đích sử dụng. “Phù hợp với tiêu chuẩn” có nghĩa là
nguyên liệu, khi thử theo quy trình phân tích, sẽ đáp ứng tiêu chí chấp nhận.
Thẩm định
Một chương trình bằng
văn bản cung cấp sự đảm bảo ở mức cao rằng quy trình, phương pháp hoặc hệ thống
sẽ tạo ra một kết quả nhất quán đáp ứng tiêu chí chấp nhận xác định trước.
Đề cương thẩm định
Một kế hoạch bằng văn
bản nêu rõ cách thực hiện thẩm định và xác định tiêu chí chấp nhận. Ví dụ, đề
cương về một quy trình sản xuất xác định thiết bị chế biến, thông số /khoảng
vận hành quá trình chủ yếu, đặc tính sản phẩm, việc lấy mẫu, thu thập số liệu
thử nghiệm, số lần thực hiện thẩm định, và kết quả thử nghiệm chấp nhận được.
Sản lượng dự kiến
Lượng nguyên liệu hoặc
tỷ lệ phần trăm sản lượng lý thuyết dự đoán tại các giai đoạn thích hợp của quá
trình sản xuất dựa trên số liệu thí nghiệm, quy mô sản xuất thử hoặc số liệu
sản xuất.
Sản lượng lý thuyết
Lượng được sản xuất tại
các công đoạn thích hợp của quá trình sản xuất, dựa trên lượng nguyên liệu sử
dụng, trong trường hợp không có các tổn thất hoặc lỗi trong sản xuất thực tế.
PHẦN III
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC SINH HỌC
Các chữ viết tắt
|
AEFI
|
phản ứng có hại sau
tiêm chủng
|
|
ATMP
|
dược phẩm điều trị hiện
đại
|
|
BCG
|
bacille Calmette–Guérin
|
|
GMP
|
thực hành tốt sản xuất
|
|
HEPA
|
hệ thống lọc không
khí hiệu năng cao
|
|
HVAC
|
hệ thống sưởi, thông
gió và điều hòa không khí
|
|
IgE
|
immunoglobulin E
|
|
mAb
|
kháng thể đơn dòng
|
|
MCB
|
ngân hàng tế bào đầu
dòng/gốc
|
|
MSL
MVS
NRA
PDL
|
mẻ giống đầu dòng/gốc
giống vi-rút đầu dòng/gốc
cơ quan quản lý quốc
gia
population doubling
level
|
|
PQR
PQS
QRM
rDNA
|
đánh giá chất lượng sản
phẩm
hệ thống chất lượng
dược phẩm
quản lý nguy cơ đối với
chất lượng
DNA tái tổ hợp
|
|
SPF
|
sạch bệnh
|
|
TSE
WCB
WSL
|
bệnh nhũn não truyền
nhiễm
ngân hàng tế bào sản
xuất
mẻ giống sản xuất
|
|
WVS
|
giống vi-rút sản xuất
|
1.
Giới thiệu
Chế phẩm sinh học phần
lớn được xác định bằng nguồn gốc nguyên liệu và phương pháp sản xuất. Các chế
phẩm sinh học có nguồn gốc từ các tế bào, mô hoặc vi sinh vật vì vậy thừa hưởng
tính biến thiên của các nguyên liệu sống. Do tính chất đặc biệt phức tạp của
các hoạt chất trong chế phẩm sinh học nên rất khó xác định chính xác các đặc
tính của các hoạt chất này nếu chỉ sử dụng phương pháp kiểm nghiệm hóa lý thông
thường và các hoạt chất này có thể không đồng nhất giữa các lần pha chế và/hoặc
các lô. Do đó, phải đặc biệt lưu ý khi sản xuất chế phẩm sinh học để duy trì
tính ổn định chất lượng sản phẩm.
Tài liệu này được ban
hành để làm cơ sở cho việc xây dựng các hướng dẫn thực hành tốt sản xuất chế
phẩm sinh học.
2.
Phạm vi áp dụng
Hướng dẫn này áp dụng
cho việc sản xuất, kiểm tra chất lượng chế phẩm sinh học - từ nguyên liệu đầu
vào và sản phẩm trung gian (bao gồm lô chủng, ngân hàng tế bào và các sản phẩm
trung gian) đến thành phẩm.
Các quy trình sản xuất
trong phạm vi của tài liệu này bao gồm:
- Nuôi cấy các chủng vi
sinh vật và tế bào eukaryotic;
- Chiết xuất các chất
từ mô sinh học, bao gồm cả mô người, mô động vật, mô thực vật và nấm;
- Các kỹ thuật tái tổ
hợp DNA (rDNA);
- Các kỹ thuật lai tế
bào;
- Nhân giống vi sinh
trong phôi hoặc động vật.
Chế phẩm sinh học được
sản xuất theo các quy trình này bao gồm kháng nguyên gây dị ứng, kháng nguyên,
vắc xin, một số hooc-môn , cytokines, kháng thể đơn dòng (mAbs), các enzym, các
huyết thanh miễn dịch từ động vật, các sản phẩm từ quá trình lên men (bao gồm
cả các sản phẩm có nguồn gốc từ rDNA), sinh phẩm chẩn đoán dùng làm thuốc thử
trên cơ thể sống (in vivo) và các sinh phẩm điều trị hiện đại (ATMPs) được sử
dụng, v.d. trong liệu pháp gen và liệu pháp tế bào.
Đối với các chế phẩm có
nguồn gốc từ máu, các thành phần của máu và huyết tương để sử dụng trong điều
trị áp dụng hướng dẫn của WHO đối với Thực hành tốt sản xuất thuốc sinh học là
dẫn xuất của máu và huyết tương người.
Việc sản xuất các dược
phẩm theo quy trình sản xuất trên thì phải tuân thủ các hướng dẫn này.
Việc pha chế thuốc
nghiên cứu để sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng phải theo các nguyên tắc cơ
bản về GMP đã nêu tại hướng dẫn này và các hướng dẫn liên quan về GMP khác của
WHO. Tuy nhiên, một số yêu cầu khác (như thẩm định quy trình và thẩm định
phương pháp phân tích) có thể được hoàn thành trước khi cấp phép lưu hành.
Các sản phẩm sinh học
cụ thể khác (chẳng hạn như vắc xin) phải tuân thủ các tài liệu liên quan khác
của WHO và đặc biệt là các khuyến cáo nhằm đảm bảo chất lượng, an toàn hiệu quả
của sản phẩm
Bảng 1 việc áp dụng
hướng dẫn này dựa theo nguy cơ (lưu ý bảng này chỉ mang tính minh họa).
|
Bảng
1. Phạm vi áp dụng của tài liệu hiện hành (minh họa)
|
|
Loại
và nguồn nguyên liệu
|
Ví
dụ về sản phẩm
|
Áp
dụng tài liệu này cho các bước sản xuất
|
|
1. Nguồn động, thực
vật: không chuyển gen
|
Heparins, insulin,
enzymes, proteins, chiết xuất chất gây dị ứng, ATMPs, huyết thanh miễn dịch
động vật
|
Tập hợp các loại cây,
bộ phận của cây, mô hoặc dịch
|
Cắt, trộn và/ hoặc
bào chế ban đầu
|
Phân lập và tinh chế
|
Pha chế và đóng lọ
|
|
2. Vi-rút hoặc vi
khuẩn/ lên men/ nuôi cấy tế bào
|
Vắc xin vi-rút hoặc vi
khuẩn, enzymes, proteins
|
Thiết lập và duy trì
ngân hàng tế bào gốc (MCB), ngân hàng tế bào sản xuất (WCB), lô giống gốc
(MSL)/ Giống vi-rút gốc (MVS), lô giống sản xuất (WSL)/giống vi-rút sản xuất
(WVS)
|
Nuôi cấy tế bào và/
hoặc lên men
|
Bất hoạt (nếu có),
phân lập và tinh chế
|
Pha chế và đóng lọ
|
|
3. Lên men bằng công nghệ
sinh học/ nuôi cấy tế bào
|
Các sản phẩm tái tổ
hợp, mAbs, allergens, vaccines, liệu pháp gien (vectors virus hoặc không
virus, plasmids)
|
Thiết lập và duy trì
MCB, WCB, MSL, WSL
|
Nuôi cấy tế bào và/
hoặc lên men
|
Phân lập, tinh chế và
biến đổi
|
Pha chế và đóng lọ
|
|
4. Nguồn động vật:
chuyển gen
|
Proteins tái tổ hợp,
ATMPs
|
Ngân hàng gốc giống
chuyển gen và ngân hàng sản xuất giống chuyển gen
|
Thu thập, cắt, trộn
và/ hoặc sơ chế
|
Phân lập, tinh chế và
biến đổi.
|
Pha chế và đóng lọ
|
|
5. Nguồn thực vật: chuyển
gen
|
Proteins tái tổ hợp,
vắc xin, ATMPs
|
Ngân hàng gốc giống
chuyển gen và ngân hàng sản xuất giống chuyển gen
|
Trồng và/ hoặc thu
hoạch
|
Chiết xuất ban đầu,
phân lập, tinh chế và biến đổi
|
Pha chế và đóng lọ
|
|
6. Nguồn từ con người
|
Enzymes, hormones từ
nước tiểu
|
Thu dịch
|
Trộn và/ hoặc sơ bộ
|
Phân lập và tinh chế
|
Pha chế và đóng lọ
|
|
7. Nguồn từ con người
và/hoặc động vật
|
Liệu pháp gien: Tế
bào biến đổi gien
|
Hiến tặng, mua và thử
nghiệm mô/tế bào ban đầu *
|
Sản xuất vector, tinh
chế và bào chế.
|
Biến đổi gien tế bào
ngoài cơ thể sống Xây dựng MCB, WCB hoặc kho tế bào.
|
Pha chế và đóng lọ.
|
|
Liệu pháp tế bào soma
|
Hiến tặng, mua và thử
nghiệm mô/tế bào ban đầu *
|
Thiết lập và duy trì
MCB, WCB, kho tế bào sơ cấp.
|
Phân lập, nuôi cấy tế
bào, tinh chế và kết hợp với các thành phần vô bào.
|
Pha chế, hỗn và đóng
lọ.
|
|
Các sản phẩm áp dụng
kỹ thuật mô
|
Hiến tặng, mua và thử
nghiệm mô/tế bào ban đầu *
|
Bào chế sơ bộ, phân
lập và lọc, Xây dựng và duy trì MCB, WCB, kho tế bào tiên phát.
|
Phân lập, nuôi cấy tế
bào, tinh chế và kết hợp với các thành phần vô bào.
|
Pha chế, hỗn và đóng
lọ.
|
|
* Hướng dẫn GMP, như
mô tả trong tài liệu này, không được áp dụng cho bước này. Có thể áp dụng các
quy định, yêu cầu, khuyến cáo và/hoặc hướng dẫn khác của quốc gia nếu cơ quan
quản lý thấy cần thiết.
MCB = ngân hàng tế
bào gốc; MSL = lô giống gốc; MVS = giống vi-rút gốc; WCB = ngân hàng tế bào
sản xuất; WSL = lô giống sản xuất; WVS = giống vi-rút sản xuất.
|
3.
Thuật ngữ
Ngoài các thuật ngữ
được định nghĩa trong tài liệu Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất dược phẩm: các
nguyên tắc chính của Tổ chức Y tế thế giới và Hướng dẫn thực hành tốt
sản xuất dược phẩm vô trùng của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) thì các định
nghĩa dưới đây được áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong tài liệu này (Các
thuật ngữ này có thể có các nghĩa khác nhau trong các tài liệu khác).
Các tác nhân ngoại lai:
là các
vi sinh vật tạp nhiễm trong quá trình nuôi cấy tế bào, từ nguyên liệu ban đầu
hoặc trong quá trình sản xuất, bao gồm vi khuẩn, nấm mốc, mycoplasmas/spiroplasmas,
mycobacteria, rickettsia, protozoa, ký sinh trùng, các tác nhân truyền bệnh
nhũn não (TSE) và các loại vi-rút . Nguồn gốc của các tạp nhiễm này có thể phát
sinh từ chính dòng tế bào, hay các nguyên liệu thô được sử dụng trong môi
trường nuôi cấy để nhân tế bào (trong lưu trữ, trong sản xuất hay trong chính
từng nguyên liệu thô), môi trường, con người, thiết bị hoặc bất cứ đâu.
Tác nhân gây dị ứng: là một phân tử có khả
năng gây ra kháng thể immunoglobulin E (IgE) và/hoặc phản ứng dị ứng tuýp I.
Kháng thể: là các protein do các
tế bào lympho-B sản sinh ra một cách tự nhiên và gắn với các kháng nguyên đặc
hiệu. Các kháng thể sử dụng công nghệ tái tổ hợp rDNA cũng có thể được sản xuất
với các dòng tế bào thường trực khác. Các kháng thể có thể được chia thành hai
loại chính – kháng thể đơn dòng và kháng thể đa dòng- dựa trên những đặc điểm
khác biệt cơ bản trong phương pháp sản xuất. Chúng còn được gọi là
immunoglobulins.
Kháng nguyên: là các chất (ví dụ như
độc tố, các protein ngoại lai, vi khuẩn, mô tế bào và nọc độc) có khả năng gây
ra đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
Axenic: là hỗn dịch nuôi cấy
chỉ có duy nhất một vi sinh vật, không bị tạp nhiễm bởi bất kỳ vi sinh vật nào
khác.
Mức độ nhiễm vi sinh
vật (Bioburden): là
mức độ và chủng loại vi sinh vật (có hại hoặc không) xuất hiện trong các nguyên
liệu thô, môi trường nuôi cấy, các chất sinh học, các sản phẩm trung gian hoặc
thành phẩm. Nó được coi là tạp nhiễm khi mức độ và/hoặc chủng loại vi sinh vật
vượt quá các tiêu chuẩn kỹ thuật.
Nguy cơ sinh học: là bất kỳ nguyên liệu
sinh học nào được coi là nguy hại đối với con người và/hoặc môi trường.
Nguyên liệu đầu sinh
học: là
các nguyên liệu có nguồn gốc sinh học, nó đánh dấu bước khởi đầu của quá trình
sản xuất thuốc, được mô tả trong giấy phép lưu hành sản phẩm hoặc hồ sơ xin cấp
phép lưu hành sản phẩm, và từ đó sẽ thu được hoạt chất theo cách trực tiếp
(v.d. từ huyết tương, dịch phúc mạc và phổi bò) hoặc theo cách gián tiếp (v.d.
các dịch tế bào, các tế bào chủ/tế bào sản sinh vec-tơ, trứng và các chủng
vi-rút).
Nhóm nguy cơ an toàn
sinh học: là
bao hàm các điều kiện ngăn chặn cần thiết để xử lý an toàn các vi sinh vật liên
quan đến các mối nguy hiểm khác nhau, được sắp xếp từ nguy cơ thuộc Nhóm 1
(nhóm nguy cơ thấp nhất, không có nguy cơ hoặc nguy cơ thấp đối với cá nhân và
cộng đồng và không gây bệnh) đến nguy cơ thuộc Nhóm 4 (nhóm nguy cơ cao nhất,
rủi ro hoặc nguy cơ cao đối với cá nhân và cộng đồng, thường gây bệnh trầm
trọng và có khả năng lây lan mà không có sẵn biện pháp dự phòng hoặc điều trị).
Sản xuất theo chiến
dịch: là
việc sản xuất liên tục một loạt các mẻ/lô của cùng một sản phẩm hoặc sản phẩm
trung gian trong một khoảng thời gian xác định, tuân thủ nghiêm ngặt theo các
biện pháp kiểm soát đã được chấp nhận trước khi chuyển sang một sản phẩm khác
hoặc loại huyết thanh khác. Các sản phẩm khác nhau không được sản xuất cùng lúc
nhưng có thể được sản xuất trên cùng thiết bị.
Ngân hàng tế bào: là một tập hợp các dụng
cụ chứa phù hợp có chứa thành phần đồng nhất và được lưu trữ trong điều kiện
xác định. Mỗi đơn vị chứa này đại diện cho một số lượng hỗn dịch tế bào thuần
nhất.
Nuôi cấy tế bào: là quá trình mà theo đó
các tế bào không còn được sắp xếp thành các mô và được nuôi cấy in vitro trong
các điều kiện xác định và có kiểm soát. Việc nuôi cấy tế bào được tiến hành và
xử lý trong các điều kiện axenic nhằm bảo đảm một môi trường nuôi cấy tinh
khiết không có mặt của vi sinh vật tạp nhiễm.
Tế bào lưu trữ: là các tế bào nguyên
phát được nhân lên về số lượng để được đạt nồng độ nhất định, sau đó được sử
dụng như nguyên liệu đầu để sản xuất một số giới hạn lô sản phẩm thuốc có nguồn
gốc tế bào.
Biện pháp ngăn chặn: là khái niệm về việc sử
dụng một quy trình, thiết bị, con người, phụ trợ, hệ thống và/hoặc nhà xưởng để
ngăn chặn sản phẩm, bụi hoặc các chất tạp nhiễm của một khu vực nhằm mục đích
không cho các chất này thâm nhập vào khu vực khác và/hoặc thoát ra ngoài.
Nuôi cấy liên tục: là quá trình mà theo đó
sự phát triển của các tế bào được duy trì bằng cách định kỳ thay thế một phần
tế bào và môi trường nuôi cấy sao cho không có pha trễ hoặc pha bão hòa.
Chiến lược kiểm soát: là một tập hợp các biện
pháp kiểm soát đã định trước xuất phát từ hiểu biết về sản phẩm và về quá trình
sản xuất hiện tại nhằm bảo đảm hiệu suất quá trình sản xuất và chất lượng sản
phẩm. Các kiểm soát này có thể bao gồm các thông số và các thuộc tính liên quan
đến hoạt chất, các nguyên liệu thành phẩm và các thành phần của thành phẩm; điều
kiện vận hành nhà xưởng, trang thiết bị; các kiểm soát trong quá trình sản
xuất, các tiêu chuẩn kỹ thuật của thành phẩm cùng các phương pháp liên quan và
tần suất theo dõi và kiểm soát.
Tạp nhiễm chéo: là tình trạng tạp nhiễm
của nguyên liệu đầu, sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm với nguyên liệu đầu
khác, sản phẩm khác trong quá trình sản xuất. Ở các khu sản xuất nhiều sản phẩm
việc tạp nhiễm chéo có thể xuất hiện trong toàn bộ quá trình sản xuất, từ khâu
sản xuất ngân hàng tế bào gốc (MCB) và ngân hàng tế bào sản xuất (WCB) đến
thành phẩm.
Chuyên dụng: là nhà xưởng khu sản
xuất, con người, thiết bị hoặc phụ kiện của thiết bị chỉ sử dụng sản xuất cho
một sản phẩm cụ thể hoặc một nhóm các sản phẩm đã xác định có mức độ nguy cơ
tương tự nhau.
Khu chuyên dụng: là khu có thể nằm trong
cùng tòa nhà hoặc một khu khác nhưng được tách biệt bằng hàng rào vật lý. Ví dụ
như có riêng các lối vào, nhân viên và hệ thống xử lý không khí riêng biệt. Khu
này cũng được gọi là “khu khép kín” trong các tài liệu về GMP khác.
Tế bào hỗ trợ: là các tế bào được sử
dụng trong nuôi cấy đồng thời nhằm duy trì các tế bào gốc đa tiềm năng. Đối với
việc nuôi cấy tế bào gốc phôi người, lớp hỗ trợ điển hình bao gồm nguyên bào
sợi phôi chuột hoặc các nguyên bào sợi phôi người đã được xử lý để ngăn các tế
bào gốc này phân chia.
Thành phẩm: là dạng bào chế cuối
cùng đã trải qua tất cả các công đoạn của quá trình sản xuất, kể cả đóng gói
trong bao bì cuối cùng và dán nhãn. Nó còn được gọi với các tên “dạng bào chế
hoàn thiện”, “dược phẩm” hay “sản phẩm cuối cùng” trong các tài liệu khác.
Sự lên men: là việc duy trì hoặc
nhân lên của các tế bào vi khuẩn in vitro (thiết bị lên men). Quá trình
lên men được vận hành và phát triển trong các điều kiện axenic nhằm bảo đảm môi
trường nuôi cấy tinh khiết không có mặt các vi sinh vật tạp nhiễm.
Thu hoạch: là quy trình mà theo đó
các tế bào bao gồm toàn tế bào hoặc nước nổi thô có chứa các thành phần hoạt
chất chưa tinh khiết được thu hồi.
Tế bào lai: là dòng tế bào vĩnh cửu
giải phóng ra kháng thể (đơn dòng) mong muốn. Chúng thường được hình thành khi
lai giữa các tế bào bạch cầu lympho-B với các tế bào khối u.
Bất hoạt: là việc loại bỏ hoặc
giảm khả năng gây bệnh của vi sinh vật hoặc giải độc của độc tố tới một giới
hạn chấp nhận được bằng cách biến đổi hóa học hoặc vật lý.
Ngân hàng tế bào gốc
(MCB): là
một số lượng các tế bào đặc trưng từ động vật hoặc từ nguồn khác, thu được từ
tế bào bằng cách nhân đôi (PDL) hoặc cấy chuyển, sau đó được phân chia vào
nhiều chai và bảo quản trong các điều kiện xác định. MCB được chuẩn bị từ một
một hỗn hợp đồng nhất các tế bào.
Trong một số trường
hợp, ví dụ như tế bào biến đổi gien, MCB có thể được sản xuất từ một clone tế
bào chọn lọc đã được tạo ra trong các điều kiện xác định. Tuy nhiên, MCB không
được là tế bào vô tính. MCB được sử dụng để sản xuất ngân hàng tế bào sản xuất
(WCB).
Kháng thể đơn dòng
(mAbs): Là nhóm kháng thể đồng nhất, được nhân bản từ một tế bào lympho
hoặc bằng công nghệ tái tổ hợp và gắn với một epitope.
Hệ thống
chất lượng dược phẩm (PQS): là hệ thống quản lý được một cơ sở
dược sử dụng để định hướng và kiểm soát các hoạt động liên quan đến chất lượng
của cơ sở mình.
Kháng thể đa
dòng: là các kháng thể thu được từ một loạt các Clone của tế bào lympho.
Chúng được sản sinh trong cơ thể người và động vật để đáp ứng với các epitope
trên hầu hết các phân tử ’không tự thân/ ngoại lai”.
Biện pháp
ngăn chặn sơ cấp: là hệ thống rào cản nhằm ngăn chặn tác nhân sinh học phát tán ra
ngay tại môi trường làm việc. Hệ thống này bao gồm việc sử dụng các thùng kín
hoặc tủ an toàn sinh học cùng với các quy trình vận hành an toàn
Quản lý
nguy cơ chất lượng (QRM): là một quá trình dùng để đánh giá kiểm soát,
trao đổi thông tin và xem xét các rủi ro về chất lượng một cách có hệ thống các
dược phẩm trong toàn bộ vòng đời của sản phẩm.
Mẫu tham
chiếu: là mẫu của một lô nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói, sản phẩm
trung gian hoặc thành phẩm được bảo quản với mục đích phục vụ việc phân tích
khi cần trong suốt tuổi thọ của lô sản phẩm liên quan.
Mẫu lưu: là mẫu của
một đơn vị đóng gói hoàn chỉnh được lấy từ một lô thành phẩm. Mẫu được bảo quản
phục vụ mục đích nhận dạng (ví dụ: cách trình bày, đóng gói, tình trạng nhãn,
tờ hướng dẫn sử dụng, số lô và hạn sử dụng) khi cần trong suốt tuổi thọ của lô
sản phẩm liên quan.
Lô chủng: là số lượng
các tế bào hoặc vi-rút sống thu được từ mẻ nuôi cấy đơn (mặc dù không nhất
thiết là vô tính), có thành phần đồng nhất và được phân chia và bảo quản trong
các dụng cụ chứa phù hợp để sản xuất các sản phẩm trong tương lai hoặc là trực
tiếp hoặc thông qua một hệ thống lô chủng. Các thuật ngữ phát sinh sau đây được
sử dụng trong tài liệu này- chủng gốc (MSL): là một mẻ hoặc ngân hàng tế
bào hoặc vi-rút dùng để sản xuất vắcxin trong tương lai. MSL đại diện cho một
tập hợp các tế bào, vi-rút hoặc vi khuẩn có thành phần đồng nhất với các đặc
tính đã được biết. Nó cũng còn được gọi là “chủng vi-rút gốc” (MVS) đối với
vi-rút, “ngân hàng gốc”, “kháng nguyên gốc” hay “ngân hàng chuyển gen gốc”
trong các tài liệu khác; và chủng sản xuất (WSL): là một tế bào hay
vi-rút hay vi khuẩn có nguồn gốc từ MSL được nuôi cấy dưới các điều kiện xác
định và được sử dụng để bắt đầu quá trình sản xuất từng mẻ vắcxin. Nó còn được
gọi là “chủng vi-rút sản xuất” (WVS) đối với các chủng vi-rút, “ngân hàng chủng
sản xuất”, “kháng nguyên giống sản xuất” hay “ngân hàng chuyển gen sản xuất”
trong các tài liệu khác.
Không mang
tác nhân gây bệnh (Sạch bệnh, SPF): là thuật ngữ dùng để chỉ các động
vật hoặc nguyên liệu lấy từ động vật (như gà, phôi, trứng, hay nuôi cấy tế bào)
thu được từ các quần thể động vật (ví dụ: bầy hoặc đàn) không mang mầm bệnh đặc
hiệu và được sử dụng để sản xuất hay để kiểm soát chất lượng chế phẩm sinh học.
Các bầy hay đàn như vậy được định nghĩa là nhóm các động vật có chung môi
trường và có người chăm sóc riêng không tiếp xúc với các nhóm mang mầm bệnh.
Nguyên liệu
đầu: là bất kỳ chất nào có chất lượng xác định được sử dụng trong sản
xuất dược phẩm, trừ nguyên liệu đóng gói. Trong nội dung tài liệu sản xuất chế
phẩm sinh học này, các ví dụ về nguyên liệu đầu có thể bao gồm các chất chống
đông, tế bào hỗ trợ, các thuốc thử, môi trường nuôi cấy, các chất đệm, huyết
thanh, các cytokines, các yếu tố tăng trưởng và các axit amin.
Chuyển gen:
nghĩa là một vi sinh vật có chứa một gen lạ trong thành phần gen
thông thường của nó để biểu thị các nguyên liệu dược sinh học.
Vắcxin: là một chế
phẩm có chứa các kháng nguyên có khả năng gây đáp ứng miễn dịch chủ động nhằm
phòng ngừa, cải thiện hoặc điều trị các bệnh truyền nhiễm.
Ngân hàng
tế bào sản xuất (WCB): là một số lượng các tế bào từ động vật hoặc từ
nguồn khác đã được biết đặc tính, thu được từ một MCB theo công nghệ PDL hoặc
từ cấy chuyển, được chia vào nhiều dụng cụ chứa và bảo quản trong các điều kiện
xác định. WCB được chuẩn bị từ hỗn dịch đồng nhất của 1 nhóm tế bào (thường là
MCB). Mỗi đợt nuôi cấy sử dụng một hay nhiều lọ chứa WCB.
4. Các nguyên tắc và lưu ý chung
Việc sản
xuất chế phẩm sinh học phải được thực hiện theo các nguyên tắc GMP cơ bản. Vì
vậy, các nội dung mà tài liệu này đề cập đến phải được coi là nội dung bổ sung
cho các nội dung được đưa ra trong Hướng dẫn hiện hành của WHO về thực hành
tốt sản xuất dược phẩm: các nguyên tắc cơ bản, các hướng dẫn và kiến nghị
chuyên sâu liên quan cũng như các tài liệu khác của WHO liên quan cụ thể đến
việc sản xuất và kiểm soát chế phẩm sinh học do Ủy ban Chuyên gia về Tiêu chuẩn
hóa chế phẩm sinh học của WHO xây dựng.
Việc sản
xuất, kiểm soát và quản lý các hoạt chất sinh học và thành phẩm sinh học đòi
hỏi phải cân nhắc và thận trọng do các phát sinh từ chính bản chất của các sản
phẩm này và từ các quá trình của chúng. Không giống với các dược phẩm thông
thường được sản xuất bằng cách sử dụng các kỹ thuật hóa lý vốn có độ ổn định
cao, việc sản xuất các hoạt chất và thành phẩm sinh học có sự tham gia của quá
trình và nguyên liệu sinh học như nuôi cấy tế bào hoặc chiết xuất từ sinh vật
sống. Vì các quá trình sinh học này có thể bộc lộ tính biến thiên vốn có nên
phạm vi và tính chất của chính các sản phẩm cũng có thể biến thiên. Do đó, các
nguyên tắc quản lý nguy cơ chất lượng đặc biệt quan trọng đối với nhóm nguyên
liệu này và các nguyên tắc này phải được áp dụng để xây dựng chiến lược kiểm
soát cho tất cả các công đoạn của quá trình sản xuất nhằm giảm thiểu khả năng
biến đổi và giảm thiểu cơ hội tạp nhiễm và nhiễm chéo.
Các nguyên
liệu và các điều kiện xử lý trong các quá trình nuôi cấy được thiết kế để tạo điều
kiện cho các tế bào và vi sinh vật đích phát triển- chính vì vậy mà các tác
nhân vi sinh vật ngoại lai tạp nhiễm cũng có cơ hội để tăng sinh. Hơn thế nữa,
nhiều chế phẩm sinh học bị giới hạn khả năng chịu đựng với kỹ thuật tinh chế
nào đó, đặc biệt là đối với quy trình có công đoạn bất hoạt hoặc loại bỏ các
tác nhân vi-rút ngoại lai tạp nhiễm. Thiết kế của các quy trình, trang thiết
bị, khu sản xuất, phụ trợ, các điều kiện bào chế và việc bổ sung các dung dịch
đệm và thuốc thử, lấy mẫu và đào tạo cho người thực hiện phải được quan tâm
nhằm giảm thiểu các trường hợp kiểu như tạp nhiễm. Các tiêu chuẩn kỹ thuật đưa
ra trong các hướng dẫn và kiến nghị của WHO sẽ xác định liệu và ở giai đoạn nào
của quá trình sản xuất thì các chất và các nguyên liệu có thể có một mức độ
gánh nặng sinh học xác định hoặc phải được vô trùng. Tương tự, việc sản xuất
phải đảm bảo ổn định với các tiêu chuẩn kỹ thuật khác nêu trong các hồ sơ tóm
tắt sản phẩm, giấy phép lưu hành sản phẩm hoặc hồ sơ phê duyệt thử nghiệm lâm
sàng (v.d. số lượng các thế hệ (được biểu thị bằng số lần nhân đôi hoặc số lần
cấy chuyển) giữa lô chủng hoặc ngân hàng tế bào và thành phẩm).
Nhiều
nguyên liệu sinh học (như vi khuẩn và vi-rút sống giảm độc lực) không thể áp
dụng biện pháp tiệt trùng cuối bằng nhiệt, ga hay bức xạ. Hơn nữa, một vài sản
phẩm như vắcxin sống và vắcxin sử dụng chất hấp phụ (v.d. bacille
Calmette–Guérin (vắcxin BCG) hoặc vắcxin tả không thể áp dụng biện pháp tiệt
trùng bằng các quy trình lọc. Đối với các sản phẩm axenic này, việc sản xuất
phải được thực hiện một cách vô khuẩn nhằm giảm thiểu việc đưa thêm các tác
nhân tạp nhiễm vào các khâu mà không thể loại bỏ được khả năng tạp nhiễm tiềm
ẩn khỏi quá trình sản xuất. Phải tham khảo các tài liệu liên quan của WHO về
việc thẩm định các bước sản xuất cụ thể như loại bỏ hay bất hoạt vi-rút. Các
biện pháp mạnh nhằm kiểm soát và giám sát môi trường và, trong trường hợp khả
thi, các hệ thống làm sạch và khử trùng tại chỗ, cùng với việc sử dụng các hệ
thống kín có thể làm giảm đáng kể nguy cơ tạp nhiễm và nhiễm chéo ngẫu nhiên.
Kiểm soát
thường bao gồm các kỹ thuật phân tích sinh học, chúng vốn dễ biến thiên hơn
nhiều so với các thử nghiệm xác định bằng hóa lý. Việc kết hợp giữa khả năng
biến thiên của nguyên liệu đầu với các thay đổi tiềm ẩn trong quá trình sản
xuất chế phẩm sinh học cũng đòi hỏi phải chú trọng về với tính ổn định trong
quá trình sản xuất. Đây là mối quan tâm đặc biệt vì phải có sự gắn kết giữa
tính nhất quán với các hồ sơ thử nghiệm lâm sàng ban đầu mà trong đó đã thể
hiện rõ tính an toàn và hiệu quả của sản phẩm. Vì vậy, một quy trình sản xuất
đủ chặt chẽ là cốt yếu và các kiểm soát trong quá trình đóng vai trò đặc biệt
quan trọng trong việc sản xuất các hoạt chất sinh học và chế phẩm sinh học y
tế.
Do nguy cơ
hiện hữu trong sản xuất và thao tác xử lý các vi sinh vật gây bệnh và dễ lây
truyền trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm các nguyên liệu sinh học nên GMP
phải ưu tiên an toàn đối với đối tượng sử dụng chế phẩm sinh học, an toàn cho
con người trong quá trình thực hiện và bảo vệ môi trường.
Những lưu ý
về an toàn sinh học phải tuân thủ các hướng dẫn quốc gia và các hướng dẫn quốc
tế (nếu áp dụng và nếu có). Ở hầu hết các nước, quy định về GMP và an toàn sinh
học do nhiều cơ quan khác nhau quản lý. Trong trường hợp sản xuất các chế phẩm
sinh học gây bệnh thuộc Nguy cơ an toàn sinh học cấp 3 và 4 đặc biệt phải có sự
hợp tác chặt chẽ giữa các cơ quan này nhằm bảo đảm rằng cả vấn đề tạp nhiễm đối
với sản phẩm và vấn đề ô nhiễm môi trường đều được kiểm soát trong các giới hạn
được chấp thuận. Các kiến nghị cụ thể về việc ngăn chặn các nguy cơ này được
đưa ra trong phần 10 dưới đây.
5. Hệ thống chất lượng dược phẩm và quản lý nguy cơ chất lượng
Giống như
bất kỳ sản phẩm dược nào, chế phẩm sinh học phải được sản xuất theo các yêu cầu
của hệ thống chất lượng dược phẩm dựa trên phương pháp tiếp cận theo vòng đời
sản phẩm như đã được quy định rõ trong Hướng dẫn thực hành sản xuất tốt dược
phẩm của WHO: các nguyên tắc cơ bản. Phương pháp tiếp cận này tạo điều kiện
cho việc đổi mới và cải tiến liên tục, đồng thời tăng cường mối quan hệ giữa
các hoạt động phát triển dược phẩm và các hoạt động sản xuất.
Các nguyên
tắc QRM phải được áp dụng để xây dựng chiến lược kiểm soát trong toàn bộ các
giai đoạn sản xuất và kiểm soát - kể cả nguồn nguyên liệu và bảo quản, đường đi
của con người và các nguyên liệu, sản xuất và đóng gói, kiểm tra chất lượng,
đảm bảo chất lượng, các hoạt động bảo quản và phân phối như được mô tả trong
các hướng dẫn liên quan của WHO và các tài liệu khác. Do các quá trình sinh học
và nguyên liệu đầu luôn có tính chất biến thiên nên việc phân tích xu hướng
thường xuyên và rà soát định kỳ là các yếu tố đặc biệt quan trọng của hệ thống
chất lượng. Vì vậy, nhằm bảo đảm tính ổn định trong quá trình sản xuất phải
quan tâm đặc biệt đến việc kiểm soát nguyên liệu đầu, kiểm soát thay đổi, phân
tích xu hướng và quản lý sai lệch. Các hệ thống theo dõi phải được thiết kế sao
cho phát hiện sớm được bất kỳ tác nhân không mong muốn hoặc ngoài dự kiến nào
có thể ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn và hiệu quả của sản phẩm. Đánh giá hiệu
quả của chiến lược kiểm soát trong theo dõi, giảm thiểu và quản lý đối với các
nguy cơ kiểu như vậy phải được xem xét thường xuyên và các hệ thống được cập
nhật theo yêu cầu tùy thuộc tiến độ phát triển của khoa học và kỹ thuật.
6. Nhân sự
6.1. Nhân
sự chịu trách nhiệm về sản xuất và kiểm nghiệm phải có đủ kiến thức về các
ngành khoa học có liên quan như vi sinh, sinh học, sinh trắc học, hóa học, y
học, dược học, dược lý học, vi-rút học, miễn dịch học, công nghệ sinh học và
thú y, cùng với kinh nghiệm thực tế đủ để họ thực hiện nhiệm vụ của mình.
6.2. Tình
trạng sức khỏe của các nhân viên phải được xem xét như một phần của công tác
bảo đảm an toàn sản phẩm. Trong trường hợp cần thiết, các nhân viên tham gia
vào các hoạt động sản xuất, bảo dưỡng, kiểm nghiệm và chăm sóc động vật thí
nghiệm (và thanh tra) phải được tiêm phòng các loại vắcxin đặc hiệu phù hợp và
khám sức khỏe định kỳ. Bất kỳ sự thay đổi nào về tình trạng sức khỏe của nhân
viên mà có thể ảnh hưởng bất lợi đối với chất lượng sản phẩm thì đều không được
bố trí nhân viên đó làm việc trong khu sản xuất và những thay đổi này phải được
ghi chép và lưu giữ trong hồ sơ phù hợp. Phạm vi và tần suất theo dõi tình
trạng sức khỏe phải phù hợp với mức độ rủi ro đối với sản phẩm và con người.
6.3. Việc
đào tạo về các quy trình làm sạch và khử trùng, vệ sinh cá nhân và vi sinh học
phải nhấn mạnh đến nguy cơ tạp nhiễm vi sinh và các tác nhân ngoại lai, và bản
chất của các vi sinh vật đích và môi trường nuôi cấy được sử dụng thường xuyên.
6.4. Trong
trường hợp yêu cầu phải giảm thiểu nguy cơ nhiễm chéo, phải quy định việc hạn
chế di chuyển của toàn bộ nhân sự (kể cả nhân sự kiểm tra chất lượng, bảo dưỡng
và vệ sinh) và phải dựa trên các nguyên tắc QRM. Nhìn chung, toàn bộ nhân sự,
kể cả những người không tham gia thường xuyên vào các hoạt động sản xuất (như
cán bộ quản lý, kỹ sư, nhân viên thẩm định hay thanh tra viên) không được đi từ
các khu vực có phơi nhiễm với các vi sinh vật sống, các vi sinh vật biến đổi
gen, mô động vật, độc tố, nọc độc hoặc động vật sang các khu vực nơi mà các sản
phẩm khác (đã bất hoạt hoặc vô trùng) hoặc các vi sinh vật khác đang được xử
lý. Nếu việc di chuyển như vậy là bất khả kháng trong một ngày làm việc thì
ngay sau đó phải tiến hành các biện pháp kiểm soát lây nhiễm (ví dụ như là thay
toàn bộ trang phục và giày phù hợp, tắm nếu có thể) đối với toàn bộ các nhân sự
đã đi qua các khu vực sản xuất như vậy, trừ trường hợp đã được xem xét trên
nguyên tắc QRM.
6.5. Vì khó
để quản lý những nguy cơ nên phải hạn chế việc các nhân sự làm việc tại các cơ
sở chăn nuôi động vật được ra vào các khu vực sản xuất nơi luôn tiềm ẩn nguy cơ
về nhiễm chéo.
6.6. Nhân
sự được giao nhiệm vụ sản xuất các sản phẩm BCG không được làm việc với các tác
nhân có khả năng lây nhiễm khác. Đặc biệt, những nhân sự này không được làm
việc với các chủng độc lực Mycobacterium tuberculosis, cũng không được
tiếp xúc với nguồn nguy cơ nhiễm lao đã biết. Ngoài ra, họ phải được theo dõi
cẩn thận bằng cách kiểm tra sức khỏe định kỳ nhằm sàng lọc về nhiễm bệnh lao.
6.7. Nếu
cần chuyển các nhân sự đang làm việc tại các bộ phận sản xuất vắcxin BCG và khu
nuôi động vật thí nghiệm sang làm việc ở các bộ phận sản xuất khác thì các đối
tượng này phải đạt yêu cầu về kiểm tra sức khỏe trước khi điều chuyển.
7. Nguyên liệu đầu
7.1. Nguồn
gốc, lai lịch và sự phù hợp của các hoạt chất, nguyên liệu đầu (v.d. chất bảo
vệ khi đông đá (cryo-protectant) và tế bào nguồn (feeder cell)), các dung dịch
đệm và môi trường (v.d. các thuốc thử, môi trường nuôi cấy, huyết thanh, các
enzyme, các cytokine, các yếu tố tăng sinh và axit amin) và các thành phần khác
của thành phẩm phải được xác định rõ ràng và được kiểm soát theo các nguyên tắc
trong hướng dẫn của WHO về thực hành tốt sản xuất dược phẩm.
7.2. Các
nhà sản xuất phải lưu giữ các thông tin mô tả về nguồn gốc và chất lượng các
nguyên liệu sinh học đã sử dụng sau ít nhất 01 năm tính từ ngày hết hạn sử dụng
của thành phẩm và theo các quy định hiện hành liên quan đến chế phẩm sinh học.
Thực tế cho thấy các tài liệu được lưu giữ trong thời gian lâu hơn có thể cung
cấp những thông tin hữu ích liên quan đến việc điều tra các biến cố bất lợi sau
tiêm chủng (AEFIs) và các điều tra khác.
7.3. Tất cả
các cơ sở cung ứng nguyên liệu đầu (tức là cơ sở sản xuất nguyên liệu đầu) phải
được đánh giá lần đầu dựa trên các tiêu chí đã được văn bản hóa và dựa trên
nguy cơ. Phải thường xuyên tiến hành đánh giá lại tình trạng của các cơ sở này.
Phải đặc biệt lưu ý đến việc xác định và giám sát đối với các biến động mà có
thể ảnh hưởng đến các quá trình sinh học. Khi nguyên liệu đầu được cung cấp từ
các cơ sở cung ứng trung gian có thực hiện đóng gói lại trong điều kiện GMP, do
đó có thể làm tăng nguy cơ tạp nhiễm, thì các cơ sở này phải được đánh giá một
cách cẩn thận; có thể phải tiến hành thanh tra tại cơ sở, nếu cần.
7.4. Mỗi
khi tiếp nhận một lô nguyên liệu đầu trước khi đưa vào sử dụng phải thực hiện
thử nghiệm định tính/nhận dạng hoặc tương đương. Số lượng đơn vị đóng gói được
lấy mẫu phải được xác định/lý giải dựa trên các nguyên tắc QRM và thống nhất
với tất cả các tài liệu hướng dẫn hiện đang được áp dụng. Việc định danh tất cả
các nguyên liệu đầu phải tuân thủ các yêu cầu phù hợp cho từng giai đoạn của
quá trình sản xuất. Mức độ kiểm tra phải phù hợp với mức độ đáp ứng (trên cơ sở
kết quả đánh giá nhà cung ứng) của cơ sở cung ứng và bản chất của các nguyên
liệu được sử dụng. Trong trường hợp nguyên liệu đầu được sử dụng để sản xuất
hoạt chất thì số lượng mẫu lấy phải dựa trên các tiêu chí thống kê đã được công
nhận và các nguyên tắc QRM. Tuy nhiên, đối với các nguyên liệu đầu và các sản
phẩm trung gian được sử dụng để pha chế thành phẩm thì phải lấy mẫu từng đơn vị
đóng gói của nguyên liệu để thực hiện thử nghiệm nhận dạng theo các nguyên tắc
cơ bản của thực hành tốt sản xuất dược phẩm trừ khi việc giảm bớt kiểm tra đã được
thẩm định.
7.5. Quy
trình lấy mẫu không được gây ảnh hưởng bất lợi đối với chất lượng sản phẩm. Các
nguyên liệu đầu khi tiếp nhận phải được lấy mẫu trong các điều kiện phù hợp
nhằm ngăn ngừa tình trạng tạp nhiễm và nhiễm chéo.
7.6. Trong
trường hợp có giải trình phù hợp (như trường hợp đặc biệt về nguyên liệu đầu vô
trùng) thì để giảm nguy cơ gây tạp nhiễm, có thể chấp nhận việc không thực hiện
lấy mẫu tại thời điểm tiếp nhận mà thay vào đó là tiến hành kiểm tra muộn hơn
trên các mẫu lấy tại thời điểm sử dụng. Trong những trường hợp như vậy, việc
cho phép xuất xưởng thành phẩm phải có điều kiện là các thử nghiệm trên có kết
quả đạt yêu cầu.
7.7. Trong
trường hợp cần tốn nhiều thời giancho các thử nghiệm để phê duyệt nguyên liệu
đầu, có thể cho phép một ngoại lệ là sử dụng nguyên liệu đầu đó trước khi có
kết quả kiểm tra. Việc sử dụng các nguyên liệu này phải được giải trình rõ ràng
trong hồ sơ và các nguy cơ liên quan phải được nắm vững và đánh giá theo các
nguyên tắc QRM. Trong các trường hợp như vậy việc xuất xưởng thành phẩm phải có
điều kiện là các kết quả kiểm nghiệm trên phải đạt yêu cầu. Phải bảo đảm rằng
trường hợp này không phải là thực hành chuẩn (standard practice) và chỉ được
thực hiện sau khi đã có giải trình phù hợp về nguy cơ.
7.8. Phải
đánh giá nguy cơ tạp nhiễm đối với nguyên liệu đầu trong quá trình di chuyển
trong chuỗi cung ứng và đặc biệt tập trung vào các tác nhân ngoại lai như tác
nhân gây bệnh nhũn não TSEs. Cũng phải kiểm soát đối với các nguyên liệu khác
có tiếp xúc trực tiếp với trang thiết bị sản xuất và/hoặc các bề mặt có khả
năng tiếp xúc với sản phẩm (như màng lọc, môi trường nuôi cấy trong thẩm định
mô phỏng quá trình vô trùng (aseptic process simulation) và các chất bôi trơn).
Phải tiến hành đánh giá nguy cơ chất lượng để đánh giá khả năng tạp nhiễm các
tác nhân ngoại lai trong các nguyên liệu đầu là nguyên liệu sinh học.
7.9. Khi
cần thiết, nếu có thể, phải tiến hành tiệt trùng nguyên liệu bằng nhiệt. Trong
trường hợp cần thiết, có thể sử dụng các phương pháp tiệt trùng phù hợp khác đã
được thẩm định (như chiếu xạ và lọc).
7.10. Các
biện pháp kiểm soát cần thiết để bảo đảm chất lượng của nguyên liệu đầu vô
trùng và của quá trình sản xuất vô trùng phải dựa trên các nguyên tắc và hướng
dẫn trong tài liệu hiện hành của WHO về thực hành tốt sản xuất dược phẩm vô
trùng.
7.11. Phải
kiểm soát quá trình vận chuyển các nguyên liệu quan trọng, các nguyên liệu đối
chiếu, các hoạt chất, tế bào và mô của người tới cơ sở sản xuất và đưa quy định
kiểm soát này vào thỏa thuận bằng văn bản về chất lượng giữa các bên có trách
nhiệm nếu các bên này là các đơn vị thương mại khác nhau. Các địa điểm sản xuất
phải có bằng chứng bằng văn bản về việc tuân thủ các điều kiện bảo quản và điều
kiện vận chuyển cụ thể, kể cả các yêu cầu về dây chuyền lạnh, nếu được yêu cầu.
Phải bảo đảm, duy trì và lưu hồ sơ về việc truy xuất nguồn gốc - bắt đầu từ cơ
sở cấy mô cho đến cơ sở/người tiếp nhận, và kể cả khả năng truy xuất nguồn gốc
của các nguyên liệu có tiếp xúc với tế bào hoặc mô.
8. Lô chủng và ngân hàng tế bào
8.1. Phải
tuân thủ Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất hoạt chất của WHO – đặc biệt
là phần 18 về hướng dẫn cụ thể đối với các hoạt chất
sản xuất bằng phương pháp nuôi cấy tế bào/lên men.
8.2. Trong
trường hợp sử dụng tế bào động vật và tế bào người làm tế bào nguồn (feeder
cell) trong quá trình sản xuất thì phải có các biện pháp kiểm soát phù hợp đối
với nguồn cung cấp, việc kiểm tra, vận chuyển và bảo quản.
8.3. Để
phòng ngừa sự sai lệch không mong muốn của các đặc tính di truyền, mà nguyên
nhân có thể do việc cấy chuyển nhiều lần hoặc nhân lên qua nhiều thế hệ, việc
sản xuất các chế phẩm sinh học bằng cách nuôi cấy vi khuẩn, nuôi cấy tế bào
hoặc nhân chủng trong phôi và động vật phải dựa trên một hệ thống chủng gốc và
chủng sản xuất và/hoặc ngân hàng tế bào; đó là điểm khởi đầu của quá trình sản
xuất một chế phẩm sinh học (ví dụ, vắcxin).
8.4. Số
lượng các thế hệ (được biểu thị bằng số lần cấy chuyển (passage) hoặc số lần
nhân đôi(doubling)) giữa lô chủng hoặc ngân hàng tế bào và thành phẩm, được xác
định như là mức tối đa, phải thống nhất với hồ sơ đăng ký lưu hành sản phẩm và
không được vượt quá mức này.
8.5. Các
sản phẩm y học dựa trên công nghệ tế bào thường được sản xuất từ một cụm tế bào
(cell stock) thu được sau một số giới hạn lần cấy chuyển (passage). Ngược lại
với các hệ thống hai cấp (two – tier) của MCB và WCBs, số lượng các lần sản
xuất từ một cụm tế bào lại bị giới hạn bởi số lần thu/găt hỗn dịch tế bào sau
khi nuôi cấy nhân tế bào và không bao trùm toàn bộ vòng đời của sản phẩm. Những
thay đổi của cụm tế bào phải được mô tả trong đề cương thẩm định và gửi cho cơ
quan quản lý, nếu được áp dụng.
8.6. Việc
thiết lập và thao tác với MCB và WCB phải được tiến hành trong những điều kiện
phù hợp được minh chứng. Các điều kiện này bao gồm một môi trường được kiểm
soát phù hợp nhằm bảo vệ lô chủng và ngân hàng tế bào và nhân sự làm việc trong
môi trường đó. Để thiết lập các yêu cầu tối thiểu đối với mức độ phòng sạch và
giám sát môi trường đối với vắcxin, đề nghị tham khảo tài liệu: Giám sát môi
trường phòng sạch trong các cơ sở sản xuất vắcxin: những điểm cần chú ý đối với
các cơ sở sản xuất vắcxin cho người (Environmental monitoring of clean roomsin
vaccine manufacturing facilities: points to consider for manufacturers of human
vaccines). Theo các tài liệu hiện hành của WHO, trong quá trình thiết lập
lô chủng và ngân hàng tế bào, không được thực hiện đồng thời với các nguyên
liệu sống hoặc nguyên liệu lây nhiễm khác (như vi-rút, các dòng tế bào, hoặc
các chủng vi khuẩn) trong cùng khu vực hoặc bởi cùng nhân sự.
8.7. Phải
tuân thủ các quy trình cách ly và xuất xưởng đối với các ngân hàng tế bào/chủng
gốc và ngân hàng tế bào/chủng sản xuất, bao gồm việc mô tả đầy đủ đặc tính và
thử nghiệm các chất tạp nhiễm. Ở giai đoạn ban đầu, phải tiến hành kiểm tra đầy
đủ các đặc tính đối với MCB, kể cả việc định danh bằng kỹ thuật di truyền. Đối
với mỗi MCB mới (có nguồn gốc từ một clone ban đầu trước đó, MCB hoặc WCB) phải
tiến hành các kiểm tra giống như đã tiến hành trước đó đối với MCB nguyên bản,
trừ trường hợp có giải trình phù hợp. Tiếp đó, phải tiến hành kiểm tra định kỳ
đối với các tiêu chuẩn phù hợp về độ sống, độ thuần khiết và các thuộc tính về
độ ổn định khác của lô chủng và ngân hàng tế bào. Các bằng chứng về độ ổn định
và độ phục hồi lô chủng và ngân hàng tế bào phải được ghi chép vào hồ sơ và hồ
sơ này phải được lưu giữ để có thể tiến hành đánh giá xu hướng.
8.8. Mỗi
đơn vị chứa bảo quản chủng/tế bào phải được hàn kín, dán nhãn rõ ràng và giữ ở
một nhiệt độ phù hợp. Phải lưu giữ hồ sơ kiểm kê kho. Nhiệt độ bảo quản phải
được ghi chép một cách liên tục và trong trường hợp có thể thì phải theo dõi cả
mức ni-tơ lỏng trong bình bảo quản. Bất kỳ sai lệch nào so với các giới hạn quy
định, bất kỳ hành động sửa chữa và phòng ngừa nào đã áp dụng cũng đều phải được
ghi vào hồ sơ. Sai lệch về nhiệt độ phải được phát hiện càng sớm càng tốt (v.d.
sử dụng hệ thống báo động về nhiệt độ và mức ni-tơ lỏng).
8.9. Các lô
chủng và ngân hàng tế bào phải được bảo quản và sử dụng sao cho giảm thiểu các
nguy cơ tạp nhiễm hay biến đổi (v.d. bảo quản trong các tủ lạnh âm sâu hoặc các
bình ni-tơ lỏng bảo quản đã được đánh giá theo quy định). Các biện pháp kiểm
soát việc bảo quản đối với các chủng và/hoặc tế bào khác nhau trong cùng khu
vực hoặc cùng thiết bị phải phòng ngừa được tình trạng lẫn lộn và phải tính đến
bản chất lây nhiễm của các nguyên liệu để tránh nhiễm chéo.
8.10. MSLs,
MCBs, cũng như WSLs và WCBs phải được bảo quản ở ít nhất hai khu vực riêng biệt
có kiểm soát nhằm giảm thiểu nguy cơ thất thoát toàn bộ do thiên tai, hỏng hóc
thiết bị hay do lỗi của con người. Phải có kế hoạch ứng cứu tại chỗ.
8.11. CPhải
quy định các điều kiện bảo quản và xử lý đối với ngân hàng tế bào hay ngân hàng
chủng giống. Phải kiểm soát và hạn chế việc tiếp cận khu vực này và chỉ những
người có nhiệm vụ mới được phép tiếp cận; hồ sơ ghi chép các hoạt động tiếp cận
phải được lưu giữ theo quy định. Phải lưu hồ sơ về sơ đồ vị trí, nhận dạng và
kiểm kê của từng đơn vị chứa. Khi đã đưa các đơn vị chứa này ra khỏi hệ thống
quản lý chủng giống/ngân hàng tế bào thì không được đưa chúng trở lại kho lưu
trữ nữa.
9. Nhà xưởng và thiết bị
9.1. Nhìn
chung, không được sản xuất/đóng lọ các bán thành phẩm trung gian, dịch pha chế,
chế phẩm có chứa các vi sinh vật sống hoặc vi-rút sống trong những khu vực sản
xuất của các dược phẩm khác. Tuy nhiên, nếu nhà sản xuất có thể chứng minh và
thẩm định các biện pháp cách ly và khử nhiễm hiệu quả đối với các vi sinh vật
và vi-rút sống thì có thể chấp nhận việc sử dụng chung các cơ sở sản xuất này
cho nhiều loại sản phẩm khác nhau. Trong trường hợp như vậy, phải cân nhắc áp
dụng các biện pháp như sản xuất theo chiến dịch, các hệ thống kín và/hoặc các
hệ thống dùng một lần và phải dựa trên các nguyên tắc QRM (tham khảo các phần
10 và 13 về ngăn ngừa và sản xuất theo chiến dịch).
9.2. Phải
có hồ sơ quản lý nguy cơ chất lượng (QRM) đối với mỗi sản phẩm được bổ sung/đưa
vào sản xuất chung trong một cơ sở sản xuất có nhiều chế phẩm sinh học, hồ sơ
có thể bao gồm cả việc đánh giá về hiệu lực và độc tính dựa trên nguy cơ nhiễm
chéo. Các yếu tố khác phải được quan tâm bao gồm việc thiết kế và sử dụng nhà
xưởng/thiết bị, đường đi của con người và nguyên liệu, kiểm soát vi sinh, các
đặc tính hóa lý của hoạt chất, đặc tính của quá trình, quá trình làm sạch và
khả năng phân tích các giới hạn liên quan được thiết lập từ việc đánh giá sản
phẩm. Phải dựa trên cơ sở kết quả đầu ra của quá trình QRM để xác định sự cần
thiết phải quy định dành riêng nhà xưởng và thiết bị để sản xuất cho một hay
một nhóm sản phẩm chuyên biệt và quy mô cần thiết cho từng trường hợp này. Quy
định này có thể bao gồm cả việc dành riêng các bộ phận có tiếp xúc với từng sản
phẩm đặc thù. Đối với từng trường hợp cụ thể, NRA sẽ phê duyệt việc cho phép sử
dụng chung nhà xưởng để sản xuất nhiều sản phẩm.
9.3. Các
vắcxin bất hoạt, kháng huyết thanh và các chế phẩm sinh học khác (bao gồm các
sản phẩm sản xuất bằng kỹ thuật ADN tái tổ hợp, giải độc tố và dịch chiết từ vi
khuẩn) sau khi đã bất hoạt thì có thể sản xuất trong cùng nhà xưởng với điều
kiện đã thực hiện đủ biện pháp khử nhiễm và làm sạch dựa trên các nguyên tắc
QRM.
9.4. Việc
làm sạch và vệ sinh môi trường phải lưu ý đến việc các quy trình thường có xử
lý với các môi trường nuôi cấy và các tác nhân tăng sinh khác. Phải tiến hành
thẩm định nhằm bảo đảm hiệu quả của hoạt động làm sạch, vệ sinh môi trường và
khử khuẩn, kể cả việc loại bỏ dư lượng các tác nhân đã sử dụng. Phải bảo đảm an
toàn cho môi trường và con người trong quá trình làm sạch và vệ sinh môi
trường. Việc sử dụng các chất để làm sạch và để vệ sinh không được gây ra nguy
cơ lớn nào cho việc vận hành thiết bị.
Phải cân
nhắc sử dụng các hệ thống kín để cải thiện điều kiện vô trùng và biện pháp cách
ly nếu khả thi. Trong trường hợp có sử dụng các hệ thống hở trong các quá trình
sản xuất (v.d. trong quá trình bổ sung các chất hỗ trợ tăng trưởng, môi trường
nuôi cấy, các dung dịch đệm và các loại khí và trong quá trình lấy mẫu và thao
tác vô trùng khi xử lý các tế bào sống trong sản xuất các sản phẩm trị liệu sử
dụng công nghệ tế bào) phải có các biện pháp kiểm soát tại chỗ để ngăn ngừa tạp
nhiễm, lẫn lộn và nhiễm chéo. Phải chú ý đến tính logic và một chiều của luồng
di chuyển của con người, nguyên vật liệu, các quy trình và việc sử dụng hệ
thống làm sạch tại chỗ (CIP) và khử trùng tại chỗ (SIP), khi có thể. Trong trường
hợp sử dụng các hệ thống vô trùng dùng một lần như túi đựng và các khớp nối thì
chúng phải được thẩm định về tính phù hợp, khả năng hòa tan, tách chiết từ vật
liệu và tính toàn vẹn.
9.5. Do
tính chất biến thiên của chế phẩm sinh học và các quy trình sản xuất tương ứng
nên các nguyên liệu đầu đã được phép sử dụng phải được cân, đong để đưa vào quá
trình sản xuất (như môi trường nuôi cấy, dung dịch và các chất đệm). Chúng có
thể được bảo quản với một lượng nhỏ trong các kho phụ tại khu vực sản xuất trong
một khoảng thời gian cụ thể theo quy định - như trong khoảng thời gian sản xuất
lô đó hoặc sản xuất chiến dịch đó. Phải duy trì các điều kiện bảo quản và kiểm
soát phù hợp trong suốt quá trình bảo quản tạm thời đó. Những nguyên liệu này
không được đưa quay trở về kho tổng. Những nguyên liệu đã dùng để pha chế các
dung dịch đệm, môi trường nuôi cấy v.v. phải được cân và pha chế thành dung
dịch trong khu cách ly có áp dụng các biện pháp bảo vệ tại chỗ (như booth cân
chuyên dụng) và nằm ở bên ngoài các khu vực pha chế vô trùng nhằm giảm thiểu
tình trạng tạp nhiễm tiểu phân sau đó.
9.6. Trong
các khu sản xuất có xử lý các sinh vật thuộc Nhóm nguy cơ an toàn sinh học cấp
3 hoặc 4, không được bố trí chung một lối vừa đi vào và vừa đi ra cho nhân viên
mà phải bố trí các phòng thay trang phục riêng biệt hoặc có các quy trình kiểm
soát phù hợp.
10. Biện pháp ngăn chặn
10.1. Tránh
phát tán các vi sinh vật và vi-rút sống sử dụng trong quá trình sản xuất, kể cả
các vi sinh vật và vi-rút sống từ các nhân viên, ra ngoài không khí.
10.2. Phải
thực hiện đầy đủ các biện pháp ngăn ngừa nhằm tránh sự lây nhiễm từ hệ thống
thoát nước có chứa các chất thải nguy hại. Các hệ thống thoát nước phải được
thiết kế sao cho các chất thải được trung hòa hoặc khử nhiễm một cách hiệu quả
nhằm giảm thiểu nguy cơ nhiễm chéo. Phải cân nhắc sử dụng các hệ thống khử
nhiễm đặc thù và đã được thẩm định để xử lý nước thải khi sử dụng các nguyên
liệu truyền nhiễm và/hoặc có khả năng truyền nhiễm trong sản xuất. Các quy định
của địa phương nơi đặt cơ sở phải được tuân thủ nhằm giảm thiểu nguy cơ gây ô
nhiễm cho môi trường bên ngoài tùy theo nguy cơ liên quan tới bản chất nguy hại
về sinh học của các vật liệu phế thải.
10.3. Phải
bố trí những khu sản xuất riêng để xử lý đối với các tế bào sống có khả năng
lưu lại trong môi trường sản xuất, đối với các sinh vật gây bệnh thuộc các Nhóm
nguy cơ an toàn sinh học cấp 3 hoặc 4 và/hoặc các sinh vật tạo bào tử cho đến
khi quá trình bất hoạt hoàn tất và được khẳng định (verified). Đối với Bacillus
anthracis, Clostridium tetani và Clostridium botulinum phải
áp dụng chặt chẽ về quy định khu sản xuất riêng biệt cho từng sản phẩm. Phải
cập nhật thông tin về các vi khuẩn này và các tác nhân có nguy cơ cao hoặc tác
nhân “đặc biệt” khác từ các nguồn thông tin chính thống. Trong trường hợp sản
xuất theo chiến dịch với các sinh vật tạo bào tử tại một cơ sở hay tại một cụm
cơ sở thì tại một thời điểm chỉ được sản xuất một sản phẩm.
Việc sử
dụng bất kỳ vi sinh vật gây bệnh nào từ Nhóm nguy cơ an toàn sinh học từ cấp 3
trở lên phải được sự cho phép của Cơ quan quản lý căn cứ vào phân loại mức độ
nguy hại về sinh học của vi sinh vật, vào đánh giá nguy cơ của chế phẩm sinh
học và nhu cầu khẩn cấp.
10.4. Việc
sản xuất sản phẩm liên quan đến BCG phải được thực hiện tại khu vực riêng và
bằng các thiết bị và hệ thống phụ trợ riêng(như hệ thống HVAC) nhằm giảm thiểu
nguy cơ nhiễm chéo.
10.5. Những
yêu cầu về biện pháp cách ly đặc thù áp dụng cho vắc xin bại liệt tuân theo Kế
hoạch hành động toàn cầu của WHO nhằm giảm thiểu nguy cơ phát tán virut bại
liệt từ các cơ sở sản xuất, xét nghiệm và tuân theo Hướng dẫn của WHO về sản
xuất an toàn và kiểm tra chất lượng vắcxin bại liệt bất hoạt từ các vi-rút bại
liệt hoang dại. Các biện pháp và quy trình cần thiết để cách ly (để bảo vệ
môi trường và bảo đảm an toàn cho người thực hiện) không được mâu thuẫn với các
biện pháp và quy trình để bảo đảm chất lượng sản phẩm.
10.6. Hệ
thống xử lý không khí phải được thiết kế, xây dựng và duy trì để giảm thiểu
nguy cơ nhiễm chéo giữa các khu vực sản xuất như yêu cầu. Yêu cầu phải có các
bộ phận xử lý không khí riêng biệt hoặc các hệ thống một chiều được dựa trên
nguyên tắc QRM, trong đó phải tính đến phân loại nguy cơ an toàn sinh học và
các yêu cầu về biện pháp cách ly của các vi sinh vật liên quan và các nguy cơ
liên quan tới quy trình và thiết bị. Đối với các vi sinh vật thuộc Nhóm nguy cơ
an toàn sinh học cấp 3, không khí không được tái tuần hoàn sang bất kỳ khu vực
nào khác trong khu sản xuất và phải được thải qua hệ thống lọc khí hiệu năng
cao (HEPA) và hoạt động của hệ thống lọc thải này phải thường xuyên được kiểm
tra. Khi xử lý với các sinh vật thuộc Nhóm nguy cơ an toàn sinh học cấp 4 cũng
yêu cầu hệ thống thông gió riêng biệt không tái tuần hoàn và hệ thống lọc HEPA
cho khí thải.
10.7. Thiết
bị ngăn chặn sơ cấp phải được thiết kế và thẩm định tính toàn vẹn khi bắt đầu
sử dụng nhằm bảo đảm ngăn chặn các tác nhân và/hoặc nguyên liệu sinh học thoát
ra môi trường làm việc trực tiếp và môi trường bên ngoài. Tiếp theo, căn cứ
theo các hướng dẫn liên quan và nguyên tắc QRM, phải tiến hành kiểm tra định kỳ
để bảo đảm thiết bị vẫn hoạt động tốt.
10.8. Các
hoạt động có liên quan đến việc xử lý các tác nhân sinh học sống (như ly tâm và
trộn sản phẩm mà có thể dẫn tới việc hình thành khí dung) phải được cách ly kín
sao cho ngăn chặn được tình trạng tạp nhiễm cho các sản phẩm khác hoặc việc
phát tán các tác nhân sống ra môi trường làm việc và/hoặc ra môi trường bên
ngoài. Khi quản lý các nguy cơ này phải lưu ý đến khả năng sống sót của các vi
sinh vật này và phân loại mức độ an toàn sinh học của chúng.
Các sự cố
tràn đổ, đặc biệt là tràn đổ các vi sinh vật sống, đều phải được xử lý nhanh
chóng và an toàn. Phải có sẵn biện pháp khử nhiễm đã được thẩm định cho mỗi
loại vi sinh vật hoặc một nhóm vi sinh vật liên quan.Trong trường hợp có các
chủng khác nhau của cùng một loài vi khuẩn đơn hoặc các vi-rút có độ tương đồng
cao thì quá trình khử nhiễm có thể được thẩm định với một chủng đại diện, trừ
trường hợp các chủng khác nhau đáng kể về khả năng kháng (các) chất khử nhiễm
đã sử dụng.
10.9. Môi
trường trong các khu làm việc với các vi sinh vật thuộc Nhóm nguy cơ an toàn
sinh học cấp 3 hoặc 4 phải luôn có áp suất không khí âm hơn so với môi trường. Điều
này sẽ bảo đảm ngăn chặn các vi sinh vật này phát tán trong các trường hợp như
hỏng khóa cửa interlock. Các cửa của chốt gió (Airlock) phải được khóa liên
động (interlock) để ngăn tình trạng các cửa bị mở ra đồng thời. Phải trang bị
các thiết bị báo động về chênh áp ở nơi cần thiết và hệ thống thiết bị báo động
này phải được thẩm định và theo dõi.
10.10. Các
bộ lọc thông khí phải là loại màng kỵ nước và phải được định kỳ kiểm tra tính
toàn vẹn dựa theo QRM.
10.11.
Trong trường hợp cần lọc khí thải thì phải bảo đảm an toàn khi thay thế các
màng lọc này hoặc phải áp dụng loại giá đỡ túi kép (bag-in-bag- out). Sau khi
được tháo ra, các màng lọc này phải được khử trùng và tiêu hủy phù hợp. Ngoài
hệ thống lọc HEPA, cũng có thể xem xét sử dụng các công nghệ bất hoạt khác đối
với khí thải như bất hoạt bằng nhiệt hay xịt bằng hơi nước nóng nhằm bảo đảm
hiệu quả bất hoạt đối với các vi sinh vật gây bệnh thuộc các Nhóm nguy cơ an
toàn sinh học cấp 3 hoặc cấp 4.
11. Phòng sạch
11.1. Hướng
dẫn thực hành tốt sản xuất dược phẩm vô trùng của WHO đưa ra định nghĩa và
quy định yêu cầu về các cấp độ cho các khu sạch để sản xuất các sản phẩm vô
trùng tùy thuộc vào các hoạt động được thực hiện, kể cả công đoạn đóng lọ vô
trùng. Ngoài ra, đối với các quá trình sản xuất các chế phẩm sinh học và đặc
biệt là vắcxin, có thể sử dụng tài liệu Hướng dẫn Giám sát môi trường trong
các phòng sạch trong các cơ sở sản xuất vắcxin: những điểm cần lưu ý đối với
các nhà sản xuất vắcxin cho người để xây dựng các yêu cầu phân loại môi
trường phòng sạch cho sản xuất chế phẩm sinh học.
Vì là một phần
của chiến lược kiểm soát, nên mức độ kiểm soát về tiểu phân và tạp nhiễm vi
sinh trong môi trường tại nhà xưởng sản xuất phải phù hợp với sản phẩm trung
gian hoặc thành phẩm và cũng như phù hợp với từng bước của quy trình sản xuất,
phải lưu ý đến mức độ tạp nhiễm tiềm ẩn của các nguyên liệu đầu và các nguy cơ
đối với thành phẩm.
11.2. Chương
trình giám sát môi trường phải được bổ trợ bằng các phương pháp để có thể phát
hiện sự có mặt của một số vi sinh vật nhất định đã sử dụng trong sản xuất (v.d.
nấm men tái tổ hợp và vi khuẩn sản sinh độc tố hoặc sản sinh polysaccharide). Chương
trình giám sát môi trường có thể bao gồm việc phát hiện các vi sinh vật được sử
dụng trong quá trình sản xuất và các tác nhân ngoại lai có nguồn gốc từ các vi
sinh vật này, đặc biệt khi có áp dụng sản xuất theo chiến dịch dựa trên cơ sở
nguyên tắc QRM.
12. Sản xuất
12.1. Vì
các điều kiện nuôi cấy, môi trường nuôi cấy và các thuốc thử đều được thiết kế
nhằm kích thích sự tăng trưởng của các tế bào hay các vi sinh vật, thường là
trong trạng thái axenic, nên phải đặc biệt chú ý đến chiến lược kiểm soát để
bảo đảm có sẵn các quy trình có hiệu quả để ngăn chặn hoặc giảm thiểu việc xuất
hiện các nguy cơ không mong muốn như gánh nặng sinh học (bioburden), nội độc tố
vi khuẩn, vi-rút có nguồn gốc từ động vật và con người, và các chất chuyển hóa
liên quan.
12.2. Quá
trình QRM phải là cơ sở cho việc triển khai các biện pháp kỹ thuật và quản lý
cần thiết để kiểm soát nguy cơ tạp nhiễm và nhiễm chéo. Các biện pháp này bao
gồm, nhưng không chỉ giới hạn ở các hoạt động sau:
- Tiến hành
sản xuất và đóng lọ ở những khu vực riêng biệt;
- Đảm bảo
cách ly kín quá trình vận chuyển nguyên liệu bằng chốt gió (airlock) và hộp
trung chuyển (pass box) phù hợp, theo các quy trình vận chuyển đã được thẩm
định, thay đổi trang phục bảo hộ, rửa và khử trùng thiết bị hiệu quả;
- Chỉ tái
tuần hoàn không khí đã qua xử lý (lọc HEPA);
- Tích lũy
kiến thức về các đặc tính cơ bản (v.d. sinh lý bệnh, khả năng phát hiện, tính
đề kháng và tính nhạy cảm với bất hoạt) của tất cả các loại tế bào, vi sinh vật
và bất kỳ tác nhân ngoại lai nào xuất hiện trong cùng khu vực nhà xưởng;
- Khi xem
xét việc chấp nhận các hoạt động được tiến hành đồng thời trong trường hợp quy
trình sản xuất gồm nhiều lô nhỏ từ các nguyên liệu đầu khác nhau (v.d. các sản
phẩm dựa trên công nghệ tế bào) phải quan tâm đến các yếu tố như tình trạng sức
khỏe của đối tượng cho và nguy cơ mất toàn bộ một sản phẩm nào đó từ hoặc do
những bệnh nhân đặc thù, trong quá trình xây dựng quy định về kiểm soát nhiễm
chéo;
- Ngăn ngừa
nguy cơ các vi sinh vật sống và bào tử thâm nhập những khu vực hoặc thiết bị
không liên quan bằng cách xử lý tất cả các đường nhiễm chéo tiềm ẩn (v.d. thông
qua hệ thống HVAC) với biện pháp sử dụng các bộ phận/dụng cụ dùng một lần và
các hệ thống kín;
- Thực hiện
giám sát môi trường bằng phương pháp đặc hiệu với vi sinh vật được sản xuất
trong các khu vực lân cận, đồng thời phải lưu ý tới các nguy cơ nhiễm chéo phát
sinh từ việc sử dụng một số thiết bị giám sát nhất định (như các thiết bị giám
sát các tiểu phân) trong các khu vực có xử lý sinh vật sống và/hoặc vi sinh vật
tạo bào tử;
- Áp dụng
sản xuất theo chiến dịch (tham khảo phần 13 dưới đây).
12.3. Phải
thiết kế khu chuẩn bị cấy chủng để có thể kiểm soát hiệu quả nguy cơ tạp nhiễm,
khi có thể, và khu vực này phải được trang bị tủ an toàn sinh học để làm biện
pháp cách ly sơ cấp.
12.4. Môi
trường nuôi cấy nên được tiệt trùng tại chỗ bằng nhiệt hoặc bằng màng lọc
khuẩn, nếu có thể. Ngoài ra, phải sử dụng màng lọc khuẩn tại chỗ để cung cấp
định kỳ các chất khí, môi trường nuôi cấy, axit, các chất kiềm v.v. vào các
thiết bị lên men (fermenter) hoặc thiết bị phản ứng sinh học (bioreactor).
12.5. Dữ
liệu thu được từ việc giám sát liên tục các quá trình sản xuất nhất định (như
lên men) phải đưa vào hồ sơ lô. Trong trường hợp áp dụng phương pháp nuôi cấy
liên tục thì phải đặc biệt lưu ý tới các thông số như nhiệt độ, độ pH, pO2, CO2
và tần suất bổ sung dinh dưỡng hoặc nguồn các-bon cho sự phát triển của tế bào.
12.6. Khi
thực hiện quá trình bất hoạt hoặc loại bỏ vi-rút thì phải tiến hành các biện
pháp thích hợp (v.d. liên quan tới việc bố trí nhà xưởng, luồng một chiều và
thiết bị) để tránh nguy cơ tái nhiễm từ các sản phẩm chưa qua xử lý sang các
sản phẩm đã qua xử lý.
12.7. Có
nhiều thiết bị và các vật liệu khác nhau (v.d. hạt resins, chất nền và màng lọc
cassettes) được sử dụng cho quá trình tinh chế. Phải áp dụng nguyên tắc QRM để
đưa ra quy định về kiểm soát thiết bị và các vật liệu liên quan này khi sử dụng
trong sản xuất theo chiến dịch và trong các nhà xưởng sản xuất nhiều sản phẩm.
Việc tái sử dụng các vật liệu này ở các giai đoạn khác nhau của quá trình sản
xuất của một sản phẩm bất kỳ là không nên, song nếu có thì phải được thẩm định.
Các tiêu chuẩn chấp nhận, điều kiện vận hành, phương pháp tái sinh/hoàn nguyên,
tuổi thọ và phương pháp tẩy rửa hoặc tiệt trùng, quy trình vệ sinh và khoảng
thời gian giữa những lần sử dụng (hold time) của các vật liệu tái sử dụng phải
được xác định và được thẩm định. Không chấp nhận việc tái sử dụng các vật liệu này
cho các sản phẩm khác nhau.
12.8. Trong
trường hợp sau khi mua và/hoặc sử dụng mà phát hiện thông tin bất lợi về sức
khỏe của nguồn cung cấp nguyên liệu (từ con người hoặc động vật) và thông tin này
có liên quan tới chất lượng sản phẩm thì phải tiến hành các biện pháp phù
hợp-kể cả thu hồi sản phẩm, nếu cần thiết.
12.9. Có
thể sử dụng kháng sinh trong các giai đoạn đầu của quá trình sản xuất nhằm hỗ
trợ ngăn chặn tình trạng nhiễm khuẩn ngoài ý muốn hoặc giúp giảm mức độ nhiễm
khuẩn của các mô sống và tế bào. Trong trường hợp này, việc sử dụng kháng sinh
phải được giải trình chi tiết và các kháng sinh này phải được loại bỏ khỏi quá
trình sản xuất ở các giai đoạn cụ thể được xác định rõ trong hồ sơ đăng ký lưu
hành sản phẩm. Phải xác định và thẩm định giới hạn chấp nhận đối với dư lượng
kháng sinh. Không được sử dụng penicillin và các kháng sinh nhóm beta-lactam
khác trong bất kỳ giai đoạn nào của quá trình sản xuất.
12.10. Phải
có sẵn quy trình để xử lý tình trạng sai hỏng của thiết bị và/hoặc phụ kiện
(như hỏng màng lọc thông khí) trong đó phải bao gồm cả việc xem xét tác động
của nó đến sản phẩm. Nếu sai hỏng này được phát hiện sau khi xuất xưởng lô thì
phải thông báo ngay cho cơ quan quản lý quốc gia và xem xét đến việc thu hồi
sản phẩm.
13. Sản xuất theo chiến dịch
13.1. Quyết
định sử dụng một nhà xưởng hay dây chuyền đóng lọ để phục vụ sản xuất theo
chiến dịch phải được chứng minh dưới dạng hồ sơ và phải căn cứ vào phương pháp
tiếp cận nguy cơ theo hệ thống đối với từng sản phẩm (hoặc chủng) trong đó có
tính đến các yêu cầu về biện pháp cách ly và nguy cơ nhiễm chéo cho các sản
phẩm được sản xuất tiếp theo. Phải thẩm định quy trình chuyển từ chiến dịch này
sang chiến dịch khác, bao gồm cả phương pháp được sử dụng để xác định mức dư
lượng có đủ độ nhạy, và phải xác định tiêu chuẩn chấp thuận phù hợp cho quy
trình vệ sinh dựa trên cơ sở độc tính của dư lượng sản phẩm của chiến dịch
trước đó, nếu có thể. Những thiết bị được quy định để sản xuất liên tục hoặc
sản xuất theo chiến dịch với các lô liên tiếp của cùng một loại sản phẩm trung
gian thì phải được vệ sinh với tần suất thích hợp đã được thẩm định nhằm ngăn
ngừa tình trạng tích tụ và lây lan các chất tạp nhiễm (như chất phân hủy từ sản
phẩm hoặc mức độ nhiễm đáng kể của vi sinh vật).
13.2. Đối
với các hoạt động tinh chế (downstream) của một số sản phẩm nhất định (v.d.
vắcxin ho gà hoặc bạch hầu) có thể chấp nhận sản xuất theo chiến dịch nếu được
đánh giá đầy đủ. Đối với hoạt động sản xuất thành phẩm (pha chế và đóng lọ)
việc sử dụng các khu vực riêng (chuyên dụng) hoặc sử dụng theo chiến dịch trong
cùng khu sản xuất sẽ tùy thuộc vào các đặc tính cụ thể của chế phẩm sinh học,
vào các đặc tính của các sản phẩm khác (kể cả các sản phẩm phi sinh học), vào
công nghệ đóng lọ được áp dụng (như hệ thống kín dùng một lần) và cả vào các
quy định hiện hành của cơ quan quản lý. Hoạt động dán nhãn và đóng gói có thể
được tiến hành chung trong khu sản xuất cho nhiều sản phẩm.
13.3. Khi
Chuyển đổi giữa các chiến dịch phải tăng cường các hoạt động khử trùng/tiệt
trùng (nếu cần) và vệ sinh các thiết bị và khu sản xuất. Việc khử trùng/tiệt
trùng (nếu cần) và vệ sinh phải được tiến hành trên tất cả các thiết bị và dụng
cụ đã được sử dụng trong quá trình sản xuất cũng như nhà xưởng. Phải lưu ý
những điểm sau đây:
- Chất thải
phải được loại bỏ khỏi khu sản xuất hoặc đưa tới hệ thống xử lý rác thải sinh
học một cách an toàn;
- Nguyên
vật liệu phải được vận chuyển theo quy trình đã được thẩm định;
- Bộ phận
chất lượng phải tiến hành kiểm tra để khẳng định việc dọn quang (clearance) khu
sản xuất và phải rà soát các dữ liệu/báo cáo của việc chuyển chiến dịch (kể cả
các kết quả giám sát) trước khi cho phép khu vực đó được sử dụng để sản xuất
sản phẩm tiếp theo.
13.4. Hoạt
động đóng ống dung dịch pha loãng (dung môi) cho sản phẩm tương ứng có thể được
tiến hành trên cùng dây chuyền, theo kế hoạch đã xác định về sản xuất thành
phẩm theo chiến dịch.
13.5. Khi
xem xét việc sản xuất theo chiến dịch, sơ đồ khu sản xuất và thiết kế nhà
xưởng, thiết bị phải cho phép thực hiện các thao tác vệ sinh và khử trùng/tiệt
trùng (nếu cần) một cách hiệu quả dựa trên nguyên tắc QRM và dựa trên quy trình
đã được thẩm định sau mỗi chiến dịch sản xuất. Ngoài ra, ở giai đoạn thiết kế
phải cân nhắc bố trí nhà xưởng sao cho có thể tạo điều kiện cho việc tiến hành
xông khử trùng (fumigation).
14. Dán nhãn
14.1. Những
thông tin được cung cấp trên nhãn trong (còn gọi là nhãn lọ) và nhãn ngoài (dán
trên bao bì) phải dễ đọc, dễ hiểu và nội dung thông tin phải được cơ quan quản
lý phê duyệt.
14.2. Những
thông tin cơ bản tối thiểu phải được in trên nhãn trong và thông tin bổ sung
được in trên nhãn ngoài (v.d. trên hộp cac-tông) và/hoặc hướng dẫn sử dụng.
14.3. Phải
xác định tính phù hợp của nhãn dán khi bảo quản ở nhiệt độ thấp hoặc âm sâu,
nếu áp dụng. Trong suốt tuổi thọ của sản phẩm, nhãn phải luôn được gắn chặt vào
lọ/bao bì trong các điều kiện bảo quản khác nhau. Nhãn và keo dán nhãn phải bảo
đảm không gây ảnh hưởng bất lợi đối với chất lượng của sản phẩm do bị phai màu,
mất nét/chữ và/hoặc các hình thức tác động khác.
15. Thẩm định
15.1. Các
quá trình sinh học mà trong đó có làm việc với các nguyên liệu sống và áp dụng
sản xuất theo chiến dịch, nếu có, là trọng tâm của quá trình sản xuất chế phẩm
sinh học trong đó yêu cầu phải thẩm định quy trình sản xuất và thẩm định vệ
sinh. Do tính chất biến thiên đặc trưng của chế phẩm sinh học, do quá trình sản
xuất có khả năng phải sử dụng các nguyên liệu nguy hại hoặc độc mà sau đó cần
phải được bất hoạt, vì vậy, việc thẩm định các quy trình sản xuất, vệ sinh đóng
vai trò quan trọng trong việc minh chứng tính ổn định của quá trình sản xuất và
chứng minh rằng các thông số quan trọng của quá trình và các đặc tính trọng yếu
của sản phẩm được kiểm soát. Tham khảo các tài liệu hướng dẫn của WHO về thẩm
định các quy trình sản xuất cụ thể, nếu có (v.d. quy trình loại bỏ hoặc bất
hoạt vi-rút).
15.2. Phải
áp dụng phương pháp tiếp cận thông qua Quản lý nguy cơ đối với chất lượng (QRM)
để xác định phạm vi và mức độ thẩm định.
15.3. Tất
cả các quá trình sinh học trọng yếu (bao gồm cấy chuyển, gây nhiễm, nhân chủng,
lên men, phá tế bào, bất hoạt, tinh chế, loại bỏ virút, loại bỏ độc tố và các
chất phụ gia nguy hại, lọc, pha chế và đóng lọ vô trùng) phải được thẩm định,
nếu có thể. Các thông số kiểm soát quy trình sản xuất được thẩm định có thể bao
gồm cụ thể các trình tự bổ sung, tốc độ khuấy trộn, các kiểm soát về thời gian
và nhiệt độ, các giới hạn về tiếp xúc với ánh sáng và đảm bảo cách ly.
15.4. Sau
khi hoàn tất các nghiên cứu thẩm định ban đầu và đã bắt đầu quá trình sản xuất
thường quy thì các quá trình trọng yếu phải được giám sát và đánh giá xu hướng
với mục tiêu bảo đảm tính ổn định và phát hiện được khi có biến đổi ngoài dự
kiến. Phải xác định chiến lược giám sát, trong đó có tính đến các yếu tố như
bản chất biến thiên, phức tạp của các thuộc tính chất lượng và tính không đồng
nhất của chế phẩm sinh học. Phải có sẵn các hệ thống để phát hiện tình trạng
sai lệch so với quy trình đã thiết kế nhằm bảo đảm quy trình vẫn nằm trong tình
trạng kiểm soát. Việc thu thập và đánh giá các thông tin và dữ liệu về hoạt
động của quá trình sẽ cho phép phát hiện các biến thiên không mong muốn của quá
trình và sẽ quyết định khi nào phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa, dự đoán
và/hoặc khắc phục các vấn đề để duy trì quá trình trong tình trạng được kiểm
soát.
15.5. Phải
tiến hành thẩm định vệ sinh để khẳng định hiệu quả của các quy trình vệ sinh đã
được thiết kế nhằm loại bỏ các chất sinh học, môi trường nuôi cấy, thuốc thử,
chất tẩy rửa, tác nhân dùng để bất hoạt v.v.. Phải thận trọng cân nhắc đến việc
thẩm định vệ sinh khi có tiến hành việc sản xuất theo chiến dịch.
15.6. Phải
tiến hành thẩm định đối với các quá trình trọng yếu như bất hoạt hoặc loại bỏ
các vi sinh vật có khả năng gây bệnh thuộc Nhóm Nguy cơ an toàn sinh học từ mức
2 trở lên, kể cả các sinh vật biến đổi gen.
15.7. Việc
tái thẩm định quy trình sản xuất có thể được tiến hành khi có thay đổi trong
quy trình theo quy định trong hệ thống kiểm soát thay đổi. Ngoài ra, do tính
chất biến thiên của các quy trình, sản phẩm và phương pháp nên việc tái thẩm
định có thể được thực hiện theo tần suất định trước tùy thuộc vào nguy cơ. Yêu
cầu về tái thẩm định quy trình có thể được xác định thông qua việc rà soát chi
tiết đối với tất cả những thay đổi, xu hướng và sai lệch xảy ra trong một khoảng
thời gian xác định- v.d. 1 năm, căn cứ vào kết quả xem xét chất lượng sản phẩm
định kỳ (PQR).
15.8. Tính
toàn vẹn và thời gian lưu giữ cụ thể của các thùng/bao chứa sản phẩm trung gian
phải được thẩm định trừ trường hợp các sản phẩm trung gian này được đưa vào pha
chế và sử dụng ngay tức thì.
16. Kiểm soát chất lượng
16.1. Trong
quá trình lấy mẫu và kiểm tra chất lượng của các nguyên liệu và sản phẩm sinh
học phải đặc biệt lưu ý tới bản chất của đối tượng được lấy mẫu (v.d. yêu cầu
tránh tạp nhiễm, bảo đảm an toàn sinh học và/hoặc các yêu cầu về dây chuyền
lạnh) để bảo đảm hoạt động thử nghiệm được tiến hành có tính đại diện.
16.2. Các mẫu
được giữ lại sau khi xuất xưởng thường được xếp vào một trong hai nhóm – mẫu
đối chiếu hoặc mẫu lưu – tương ứng với mục đích thử nghiệm phân tích và nhận
dạng. Đối với thành phẩm, trong nhiều trường hợp, mẫu đối chiếu và mẫu lưu có
thể được lấy dưới dạng giống hệt như các đơn vị đóng gói hoàn chỉnh. Trong
những trường hợp như vậy thì mẫu đối chiếu và mẫu lưu có thể thay thế cho nhau.
Mẫu đối
chiếu của các nguyên liệu sinh học phải được lưu trong các điều kiện bảo quản
theo khuyến cáo sau ít nhất 1 năm kể từ ngày hết hạn sử dụng của thành phẩm
tương ứng. Đối với các nguyên liệu đầu khác (trừ các dung môi, các loại khí và
nước) cũng như các sản phẩm trung gian mà các thông số quan trọng của chúng này
không thể kiểm tra được trong thành phẩm, phải lưu các mẫu đối chiếu của chúng sau
ít nhất 2 năm kể từ ngày xuất xưởng thành phẩm này nếu độ ổn định của chúng cho
phép bảo quản trong thời gian như vậy. Với một số nguyên liệu đầu cụ thể như
các thành phần của môi trường nuôi cấy thì không cần lưu mẫu.
Mẫu lưu
thành phẩm phải được bảo quản trong bao bì cuối cùng như các điều kiện bảo quản
được khuyến cáo sau ít nhất 1 năm kể từ ngày hết hạn sử dụng.
16.3. Đối
với các sản phẩm sản xuất từ tế bào, các thử nghiệm vi sinh (v.d. thử nghiệm vô
khuẩn hoặc thử độ tinh khiết) phải được thực hiện trên các môi trường nuôi cấy
tế bào hoặc ngân hàng tế bào không có chứa kháng sinh và các chất ức chế khác
nhằm cung cấp bằng chứng về việc sản phẩm không bị nhiễm khuẩn và nấm mốc và để
có thể phát hiện các vi sinh vật khó nuôi cấy, nếu có thể được. Nếu có sử dụng
kháng sinh thì kháng sinh đó phải được loại bỏ bằng phương pháp lọc khi tiến
hành thử nghiệm.
16.4. Phải
có biện pháp bảo đảm, quy định và ghi chép vào hồ sơ đối với việc truy xuất
nguồn gốc, việc sử dụng và bảo quản hợp lý của chất chuẩn tham chiếu. Phải theo
dõi độ ổn định của các chất chuẩn này và tiến hành phân tích xu hướng đối với
hiệu năng của chúng. Phải tuân thủ các khuyến cáo của WHO về pha chế, mô tả đặc
tính và thiết lập các chất chuẩn quốc tế và các chất chuẩn sinh học khác.
16.5. Tất
cả các nghiên cứu độ ổn định (kể cả độ ổn định theo thời gian thực/điều kiện
bảo quản thực, độ ổn định lão hóa cấp tốc và thử nghiệm điều kiện khắc nghiệt)
phải được tiến hành theo các hướng dẫn của WHO và các hướng dẫn liên quan hoặc
các tài liệu đã được công nhận khác. Việc phân tích xu hướng các kết quả thử
nghiệm từ chương trình giám sát độ ổn định phải bảo đảm khả năng phát hiện sớm
các sai lệch trong quá trình sản xuất hoặc trong thử nghiệm và những thông tin này
phải đưa vào PQR của chế phẩm sinh học.
16.6. Đối
với các sản phẩm mà việc tiến hành theo dõi độ ổn định thường yêu cầu thử
nghiệm trên động vật và không có phương pháp thay thế phù hợp hoặc phương pháp
đã được thẩm định thì tần suất thử nghiệm có thể được xác định dựa trên nguy
cơ. Có thể áp dụng nguyên tắc chặn hai đầu và ma trận nếu giải trình được một
cách khoa học trong đề cương nghiên cứu tính ổn định.
16.7. Tất
cả các phương pháp phân tích sử dụng trong kiểm tra chất lượng và kiểm soát
trong quá trình sản xuất của chế phẩm sinh học phải được mô tả rõ các đặc tính,
được thẩm định và được ghi lại bằng văn bản thành một bản tiêu chuẩn phù hợp để
thu được các kết quả đáng tin cậy. Các thông số cơ bản của việc thẩm định này
bao gồm độ tuyến tính, độ chính xác, độ đúng, độ chọn lọc/độ đặc hiệu, độ nhạy
và độ tái lập.
16.8. Đối
với phương pháp kiểm tra được mô tả trong các chuyên luận trong dược điển liên
quan, phải thực hiện việc thẩm định đối với thiết bị phòng thí nghiệm và người
thực hiện. Ngoài ra, phải đánh giá độ chính xác lặp lại và độ chính xác tương
đối trong các trường hợp thử nghiệm trên động vật. Độ lặp lại và độ tái lập
cũng phải được chứng minh bằng cách xem xét hồi cứu các dữ liệu thử nghiệm
trước đó.
Ngoài các
thông số thông thường thường được dùng để thẩm định các thử nghiệm (như độ đúng
và độ chính xác), phải xem xét cả các phép đo bổ sung (v.d. đối với các chất
đối chiếu, các thuốc thử quan trọng và/hoặc các dòng tế bào) trong quá trình
thẩm định các thử nghiệm sinh học căn cứ vào bản chất sinh học của thử nghiệm
và các thuốc thử được sử dụng.
17. Hồ sơ (hồ sơ lô)
17.1. Nhìn
chung, hồ sơ các lô sản xuất thường quy phải thể hiện đầy đủ toàn bộ các hoạt
động sản xuất đối với mỗi lô chế phẩm sinh học, trong đó chỉ rõ lô sản phẩm đã
được sản xuất, kiểm tra và đóng gói tuân theo các quy trình đã được duyệt.
Đối với vắcxin,
phải chuẩn bị hồ sơ lô và hồ sơ tóm tắt (summary protocol) cho từng lô vắc xin
để phục vụ cho hoạt động xuất xưởng lô của cơ quan quản lý quốc gia. Thông tin
trong hồ sơ tóm tắt phải tuân thủ Hướng dẫn của WHO về xuất xưởng lô vắcxin
độc lập bởi cơ quan quản lý. Biểu mẫu của hồ sơ tóm tắt và tất cả các hồ sơ
liên quan phải được cơ quan quản lý quốc gia phê duyệt.
17.2. Các
hồ sơ lô sản xuất phải được lưu giữ sau ít nhất 1 năm kể từ sau ngày hết hạn sử
dụng của lô chế phẩm sinh học và phải sẵn sàng cho việc truy xuất phục vụ công
tác thanh tra của cơ quan quản lý. Thực tế cho thấy, những hồ sơ được lưu giữ
trong thời gian lâu hơn có thể cung cấp thông tin hữu ích liên quan đến điều
tra các biến cố bất lợi sau tiêm chủng (AEFI) và các điều tra khác.
17.3. Các
nguyên liệu đầu có thể đòi hỏi phải có hồ sơ bổ sung về nguồn gốc, lai lịch,
chuỗi cung ứng, phương pháp sản xuất và kiểm tra đã áp dụng nhằm bảo đảm mức độ
kiểm soát phù hợp, kể cả chất lượng về mặt vi sinh, nếu cần.
17.4. Một
số loại sản phẩm có thể đòi hỏi phải có quy định cụ thể để xác định thế nào là
một lô - đặc biệt là các tế bào soma trong ATMPs. Trong trường hợp tế bào cho
đến từ bản thân người nhận hoặc đối tượng cho-nhận đã được chỉ định xếp cặp với
nhau, sản phẩm này phải được coi là một lô.
18. Sử dụng động vật
18.1. Có
nhiều loài động vật được sử dụng cho sản xuất hoặc kiểm tra chất lượng chế phẩm
sinh học. Phải lưu ý đặc biệt khi bố trí các khu nuôi nhốt động vật trong nhà
máy sản xuất.
18.2. Phải
tránh sự có mặt các động vật sống trong khu vực sản xuất, trừ trường hợp có lý
giải hợp lý. Trong trường hợp cần thiết thì trứng có phôi được phép xuất hiện
trong khu vực sản xuất. Nếu cần tách các mô hoặc bộ phận cơ thể động vật thì
phải đặc biệt chú ý để ngăn ngừa tình trạng tạp nhiễm cho khu vực sản xuất
(v.d. phải thực hiện các quy trình khử trùng phù hợp).
18.3. Những
khu vực thực hiện các thử nghiệm liên quan đến động vật hoặc vi sinh vật phải
tách biệt khỏi những khu vực sản xuất và phải có hệ thống thông gió hoàn toàn
riêng biệt và công nhân riêng biệt. Phải lưu ý đến việc nuôi nhốt riêng biệt
các loài động vật khác nhau trước và trong quá trình thực hiện thử nghiệm vì
trong yêu cầu của thử nghiệm, chúng cần có thời gian để thích nghi với môi
trường.
18.4. Ngoài
việc theo dõi theo quy định về TSE, dựa trên ý kiến tư vấn của các chuyên gia
khi xây dựng chương trình, phải theo dõi và ghi chép vào hồ sơ đối với các tác
nhân ngoại lai khác (bao gồm tác nhân gây bệnh lây từ động vật và từ nguồn động
vật được cung ứng). Khi xuất hiện tình trạng ốm/bệnh trong nguồn động vật đầu
vào, phải tiến hành điều tra về sự phù hợp để có thể tiếp tục đưa vào sử dụng
của những động vật này và các động vật đang chờ đưa vào sử dụng (v.d. là nguồn
nguyên liệu đầu cho sản xuất, và cho kiểm soát chất lượng và thử nghiệm an
toàn). Các quyết định này phải được lưu hồ sơ.
18.5. Phải
có sẵn quy trình xem xét lại đối với đánh giá duy trì tính phù hợp (continued
suitability) của các hoạt chất hoặc sản phẩm sinh học mà trong đó có sử dụng
hoặc liên quan đến nguyên liệu đầu có nguồn gốc từ động vật. Quá trình đánh giá
này có thể bao gồm cả việc kiểm tra lại các mẫu đối chiếu đã thu thập trước đó
từ cùng một nguồn cung ứng động vật (nếu có thể) để xác định nguồn cung ứng âm
tính gần nhất. Khoảng thời gian ngừng sử dụng các chất điều trị trên nguồn động
vật đầu vào phải được ghi chép vào hồ sơ và phải lưu ý khi xem xét loại bỏ
những động vật này khỏi chương trình sau một khoảng thời gian xác định.
18.6. Phải
đặc biệt lưu ý để ngăn ngừa và theo dõi các trường hợp nhiễm trùng đối với
nguồn động vật đầu vào. Các biện pháp triển khai phải bao trùm các khía cạnh
như nguồn cung, nhà xưởng, chăn nuôi, quy trình an toàn sinh học, chính sách
kiểm nghiệm, việc kiểm soát nguyên vật liệu lót chuồng và thức ăn chăn nuôi,
cấp khí tươi 100%, thiết kế hệ thống HVAC phù hợp, nguồn cấp nước và các điều
kiện nhiệt độ và độ ẩm phù hợp đối với các loài động vật được chăn nuôi. Đặc
biệt đối với động vật sạch (SPF), phải tuân thủ các yêu cầu tại các chuyên luận
trong dược điển. Phải quy định việc theo dõi điều kiện nuôi nhốt và kiểm soát
sức khỏe tùy theo các nhóm động vật khác nhau (v.d. các bầy hay đàn khỏe mạnh).
18.7. Đối
với các sản phẩm được sản xuất từ các động vật biến đổi gen, phải duy trì khả
năng truy xuất nguồn gốc trong quá trình tạo ra động vật biến đổi gen từ động
vật nguyên gốc. Phải lưu ý các quy định của mỗi quốc gia về các khu nuôi nhốt,
chăm sóc và cách ly động vật.
18.8. Phải
xác định, theo dõi và ghi vào hồ sơ các tiêu chí cơ bản của các loài và giống
động vật khác nhau. Các tiêu chí này có thể bao gồm tuổi, giới tính, cân nặng
và tình trạng sức khỏe của động vật.
18.9. Động
vật, các tác nhân sinh học và thử nghiệm sinh học phải có dấu hiệu nhận dạng rõ
ràng để tránh mọi nguy cơ có thể gây nhầm lẫn và để kiểm soát được tất cả các
rủi ro đã được xác định trước đó.
18.10. Cách
bố trí, sắp xếp cơ sở phải bảo đảm luồng di chuyển một chiều và tách biệt giữa
động vật khỏe mạnh, động vật đã gây nhiễm và các khu vực dành cho xử lý chất
thải, khử nhiễm. Nhân sự của cơ sở và khách thăm quan cũng phải di chuyển theo
đường đi đã quy định để tránh nhiễm chéo.
PHẦN IV
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC LÀ TÁ DƯỢC CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI
1. Những vấn đề chung
Hướng dẫn này
tập trung vào các khía cạnh trong thực hành tốt sản xuất (GMP) áp dụng cụ thể
cho tá dược, hỗ trợ thêm cho các hướng dẫn GMP chung đối với dược phẩm được WHO
phát hành. Hướng dẫn này cũng kết hợp một số khái niệm về hệ thống quản lý chất
lượng do Tổ chức Tiêu chuẩn Quốc tế (ISO) quy định.
Tá dược có
ảnh hưởng lớn đến chất lượng thành phẩm, trong một số trường hợp còn tạo nên
gần như toàn bộ sản phẩm. Nhiều tá dược còn được sử dụng trong các ngành công
nghiệp khác với số lượng lớn hơn rất nhiều, ví dụ như công nghiệp thực phẩm, mỹ
phẩm hoặc hoá chất công nghiệp. Sự đồng nhất và mức nghiêm ngặt về tiêu chuẩn
sản phẩm ở các ngành công nghiệp này có thể không quan trọng như trong ngành
dược phẩm, và nhiều tá dược sử dụng trong ngành dược có tính biến đổi cao. Vì
thế cần phải có một chương trình theo dõi các tá dược này và đảm bảo rằng chúng
đạt các thông số về chất lượng để dùng trong các quy trình sản xuất dược phẩm. Mục
tiêu của tài liệu này là đặt ra một số tiêu chí được áp dụng để đạt được mức độ
bảo đảm này.
Nhà sản
xuất thành phẩm dược phụ thuộc rất nhiều vào nhà sản xuất tá dược trong việc
cung cấp các tá dược đồng nhất về các đặc tính hoá lý. Điều này đặc biệt quan
trọng trong quá trình xét duyệt sản phẩm, khi có so sánh tương đương sinh học
giữa sản phẩm của lô tương đương sinh học trên lâm sàng ("lô sinh
học") với sản phẩm của lô thương mại. Để có được bằng chứng đảm bảo đầy đủ
về hoạt lực của thuốc trên người, tá dược sử dụng trong sản xuất các lô thương
mại không được khác đáng kể so với tá dược sử dụng cho lô sinh học. Trường hợp
dự kiến có khác biệt đáng kể, nhà sản xuất thành phẩm có thể cần phải thực hiện
thêm các thử nghiệm để xác lập tương đương sinh học cho thành phẩm. Vấn đề
không kém quan trọng là phải đảm bảo tương đương sinh học của các lô thương mại
sau khi đã được phép lưu hành không bị ảnh hưởng bất lợi theo thời gian.
Nhìn chung,
tá dược được sử dụng như khi mua, không được tinh chế hay tinh lọc thêm. Kết
quả là tạp chất có mặt trong tá dược được đem sang dạng thành phẩm. Trong khi
nhà sản xuất dạng thành phẩm chỉ kiểm soát được ở mức hạn chế đối với chất
lượng tá dược (bằng cách lấy phiếu kiểm nghiệm và kiểm tra mẫu đại diện), thì
nhà sản xuất tá dược lại có khả năng kiểm soát lớn hơn đối với các đặc tính vật
lý, chất lượng và tạp chất hiện diện ở mức tìm thấy được trong tá dược. Nhà sản
xuất tá dược cần thực hiện các phép phân tích xu hướng về hiệu năng của quy
trình, và bên mua nguyên vật liệu cũng cần thực hiện các phân tích xu hướng của
các kiểm nghiệm tá dược khi nhận hàng.
Trong sản
xuất tá dược, các điều kiện môi trường, máy móc thiết bị và thao tác áp dụng
mang tính chất của ngành công nghiệp hoá chất chứ không như ngành công nghiệp
sản xuất thành phẩm dược. Trong một số quy trình, các cơ chế hoá học và hoá
sinh không được mô tả đặc điểm đầy đủ; vì thế phương pháp và các quy trình sản
xuất ra một số tá dược thường khác với quy trình sản xuất thành phẩm. Nhiều quy
trình sản xuất hoá chất được thực hiện trong hệ thống kín có thể tránh được tạp
nhiễm, ngay cả khi các bồn phản ứng không được đặt trong nhà. Tuy nhiên, điều này
không loại bỏ được nguy cơ xâm nhập của yếu tố tạp nhiễm có từ máy móc thiết
bị, nguyên vật liệu dùng để bảo vệ máy móc thiết bị, chất ăn mòn, chất làm vệ
sinh và từ nhân viên.
Một số quy
trình sản xuất tá dược đòi hỏi phải thực hiện các quy định về GMP áp dụng cho
sản xuất thành phẩm hoặc hoạt chất do mục đích sử dụng của các tá dược đó. Tuy
nhiên, đối với nhiều quy trình, đặc biệt trong các quy trình chế biến ở giai
đoạn đầu, việc thực hiện như vậy không khả thi hoặc không cần thiết. Yêu cầu này
tăng lên cùng với tiến trình chế biến. Trong một số bước chế biến theo trình
tự, thường ngay trước công đoạn hoàn thiện cuối cùng, cần phải áp dụng nguyên
tắc GMP và duy trì cho đến hết quá trình. Để xác định các công đoạn chế biến
cần áp dụng GMP, cần phải có khả năng đánh giá tốt cũng như kiến thức toàn diện
về quy trình. Sơ đồ quá trình chế biến phải chỉ rõ các thao tác đơn lẻ, máy móc
thiết bị được sử dụng, các công đoạn cần thêm các chất, các bước chủ yếu trong
quá trình, các thông số quan trọng (thời gian, nhiệt độ, áp suất,...) và các điểm
kiểm soát.
Nhà sản
xuất tá dược phải có khả năng xác định những điểm quan trọng và chủ yếu trong
quá trình chế biến khi cần phải lấy mẫu chọn lọc và kiểm nghiệm bán thành phẩm
với mục đích để theo dõi việc thực hiện quy trình. Ở giai đoạn cuối của quy
trình, hồ sơ lại càng đòi hỏi cẩn thận chi tiết hơn.
Nhà sản
xuất phải xác định rõ những bước chế biến quan trọng, cần thiết để đảm bảo sản
xuất được tá dược đạt các chỉ tiêu hoá học và vật lý đã định. Những bước này có
thể bao gồm một số các thao tác hoặc quy trình đơn lẻ. Các thao tác này bao gồm
các bước chế biến vật lý cần đến sự chuyển giao năng lượng khi không có sự thay
đổi về mặt hoá học đối với các phân tử. Quy trình là những bước chế biến tại đó
phân tử trải qua một thay đổi về mặt hoá học.
Các bước
chế biến quan trọng gồm có nhưng không chỉ những bước sau:
- Thay đổi
pha với sự tham gia của phân tử mong muốn, một dung môi hoặc chất vận chuyển
trơ (ví dụ hoà tan, kết tinh, bay hơi, sấy khô, thăng hoa, chưng cất hoặc hấp
thu).
- Tách pha
(ví dụ: lọc hoặc ly tâm).
- Thay đổi
về hoá học với sự tham gia của phân tử mong muốn (ví dụ loại hoặc thêm nước
trong thủy hợp, acetyl hoá, tạo thành muối).
- Điều
chỉnh dung dịch có chứa phân tử (ví dụ điều chỉnh độ pH).
- Đo lường
chính xác các thành phần tá dược được thêm vào, các dung dịch đang chế biến,
các nguyên liệu tái sử dụng (ví dụ cân, đo thể tích).
- Trộn lẫn
nhiều thành phần.
- Thay đổi
xảy ra trên bề mặt, kích thước tiểu phân hoặc độ đồng nhất của lô (ví dụ
nghiền, kết tụ hoặc trộn).
Các biện
pháp kiểm tra quy trình và thiết bị chế biến tự động thường được sử dụng trong
các nhà máy sản xuất tá dược hơn là trong nhà máy sản xuất thành phẩm. Việc sử
dụng các máy móc thiết bị tự động sẽ phù hợp khi đã thực hiện đủ các quy trình
kiểm tra, hiệu chuẩn và bảo dưỡng. Các máy móc thiết bị và thao tác sản xuất có
thể khác nhau tuỳ thuộc vào loại tá dược được sản xuất, quy mô sản xuất, loại
thao tác (ví dụ: sản xuất theo từng lô so với sản xuất liên tục).
Các nhà sản
xuất thành phẩm ở các nước Hoa Kỳ, Châu Âu và Nhật Bản ngày càng đòi hỏi các
nhà sản xuất tá dược phải có "chứng chỉ" ISO. Việc thực hiện các Tiêu
chuẩn Quốc tế ISO 9000, cụ thể là ISO 9002, có thể đảm bảo khả năng các nhà
cung cấp tá dược được chấp nhận hơn trên thị trường thế giới. Ngoài ra việc áp
dụng các nguyên tắc ISO 9000 trong sản xuất tá dược còn có một số lợi ích khác
nữa, bởi lẽ các biện pháp của hệ thống chất lượng giúp tăng cường GMP. Những
vấn đề cân nhắc nói trên về ISO khi đáp ứng các quy định cụ thể của khách hàng,
trong mua nguyên liệu và các kỹ thuật thống kê, sẽ có lợi cho cả khách hàng mua
tá dược lẫn nhà sản xuất, và tăng cường mối quan hệ của cả hai bên.
Vì thế các
nhà sản xuất tá dược nên thiết lập và thực hiện một chính sách về chất lượng có
quy mô toàn công ty. Giới lãnh đạo công ty cần phải có cam kết đối với chính
sách này và chỉ định những nhân viên phù hợp trong công ty chịu trách nhiệm
việc điều phối và thực hiện hệ thống chất lượng. Giới lãnh đạo cần tham gia vào
việc phát triển chính sách chất lượng của công ty và cung cấp những nguồn lực
cần thiết cho việc phát triển, duy trì và rà soát theo định kỳ chính sách đó và
hệ thống chất lượng. Bất kỳ thay đổi đáng kể nào trong các quy trình cũng phải
được thẩm định về mặt tác dụng của tá dược. Người ta cũng khuyến nghị là tất cả
các nhà sản xuất dược phẩm và kể cả các đại lý nội địa cũng phải được thông báo
về những thay đổi này. Các nhà sản xuất tá dược tốt nhất không nên gia công bất
kỳ một công đoạn nào trong quy trình chế biến một loại tá dược khi không hiểu
rõ việc các nhà sản xuất dược phẩm sử dụng loại tá dược này như thế nào.
Nhà sản
xuất tá dược cần có các hướng dẫn về an toàn nhằm đảm bảo các khách hàng được
trang bị đầy đủ khi tiếp xúc với loại nguyên liệu đó. Hướng dẫn này bao gồm
những thông tin về độc tính của nguyên liệu và các biện pháp xử lý khi tình cờ
tiếp xúc. Cần nêu rõ các quy định về trang thiết bị để quản lý thích hợp đối
với nguyên liệu có liên quan.
2. Giải thích thuật ngữ
Các định
nghĩa dưới đây áp dụng cho các thuật ngữ dùng trong hướng dẫn này. Trong những
văn bản khác chúng có thể mang ý nghĩa khác.
* Trộn lẫn
Việc trộn
lẫn nguyên vật liệu được mang sang từ một cấp độ tá dược vào với một cấp độ tá
dược khác, thường là do quy trình liên tục.
* Hồ sơ
thuốc gốc (Khái niệm này áp dụng riêng cho các quy chế của Hoa Kỳ)
Thông tin
chi tiết về một cơ sở, quy trình hay sản phẩm cụ thể được nộp cho cơ quan quản
lý dược, là một phần của hồ sơ xin phép lưu hành.
* Sản phẩm mẫu
Một sản
phẩm dùng làm mẫu điển hình cho một nhóm sản phẩm tương tự.
* Dung dịch
mẹ
Một dung
dịch nồng độ cao từ đó sẽ thu được sản phẩm sau khi cho bay hơi, đông lạnh hay
kết tinh.
* Tá dược
Những chất
không phải là hoạt chất đã được đánh giá thích đáng về độ an toàn và được đưa
vào hệ thống phân bố thuốc để:
- Hỗ trợ
việc tạo thành hệ thống phân bố thuốc;
- Bảo vệ,
hỗ trợ hoặc tăng cường độ ổn định, sinh khả dụng hoặc khả năng dung nạp thuốc
của bệnh nhân;
- Hỗ trợ
việc định tính sản phẩm; hoặc
- Tăng
cường các thuộc tính an toàn và hiệu lực toàn diện của thuốc trong quá trình
bảo quản hoặc sử dụng.
3. Tự kiểm tra về chất lượng
Nhóm kiểm
tra bao gồm những nhân viên phù hợp (ví dụ như kiểm tra viên, kỹ sư, chuyên
viên phân tích, nhân viên mua hàng, chuyên gia máy tính...) thực hiện các đợt
kiểm tra. Cần đánh giá những hạn chế trong thao tác sản xuất và việc thẩm định
các bước chế biến quan trọng trong cả quá trình sản xuất nhằm đảm bảo nhà sản
xuất có những bước thích hợp để kiểm tra xem quy trình có hoạt động đồng nhất
hay không.
Mục đích sử
dụng cuối cùng của tá dược cần phải được xác định và cân nhắc trong khi kiểm
tra nhà sản xuất tá dược. Vấn đề đặc biệt quan trọng là phải xác định tá dược
là thành phần trực tiếp hay gián tiếp trong thành phẩm; tá dược có được sử dụng
trong chế biến một dạng bào chế vô trùng không; và tá dược có được đóng gói
không chứa pyrogen/nội độc tố không. Nhà sản xuất tá dược phải có trách nhiệm
đảm bảo là tá dược không chứa pyrogen nếu như đã tuyên bố như vậy trong tiêu
chuẩn, trên nhãn hoặc trên hồ sơ gốc của thuốc.
Một lần
kiểm tra nhà máy sản xuất tá dược nên bắt đầu với xuất phát điểm là việc xem
xét những lĩnh vực sau:
- Sản phẩm
không đạt, ví dụ như một lô bị loại vì không đạt tiêu chuẩn, một sản phẩm bị
khách hàng trả về, hay một sản phẩm bị thu hồi. Nhà sản xuất cần xác định lý do
không đạt, chuẩn bị một báo cáo kết quả điều tra, nêu các biện pháp khắc phục
đã triển khai sau đó và lưu hồ sơ. Hồ sơ và tài liệu cần được xem xét để đảm
bảo rằng hiện tượng không đạt đó không phải là do quy trình không đồng nhất
hoặc được xây dựng kém.
- Hồ sơ về
khiếu nại. Khách hàng có thể báo cáo là một số mặt trong thuộc tính sản phẩm
không hoàn toàn phù hợp với mục đích sử dụng của chúng. Những vấn đề này có thể
là do tạp chất hoặc tính không đồng nhất trong quá trình sản xuất tá dược.
- Hồ sơ tài
liệu theo dõi về thay đổi.
- Công thức
gốc và hồ sơ sản xuất lô. Việc sửa đổi các tài liệu này thường xuyên có thể gợi
ý rằng quá trình sản xuất có vấn đề.
- Tiêu
chuẩn về sự hiện diện của các sản phẩm trung gian không phản ứng và các dung
môi còn dư trong tá dược thành phẩm.
- Khu vực
bảo quản đối với sản phẩm bị loại.
Khi đánh
giá sự thích hợp của các biện pháp đề phòng tạp nhiễm đối với nguyên vật liệu
trong quá trình sản xuất, cần cân nhắc những yếu tố sau:
- Loại hệ
thống sản xuất (ví dụ: kín hay hở). Những hệ thống “kín” trong các nhà máy hoá
chất thường không đóng kín khi thêm các thành phần vào hoặc khi lấy thành phẩm
ra. Cũng vậy, các bồn phản ứng đôi khi được sử dụng cho các loại phản ứng khác
nhau.
- Dạng
nguyên liệu (ví dụ: ướt hay khô)
- Công đoạn
chế biến và việc sử dụng máy móc thiết bị và/hoặc khu vực (Ví dụ đa năng hay
chuyên dụng)
Các yếu tố
khác cũng cần được cân nhắc khi đánh giá một nhà máy sản xuất tá dược là:
- Mức độ
phơi nhiễm của nguyên liệu ở điều kiện môi trường không thuận lợi.
- Mức độ dễ
dàng tương đối và tính toàn diện trong làm vệ sinh
- Các thao
tác vô trùng và các thao tác không vô trùng
4. Máy móc thiết bị
4.1. Việc
sử dụng máy móc thiết bị
Nhiều tá
dược được sản xuất trên những thiết bị đa năng. Các bể lên men, thùng phản ứng,
máy sấy, máy nghiền, máy ly tâm, và các loại thiết bị khác thường được sử dụng
hoặc vận dụng cho nhiều sản phẩm khác nhau. Trừ một số trường hợp ngoại lệ,
việc sử dụng cho nhiều mục đích như thế có thể chấp nhận được, với điều kiện là
máy móc thiết bị được làm vệ sinh thoả đáng theo đúng các quy trình bằng văn
bản. Máy móc thiết bị có chứa các chất dư tích tụ hoặc chất kết dính khó rửa
sạch, chỉ nên dùng chuyên dụng cho những sản phẩm này thôi.
Một số bể
lên men, thùng phản ứng, và các máy móc thiết bị khác không được đặt trong nhà
và một số công đoạn chế biến đáng kể xảy ra ngoài trời. Việc chế biến như vậy
có thể chấp nhận được với điều kiện được xảy ra trong một hệ thống kín.
Trong
trường hợp việc kiểm soát nhiệt độ là quan trọng, cần sử dụng thiết bị ghi
nhiệt độ và biểu đồ phải được lưu lại trong hồ sơ lô.
4.2. Chương
trình làm vệ sinh
Nếu sử dụng
máy móc thiết bị đa năng, vấn đề quan trọng là khi điều tra về nhiễm chéo hay
nguy cơ nhiễm chéo, phải xác định được việc sử dụng máy móc trước đó. Nhật ký
sử dụng và làm vệ sinh thiết bị không phải là biện pháp duy nhất để xác định mục
đích sử dụng trước đó, mặc dù nên có. Bất kỳ hồ sơ tài liệu nào nhận dạng được
rõ ràng lô sản xuất trước đó và chỉ ra rằng máy móc thiết bị đã được làm vệ
sinh đều chấp nhận được. Đối với những thao tác trong đó một chất được chế biến
ở nhiều cấp độ khác nhau, cần phải có hồ sơ chỉ rõ là cấp độ trước đó đã được
lấy đi. Cần phải có số liệu thẩm định chứng minh quy trình làm vệ sinh là chấp
nhận được.
Phải khẳng
định việc làm vệ sinh những máy móc thiết bị đa năng. Nhà sản xuất phải xác
định được hiệu quả của quy trình làm vệ sinh cho mỗi loại tá dược hay hoá chất
trung gian sử dụng qua thiết bị cụ thể đó. Quy định về số liệu thẩm định tùy
thuộc vào loại nguyên liệu đang được sản xuất trên thiết bị đa năng và ảnh
hưởng của các yếu tố gây tạp nhiễm phát hiện được đối với tính an toàn cũng như
hiệu quả của thuốc. Các số liệu thẩm định cần chứng minh được quy trình làm vệ
sinh đã loại bỏ được các chất dư chỉ còn ở mức chấp nhận được.
Để làm ví
dụ, chương trình làm vệ sinh máy móc thiết bị có thể bao gồm nhưng không giới
hạn ở những nội dung sau:
4.2.1. Quy
trình làm vệ sinh chi tiết
Cần có một
quy trình làm vệ sinh máy móc bằng văn bản trong đó nêu chi tiết những việc cần
làm và những chất tẩy rửa nên dùng. Một số nhà sản xuất còn liệt kê danh mục
các dung môi dùng cho mỗi loại tá dược và sản phẩm trung gian.
4.2.2. Kế
hoạch lấy mẫu
Nên có kiểm
tra định kỳ sau khi làm vệ sinh nhằm mục đích đảm bảo bề mặt thiết bị đã được
làm sạch tới mức quy định. Một phương pháp phổ biến là phân tích nước xả cuối
hoặc dung môi rửa cuối cùng để tìm ra chất trước đó được sử dụng trên máy.
Trong một số trường hợp, có thể kiểm tra bằng mắt thường. Thường không có sẵn
một phương pháp phân tích đặc hiệu cho việc xác định dư chất, nhưng nếu có
phương pháp này phải được ưu tiên sử dụng. Việc cần có một phương pháp phân
tích nên dựa trên cơ sở các ảnh hưởng bất lợi có thể có đối với chất lượng,
hiệu quả hoặc độ an toàn của sản phẩm. Nếu độ an toàn của sản phẩm là mối quan
tâm chính nên có một phương pháp phân tích đặc biệt để tìm ra chất dư.
4.2.3.
Phương pháp phân tích/giới hạn vệ sinh
Độc tính
của nguyên vật liệu dư cần được cân nhắc khi quyết định phương pháp phân tích
phù hợp và giới hạn vệ sinh đối với chất dư. Giới hạn chất dư được thiết lập
đối với mỗi loại máy móc dụng cụ phải mang tính thực tiễn, có thể đạt được và
xác minh được. Nhà sản xuất phải có thể chứng minh được bằng số liệu, là mức
chất dư cho phép được xây dựng dựa trên căn cứ khoa học. Một yếu tố cần cân
nhắc nữa là việc phân bố không đồng đều của chất dư. Mức chất dư phát hiện qua
lấy mẫu ngẫu nhiên, ví dụ như lấy gạc lau một khu vực nhỏ trên máy, không nhất
thiết đại diện cho mức tạp nhiễm cao nhất.
5. Nguyên vật liệu
5.1. Quy
định chung
Đối với
những sản phẩm không bền có thể nhạy cảm với các yếu tố môi trường như không
khí, ánh sáng, nước, nóng hay lạnh, cần phải áp dụng điều kiện sản xuất và bảo
quản phù hợp để đảm bảo chất lượng sản phẩm trong suốt quá trình.
5.2. Nguyên
liệu ban đầu
Nhà sản
xuất tá dược phải xác minh được là công ty cung cấp nguyên liệu ban đầu và các
thành phần khác đáp ứng các quy định đã thống nhất. Việc này, nếu cần, đòi hỏi
phải có kiểm tra định kỳ của nhà máy của bên bán. Những thỏa thuận mua bán phải
có các số liệu mô tả rõ sản phẩm đặt mua, nếu phù hợp sẽ bao gồm các chi tiết
sau:
- Tên,
loại, phẩm chất, quy cách, cấp độ, mã số mặt hàng hoặc các dấu hiệu nhận dạng
chính xác khác, nếu phù hợp.
- Hình vẽ,
quy định về quy trình, hướng dẫn kiểm tra và các số liệu kỹ thuật có liên quan khác,
kể cả quy định về duyệt hoặc xác minh sản phẩm, quy trình, máy móc và nhân sự.
Nguyên liệu
ban đầu, kể cả dung môi và các dung môi thu hồi, đôi khi được bảo quản ở trong
các xilô hoặc các thùng chứa lớn, khi đó khó có thể tách biệt chính xác các lô.
Việc sử dụng những nguyên vật liệu như vậy cần phải được chứng minh với sự
chính xác hợp lý thông qua thẻ kho hoặc các hồ sơ khác.
Khi các
dung môi mua hoặc thu hồi được hoà lẫn, cần phải chứng minh tính phù hợp của
dung môi thu hồi thông qua việc thẩm định hoặc kiểm nghiệm thực tế. Nguyên vật
liệu đã mua phải đạt các tiêu chuẩn hiện hành.
Bảo quản
nguyên liệu ban đầu ngoài trời (ví dụ acid, các chất ăn mòn, chất gây nổ) có
thể chấp nhận được nếu thùng chứa có thể bảo vệ thích hợp chất đựng bên trong,
nhãn phân biệt phải rõ ràng và thùng chứa được làm vệ sinh thích đáng trước khi
mở và sử dụng.
5.3. Nguyên
vật liệu bị loại và thu hồi
Nguyên liệu
ban đầu, sản phẩm trung gian hoặc tá dược thành phẩm không đạt tiêu chuẩn phải
được phân biệt rõ và tách riêng đề phòng bị dùng nhầm hay xuất nhầm đi bán. Cần
lưu giữ hồ sơ về những lô không đạt. Tất cả các trường hợp không đạt đều phải
được điều tra để tìm ra nguyên nhân chính.
Những
nguyên vật liệu này có thể:
- Tái chế/chế
biến lại cho đạt tiêu chuẩn đã định;
- Xác định
lại phẩm chất để dùng cho mục đích khác; hoặc
- Loại hoặc
hủy.
Việc đôi
khi tái chế một tá dược có thể chấp nhận được. Tuy nhiên, không thể chỉ dựa vào
kết quả kiểm nghiệm cuối cùng để cho rằng tá dược tái chế đạt tiêu chuẩn. Chất
lượng của nguyên vật liệu tái chế phải được đánh giá và lập hồ sơ việc đánh giá
cho thấy đã có điều tra và minh chứng đầy đủ là tá dược tái chế ít nhất cũng
tương đương với các tá dược được chấp nhận khác. Nếu việc tái chế diễn ra
thường xuyên, đó có thể là dấu hiệu cho thấy quy trình chế biến, hướng dẫn làm
việc hoặc đào tạo là không phù hợp, cần phải điều chỉnh hay củng cố lại.
5.4. Tá
dược bị trả lại
Tá dược bị
trả lại cần phải được phân biệt rõ và được bảo quản riêng. Nếu điều kiện bảo
quản và vận chuyển sản phẩm, hoặc điều kiện của bản thân thùng hàng gây ra
những nghi ngờ về an toàn, chất lượng hoặc độ tinh khiết của tá dược, thì sản
phẩm cần phải được huỷ, trừ khi có kiểm tra, kiểm nghiệm hoặc các biện pháp điều
tra toàn diện khác cho thấy sản phẩm vẫn đạt tiêu chuẩn phù hợp đã định. Nếu
thùng chứa tá dược bị trả về được sử dụng lại, tất cả nhãn cũ trên đó phải được
gỡ bỏ hoặc xoá đi. Nếu thùng hàng được dùng lại nhiều lần chỉ đựng một loại tá
dược thì số lô hoặc toàn bộ nhãn cũ phải được bỏ đi hoặc xoá đi.
5.5. Thực
hành bảo quản
Tá dược
phải được bảo quản trong điều kiện như nhà sản xuất quy định dựa trên các số
liệu nghiên cứu độ ổn định. Cần lưu giữ hồ sơ về việc phân phối của mỗi lô tá
dược để tạo thuận lợi cho việc thu hồi lô khi cần theo các quy trình bằng văn
bản.
6. Hồ sơ tài liệu
6.1. Quy
định chung
Nhà sản
xuất tá dược phải có một hệ thống bao quát tất cả các hồ sơ tài liệu và số liệu
có liên quan đến yêu cầu của hệ thống quản lý chất lượng. Hồ sơ tài liệu và
những thay đổi sau này đối với hồ sơ phải do nhân viên được giao nhiệm vụ rà
soát lại và phê duyệt trước khi phát cho các lĩnh vực liên quan như đã nêu
trong hồ sơ. Cần lưu giữ hồ sơ về việc những tài liệu nào để ở đâu.
Những yêu
cầu tối thiểu đối với hồ sơ tài liệu gồm có:
- Để quy
định một số lô duy nhất cho mỗi lô tá dược được xuất và/hoặc được chứng nhận.
- Để chuẩn
bị một hồ sơ lô.
- Để chứng
minh lô đã được sản xuất trong các điều kiện đạt GMP kể từ công đoạn chế biến
bắt đầu áp dụng GMP cho tá dược.
- Để chứng
minh lô là đồng nhất theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất. Điều này không đòi hỏi
phải có công đoạn trộn cuối cùng cho các nguyên liệu đã được chế biến liên tục,
nếu như các kiểm tra trong quá trình sản xuất chứng minh được là sản phẩm đạt
tiêu chuẩn cho cả lô.
- Để chứng
minh lô đó không bị trộn lẫn với những nguyên liệu của lô khác vì mục đích giấu
giếm hoặc pha loãng một chất không đạt tiêu chuẩn.
- Để chứng
minh lô đã được lấy mẫu theo đúng kế hoạch lấy mẫu và đảm bảo lấy đúng mẫu đại
điện.
- Để chứng
minh lô đã được phân tích bằng các phép thử và phương pháp có căn cứ khoa học,
được thiết kế để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn chấp nhận được về chất lượng,
định tính và độ tinh khiết.
- Để chứng
minh lô có đủ số liệu nghiên cứu độ ổn định cho thời gian sử dụng dự kiến;
những số liệu này có thể rút ra từ các nghiên cứu thực tế trên tá dược cụ thể
hoặc từ các nghiên cứu độ ổn định của "sản phẩm mẫu" nhưng có đủ căn
cứ để áp dụng tương tự cho tá dược đó.
6.2. Tiêu
chuẩn
Cần xây
dựng tiêu chuẩn của nguyên liệu ban đầu để tách biệt giữa những phép thử thường
quy và những phép thử tiến hành không thường xuyên hoặc chỉ áp dụng cho nhà
cung cấp mới. Các chuyên luận của dược điển, nếu có, có thể dùng làm cơ sở cho
việc xây dựng các tiêu chuẩn nội bộ của nhà sản xuất.
Cần xây
dựng phép thử định tính dương tính áp dụng duy nhất cho các tá dược thông qua
công nghệ phân tích, ví dụ phương pháp phổ hồng ngoại và phương pháp sắc ký.
Vấn đề quan
trọng là nhà sản xuất phải xác định các tạp chất và đặt ra các giới hạn phù hợp
cho các tạp chất này. Các giới hạn này phải dựa trên các số liệu độc tính phù
hợp hoặc các giới hạn mô tả trong các dược điển quốc gia. Quy trình sản xuất
phải được kiểm soát đầy đủ để đảm bảo lượng tạp chất không vượt quá mức giới
hạn trong tiêu chuẩn.
Nhiều tá
dược được chiết xuất từ hoặc được tinh lọc bằng cách sử dụng các dung môi hữu
cơ. Những dung môi này thường được loại bỏ bằng cách sấy khô tá dược ướt. Do
độc tính khác nhau và đôi khi còn chưa được biết đến của các dung môi, vấn đề
quan trọng là tiêu chuẩn tá dược phải bao gồm các phép thử và giới hạn dư chất
dung môi và các chất phản ứng khác.
Phải xác
định tiêu chuẩn thùng chứa tá dược để đảm bảo tính đồng nhất trong việc bảo vệ
sản phẩm trong quá trình vận chuyển từ nhà sản xuất tá dược đến cơ sở sản xuất
dược phẩm. Các tiêu chuẩn này không chỉ đảm bảo cho các thùng chứa có đủ khả
năng duy trì độ ổn định của sản phẩm, mà còn phải đạt yêu cầu bảo vệ trong khi
vận chuyển bằng tàu biển, chống sự xâm nhập của côn trùng, trong quá trình xử
lý...
6.3. Hồ sơ
lô sản xuất
Các hệ
thống máy tính ngày càng được sử dụng để triển khai, theo dõi, điều chỉnh và
kiểm soát các quy trình sản xuất. Những hoạt động của hệ thống máy tính thường
đi kèm với các biểu đồ theo dõi trên đó chỉ ra các thông số chủ yếu (ví dụ
nhiệt độ) ở các khoảng thời gian phù hợp, hoặc thậm chí liên tục, trong suốt
quá trình sản xuất. Trong các trường hợp khác, các phép đo lường chủ yếu (ví dụ
như độ pH) có thể được hiển thị tạm thời trên màn hình nhưng không xuất hiện ở biểu
đồ in ra.
Hồ sơ ghi
nhận việc cho thêm các thành phần trong quá trình chế biến, thao tác trong thực
tế được thực hiện bởi một người xác nhận được, và các thông tin khác thường
được thấy trên các hồ sơ truyền thống, có thể bị thất lạc. Khi sử dụng máy tính
và các thiết bị tinh vi khác cần chú trọng những vấn đề sau:
- Hệ thống
và quy trình cho thấy thiết bị và phần mềm đó trong thực tế hoạt động như dự kiến;
- Kiểm tra
và hiệu chuẩn máy móc thiết bị theo định kỳ phù hợp;
- Lưu giữ
các hệ thống lưu trữ thích hợp, ví dụ bản sao của chương trình và các file dữ
liệu, bản sao của băng hoặc vi phim;
- Đảm bảo
những thay đổi trong chương trình chỉ do người có thẩm quyền thực hiện, những
thay đổi này được ghi hồ sơ rõ ràng và được thẩm định.
6.4. Những
tài liệu khác
Cần có các
quy định về việc bảo quản và vận chuyển để đảm bảo sản phẩm khi đến nhà sản
xuất còn giữ được các thuộc tính phù hợp về chất lượng. Vấn đề này thường được
cùng thống nhất giữa bên bán và bên mua và được xác định từ trước khi sản phẩm
được chuyển đi.
Cần thiết
lập và thực hiện các quy trình bằng văn bản cho việc bảo dưỡng máy móc thiết
bị. Tất cả các hoạt động bảo dưỡng tiến hành đều phải được ghi hồ sơ; có thể
dưới dạng một sổ nhật ký, một cơ sở dữ liệu máy tính hoặc các hồ sơ tài liệu
phù hợp khác, với điều kiện phải xác định được ai là người chịu trách nhiệm
thực hiện mỗi công việc.
7. Thực hành tốt trong sản xuất và kiểm tra chất lượng
7.1. Kiểm
soát thay đổi và thẩm định quy trình
Những thay
đổi trong quy trình sản xuất có thể dẫn tới những thay đổi trong đặc tính vốn
có của sản phẩm. Nhà sản xuất phải có một hệ thống kiểm soát thay đổi chính
thức, với các quy trình thao tác chuẩn bằng văn bản cho những thay đổi đó.
Trách nhiệm quản lý hệ thống kiểm soát thay đổi cần được giao cho một bộ phận
chất lượng độc lập chịu trách nhiệm và có quyền hạn phê duyệt cuối cùng đối với
những thay đổi trong quy trình sản xuất.
Nhà sản
xuất tá dược thường sản xuất các lô thí nghiệm hoặc lô thí điểm. Việc mở rộng
quy mô để sản xuất thương phẩm có thể phải qua nhiều bước và cần rà soát lại số
liệu để chứng minh tính phù hợp của quy trình ở quy mô mở rộng. Việc mở rộng
quy mô có thể dẫn đến những vấn đề lớn về sự đồng nhất giữa các lô. Các lô thí điểm
nên được coi là cơ sở để xác lập nên tiêu chuẩn về độ tinh khiết của bán thành
phẩm trong quá trình sản xuất và của thành phẩm.
Nhà sản
xuất sẽ lập các báo cáo bàn luận về việc xây dựng quy trình và hạn chế của quy
trình này. Cần phải rà soát bản tóm tắt của các báo cáo như vậy để xác định xem
nhà máy có đủ năng lực sản xuất loại tá dược đó không. Các báo cáo này là cơ sở
cho việc thẩm định các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng, cũng như là
hồ sơ tài liệu cơ bản chứng minh quy trình cho hiệu quả đồng nhất.
Cần thiết
lập một hồ sơ chứa các số liệu về mở rộng quy mô và mô tả các phản ứng trong
quá trình sản xuất, các thông số thao tác, các bước tinh khiết hóa, tạp chất và
các phép thử chủ yếu khác cần thiết để kiểm soát quy trình. Việc phân tích hồi
quy các số liệu lịch sử (thông qua số liệu thống kê và phép phân tích số liệu
về năng lực của quy trình) cũng như các hồ sơ tài liệu trước đó sẽ làm cơ sở
tốt cho việc thẩm định.
7.2. Thực
hành tốt trong sản xuất
7.2.1. Đề
phòng nhiễm chéo
Cần cân
nhắc nguy cơ nhiễm chéo khi thiết kế quy trình và cơ sở sản xuất. Mức độ nhiễm
chéo có được hạn chế tới mức tối thiểu hay không tuỳ thuộc vào độ an toàn cũng
như mục đích sử dụng của tá dược.
Những biện
pháp thận trọng nhằm hạn chế tới mức tối thiểu nguy cơ nhiễm chéo phải phù hợp
với điều kiện của cơ sở sản xuất và phải tính đến phạm vi của nguyên liệu sẽ
được sản xuất. Khi tá dược bắt đầu được thu hồi lúc ban đầu, việc này phải tiến
hành ở môi trường sạch và tá dược không được tiếp xúc với các yếu tố gây tạp
nhiễm trong không khí, ví dụ bụi từ các tá dược khác hoặc hoá chất công nghiệp.
Ví dụ sản phẩm ướt được chuyển vào các thùng sạch có nắp đậy và vận chuyển đi
sấy khô và tiến hành công đoạn tiếp theo. Những hoạt động ở công đoạn sau phải
được thực hiện trong những khu vực riêng hoặc trong điều kiện được kiểm soát,
bởi lẽ một khi được sấy khô, tá dược có nhiều khả năng gây ô nhiễm ra môi
trường hơn, kể cả gây nhiễm cho các sản phẩm xung quanh. Điều cần lưu ý trước
hết là nhà xưởng và máy móc thiết bị không được góp phần vào việc gây tạp nhiễm
trên thực tế hay sau này cho tá dược.
Hệ thống xử
lý không khí tại địa điểm sản xuất phải được thiết kế sao cho có thể ngăn ngừa
được nhiễm chéo. Trong những khu vực chuyên biệt chế biến cùng một loại tá
dược, có thể cho lưu thông trở lại một phần khí thải trong cùng khu vực đó.
Việc hệ thống xử lý không khí có phù hợp cho những khu vực đa năng hay không,
đặc biệt là khi nhiều sản phẩm được chế biến đồng thời, cần được phân tích thấu
đáo. Trong những khu vực đa năng khi nhiều sản phẩm được giữ hoàn toàn trong
các thùng kín hoặc hệ thống ống dẫn, có thể chấp nhận được việc lọc không khí
đầu vào (hỗn hợp không khí sạch và không khí lưu thông lại) nếu như các điều
kiện đó thống nhất với các quy chế hiện hành (ví dụ quy định an toàn, môi
trường).
Ở những khu
vực nơi tá dược còn ở dạng ướt hoặc ẩm, ví dụ thùng lọc hoặc bình ly tâm, và có
thể tiếp xúc với không khí trong phòng, hiệu suất lọc trong hệ thống cung cấp
khí ở mức khoảng 85% là có thể đủ. Trong những khu vực có một hoặc nhiều sản
phẩm đang được chế biến ở dạng khô, thì hiệu suất lọc đó có thể không đủ để
tránh nhiễm chéo. Trong mọi trường hợp, nhà sản xuất phải có thể chứng minh
được tính phù hợp của hệ thống xử lý không khí của mình.
Nhà sản
xuất tá dược cần phải có một chương trình trên văn bản xác định rõ tất cả các
chất diệt côn trùng, chất diệt chuột và chất diệt cỏ sử dụng tại địa điểm sản
xuất. Cần có biện pháp thích đáng để ngăn ngừa các chất này nhiễm vào tá dược.
7.2.2. Gom
trộn trong quá trình sản xuất
Một số quy
trình sản xuất đòi hỏi phải có bước gom trộn. Có thế chấp nhận được điều đó với
điều kiện phải được ghi đầy đủ trong hồ sơ lô. Một số ví dụ:
- Bước tập
hợp nhiều lô hoặc các lô tích lũy liên tục ở một thời điểm cuối xác định vào
trong một thùng chứa (có số lô mới).
- Thu hồi
lại nguyên vật liệu của một lô để dùng trong lô tiếp theo.
- Lặp lại
các bước kết tinh cho cùng dung dịch mẹ để đạt hiệu suất tốt hơn.
- Dồn nhiều
đợt điều chế bằng ly tâm vào trong cùng một máy sấy/trộn. Mang sang ngẫu nhiên
là một dạng khác của gom trộn trong quá trình sản xuất thường hay xảy ra. Ví
dụ:
- Chất dư
bám vào thành máy tán sau khi nghiền mịn tá dược thành phẩm.
- Lớp tinh
thể ẩm dư lại trong lòng bình ly tâm sau khi xả tinh thể bán thành phẩm của một
lô trước đó.
- Dịch,
tinh thể hoặc tiểu phân không được xả hết hoàn toàn khỏi bồn pha chế khi chuyển
sang công đoạn tiếp theo của quy trình sản xuất.
Những chất
dư bám lại này thường có thể chấp nhận được vì trong khi sản xuất không cần phải
làm vệ sinh toàn bộ giữa các lô liên tiếp của cùng một tá dược. Tuy nhiên,
trong trường hợp các đơn vị sản xuất không chuyên biệt, cần áp dụng các quy
trình làm vệ sinh toàn diện khi đổi từ sản xuất một loại tá dược sang sản xuất
một loại khác để ngăn ngừa các tạp nhiễm có thể làm thay đổi chất lượng tá
dược. Khi kiểm tra hiệu quả của các quy trình làm vệ sinh này có thể phải sử
dụng các phép phân tích đối với các chất có liên quan.
Ngược lại
với việc gom trộn và mang sang trong sản xuất như nói ở trên, các thao tác trộn
khác được dùng để đạt được độ đồng nhất trong lô tá dược thành phẩm. Ba khu vực
chế biến các lô thành phẩm của một tá dược cần được kiểm tra kỹ và chặt chẽ là:
- Thao tác
trộn lần cuối để ra lô thành phẩm;
- Tại thời điểm
trong quá trình khi đặt số lô;
- Quy trình
lấy mẫu dùng để làm mẫu đại diện cho lô.
Trộn các lô
tá dược để tận dụng các nguyên vật liệu không đạt tiêu chuẩn là việc làm không
chấp nhận được.
Trộn các
dung dịch mẹ có chứa lượng tá dược thu hồi thường được tái sử dụng. Quy trình
thu hồi thứ cấp cho những tá dược đó có thể chấp nhận được nếu như tá dược thu
hồi đạt tiêu chuẩn và quy trình thu hồi được nêu rõ trong hồ sơ sản xuất lô.
Quy trình thu hồi thứ cấp đối với các chất phản ứng và sản phẩm trung gian cũng
có thể chấp nhận được với điều kiện là nguyên vật liệu thu hồi đạt các tiêu
chuẩn phù hợp.
7.2.3. Kiểm
soát nhiễm vi sinh
Việc sản
xuất các tá dược vô trùng để sử dụng trong chế biến vô trùng là một thách thức
kỹ thuật. Vấn đề cơ bản là cần sử dụng những nhân viên có trình độ và được đào
tạo thích hợp để giám sát và thực hiện các quy trình liên quan đến sản xuất tá
dược vô trùng. Môi trường thực hiện các quy trình và chính bản thân nhân viên
vận hành cũng là nguồn gây tạp nhiễm tiềm tàng quan trọng trong các thao tác vô
trùng. Cần thiết kế các quy trình sao cho có thể hạn chế tối đa sự tiếp xúc
giữa tá dược với môi trường và với nhân viên vận hành. Đối với những thao tác
chế biến vô trùng đòi hỏi nhiều can thiệp của nhân viên vận hành cần phải có
biện pháp kiểm soát thích đáng. Những vấn đề chủ yếu có nguy cơ cao gồm có thao
tác vô trùng dỡ tá dược ra khỏi bình ly tâm, chuyển bằng tay vào khay sấy và
nghiền, và thiếu khả năng vô trùng cho máy sấy. Không phải tất cả các máy móc
thiết bị đang sử dụng đều có thể vô trùng được.
Nhà sản
xuất tá dược phải lưu hồ sơ việc làm vệ sinh các máy móc chế biến quan trọng,
như máy ly tâm và máy sấy. Bất cứ thao tác xử lý bằng tay nào đối với tá dược
sau khi vô trùng đều phải được thực hiện như một quy trình vô trùng đã được
thẩm định. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những tá dược không qua một
bước vô trùng nào nữa trước khi đóng gói vào bao bì ngoài. Trong một số trường
hợp, các chuyên luận của dược điển có thể quy định cụ thể là tá dược không đạt
tiêu chuẩn ở cấp thuốc tiêm thì phải dán nhãn ghi rõ là không phù hợp dùng cho
sản xuất thuốc tiêm.
Một số nhà
sản xuất tá dược không vô trùng sử dụng nhiệt, tia gamma và các phương pháp
khác để làm giảm lượng vi sinh vật. Những phương pháp này có thể chấp nhận được
với điều kiện nhà sản xuất chứng minh được sản phẩm đạt quy định về vi sinh vật
và quy trình được kiểm soát đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất. Bất kỳ quy trình nào
cũng phải được thẩm định theo các tiêu chuẩn được quốc tế thừa nhận để chứng
minh là quy trình sẽ cho kết quả như mong muốn. Không được sử dụng phương pháp
xử lý tá dược sau khi sản xuất để thay cho việc kiểm soát vi sinh vật trong quá
trình sản xuất.
Có thể cần
thiết phải có một môi trường được bảo vệ để tránh nhiễm vi sinh vật vào sản
phẩm hoặc làm giảm phẩm chất của sản phẩm do tiếp xúc với nhiệt, không khí hoặc
ánh sáng. Mức độ bảo vệ cần thiết có thể khác nhau tuỳ thuộc vào công đoạn sản
xuất. Thường việc tiếp xúc trực tiếp của nhân viên vận hành diễn ra khi đổ túi
ly tâm nên cần thiết kế vòi dẫn (đặc biệt loại vòi dùng để chuyển bột), máy
sấy, bơm và các máy móc thiết bị sao cho có thể hạn chế tối đa khả năng bị tạp
nhiễm. Cần thẩm định thiết kế vệ sinh của các thiết bị truyền dẫn và chế biến.
Những thiết bị có các phần chuyển động cần phải được đánh giá xem các tem niêm
phong và bao bì đóng gói có toàn vẹn không để tránh tạp nhiễm cho sản phẩm.
Điều kiện
môi trường đặc biệt quy định cho một số quy trình sản xuất phải luôn luôn được
theo dõi để đảm bảo chất lượng sản phẩm (ví dụ bầu khí trơ, bảo vệ tránh ánh
sáng). Nếu môi trường đặc biệt bị gián đoạn, cần có đủ bằng chứng cho thấy điều
đó không ảnh hưởng tới chất lượng tá dược. Những mối quan tâm như vậy về môi
trường càng trở nên quan trọng sau khi tá dược đã được tinh khiết hóa.
Môi trường
mà tá dược tiếp xúc phải tương tự như môi trường sử dụng trong sản xuất dạng
thuốc thành phẩm. Điều này đặc biệt đúng trong trường hợp tá dược dự kiến dùng
trong sản xuất chế phẩm tiêm truyền. Ví dụ, cần phải có khu vực được kiểm soát
cùng với các cấp độ chất lượng không khí phù hợp. Những khu vực như vậy phải
được lắp đặt hệ thống xử lý không khí phù hợp và cần phải có chương trình giám
sát môi trường thích hợp. Bất kỳ thao tác bằng tay nào đối với tá dược vô trùng
sau khi đã vô trùng đều phải được tiến hành như một quy trình sản xuất vô trùng,
sử dụng không khí Cấp 100 khí 5 và các biện pháp kiểm soát vô trùng khác.
7.2.4. Hệ
thống nước/ chất lượng nước
Trong khi
nước uống dùng trong chế biến nhiều tá dược, thì nước tinh khiết cũng được sử
dụng rộng rãi. Vì người ta đã biết rõ đến khả năng sinh sôi của vi sinh vật
trong các hệ thống khử ion và siêu lọc hoặc hệ thống thẩm thấu ngược dùng sản
xuất nước tinh khiết, những hệ thống này phải được thẩm định và kiểm tra thích
đáng. Các biện pháp kiểm soát thích hợp bao gồm việc xác lập các tiêu chuẩn
chất lượng nước và các mức hoạt động tương ứng, biện pháp khắc phục khi mức vi
sinh vật vượt quá giới hạn, và các quy trình bảo dưỡng thích đáng ví dụ như tái
sinh, và làm vệ sinh/vô trùng.
Cần xác lập
các tiêu chuẩn phù hợp về hoá học và vi sinh đối với chất lượng nước và thực
hiện kiểm tra theo định kỳ. Các tiêu chuẩn này sẽ thay đổi tuỳ thuộc vào quy
trình và tại điểm của quy trình khi dùng đến nước. Ví dụ trong một số trường
hợp, nếu nước được dùng trong các bước chế biến ở giai đoạn cuối, ví dụ như rửa
lần cuối bình lọc, hoặc nếu tá dược được kết tinh từ một hệ thống sử dụng nước,
thì tiêu chuẩn chất lượng có thể phải cao hơn so với tiêu chuẩn thông thường
đối với nước tinh khiết. Điều này đặc biệt quan trọng khi mục đích sử dụng dự
kiến của tá dược là dùng cho dạng bào chế tiêm truyền. Tần suất của các thử
nghiệm vi sinh vật và hoá học của nước tinh khiết tuỳ thuộc nhiều yếu tố khác
nhau, kể cả kết quả kiểm nghiệm và thời điểm trong quy trình khi dùng nước (ví
dụ rửa lần cuối trong máy ly tâm).
Hầu hết các
hệ thống nước tinh khiết và nước pha thuốc tiêm, kể cả hệ thống thẩm thấu ngược
và siêu lọc, đều có khả năng bị nhiễm nội độc tố. Nếu tá dược thành phẩm không
được chứa chí nhiệt tố hoặc vô trùng, hoặc sẽ được dùng để sản xuất sản phẩm
tiêm truyền, thì cần tiến hành thẩm định hệ thống kiểm soát nội độc tố và cần
thực hiện kiểm tra thường xuyên nội độc tố ở nước dùng để chế biến tá dược (tốt
nhất là bằng phương pháp LAL (limulus amoebocyte lysate).
7.2.5. Các
thao tác đóng gói
Khi xây
dựng một chương trình cho thao tác đóng gói, cần đặc biệt lưu ý giảm tối đa
nguy cơ nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị đánh tráo. Các sản phẩm khác nhau không
được đóng gói gần nhau, trừ khi có vách ngăn cơ học hoặc sử dụng hệ thống giám
sát điện tử.
7.2.6. Giao
hàng
Nhà sản xuất
cần bố trí bảo vệ sản phẩm sau khi kiểm tra và kiểm nghiệm lần cuối. Nếu có
thỏa thuận theo hợp đồng, thì việc bảo vệ này phải được thực hiện cho tới khi
giao hàng ở điểm cuối. Cần lưu giữ hồ sơ phân phối.
7.3. Thực
hành tốt trong kiểm tra chất lượng
7.3.1. Quy
định chung
Bộ phận
kiểm tra chất lượng, ngoài trách nhiệm và quyền hạn phê duyệt hoặc loại tất cả
các thành phần, nguyên vật liệu trong quá trình sản xuất, nguyên vật liệu bao
gói, tá dược thành phẩm, và rà soát lại hồ sơ sản xuất... còn phải chịu trách
nhiệm phê duyệt hoặc loại các tá dược được một công ty khác sản xuất, chế biến,
đóng gói hoặc bảo quản theo hợp đồng, cũng như phê duyệt hoặc loại tất cả các
quy trình, tiêu chuẩn và các thay đổi trong quy trình sản xuất có ảnh hưởng tới
chất lượng tá dược.
7.3.2. Kiểm
tra chất lượng nguyên liệu ban đầu
Tất cả các
nguyên liệu ban đầu phải được thử nghiệm hoặc kiểm tra trước khi sử dụng. Việc
kiểm tra phải bao gồm cả việc kiểm tra phiếu kiểm nghiệm của nhà cung cấp, và,
nếu có thể, cả thử nghiệm định tính. Cần phải có các hướng dẫn rõ ràng hoặc quy
trình thao tác chuẩn được xây dựng để phê duyệt mỗi loại nguyên liệu ban đầu.
Nguyên liệu
ban đầu thường chỉ được thử nghiệm định tính và các thử nghiệm bổ sung để đảm
bảo rằng chúng đáp ứng các tiêu chuẩn thích hợp. Một số nguyên liệu ban đầu
không được nhà sản xuất kiểm nghiệm lại do những nguy cơ hoặc một số cân nhắc
hợp lý khác. Trong những trường hợp như vậy, trong hồ sơ cần có giấy chứng nhận
chất lượng cho mỗi lô của bên bán. Thường nhà sản xuất tá dược phải cung cấp
bằng chứng về việc đã thực hiện phép định tính, ngay cả khi chỉ là kiểm tra
bằng mắt thường đối với bao bì, kiểm tra nhãn hoặc ghi lại số lô ở trên nhãn.
7.3.3. Kiểm
nghiệm trong quá trình sản xuất
Kiểm tra,
kiểm nghiệm trong quá trình sản xuất phải được thực hiện bằng cách theo dõi quy
trình sản xuất hoặc bằng cách phân tích mẫu thực tế ở những địa điểm và thời điểm
xác định. Kết quả phải đạt các thông số quy trình đã được thiết lập, hoặc nằm
trong khoảng dung sai chấp nhận được. Bản hướng dẫn công việc phải mô tả chi
tiết quy trình cần thực hiện và cách sử dụng các số liệu kiểm tra và kiểm
nghiệm để kiểm soát quy trình sản xuất.
7.3.4. Hồ
sơ chất lượng và mẫu lưu
Nhà sản
xuất cần lập ra và duy trì các quy trình nhận biết, thu thập, lập danh mục, lập
hồ sơ, bảo quản, duy trì hồ sơ chất lượng để sẵn sàng có khi cần. Hồ sơ chất
lượng cần được duy trì để minh chứng là sản phẩm đạt chất lượng quy định và hệ
thống chất lượng hoạt động có hiệu quả. Những số liệu này bao gồm cả các hồ sơ
chất lượng của các bên hợp đồng có liên quan.
Tất cả hồ
sơ chất lượng phải rõ ràng và giúp nhận biết được sản phẩm có liên quan. Hồ sơ
chất lượng phải được bảo quản và duy trì sao cho có thể truy cập được dễ dàng
tại các cơ sở đảm bảo có môi trường phù hợp nhằm hạn chế tối đa các hư hỏng và
đề phòng mất mát. Cần quy định và lập hồ sơ về thời gian lưu giữ hồ sơ chất
lượng. Khi đã thống nhất theo hợp đồng, hồ sơ chất lượng phải luôn sẵn sàng
trong một thời hạn thoả thuận để bên mua hoặc đại diện của bên mua thẩm định.
Phải có tất
cả các hồ sơ phù hợp về việc kiểm tra và kiểm nghiệm để rà soát. Khi quy trình
sản xuất được theo dõi liên tục, cần phải có chứng nhận về việc đó và phải có
kết quả theo dõi.
Mẫu lưu của
tá dược đã được phép xuất phải được lưu giữ đến 1 năm sau khi hết hạn hoặc sau
ngày kiểm nghiệm lại, hoặc một năm sau khi phân phối hết lô tá dược đó. Cỡ mẫu
phải gấp đôi lượng cần thiết để tiến hành kiểm nghiệm các chỉ tiêu khi cho phép
xuất.
7.3.5.
Nghiên cứu độ ổn định
Nhiều sản
phẩm tá dược rất ổn định, và có thể không cần thử nghiệm rộng rãi để kiểm tra
độ ổn định. Độ ổn định của một số tá dược có thể bị ảnh hưởng bởi những thay
đổi không phát hiện được trong tiêu chuẩn của nguyên liệu ban đầu, hoặc những
thay đổi khó thấy trong quy trình sản xuất. Các tá dược cũng có thể được vận
chuyển trong nhiều dạng bao bì khác nhau, có thể ảnh hưởng tới độ ổn định của
chúng (ví dụ thùng, túi kim loại hoặc nhựa, chai nhựa hoặc thuỷ tinh, các bồn
chứa lớn).
Một số tá
dược có thể tương tự về cấu trúc hoá học với các tá dược khác, và một số lại là
hỗn hợp hoặc được trộn với các tá dược khác. Những tá dược này có thể rất giống
với tá dược khác trong cùng nhóm sản phẩm. Sự khác biệt đáng kể duy nhất có thể
chỉ là rất nhỏ về định lượng một số thành phần giữa các sản phẩm. Đối với những
tá dược này, việc áp dụng "sản phẩm mẫu" trong đánh giá độ ổn định là
phù hợp. Nghiên cứu độ ổn định của loại sản phẩm này bao gồm việc lựa chọn một
số "sản phẩm mẫu" với độ ổn định được cho là có thể tiêu biểu cho cả
nhóm sản phẩm đem đánh giá. Việc lựa chọn này phải dựa trên cơ sở khoa học. Các
số liệu từ các nghiên cứu độ ổn định của các "sản phẩm mẫu" có thể
được sử dụng để xác định độ ổn định trên lý thuyết của các sản phẩm tương tự.
Chương
trình thử nghiệm độ ổn định đầy đủ, khi cần, thường có các đặc điểm và phải
tính đến các số liệu có tính lịch sử sau:
- Chương
trình phải được xây dựng bằng văn bản và các nghiên cứu đang tiến hành phải
được rà soát lại ít nhất là hàng năm.
- Chương
trình phải định kỳ đưa một mẫu từ ít nhất một lô thương phẩm vào nghiên cứu.
- Các mẫu
nghiên cứu độ ổn định phải được lưu trong bao bì tương đương với bao bì thương
phẩm trực tiếp. Không cần phải mô phỏng tất cả các dạng bao gói, trừ khi trên
lý thuyết có lý do chỉ ra rằng độ ổn định có thể chịu ảnh hưởng của loại bao
bì.
- Mẫu phải
được lưu trong điều kiện tương tự như điều kiện khuyến nghị cho tá dược thương
phẩm.
- Có thể
lưu thêm mẫu dưới điều kiện khắc nghiệt (ví dụ tăng nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm
hoặc làm lạnh) nếu có lý do để cho rằng sẽ gặp phải những điều kiện đó trong
thực tế phân phối và bảo quản.
- Cần sử
dụng phương pháp thử nghiệm chứng minh độ ổn định.
- Khi độ ổn
định của tá dược là vấn đề quan trọng nếu được sử dụng cho sản xuất dược phẩm,
có thể phải thực hiện kiểm nghiệm bổ sung theo định kỳ đối với tá dược cụ thể,
hoặc với "sản phẩm mẫu" để đảm bảo rằng độ ổn định dự đoán sẽ không
có thay đổi lớn trong các lô sau đó. Tần suất thử nghiệm được xác định bằng
việc độ ổn định của tá dược bị ảnh hưởng thế nào khi sử dụng.
7.3.6. Ngày
hết hạn/ngày kiểm nghiệm lại
Thực hiện
một chương trình nghiên cứu độ ổn định không nhất thiết đồng nghĩa với việc
phải áp dụng ngày hết hạn. Khi nghiên cứu độ ổn định cho thấy một tuổi thọ hạn
chế, thì trên nhãn phải nêu ngày hết hạn hoặc nêu ngày cần thử nghiệm lại với khoảng
thời gian phù hợp để đảm bảo chất lượng của tá dược vào thời điểm sử dụng. Nếu
cần điều kiện bảo quản đặc biệt (bảo quản tránh ánh sáng, nhiệt), thì nêu yêu
cầu đó trên nhãn.
7.3.7. Hiệu
chuẩn thiết bị thử nghiệm và đo lường
Tất cả các
thiết bị đo lường và thử nghiệm được xác định là một phần trong hệ thống chất
lượng, phải được hiệu chuẩn và bảo dưỡng thích hợp. Các thiết bị này bao gồm
tất cả các dụng cụ sử dụng trong quá trình sản xuất được xác định là các thiết
bị chất lượng quan trọng, cũng như thiết bị kiểm nghiệm dùng trong phòng thí
nghiệm. Chương trình kiểm soát phải bao gồm việc chuẩn hoá hoặc hiệu chuẩn
thuốc thử, dụng cụ, thiết bị, máy đo, và các thiết bị ghi số liệu theo dịnh kỳ
phù hợp, theo đúng chương trình được xác lập bằng văn bản trong đo có các chỉ
dẫn, lịch trình, giới hạn độ chính xác và độ đúng, và các biện pháp khắc phục
trong trường hợp không đạt giới hạn về độ chính xác/độ đúng. Thuốc thử, dụng
cụ, thiết bị, máy đo và các thiết bị ghi số liệu không đạt các tiêu chuẩn đã
định sẽ không được sử dụng. Hệ thống máy tính dùng để xác minh là sản phẩm đạt
tiêu chuẩn phải được kiểm tra để đảm bảo chúng hoạt động đạt yêu cầu trong
phòng thí nghiệm.
PHỤ LỤC II
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH
TỐT SẢN XUẤT THUỐC SINH HỌC LÀ DẪN XUẤT TỪ MÁU VÀ HUYẾT TƯƠNG NGƯỜI CỦA TỔ CHỨC
Y TẾ THẾ GIỚI
(Kèm theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của
Bộ trưởng Bộ Y tế)
Thuật ngữ
và chữ viết tắt
1. Quản lý
chất lượng
2. Nhân sự
3. Tài liệu
4. Nhà
xưởng và thiết bị
5. Đánh giá
và thẩm định
6. Quản lý
vật liệu và thuốc thử
7. Sản xuất
8. Hợp đồng
sản xuất, phân tích và dịch vụ
Thuật ngữ
và chữ viết tắt
Các định
nghĩa đưa ra dưới đây được áp dụng với các điều khoản sử dụng trong hướng dẫn này.
Các thuật ngữ này có thể có ý nghĩa khác trong những hoàn cảnh khác.
Chiết tách
(apheresis)
Là quá
trình lấy một hoặc nhiều thành phần máu từ người hiến máu bằng cách lấy máu
toàn phần, tách bằng ly tâm và/ hoặc lọc thành các thành phần máu.
Tiếp nhận
máu (blood collection)
Là quy
trình mà một đơn vị máu được lấy cùng với chất chống đông máu và/ hoặc dung
dịch bảo quản, trong điều kiện tránh nhiễm khuẩn, tổn thương tế bào và/ hoặc
hoạt hóa đông máu có thể gây ra do việc tiếp nhận máu.
Thành phần
máu
Thành phần
máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, tủa lạnh và huyết tương) có thể được điều
chế bằng các phương pháp khác nhau, trong điều kiện để có thể được sử dụng trực
tiếp cho mục đích điều trị hoặc sử dụng như là nguyên liệu điều chế sản xuất
tiếp theo.
Cơ sở cung
cấp máu (blood establishment)
Bất kỳ tổ
chức, cơ sở hoặc cơ quan chịu trách nhiệm về bất kỳ khía cạnh nào liên quan đến
việc tiếp nhận máu, xét nghiệm, xử lý, lưu trữ, cho phép lưu hành và/ hoặc phân
phối máu hoặc các thành phần máu để sử dụng cho truyền máu hoặc tiếp tục sản
xuất công nghiệp.
Các sản phẩm
máu
Bất kỳ chế
phẩm trị liệu có nguồn gốc từ máu người, bao gồm máu toàn phần, thành phần máu
và các sản phẩm thuốc có nguồn gốc từ huyết tương.
Hiệu chuẩn
Là tập hợp
các hoạt động, dưới những điều kiện đặc thù, nhằm thiết lập mối quan hệ giữa
giá trị đo được bằng một thiết bị đo hoặc hệ thống đo lường, hoặc các giá trị
thể hiện bằng một phương thức đo lường vật chất và tương ứng với giá trị đã
biết của chuẩn tham chiếu.
CJD / vCJD
Bệnh
Creutzfeld-Jakob/ các biến thể của bệnh Creutzfeld-Jakob.
Hệ thống kín
(close system)
Một hệ
thống được thiết lập cho việc tiếp nhận máu, tách máu và thành phần máu dưới điều
kiện vô trùng, sản xuất dưới điều kiện sạch, kín với môi trường bên ngoài và
tiệt trùng bằng một phương pháp đã được thẩm định và phê duyệt.
Hệ thống máy
tính
Một hệ
thống bao gồm cả đầu vào của dữ liệu, xử lý điện tử và thông tin đầu ra được sử
dụng hoặc để báo cáo hoặc điều khiển tự động.
Bên nhận
hợp đồng
Cơ sở hoặc
tổ chức thực hiện công việc đặc thù hoặc dịch vụ cụ thể theo một hợp đồng cho
một tổ chức khác.
Bên giao
hợp đồng
Cơ sở hoặc
tổ chức giao phần công việc đặc thù hoặc dịch vụ cụ thể cho một tổ chức khác và
thiết lập một hợp đồng xác định nhiệm vụ và trách nhiệm của mỗi bên.
Người hiến
máu
Một người
được xác định là có điều kiện sức khỏe tốt, tự nguyện hiến máu hoặc các thành phần
máu, bao gồm cả huyết tương để phân đoạn.
Phân phối
(distribution)
Các hoạt
động cung cấp máu và thành phần máu cho các cơ sở sử dụng máu, ngân hàng máu
bệnh viện hoặc cơ sở sản xuất sản phẩm y tế có nguồn gốc từ máu và huyết tương.
Nó không bao gồm việc cấp phát máu hoặc các thành phần máu cho bệnh nhân để
truyền máu.
Người hiến
máu được xét nghiệm lần đầu
Một người
hiến máu hoặc huyết tương được xét nghiệm lần đầu về các bệnh lây truyền ở cơ
sở cung cấp máu.
Thực hành
tốt sản xuất (GMP)
Tất cả các
yếu tố trong hoạt động sản xuất nhằm tạo ra sản phẩm hay dịch vụ cuối cùng luôn
đáp ứng tiêu chí kỹ thuật thích hợp và tuân thủ các nguyên tắc đã định.
HAV, viêm
gan vi rút A
Là vi rút
không vỏ sợi đơn RNA gây bệnh viêm gan A.
HBsAg,
kháng nguyên bề mặt viêm gan vi rút B
Các kháng
nguyên ngoại vi của virus viêm gan B.
HBV, vi rút
viêm gan B
Là virus
sợi kép DNA có vỏ gây bệnh viêm gan B.
HCV, virus
viêm gan C
Là vi rút
sợi đơn RNA có vỏ gây bệnh viêm gan C.
HIV, Virus
gây suy giảm miễn dịch ở người
Là vi rút
sợi đơn RNA có vỏ gây Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).
HTLV 1 và 2
(Human T-cell Lymphotropic Virus, types 1 and 2)
Là virus
sợi đơn RNA có vỏ, điển hình là kết hợp với tế bào.
Sản xuất
Tất cả các
quá trình hoặc các bước hoạt động - bao gồm việc mua hoặc lựa chọn nguyên liệu
và sản phẩm, điều chế, kiểm soát chất lượng, cho phép xuất xưởng, lưu trữ và
phân phối các sản phẩm và các kiểm soát liên quan - được sử dụng để sản xuất
sản phẩm máu. Điều này cũng bao gồm quá trình tiếp nhận hiến máu.
Điểm hiến
máu lưu động
Một đơn vị
hoặc vị trí được sử dụng tiếp nhận hiến máu và/ hoặc thành phần máu, hoạt động
tạm thời hoặc tại các địa điểm di động nằm ngoài các điểm hiến máu cố định,
thuộc trách nhiệm của cơ sở cung cấp máu.
Kỹ thuật
khuếch đại acid nucleic (NAT)
Một phương
pháp xét nghiệm để phát hiện sự có mặt của một vùng đích trên bộ gen của vi
sinh vật có sử dụng các kỹ thuật khuếch đại chuỗi (PCR).
Yếu tố nguy
cơ
Một việc,
nếu không được phát hiện kịp thời, sẽ ảnh hưởng đến an toàn của người được
truyền máu hoặc người hiến máu.
Cơ quan
quản lý quốc gia (NRA)
Là thuật
ngữ của WHO dành cho cơ quan quản lý y tế quốc gia. Cơ quan quản lý quốc gia
ban hành và thực thi các quy định về y tế.
Huyết tương
dành cho phân đoạn
Phần chất
lỏng của máu người còn lại sau khi tách các thành phần tế bào từ máu toàn phần
thu thập trong bình đựng chất chống đông máu, hoặc tách bằng cách lọc liên tục
và/ hoặc ly tâm máu được chống đông trong quy trình chiết tách, dự định để tiếp
tục điều chế.
Xử lý
(production)
Tất cả các
hoạt động liên quan đến việc tạo ra các thành phần máu, từ tiếp nhận hiến máu
thông qua xử lý cho tới khi hoàn thành sản phẩm (thành phần máu).
Đánh giá
chất lượng (qualification)
Một tập hợp
các hành động sử dụng để cung cấp bằng chứng là bất cứ thiết bị, nguyên liệu
quan trọng hoặc thuốc thử sử dụng để sản xuất ra sản phẩm cuối cùng, có ảnh
hưởng đến chất lượng, an toàn của một sản phẩm đều đáng tin cậy như dự định
hoặc quy định và đều cho kết quả mong đợi.
Tiêu chuẩn
chất lượng
Tập hợp các
đặc tính của một thực thể có ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng yêu cầu đã được
công bố và được nhắc đến, và hiệu suất nhất quán và đáng tin cậy của dịch vụ
hoặc sản phẩm phù hợp với những yêu cầu đặc biệt. Những yêu cầu này gồm các thuộc
tính an toàn và chất lượng của các sản phẩm dùng trong trị liệu và là nguyên
liệu đầu vào cho quy trình sản xuất tiếp theo.
Đảm bảo
chất lượng
Một phần
của quản lý chất lượng tập trung vào việc cung cấp bằng chứng là các yêu cầu về
chất lượng đã được đáp ứng.
Quản lý
chất lượng
Các hoạt
động phối hợp nhằm điều hành và kiểm soát một tổ chức về mặt chất lượng.
Hệ thống
quản lý chất lượng
Hệ thống
quản lý, điều hành, kiểm soát một tổ chức đảm bảo chất lượng và đảm bảo giám
sát được các bước, quy trình, thủ tục và chính sách liên quan đến các hoạt động
chất lượng.
Quản lý
nguy cơ chất lượng (Quality Risk Management - QRM)
Một quá
trình có tính hệ thống để đánh giá, kiểm soát, liên lạc và xem xét các nguy cơ
đối với chất lượng của sản phẩm trong suốt chu trình của sản phẩm.
Biệt trữ
Tình trạng
nguyên liệu ban đầu hoặc nguyên liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm hoặc thành phẩm được cách ly vật lý hoặc bằng phương tiện khác nhau trong
khi đợi quyết định cho phép xuất xưởng để sử dụng hoặc loại bỏ.
Người hiến
máu thường xuyên
Người
thường hiến máu, thành phần máu hoặc huyết tương đều đặn theo các khoảng thời
gian tối thiểu ở cùng một cơ sở cung cấp máu.
Người hiến
máu nhắc lại
Người đã
từng hiến máu ở cùng một cơ sở cung cấp máu nhưng không đều đặn trong khoảng
thời gian để được coi là hiến máu thường xuyên.
Phản ứng
lặp lại
Lần hiến
máu được coi là có phản ứng lặp lại, nếu có phản ứng trong xét nghiệm sàng lọc
được kiểm tra lại bằng cùng loại kỹ thuật xét nghiệm, và có ít nhất có một xét
nghiệm lặp lại cũng có phản ứng.
Thẩm định
Những hành
động nhằm chứng minh hiệu năng quy trình, quá trình, hoạt động hoặc hệ thống
cho ra kết quả mong đợi. Việc thẩm định thường được thực hiện theo một quy
trình xác định đã được phê duyệt, trong đó mô tả các loại thử nghiệm và tiêu
chí chấp nhận.
WNV, West
Nile Virus
Là vi rút
sợi đơn RNA có vỏ gây bệnh sốt Tây sông Nile.
1. Quản lý chất lượng
1.1. Nguyên
tắc
Chất lượng
là trách nhiệm của tất cả những người tham gia vào các quá trình khác nhau của
cơ sở cung cấp máu. Việc quản lý cơ sở cung cấp máu là trách nhiệm giám sát một
cách hệ thống về chất lượng, thực hiện và duy trì một hệ thống quản lý chất
lượng. Một chương trình chất lượng phải được thiết kế để đảm bảo rằng mỗi sản
phẩm (bao gồm huyết tương để phân đoạn) được sản xuất theo cùng một cách thức
trong cả quá trình từ người hiến máu đến khi phân phối các sản phẩm cuối cùng.
Quản lý
chất lượng bao gồm tất cả các hoạt động để xác định chính sách chất lượng, mục
tiêu, trách nhiệm và thực hiện thông qua lập kế hoạch chất lượng, kiểm soát
chất lượng, đảm bảo chất lượng, cải tiến chất lượng để đảm bảo chất lượng và an
toàn đối với máu, thành phần máu.
Đạt được
các chính sách và mục tiêu chất lượng là trách nhiệm của Lãnh đạo cơ sở cung
cấp máu, đòi hỏi sự tham gia và cam kết của tất cả các nhân viên trong toàn bộ
cơ sở cung cấp máu. Lãnh đạo cơ sở phải định kỳ xem xét lại hệ thống chất lượng
để xác minh hiệu quả của nó và áp dụng biện pháp khắc phục nếu cần thiết.
Trong cơ
cấu tổ chức của cơ sở cung cấp máu phải có một đơn vị quản lý chất lượng bao
gồm một hoặc nhiều người. Cán bộ quản lý chất lượng phải có trách nhiệm đảm bảo
có đủ bằng chứng ghi nhận rằng các chính sách, quy trình và thực hành chất
lượng đang được thực hiện đầy đủ. Lãnh đạo cao nhất, phối hợp với đơn vị quản
lý chất lượng phải xây dựng và thực hiện các chính sách đảm bảo chất lượng với mục
tiêu cung cấp định hướng rõ ràng cho tất cả nhân viên. Chính sách và mục tiêu
đảm bảo chất lượng phải được thiết kế để đảm bảo mức độ an toàn và chất lượng
cao nhất của các thành phần máu được sản xuất từ mỗi đơn vị máu thu thập được.
Các chính sách và quy trình phải tuân thủ các quy định và yêu cầu của quốc gia,
và ở một số điểm thích hợp, phù hợp với các quy định và yêu cầu của quốc tế.
Nhân viên
phải hiểu được các mục tiêu chất lượng và vai trò của mình trong việc hoàn
thành các mục tiêu. Hiệu năng của hệ thống quản lý chất lượng phải được đánh
giá định kỳ bằng cách xác định liệu các mục tiêu đã hoặc đang được đáp ứng. Nếu
có những thiếu sót trong hệ thống chất lượng, phải thực hiện các điều chỉnh và
đơn vị quản lý chất lượng phải chịu trách nhiệm giám sát các hành động khắc
phục và duy trì sự tuân thủ.
Trong bất
kỳ cơ sở cung cấp máu nào, cũng phải có cơ cấu chức năng độc lập cho thực hiện đảm
bảo chất lượng và trách nhiệm kiểm soát chất lượng. Chức năng đảm bảo chất
lượng phải độc lập với hoạt động sản xuất và phải đảm bảo rằng tất cả các quy
trình được thực hiện và ghi hồ sơ. Chức năng đảm bảo chất lượng phải tham gia
vào tất cả các vấn đề liên quan đến chất lượng, khi xem xét và phê duyệt tất cả
các văn bản liên quan đến chất lượng.
1.2. Đảm
bảo chất lượng
Đảm bảo
chất lượng là một khái niệm rộng bao gồm tất cả các vấn đề chung hay riêng có
ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm. Nó là toàn bộ các thỏa thuận được thực
hiện với mục đích đảm bảo rằng sản phẩm đạt được chất lượng cần thiết đáp ứng mục
đích sử dụng. Bởi vậy, đảm bảo chất lượng phải hợp nhất với GMP và các yếu tố
khác, bao gồm cả những vấn đề nằm ngoài phạm vi của hướng dẫn này - chẳng hạn
như thiết kế và phát triển sản phẩm [7].
Đảm bảo
chất lượng là một phần của quản lý chất lượng để đảm bảo rằng tất cả quy trình
quan trọng được mô tả một cách phù hợp dưới dạng văn bản hướng dẫn (xem chương
5), được thực hiện theo các nguyên tắc GMP và tuân thủ các quy định phù hợp. Hệ
thống đảm bảo chất lượng phải được ghi chép đầy đủ, phân phối và giải thích cho
tất cả mọi người tham gia trong quá trình sản xuất.
Tất cả các
bộ phận của hệ thống đảm bảo chất lượng phải được cung cấp đủ nguồn lực với
nhân viên có năng lực, nhà xưởng phù hợp, thiết bị, phương tiện đủ và phù hợp
cho phép các bước sản xuất được hoàn thành một cách an toàn và tuân thủ chất
lượng.
1.2.1. Thực
hành tốt sản xuất tại các cơ sở cung cấp máu
GMP là một phần
của đảm bảo chất lượng nhằm đảm bảo rằng các sản phẩm máu được sản xuất và kiểm
soát một cách nhất quán theo tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử
dụng, theo yêu cầu của những tiêu chí kỹ thuật đã được xác định trước và theo
giấy phép lưu hành, nếu có. GMP nhằm giảm bớt rủi ro vốn có trong bất kỳ hoạt
động nào của cơ sở cung cấp máu - như nhiễm khuẩn (bao gồm nhiễm chéo), nhầm
lẫn, lây truyền bệnh hay hậu quả xấu bất ngờ khác khi sử dụng các sản phẩm máu.
GMP có liên quan đến cả sản xuất và kiểm soát chất lượng.
Các yêu cầu
cơ bản của GMP gồm những điều sau đây:
• Tất cả
các quy trình sản xuất được xác định rõ bởi các chính sách và quy trình thao
tác chuẩn, được xem xét một cách hệ thống theo kinh nghiệm và được chứng minh
là có khả năng sản xuất sản phẩm một cách nhất quán đáp ứng yêu cầu chất lượng
theo tiêu chí kỹ thuật thích hợp.
• Đánh giá
thiết bị, thuốc thử và thẩm định quy trình, phương pháp phải được thực hiện
trước khi sử dụng trong sản xuất các sản phẩm dùng cho truyền máu hoặc để tiếp
tục sản xuất.
• Tất cả
các nguồn lực cần thiết được cung cấp - bao gồm cả nhân viên có năng lực thích
hợp đã được đào tạo, cơ sở vật chất đầy đủ, trang thiết bị và nguyên vật liệu
phù hợp, quy trình và hướng dẫn đã được phê duyệt, bảo quản và vận chuyển phù
hợp.
• Một hệ
thống có sẵn nhằm duy trì khả năng truy nguyên nguồn gốc của tất cả các sản
phẩm được lưu hành để tạo điều kiện thu hồi, nếu cần, bất kỳ sản phẩm bị nghi
ngờ không đáp ứng tiêu chuẩn và có hệ thống xử lý các khiếu nại của khách hàng.
• Một hệ
thống có sẵn có chức năng và hoạt động nhằm cải tiến quy trình và chất lượng.
1.2.2. Kiểm
soát chất lượng
Kiểm soát
chất lượng là một phần của GMP có liên quan với các thông số kỹ thuật, lấy mẫu
và thử nghiệm. Kiểm soát chất lượng cũng có liên quan đến cơ cấu tổ chức, hồ sơ
văn bản và quy trình cho phép lưu hành sản phẩm nhằm bảo đảm thực hiện đủ xét
nghiệm có liên quan cần thiết và không cho phép lưu hành các nguyên liệu, sản
phẩm trước khi việc kiểm soát chất lượng của chúng được đánh giá là đạt yêu cầu
[7]. Đối với các chương trình kiểm soát chất lượng trong các cơ sở cung
cấp máu, tham chiếu phần 9.5 và 9.6.
1.3. Đánh
giá chất lượng sản phẩm
Đánh giá
chất lượng định kỳ đều đặn hoặc lần lượt phải được tiến hành với mục tiêu xác
minh sự ổn định của quy trình hiện có và sự phù hợp của thông số kỹ thuật hiện
hành để làm rõ các xu hướng và xác định những cải tiến cần thiết đối với cả sản
phẩm và quy trình.
Đánh giá
chất lượng sản phẩm cũng có thể được coi như một công cụ khảo sát tình trạng
chất lượng tổng thể của mỗi thành phần máu và quy trình sản xuất, bao gồm việc
tiếp nhận nguyên liệu ban đầu. Đánh giá như vậy thường phải được thực hiện hàng
năm và phải được ghi hồ sơ. Đáp ứng các yêu cầu, khuyến nghị quốc tế và/ hoặc
Cơ quan quản lý nhà nước, có thể bao gồm:
- Đánh giá
các nguyên liệu ban đầu;
- Đánh giá
các điểm kiểm soát trọng yếu trong quy trình;
- Đánh giá
các kết quả kiểm soát chất lượng và giám sát chất lượng;
- Đánh giá
tất cả các thay đổi;
- Đánh giá
thực trạng chất lượng thiết bị;
- Đánh giá
các thỏa thuận kỹ thuật và hợp đồng;
- Đánh giá
tất cả các sai lệch lớn, các lỗi, các vấn đề không tuân thủ và các hành động
khắc phục đã thực hiện;
- Đánh giá
những kết quả đánh giá nội bộ, các thanh tra, kiểm tra khác và các hành động
khắc phục đã thực hiện;
- Đánh giá
các khiếu nại và thu hồi sản phẩm;
- Đánh giá
lại các tiêu chí chấp nhận hiến máu;
- Đánh giá
việc trì hoãn hiến máu;
- Đánh giá
các trường hợp hồi cứu.
1.4. Quản
lý nguy cơ chất lượng (QRM)
Cơ sở cung
cấp máu phải đảm bảo rằng các thành phần máu được sản xuất tại các cơ sở có
chất lượng đáp ứng mục đích sử dụng, đáp ứng yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng và
không gây nguy cơ cho người nhận do không đảm bảo an toàn, chất lượng, hiệu quả
trong suốt vòng đời của sản phẩm. Để chắc chắn đạt được các mục tiêu chất
lượng, phải có một hệ thống được thiết kế một cách toàn diện và thực hiện một
cách chính xác công tác đảm bảo chất lượng, trong đó bao gồm GMP, kiểm soát
chất lượng và quản lý nguy cơ chất lượng.
Phương thức
quản lý nguy cơ chất lượng hiệu quả giúp đảm bảo chất lượng sản phẩm bằng cách
cung cấp phương tiện chủ động để xác định và kiểm soát các vấn đề có thể xảy ra
về chất lượng. Quản lý nguy cơ chất lượng cũng có thể tạo thuận lợi và cải
thiện quy trình ra quyết định trong các trường hợp chất lượng có vấn đề hoặc
sai lệch so với quy trình chuẩn. Thông số kỹ thuật phải được đánh giá, khi thay
đổi phải được đánh giá lại.
Hai nguyên
tắc cơ bản của quản lý nguy cơ chất lượng là:
• Việc đánh
giá nguy cơ đối với chất lượng và an toàn phải được dựa trên kiến thức khoa
học, gắn với việc bảo vệ an toàn cho người hiến máu và người nhận máu.
• Mức độ
quan trọng, hình thức và tài liệu hướng dẫn của quy trình Quản lý nguy cơ chất
lượng phải tương xứng với mức độ nguy cơ.
Ví dụ về
các quy trình quản lý nguy cơ chất lượng và các ứng dụng có trong hướng dẫn Quản
lý nguy cơ chất lượng, như Hướng dẫn ICH Q9 [8]. Hướng dẫn này mô tả quy
trình, đề xuất lựa chọn phương pháp và các công cụ cho việc áp dụng các nguyên
tắc quản lý nguy cơ chất lượng.
1.5. Kiểm
soát thay đổi
Hệ thống
kiểm soát thay đổi phải được thực hiện để lập kế hoạch, đánh giá và ghi hồ sơ
tất cả các thay đổi có thể ảnh hưởng đến chất lượng, khả năng truy nguyên nguồn
gốc và sự sẵn có của máu hoặc thành phần máu hoặc những yếu tố có thể ảnh hưởng
đến sự an toàn của máu, thành phần máu, người hiến máu hoặc người nhận máu. Hệ
thống kiểm soát thay đổi phải được phê duyệt chính thức, trước khi thực hiện sự
thay đổi. Hơn nữa phải đảm bảo rằng các tác động của các đề xuất thay đổi đã
được đánh giá và rằng tất cả các biện pháp cần thiết - chẳng hạn như đánh giá
chất lượng và thẩm định, đào tạo cán bộ, áp dụng các hướng dẫn làm việc, xem
xét lại hợp đồng, đánh giá công tác bảo dưỡng, thông tin về bên thứ ba và cơ
quan có thẩm quyền - được đánh giá và hoàn thành tại thời điểm thay đổi có hiệu
lực. Nhu cầu phải có thử nghiệm bổ sung, kiểm tra bổ sung và thẩm định được
đánh giá trên cơ sở khoa học. Một phân tích nguy cơ có thể thích hợp như là một
phần của Quản lý nguy cơ chất lượng.
Sau khi
thực hiện một thay đổi nào đó, việc đánh giá sau khi thực hiện phải được tiến
hành để xác định xem liệu việc áp dụng thay đổi có thành công và hiệu quả.
Việc đưa
vào sử dụng các thiết bị, quy trình và phương pháp mới phải được coi là một sự
thay đổi.
1.6. Đánh
giá sai lệch và báo cáo
Bất kỳ sai
lệch nào so với quy trình thao tác chuẩn, quy trình đã được thẩm định chất
lượng, hoặc không tuân thủ với tiêu chí kỹ thuật hay yêu cầu khác liên quan đến
chất lượng đều phải được ghi lại và điều tra. Các nguy cơ tiềm ẩn đối với chất
lượng sản phẩm hoặc ảnh hưởng đến sản phẩm khác đều phải được đánh giá.
Phải ghi hồ
sơ đánh giá nguyên nhân gây ra sai lệch và quy trình liên quan có thể ảnh hưởng
đến sai lệch. Phòng đảm bảo chất lượng hoặc kiểm soát chất lượng phải xem xét,
phê chuẩn và ghi hồ sơ các điều tra đã hoàn thành.
Tất cả
những sai lệch và không tuân thủ phải được kết nối với một hệ thống cho phép dễ
dàng xem xét dữ liệu. Đánh giá dữ liệu phải được thực hiện định kỳ cho phép
theo dõi và đánh giá xu hướng của dữ liệu và tạo điều kiện cho cải tiến quy
trình.
Việc xử lý
các sai lệch và không tuân thủ phải được văn bản hóa. Hoạt động đó phải được
thực hiện trong một khoảng thời gian hợp lý để để tránh bất kỳ tác động nào đến
sản phẩm khác được sản xuất trong cùng cơ sở cung cấp máu.
Trong những
trường hợp nhất định, sản phẩm có thể được chấp nhận sau khi đánh giá sai lệch.
Các tài liệu phải bao gồm căn cứ hay lý do để chấp nhận sản phẩm đã sản xuất có
sai lệch theo một yêu cầu cụ thể và phải có chữ ký của người có trách nhiệm.
1.7. Hành
động khắc phục và phòng ngừa
Cần thiết
lập, thực thi và duy trì hệ thống hành động khắc phục và phòng ngừa để đảm bảo
hoạt động cải tiến liên tục tại cơ sở cung cấp máu. Các quy trình phải bao gồm
việc quản lý sai lệnh và không tuân thủ, các khiếu nại, các sự kiện và các phát
hiện khi đánh giá hệ thống quản lý chất lượng, thanh tra và đánh giá, phải đảm
bảo ghi nhận đầy đủ tất cả các hành động khắc phục và phòng ngừa được thực
hiện.
Hệ thống
hành động khắc phục và phòng ngừa phải đảm bảo rằng mỗi vấn đề chất lượng phải
được giải quyết, sửa chữa và ngăn ngừa tái diễn. Các hoạt động này phải được thực
hiện trong thời gian giới hạn hợp lý xác định trước. Ban lãnh đạo của cơ sở
cung cấp máu phải tham gia vào việc xem xét các hành động khắc phục và phòng
ngừa.
Cơ sở cung
cấp máu phải có phương pháp và quy trình để thu thập, lưu hồ sơ và đánh giá dữ
liệu về chất lượng. Các vấn đề về sản phẩm hoặc chất lượng phải được đưa vào hệ
thống hành động khắc phục và phòng ngừa. Dữ liệu chất lượng bao gồm tất cả các
lỗi, sai lệch, không phù hợp, các tai nạn, những sự cố suýt xảy ra và khiếu
nại. Dữ liệu chất lượng cũng bao gồm kết quả thử nghiệm kiểm tra chất lượng và
hoạt động giám sát. Dữ liệu chất lượng phải được đánh giá định kỳ để xác định
vấn đề về sản phẩm và chất lượng phải thực hiện hành động khắc phục và xác định
xu hướng bất lợi có thể phải yêu cầu hành động phòng ngừa.
1.8. Thanh
tra nội bộ
Để giám sát
việc thực hiện và tuân thủ hệ thống quản lý chất lượng, thanh tra nội bộ thường
xuyên phải được thực hiện theo một quy trình đã được phê duyệt. Thanh tra nội
bộ phải được tiến hành bởi những người được đào tạo, độc lập, có năng lực được
giao trách nhiệm của phòng đảm bảo chất lượng thuộc cơ sở cung cấp máu.
Thanh tra
nội bộ phải được sắp xếp theo lịch trình và bao phủ tất cả các bộ phận trong
toàn bộ hoạt động, bao gồm cả hệ thống xử lý dữ liệu. Mỗi cuộc thanh tra phải
được thực hiện theo kế hoạch thanh tra đã được phê duyệt trong đó đánh giá sự
phù hợp với các yêu cầu nội bộ và các quy định quốc gia và/ hoặc quốc tế.
Tất cả các
kết quả thanh tra phải được ghi chép và báo cáo cho Lãnh đạo cơ sở.
Hành động
khắc phục và phòng ngừa thích hợp phải được thực hiện kịp thời với cách thức
hiệu quả và phải được đánh giá hiệu quả sau khi thực hiện.
Phòng đảm
bảo chất lượng thực hiện chức năng Thanh tra nội bộ không được tự đánh giá, mà
phải được đánh giá độc lập.
Thanh tra
nội bộ không thay thế cho việc thanh kiểm tra chính thức được thực hiện bởi các
cơ quan Nhà nước có thẩm quyền thực hiện kiểm tra việc tuân thủ theo các quy
định của mỗi quốc gia.
1.9. Khiếu
nại và thu hồi sản phẩm
1.9.1.
Khiếu nại
Phải có một
hệ thống đảm bảo rằng tất cả các khiếu nại được xử lý theo quy trình thao tác
chuẩn dưới dạng văn bản đã được phê duyệt. Việc xem xét các khiếu nại phải xác
định liệu các khiếu nại có liên quan đến chất lượng sản phẩm máu. Cơ sở cung
cấp máu xem xét việc có phải thu hồi sản phẩm hay không. Quy trình này phải
được nêu trong quy trình thao tác chuẩn. Khiếu nại, tác dụng phụ hoặc phản ứng
có hại, cũng như bất kỳ thông tin liên quan đến nguy cơ sản phẩm lỗi, phải được
xem xét một cách cẩn thận và điều tra kỹ lưỡng để tìm ra nguyên nhân gốc rễ của
vấn đề. Phải xem xét xác định liệu các sản phẩm khác có bị ảnh hưởng. Tất cả
các cuộc điều tra và hành động phải được thực hiện một cách kịp thời để đảm bảo
sự an toàn của người nhận không bị tổn hại và các sản phẩm khác được sản xuất
trong cùng cơ sở đó không bị ảnh hưởng.
Hành động
khắc phục phải được thực hiện ngay để giải quyết nguyên nhân gốc rễ của các vấn
đề và các hành động phải được thực hiện để ngăn ngừa việc tái diễn. Phải chủ
động theo dõi việc thực hiện các hành động khắc phục (xem phần 3.7).
Nhân viên
được chỉ định phải có trách nhiệm quản lý các khiếu nại, phối hợp điều tra, các
hành động và các biện pháp được thực hiện trong phạm vi thời gian cụ thể. Phòng
đảm bảo chất lượng phải tham gia vào quy trình này.
Tất cả các
khiếu nại, với các chi tiết ban đầu, phải được ghi lại. Hồ sơ phải được lưu giữ
bao gồm tất cả các quyết định, các điều tra và biện pháp thực hiện sau mỗi
khiếu nại. Hồ sơ khiếu nại phải được xem xét thường xuyên để kiểm tra xem có xu
hướng không thuận lợi hoặc các vấn đề tái diễn và đảm bảo cải tiến chất lượng
liên tục.
Phải báo
cáo gửi Cơ quan quản lý quốc gia theo quy định của mỗi quốc gia.
1.9.2. Thu
hồi
Một quy
trình thu hồi bằng văn bản có hiệu lực phải được công bố, trong đó bao gồm mô
tả về các trách nhiệm và hành động được thực hiện. Việc thu hồi luôn phải được
bắt đầu bất cứ khi nào phát hiện một sản phẩm không đáp ứng các tiêu chí xuất
xưởng của cơ sở cung cấp máu và Cơ quan quản lý quốc gia. Điều này có thể xảy
ra khi nhận được thông tin sau khi đã xuất xưởng sản phẩm và, nếu như thông tin
này được biết trước, việc xuất xưởng chế phẩm máu có thể đã được ngăn chặn.
Việc thu hồi cũng có thể được quyết định khi phát hiện nhân viên không tuân
theo quy trình thao tác chuẩn. Hành động khắc phục phải được thực hiện trong khoảng
thời gian đã định và phải bao gồm việc truy xuất nguồn gốc của các thành phần
có liên quan và các quy trình hồi cứu, nếu có (xem phần 3.11).
Cơ sở cung
cấp máu phải chỉ định một người có trình độ để đánh giá sự cần thiết phải thu
hồi sản phẩm và triển khai, phối hợp và văn bản hóa những hành động cần thiết.
Hoạt động
thu hồi phải được tiến hành ngay và vào bất cứ lúc nào. Do đó, quy trình thao
tác chuẩn phải bao gồm thông tin liên lạc trong trường hợp khẩn cấp và
"ngoài giờ làm việc". Cơ quan quản lý quốc gia phải được báo cáo theo
quy định của mỗi quốc gia.
Sản phẩm
thu hồi phải được tiêu hủy. Nếu sản phẩm thu hồi chưa tiêu hủy, phải được nhận
dạng rõ ràng và lưu trữ riêng trong một khu vực an toàn.
1.10. Cải
tiến quy trình
Ý tưởng về
khả năng cải tiến cho bất kỳ hệ thống nào có thể đến từ các nghiên cứu, phát
triển, suy luận hoặc từ việc quản lý các hành động không tuân thủ, các sự kiện
và khiếu nại, từ kết quả thanh tra nội bộ hoặc thanh tra ngoài, từ các kết quả
kiểm tra và từ các sai lệch được phát hiện trong quy trình giám sát chất lượng.
Quy trình này
nên theo sát hành động khắc phục phòng ngừa đã được xây dựng và thực hiện. Việc
kiểm tra tính hiệu quả phải được thực hiện để xác định tác động hay hiệu quả
của bất kỳ thay đổi nào. Các hoạt động này phải được lưu trong hồ sơ và báo cáo
tối thiểu là hàng năm cho lãnh đạo điều hành (trong báo cáo về đánh giá quản lý
chất lượng).
1.11. Hồi
cứu
Phải có một
hệ thống văn bản về việc thực hiện quy trình hồi cứu. Quy trình này nên có thể
theo dõi các sản phẩm thu thập được từ người hiến máu tới người nhận và từ
người được nhận máu ngược trở lại người hiến máu, nên được thực hiện bởi một cơ
sở dữ liệu máy tính.
Quy trình
thao tác chuẩn này phải được thực hiện khi đã xác định được đơn vị máu hoặc
huyết tương hiến nào phải được loại khỏi khu vực điều chế - ví dụ, vì các đơn
vị máu được tiếp nhận từ một người hiến máu đã bị từ chối do có phản ứng với
các chất đánh dấu (marker) vi rút, có hành vi gây nguy cơ cao, có tiếp xúc với
bệnh CJD/vCJD hoặc những nguy cơ khác liên quan đến bệnh lây truyền (hồi cứu
người hiến máu).
Nếu một
người hiến máu đã được xác nhận mắc bệnh truyền nhiễm có thể lây truyền bằng
sản phẩm máu hoặc có hành vi gây nguy cơ cao, thì người hiến máu phải được loại
trừ vĩnh viễn không tiếp tục hiến máu nữa. Mọi đơn vị máu từ người hiến máu như
vậy phải được truy nguyên và ngăn ngừa không được sử dụng hoặc tiếp tục được
sản xuất trừ khi đã hết hạn và đã bị tiêu hủy. Nếu đơn vị máu đã được sử dụng
hoặc tiếp tục điều chế, phải có sẵn quy trình để xác định các hành động thích
hợp. Việc thông báo và tư vấn cho người hiến máu được khuyến khích với mục đích
bảo vệ sức khỏe cho người hiến máu và cho sự an toàn của việc cung cấp máu.
Phải có một
quy trình điều tra báo cáo nghi ngờ phản ứng liên quan đến truyền máu ở người
nhận máu, để xác định người hiến máu liên quan (hồi cứu người nhận máu).
Người hiến các sản phẩm có thể truyền bệnh hoặc gây tổn hại cho người nhận phải
được loại trừ khỏi việc tiếp tục hiến máu. Mọi đơn vị máu từ người hiến máu có
liên quan phải được truy nguyên và các thành phần máu phải được loại bỏ từ kho
lưu trữ và được thu hồi nếu còn trong thời hạn sử dụng.
Tất cả các
thông tin sau hiến máu phải được ghi hồ sơ và lưu giữ. Phải có một hệ thống để
phản ứng và kịp thời loại bỏ sản phẩm chưa hết hạn từ khâu phân phối để đảm bảo
sự an toàn cho người nhận.
Những người
nhận bất kỳ sản phẩm nào được xác định trong quy trình hồi cứu phải được tư vấn
về nguy cơ phơi nhiễm bệnh từ sản phẩm có nguy cơ và phải được xét nghiệm các
dấu ấn bệnh, tư vấn và điều trị y tế nếu có chỉ định. Đối với huyết tương sử
dụng cho phân đoạn, nhà sản xuất các sản phẩm thuốc phải được thông báo khi
thực hiện hồi cứu.
2. Nhân sự
Nhân sự
phải đủ về số lượng và phải đáp ứng chất lượng để thực hiện nhiệm vụ. Phải có
trình độ, kinh nghiệm phù hợp và phải được đào tạo ban đầu và liên tục để đảm
bảo chất lượng, an toàn máu và thành phần máu.
Chỉ những
người có năng lực trong quy trình sản xuất và đã đọc, hiểu tất cả các quy trình
thao tác chuẩn có liên quan mới được tham gia vào các quy trình sản xuất và
phân phối, bao gồm tiếp nhận máu, kiểm soát chất lượng và đảm bảo chất lượng.
2.1. Tổ
chức và trách nhiệm
Nhiệm vụ và
trách nhiệm phải được viết dưới dạng văn bản rõ ràng và dễ hiểu. Nhân viên phải
có bản mô tả công việc hiện tại rõ ràng và bằng văn bản. Phải có một sơ đồ tổ
chức mô tả cấu trúc thứ bậc trong cơ sở cung cấp máu với phân định rõ ràng về
thứ tự trách nhiệm và báo cáo.
Cán bộ chủ
chốt bao gồm các chức năng, nhiệm vụ và người thay thế như sau:
-
"Người chịu trách nhiệm" (xem chức năng và trình độ dưới đây);
- Người
quản lý vận hành hoặc quản lý hoạt động, chịu trách nhiệm tất cả các quy trình
và các hoạt động nghiệp vụ;
- Người
quản lý kiểm soát chất lượng, chịu trách nhiệm cho tất cả các hoạt động kiểm
soát chất lượng;
- Người
quản lý đảm bảo chất lượng, báo cáo kết quả hoặc các vấn đề chất lượng trực
tiếp cho người chịu trách nhiệm và được trao quyền ngừng hoạt động nếu chất
lượng và kỳ vọng an toàn không được đáp ứng;
- Một kỹ
thuật viên có trách nhiệm đảm bảo sự an toàn của người hiến máu và sự an toàn
của các thành phần máu được phân phối.
Cơ sở cung
cấp máu phải chỉ định một "Người chịu trách nhiệm" là người có trách
nhiệm:
- Đảm bảo
rằng các tiêu chí lựa chọn người hiến máu được phê duyệt đã được tuân thủ;
- Đảm bảo
rằng tất cả các đơn vị máu hoặc thành phần máu được tiếp nhận, xét nghiệm, xử
lý, lưu trữ và phân phối phù hợp với các quy định quốc gia hiện hành;
- Cung cấp
thông tin cho cơ quan quốc gia có thẩm quyền;
- Đảm bảo
rằng việc đào tạo ban đầu và liên tục theo yêu cầu cho các nhân viên được thực
hiện;
- Đảm bảo
rằng hệ thống quản lý chất lượng và hệ thống cảnh báo nguy cơ truyền máu (đảm
bảo truy xuất nguồn gốc, cũng như thông báo về các sự kiện tác dụng phụ nghiêm
trọng và các phản ứng) được thực thi ở cơ sở cung cấp máu.
Người chịu
trách nhiệm phải đáp ứng đầy đủ các yêu cầu năng lực trình độ theo các quy định
quốc gia, hoặc phải đáp ứng điều kiện năng lực tối thiểu sau đây:
• Có văn
bằng, chứng chỉ hoặc bằng chứng khác về trình độ chuyên môn chính quy trong
lĩnh vực y học hay sinh học khi hoàn thành khóa học đại học hoặc một khóa học
được công nhận tương đương.
• Có kinh
nghiệm thực tế trong lĩnh vực liên quan, ít nhất là hai năm ở một hoặc nhiều cơ
sở được phép thực hiện các hoạt động liên quan đến thu thập, xét nghiệm, điều
chế, lưu trữ, phân phối máu và thành phần máu.
Tùy thuộc
vào luật pháp quốc gia, tên của người chịu trách nhiệm có thể phải được thông
báo cho cơ quan quản lý quốc gia.
Người quản
lý đảm bảo chất lượng và người quản lý điều hành hoặc quản lý hoạt động phải
khác nhau, hoạt động độc lập. Người quản lý đảm bảo chất lượng có trách nhiệm
đảm bảo hệ thống có chất lượng phù hợp và có các phương thức đảm bảo an ninh và
an toàn đối với tất cả các nguyên liệu, thiết bị, thuốc thử, máu và các thành phần
máu.
Người quản
lý điều hành hoặc quản lý hoạt động chịu trách nhiệm đảm bảo các quy trình, quy
trình kỹ thuật và sản xuất được thực hiện trong sản xuất máu và thành phần máu.
Người kỹ thuật
viên phải có bằng cấp y tế phù hợp được xác nhận hoàn thành khóa đại học và có
đăng ký hoặc được cấp giấy phép theo yêu cầu của cơ quan có thẩm quyền quốc
gia.
Các trách
nhiệm chỉ được ủy quyền cho những người đã được đào tạo đáp ứng công việc. Việc
ủy quyền phải bằng văn bản và được xem xét thường xuyên.
2.2. Đào
tạo
Nhân viên
phải được đào tạo ban đầu và liên tục thích hợp với nhiệm vụ cụ thể của họ. Đào
tạo này phải được thực hiện bởi nhân viên hoặc giảng viên có trình độ và phải
tuân theo chương trình chuẩn bị trước bằng văn bản. Chương trình đào tạo được
phê duyệt phải được thực hiện và phải bao gồm:
- Nguyên
tắc có liên quan về y học truyền máu;
- GMP;
- Kiến thức
có liên quan về vi sinh và vệ sinh.
Hồ sơ đào
tạo phải được ghi lại và lưu giữ.
2.2.1. Đào
tạo ban đầu
Các chương
trình đào tạo ban đầu cho nhân viên mới được tuyển dụng hoặc nhân viên đảm nhận
các chức năng mới phải xem xét tất cả nhiệm vụ và quy trình có liên quan, bao
gồm các chủ đề chung như bảo đảm chất lượng, GMP và hệ thống máy vi tính. Các
chủ đề và nguyên tắc tương tự áp dụng để đào tạo nhằm mục đích tái đào tạo nhân
viên sau khi nghỉ việc lâu. Khung thời gian đào tạo phải được xác định.
Các hồ sơ
đào tạo tối thiểu phải xác định danh tính các giảng viên, xác định tất cả các
nhiệm vụ đặc thù (bao gồm cả các quy trình thao tác chuẩn có liên quan) và thời
điểm đào tạo được hoàn thành. Những hồ sơ này phải có chữ ký của cả người được
đào tạo và các giảng viên. Sau khi hoàn thành khóa đào tạo, các nhân viên phải
có đủ năng lực trong các nhiệm vụ, mà họ đã được đào tạo. Hồ sơ đào tạo nhân
viên phải được cập nhật hàng năm vào cơ sở dữ liệu.
2.2.2. Đào
tạo liên tục
Chương
trình đào tạo liên tục (đào tạo lý thuyết và/ hoặc thực hành) phải được thực
hiện nhằm đảm bảo nhân viên theo kịp các kỹ năng thực hiện nhiệm vụ được giao. Chương
trình đào tạo phải xem xét bao gồm tiến bộ khoa học, kỹ thuật. Đào tạo cũng
phải thực hiện khi có bất kỳ thay đổi nào trong quy trình thao tác chuẩn và các
yêu cầu về nhân sự. Khóa đào tạo nội bộ và bên ngoài đều cần thiết trong đào
tạo liên tục.
2.2.3. Năng
lực
Năng lực
tổng thể của nhân viên là kết quả của quá trình giáo dục, kinh nghiệm và đào
tạo. Là yếu tố quan trọng đối với chất lượng và an toàn của máu và sản phẩm
máu, năng lực phải được đánh giá cẩn thận và giám sát liên tục.
Sau khi
hoàn thành việc đào tạo ban đầu, năng lực của các nhân viên phải được đánh giá
và ghi hồ sơ. Sau khi xác định được năng lực ban đầu, phải có đánh giá định kỳ
về năng lực. Các nội dung chương trình đào tạo và hiệu quả phải được định kỳ
xem xét và đánh giá.
2.3. Vệ
sinh cá nhân
Tất cả các
nhân viên, trước khi được tuyển dụng và trong quá trình làm việc, phải đi kiểm
tra sức khỏe. Bất kỳ người nào có biểu hiện bị bệnh hoặc vết thương hở có thể
ảnh hưởng xấu đến chất lượng các sản phẩm và/ hoặc sự an toàn của người hiến
máu, phải được đưa ra khỏi quy trình sản xuất của cơ sở cung cấp máu cho đến
khi tình trạng của người đó không còn nguy cơ.
Tất cả các
nhân viên phải được đào tạo về vệ sinh cá nhân. Đặc biệt, nhân viên phải được
hướng dẫn để rửa và khử trùng tay trước, trong và sau khi làm các hoạt động như
thu gom máu và sản xuất.
Đặc biệt
chú ý nhằm bảo vệ người hiến máu, nhân viên và sản phẩm khỏi nhiễm khuẩn - đặc
biệt là với máu và bất kỳ vật phẩm nào có nguồn gốc từ người.
Nhằm bảo vệ
các sản phẩm, người hiến máu và nhân viên không bị nhiễm khuẩn, nhân viên phải
mặc quần áo bảo hộ sạch sẽ và thích hợp cho các nhiệm vụ mà họ thực hiện. Quần
áo bảo hộ bẩn, nếu tái sử dụng phải được lưu giữ trong thùng kín riêng biệt cho
đến khi giặt và khử nhiễm, vô khuẩn nếu cần. Khi cần thiết, phải sử dụng găng
tay dùng một lần hoặc vô trùng khi xử lý các vật phẩm tiếp xúc với máu hoặc
thành phần máu.
Hút thuốc,
ăn, uống, nhai và để cây cối, thực phẩm, đồ uống, thuốc lá, thuốc cá nhân là
không được phép trong khu vực sản xuất, thử nghiệm, bảo quản, phân phối hoặc ở
các khu vực có thể ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng sản phẩm. Quy trình vệ sinh
cá nhân, bao gồm cả việc sử dụng quần áo bảo hộ và thiết bị thích hợp, phải áp
dụng cho tất cả mọi người đi vào khu vực sản xuất.
3. Tài liệu
Lưu trữ các
quy trình và hồ sơ là yếu tố thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng. Nó đảm
bảo rằng công việc được thực hiện theo một cách chuẩn hóa và thống nhất, đảm
bảo truy xuất nguồn gốc tất cả các hoạt động. Văn bản hướng dẫn phải bao gồm
tất cả các phương pháp, quy trình được áp dụng và có thể truy cập bởi tất cả
các nhân viên có thẩm quyền.
3.1. Quy
trình thao tác chuẩn và ghi hồ sơ
3.1.1. Quy
trình thao tác chuẩn
Tất cả các
quy trình quan trọng - như mua, nhận nguyên liệu ban đầu, khám tuyển người hiến
máu, lấy máu, điều chế các thành phần của máu, xét nghiệm trong phòng xét
nghiệm và thử nghiệm liên quan đến kiểm soát chất lượng, ghi nhãn sản phẩm, lưu
trữ, xuất xưởng, phân phối, vận chuyển và thu hồi sản phẩm - phải được quy định
tại văn bản hướng dẫn phù hợp với các nguyên tắc của GMP và quy định quốc gia
có liên quan. Quy trình đảm bảo chất lượng như điều tra khiếu nại, quản lý sai
lệch, thu hồi các sản phẩm không phù hợp, kiểm soát thay đổi và kiểm soát tài
liệu phải được quy định tại văn bản hướng dẫn.
Tất cả các
hoạt động phải được thực hiện theo các quy trình thao tác chuẩn. Các quy trình
thao tác chuẩn và quy trình phải được thường xuyên rà soát và cập nhật khi cần
thiết để cải thiện chất lượng sản phẩm và dịch vụ cung cấp. Quy trình rà soát
tài liệu cũng phải được ghi hồ sơ cho chính nó.
3.1.2. Ghi
hồ sơ
Mỗi hoạt
động có thể ảnh hưởng đến chất lượng của máu và các thành phần máu phải được
ghi hồ sơ tại thời điểm thực hiện. Các hoạt động thiết yếu phải được kiểm tra
lại bởi một người thứ hai hoặc bằng kỹ thuật điện tử. Phải có tài liệu để đảm
bảo công việc được thực hiện một cách chuẩn hóa theo quy trình thao tác chuẩn
và tất cả các bước quan trọng trong quy trình này có thể truy nguyên được - đặc
biệt là những hoạt động có nguy cơ ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm. Việc
lưu trữ phải cho phép tất cả các bước và tất cả các dữ liệu được xác nhận bởi
các xem xét độc lập. Tất cả các tài liệu phải chỉ rõ người thực hiện, ngày thực
hiện và các thiết bị được sử dụng khi thực hiện, nếu có.
Hồ sơ phải
rõ ràng, chính xác, đáng tin cậy, có các đề mục và phản ánh đúng kết quả thực
tế. Tính rõ ràng của hồ sơ là rất quan trọng. Nhập dữ liệu bằng viết tay phải
rõ ràng. Bất kỳ sửa chữa hồ sơ nào cũng được thực hiện theo cách cho phép đọc
và xem xét nội dung đã ghi trước đó, nội dung điều chỉnh, ngày sửa chữa và
người chịu trách nhiệm sửa chữa.
Hồ sơ sản
xuất quan trọng và kết quả xét nghiệm phải được người quản lý hoặc người được
chỉ định khác xem xét thường xuyên để kiểm soát sự đầy đủ, tính rõ ràng và độ
chính xác, khi cần thiết.
3.2 Kiểm
soát tài liệu
Tất cả các
tài liệu phải được thiết lập một cách có trật tự với một tiêu đề và số tham
chiếu duy nhất, phải có chỉ dẫn phiên bản và ngày hiệu lực. Nội dung của tài
liệu phải rõ ràng và không có thông tin thừa. Tiêu đề, tính chất, mục đích và
phạm vi phải có dàn ý rõ ràng. Tài liệu phải được xem xét, phê duyệt, ký tên và
ghi ngày tháng bởi người có thẩm quyền. Việc xem xét truy vết phải chỉ rõ người
chịu trách nhiệm từng bước kiểm soát tài liệu.
3.2.1. Quản
lý tài liệu
Hệ thống
quản lý tài liệu phải được thực hiện. Các tài liệu mô tả các bước sản xuất cụ
thể hoặc các bước quan trọng khác phải có sẵn cho nhân viên thực hiện các nhiệm
vụ này. Quy trình thao tác chuẩn về kiểm soát tài liệu phải hướng dẫn việc biên
soạn, xem xét, phê duyệt, phân phối, thực hiện, sửa đổi và lưu trữ các tài
liệu. Khi một tài liệu đã được chỉnh sửa, hệ thống quản lý tài liệu phải hoạt
động nhằm ngăn chặn việc sử dụng vô ý các tài liệu cũ đã được thay thế.
Phải có hồ
sơ phân phối mỗi tài liệu mà cho thấy các khu vực làm việc hoặc nhiệm vụ tối
thiểu trong phạm vi ảnh hưởng bởi tài liệu. Tất cả những thay đổi văn bản phải
thực hiện kịp thời và phải được xem xét, ghi ngày và có chữ ký của người được
ủy quyền để thực hiện như vậy. Quy trình thao tác chuẩn phải được thiết kế,
phát triển và được phê duyệt, nhân viên được đào tạo theo cách nhất quán, trước
khi thực hiện.
3.2.2 Lưu
giữ hồ sơ
Tất cả hồ
sơ, bao gồm cả dữ liệu thô, quan trọng đối với sự an toàn và chất lượng của máu
hoặc thành phần máu, phải được lưu giữ ở khu vực lưu trữ bảo mật theo quy định
quốc gia, hoặc tối thiểu là 10 năm. Việc lưu giữ các hồ sơ trong thời gian dài
hơn có thể được yêu cầu bởi cơ quan quản lý quốc gia, quốc tế hoặc theo thỏa
thuận hợp đồng cụ thể. Hồ sơ về người hiến máu bị trì hoãn phải được giữ vô
thời hạn.
Quy trình
thao tác chuẩn lỗi thời cũng phải được lưu giữ trong hệ thống lịch sử hồ sơ.
Tài liệu phải được lưu trữ trong một khu vực có an ninh và dễ dàng tiếp cận để
tra cứu bởi người có thẩm quyền nếu có yêu cầu. Các quy trình lưu trữ và phục
hồi, đặc biệt là nếu hệ thống máy tính được sử dụng, phải được thẩm định chất
lượng để đảm bảo rằng tất cả các thông tin có thể được lấy và đọc tại bất kỳ
thời gian nào cho đến khi hết thời hiệu quy định về việc lưu giữ.
4. Nhà xưởng và thiết bị
4.1. Nhà
xưởng
4.1.1.
Thiết kế và xây dựng
Cơ sở nhà
xưởng phải được bố trí, xây dựng, áp dụng và duy trì cho phù hợp các hoạt động
sẽ được thực hiện ở đó. Cơ sở nhà xưởng phải được thiết kế cho phép vệ sinh và
bảo trì hiệu quả giảm thiểu nguy cơ nhiễm bẩn. Luồng công việc phải được thiết
kế và bố trí hợp lý với tiến trình hoạt động của các nhân viên, người hiến máu
và các sản phẩm để giảm thiểu nguy cơ mắc lỗi. Khu vực làm việc không được sử
dụng làm lối đi hay làm nơi lưu trữ.
Khu vực phụ
trợ phải được tách biệt khỏi các khu vực người hiến máu, khu vực xét nghiệm
sàng lọc, lấy máu và sản xuất. Máy giặt và nhà vệ sinh (nếu có) và nơi thay đồ
hoặc ăn uống phải được duy trì trong điều kiện vệ sinh và ngăn nắp.
Khu vực sản
xuất, xét nghiệm và lưu trữ phải được bảo vệ ngăn ngừa xâm nhập của người không
có thẩm quyền.
Ánh sáng,
nhiệt độ, độ ẩm và thông gió phải phù hợp và không ảnh hưởng xấu đến sản xuất
hoặc lưu trữ. Cơ sở nhà xưởng phải được thiết kế và trang bị đủ khả năng bảo vệ
tối đa ngăn ngừa xâm nhập của các loài động vật, bao gồm cả côn trùng.
Cơ sở nhà
cửa phải được bảo trì cẩn thận, vệ sinh (xem phần 6.2.2 và 6.2.3) và khử trùng
phù hợp theo quy trình thao tác chuẩn cụ thể. Hồ sơ vệ sinh phải được lưu giữ.
4.1.2. Khu
vực người hiến máu
Khu vực
người hiến máu phải được tách biệt khỏi tất cả các khu vực sản xuất và xét
nghiệm.
Thiết kế
của cơ sở nhà xưởng phải phù hợp để thực hiện hoạt động và phải cho phép luồng
di chuyển hợp lý của người hiến máu, theo một chiều nếu có thể, do vậy người
hiến máu được tiếp đón, khám tuyển sàng lọc và hiến máu sẽ không phải quay trở
lại khu vực trước.
Khu vực
khám tuyển người hiến máu phải cho phép các cuộc phỏng vấn cá nhân riêng tư
diễn ra với mục đích đảm bảo an toàn cho người hiến máu và nhân viên.
Khu vực
nghỉ ngơi và giải khát cho người hiến máu phải tách biệt khỏi khu vực hiến máu
hoặc lưu trữ.
4.1.3. Khu
vực sản xuất
Xử lý máu
phải được thực hiện tại các cơ sở đầy đủ điều kiện phù hợp cho mục đích này.
Các khu vực của người hiến máu, khu vực sản xuất và xét nghiệm phải được tách
biệt nhau.
Hệ thống
kín phải được sử dụng bất cứ khi nào có thể. Sử dụng máy nối vô trùng đã thẩm
định để tạo hệ thống kín đảm bảo chức năng.
Khi hệ
thống kín không thể sử dụng hoặc không thích hợp, phải giảm thiểu tối đa nguy
cơ lây nhiễm hoặc nhiễm chéo. Vì thế, nhà xưởng dùng cho xử lý các thành phần
máu trong quy trình hở phải được thiết kế và đủ điều kiện môi trường đạt cấp
sạch A trong cấp sạch B, theo định nghĩa trong tiêu chuẩn GMP WHO dành cho sản
phẩm dược phẩm vô trùng. Môi trường ít nghiêm ngặt hơn có thể được chấp nhận
nếu việc điều chế sản phẩm được kết hợp trực tiếp với các biện pháp an toàn bổ
sung - chẳng hạn như truyền ngay trong một khoảng thời gian xác định và hạn chế
sau điều chế hoặc đặt các sản phẩm ngay vào điều kiện lưu trữ cho phép ngăn
ngừa sự tăng sinh của vi sinh vật. Những người thực hiện điều chế trong quy
trình hở phải mặc quần áo phù hợp (ví dụ như áo, mặt nạ hoặc găng tay phù hợp)
và phải được đào tạo thường xuyên về thao tác vô trùng. Quy trình vô trùng phải
được thẩm định. Phương thức giám sát môi trường phải được áp dụng và đánh giá
bởi phòng đảm bảo chất lượng.
Nhà xưởng
sử dụng để điều chế thành phần máu phải được duy trì trong điều kiện sạch sẽ và
vệ sinh. Giám sát vi sinh phải được thực hiện trên các bề mặt thiết bị quan
trọng, môi trường nơi phù hợp và theo đánh giá nguy cơ của quy trình. Ghi hồ sơ
phải luôn có.
Khu vực vận
hành và lưu trữ phải được bảo vệ ngăn ngừa sự xâm nhập của người không có thẩm
quyền và chỉ được dùng cho các mục đích đã định.
4.1.4. Khu
vực lưu trữ
Khu vực bảo
quản phải đủ không gian, được sắp xếp một cách khô thoáng và trật tự các nguyên
vật liệu được lưu trữ.
Điều kiện
bảo quản phải được kiểm soát, theo dõi và ghi chép phù hợp với các tiêu chí kỹ
thuật. Phải bảo đảm phân bố nhiệt độ đồng đều khắp khu vực lưu trữ và được ghi
hồ sơ. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các nguyên vật liệu thiết yếu được
sử dụng trong điều chế máu và các thành phần máu. Kiểm tra nhiệt độ phải được
thực hiện và ghi hồ sơ ít nhất hàng ngày. Phải có báo động phù hợp ở nhiệt độ
trên và dưới giới hạn và phải được kiểm tra thường xuyên và ghi hồ sơ. Các hành
động thích hợp khi có báo động phải được quy định bằng văn bản.
Kho trung
chuyển và vận chuyển phải được thực hiện theo quy định với điều kiện đảm bảo
đáp ứng các tiêu chí kỹ thuật.
Khu vực bảo
quản phải đảm bảo phân định cách ly hiệu quả nơi chờ kiểm nghiệm và nơi xuất
xưởng của nguyên vật liệu hoặc thành phần máu. Phải có một khu vực riêng biệt cho
các thành phần máu và nguyên vật liệu chờ hủy.
4.1.5.
Phòng xét nghiệm
Phòng xét
nghiệm phải được thiết kế và xây dựng sao cho giảm thiểu nguy cơ mắc lỗi và
nhiễm khuẩn. Khu vực phòng xét nghiệm phải tách biệt khỏi khu vực điều chế và
khu vực bảo quản thành phẩm. Trường hợp làm xét nghiệm khuếch đại axit nucleic
(NAT), khu vực làm xét nghiệm riêng biệt phải được xem xét sử dụng hệ thống lọc
không khí để làm việc. Phải xem xét để xây dựng một phòng riêng dành cho lấy mẫu
và phòng khác để khuếch đại và phát hiện axit nucleic nhằm giảm thiểu nguy cơ
nhiễm chéo hoặc kết quả xét nghiệm dương tính giả.
4.1.6. Các điểm
tiếp nhận hiến máu lưu động
Cơ sở dành
cho các điểm lấy máu lưu động phải được bố trí thích hợp để làm việc và cho
phép luồng hoạt động hợp lý cho nhân viên, người hiến máu và sản phẩm nhằm giảm
thiểu nguy cơ sai sót. Việc tiếp nhận máu tại các điểm hiến máu lưu động phải
được lập kế hoạch kỹ lưỡng. Khu vực phụ trợ (nghỉ ngơi và giải khát) phải được
tách biệt với các khu vực hiến máu hoặc lưu trữ, nhưng phải đảm bảo quản sát
được người hiến máu trong khu vực giải khát sau khi hiến máu.
Trước khi
cơ sở được chấp nhận đặt làm điểm hiến máu lưu động, phải đánh giá sự phù hợp
dựa trên các tiêu chí sau:
- Diện tích
đủ cho phép hoạt động thích hợp và đảm bảo sự riêng tư của người hiến máu;
- An toàn
cho nhân viên và người hiến máu;
- Thông
gió, cấp điện, chiếu sáng, phương tiện rửa tay, thông tin liên lạc đáng tin
cậy, đủ không gian để lưu trữ máu và vận chuyển, điều kiện nhiệt độ thích hợp.
Mỗi điểm
hiến máu phải có một kế hoạch chi tiết được phê duyệt bố trí tại chỗ. Việc
thiết lập các điểm hiến máu lưu động phải được thực hiện theo kế hoạch đã được
phê duyệt.
4.2. Trang
thiết bị
4.2.1.
Thiết kế và xây dựng
Tất cả các
thiết bị phải được thiết kế và lắp đặt phù hợp với mục đích sử dụng và không có
nguy cơ nào đối với người hiến máu, nhân viên hoặc các thành phần máu. Cho phép
vệ sinh, khử trùng hiệu quả tất cả bề mặt tiếp xúc trực tiếp với hệ thống túi
máu.
Thiết bị
phải được đặt ở vị trí thích hợp (ví dụ: cân phải được đặt trên bề mặt phù hợp)
không bị tác động xấu từ môi trường xung quanh (ví dụ: ánh nắng trực tiếp có
thể ảnh hưởng tới dụng cụ quang học như hệ thống chiết tách hoặc hệ thống cân).
4.2.2. Bảo
trì
Bảo trì, vệ
sinh và hiệu chuẩn phải được thực hiện thường xuyên và phải được ghi hồ sơ. Bảo
trì các thiết bị phải được thực hiện sau từng khoảng thời gian theo một lịch
trình dưới dạng văn bản.
Các chương
trình bảo trì phải được thiết lập trên cơ sở các hoạt động thẩm định. Thời gian
định kỳ bảo dưỡng phải được xác định theo hướng dẫn của nhà sản xuất thiết bị.
Trường hợp các nhà sản xuất thiết bị không xác định thời gian định kỳ bảo
dưỡng, việc bảo trì phải được thực hiện ít nhất hàng năm. Thời gian định kỳ bảo
dưỡng khác nhau có thể được xác định trên cơ sở đánh giá nguy cơ. Nếu không có
khuyến cáo hoạt động bảo trì định kỳ của các nhà sản xuất, ít nhất phải có chức
năng kiểm soát được thực hiện theo quy trình bằng văn bản. Tất cả các hoạt động
bảo trì phải được ghi hồ sơ. Báo cáo bảo trì của dịch vụ kỹ thuật từ bên ngoài
phải được kiểm tra và ký xác nhận bởi nhân viên của cơ sở cung cấp máu để ra
quyết định hành động cần thiết dựa trên các kết quả bảo trì. Các tài liệu bảo
dưỡng phải bao gồm đầy đủ thông tin để xác định những loại kiểm tra đã được thực
hiện.
Bảo dưỡng
cũng phải được thực hiện trên thiết bị không sử dụng thường quy, bao gồm cả hệ
thống dự phòng.
Hướng dẫn
sử dụng, bảo trì, vệ sinh và khử trùng phải có sẵn bằng ngôn ngữ mà người sử
dụng có thể hiểu rõ. Phải có quy trình bằng văn bản đối với từng loại thiết bị,
các hành động chi tiết được thực hiện khi xảy ra trục trặc hay hỏng hóc. Thiết
bị bị lỗi, hoặc thiết bị không hoạt động, phải được dán nhãn rõ ràng và nếu có
thể chuyển khỏi khu vực làm việc.
Việc bảo
dưỡng các thiết bị nối vô trùng phải bao gồm việc kiểm tra độ bền kéo. Hơn nữa,
vì nó là một phần rất quan trọng của thiết bị, phải thường xuyên kiểm tra chức
năng đảm bảo sự toàn vẹn của các mối hàn ống dây.
Nói chung,
kiểm tra chức năng cũng phải được xem xét đối với các phần khác của thiết bị -
chẳng hạn như kiểm tra cân trước khi sử dụng sau khi vận chuyển đến điểm hiến
máu lưu động.
Chương
trình bảo trì thường xuyên, bao gồm những khoảng thời gian định kỳ thích hợp,
phải đặt ra với tất cả các thiết bị xét nghiệm hoặc các hệ thống thiết yếu. Một
quy trình phải được thực hiện để cho phép sử dụng thiết bị sau khi bảo trì hay
can thiệp.
Nếu hợp
đồng bảo dưỡng (ví dụ với nhà cung cấp), việc thực hiện phải được ghi hồ sơ.
Thiết bị phải được đánh giá để xác định xem nó vẫn còn khả năng hoạt động theo
yêu cầu trước khi cho phép sử dụng sản xuất thành phần máu.
4.2.3. Vệ
sinh
Quy trình
vệ sinh phải được thiết lập và mô tả trong quy trình thao tác chuẩn. Vệ sinh
thiết bị phải tuân thủ theo các hướng dẫn của nhà sản xuất. Phải có lịch trình
vệ sinh và khử trùng thường xuyên nếu cần thiết đối với các bề mặt trực tiếp
tiếp xúc với hệ thống túi (ví dụ như máy ly tâm, tách chế phẩm, giá lưu trữ).
Phải sử
dụng dung dịch khử khuẩn có hoạt tính kháng khuẩn đầy đủ và được phê duyệt. Kế
hoạch vệ sinh phải quy định cụ thể các khoảng thời gian định kỳ phải vệ sinh và
phương pháp vệ sinh được sử dụng cho các thiết bị, khu vực khác nhau. Quy trình
vệ sinh không được làm ảnh hưởng xấu đến chất lượng thiết bị hoặc thành phần
máu. Hoạt động vệ sinh phải được lưu trong hồ sơ.
4.2.4. Hiệu
chuẩn
Các thiết
bị đo lường và hệ thống đo lường sử dụng để tiếp nhận máu và tách thành phần
máu, xét nghiệm, kiểm soát chất lượng phải được hiệu chuẩn thường xuyên theo
các hướng dẫn của nhà sản xuất. Hiệu chuẩn phải được thực hiện và lưu trong hồ
sơ theo quy trình thao tác chuẩn và các quy định quốc gia. Hiệu chuẩn thường
xuyên là cần thiết đối với đầu dò nhiệt kế (ví dụ trong tủ lạnh), pipet, cân,
thiết bị đo thời gian và các thiết bị đo huyết sắc tố (sử dụng mẫu kiểm tra
chất lượng và/ hoặc ống chứng từ nhà sản xuất). Các dụng cụ dùng để hiệu chuẩn,
chẳng hạn như kiểm soát trọng lượng được sử dụng để hiệu chỉnh cân, phải được
chứng nhận về độ chính xác (bằng cách kiểm tra với một chuẩn biết trước). Nếu
hiệu chuẩn bao gồm việc sử dụng một phương pháp đo lường so sánh với một thiết
bị thứ hai, độ lệch tối đa cho phép giữa hai phép đo phải được xác định sau đó.
4.3. Hệ
thống máy tính
Hệ thống
máy tính có thể được mô tả như một đơn vị chức năng gồm một hoặc nhiều máy
tính, thiết bị ngoại vi đầu vào và đầu ra, các phần mềm liên quan đến sử dụng
lưu trữ chung cho tất cả hoặc một phần của chương trình và cho tất cả các phần
dữ liệu cần thiết thực hiện của chương trình. Một hệ thống máy tính thực hiện
các chương trình do người dùng viết hoặc thiết kế, thực hiện thao tác dữ liệu
do người dùng thiết kế (bao gồm các phép tính số học và logic) và có thể chạy chương
trình cho phép tự sửa đổi trong khi hoạt động. Một hệ thống máy tính có thể là
một máy đơn hoặc có thể bao gồm nhiều máy tính liên kết với nhau.
Phần cứng
và phần mềm phải được bảo vệ tránh bị sử dụng hoặc thay đổi trái phép.
Hệ thống
máy tính quan trọng phải được thẩm định trước khi sử dụng. Hệ thống được coi là
quan trọng nếu:
- Nó liên
quan trực tiếp đến quy trình ra quyết định cho sản phẩm máu, máu hoặc xét
nghiệm sản phẩm máu (người hiến máu/người nhận máu), ghi nhãn và xuất xưởng;
- Nó được
sử dụng để xử lý các thông tin có liên quan;
- Nó có tác
động đến chất lượng sản phẩm, quản lý thông tin, lưu trữ hoặc các công cụ cho
hoạt động ra quyết định và kiểm soát.
Tái kiểm
tra định kỳ hoặc kiểm tra hàng năm để đảm bảo độ tin cậy phải có trên cơ sở
đánh giá nguy cơ.
Phải có quy
trình cho từng loại phần mềm và phần cứng, chi tiết hành động được thực hiện
khi xảy ra trục trặc hay hư hỏng. Một quy trình sao lưu phải được thực hiện để
ngăn chặn mất mát hồ sơ trong trường hợp tắt máy theo dự kiến hoặc bất ngờ hoặc
hư hỏng. Quy trình lưu trữ và thu hồi phải được thẩm định để đảm bảo tính chính
xác của các dữ liệu lưu trữ và tra cứu.
Khi đưa vào
hoạt động thường xuyên, hệ thống máy tính quan trọng phải được duy trì trong
một tình trạng được thẩm định. Bất kỳ thay đổi nào cũng phải được xử lý thông
qua hệ thống chính thức kiểm soát sự thay đổi bao gồm hoạt động xác nhận chất
lượng và/ hoặc thẩm định. Tài liệu hướng dẫn phải được xem xét cập nhật và nhân
viên phải được đào tạo trước khi thay đổi được áp dụng thường quy. Bất kỳ cập
nhật phần mềm nào cũng phải được đánh giá trước và phải có các quy trình thẩm
định hoặc xác minh việc chấp nhận cài đặt bản cập nhật.
Việc nhập
các dữ liệu quan trọng, như kết quả xét nghiệm, phải xác minh và ban hành bởi
một người thứ hai độc lập. Khi một hệ thống máy tính được sử dụng, phải đảm bảo
khả năng đánh giá truy nguyên.
5. Đánh giá và thẩm định
5.1. Thẩm
định thiết bị
Tất cả
thiết bị phải được thẩm định và sử dụng theo quy trình đã thẩm định.
Thiết bị
mới và sửa chữa phải thẩm định đạt yêu cầu khi lắp đặt và phải được phép trước
khi sử dụng. Kết quả thẩm định phải được ghi hồ sơ.
Mức độ thẩm
định phụ thuộc vào đặc tính quan trọng và sự phức tạp của thiết bị. Đối với một
số thiết bị, thẩm định lắp đặt và hiệu chuẩn phải đầy đủ. Thiết bị phức tạp có
thể phải đánh giá, thẩm định toàn diện và phải bao gồm thiết bị, vận hành và
các phần mềm liên quan.
Hướng dẫn
chi tiết về đánh giá và thẩm định được quy định trong hướng dẫn của WHO về thẩm
định và trong hướng dẫn của PIC/S Kế hoạch thẩm định tổng thể, thẩm định lắp
đặt, vận hành, thẩm định qui trình không vô trùng, thẩm định vệ.
5.2. Thẩm
định quy trình sản xuất
Tất cả các
quy trình quan trọng trong sản xuất máu và thành phần máu phải được thẩm định
trước khi thực hiện theo đề cương về thử nghiệm và tiêu chí chấp nhận. Các quy
trình quan trọng bao gồm tuyển chọn người hiến máu, điều chế thành phần máu,
xét nghiệm sàng lọc máu về các bệnh lây nhiễm (xem thêm phần 7.3), nhóm máu ABO
và sàng lọc kháng thể, nếu áp dụng (ví dụ đối với khối hồng cầu), ghi nhãn, bảo
quản và phân phối.
Nghiên cứu
thẩm định, bao gồm lấy mẫu dựa trên thống kê khi có thể, phải thực hiện để đảm
bảo rằng các sản phẩm được sản xuất phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng. Tiêu chí
chấp nhận phải dựa trên tiêu chuẩn chất lượng quy định cho mỗi thành phần máu,
bao gồm bộ xét nghiệm kiểm tra chất lượng - như đo trọng lượng tương ứng với
thể tích, các tế bào máu tồn dư (tùy thông số kỹ thuật sản phẩm), hemoglobin và
các yếu tố đông máu có liên quan (ví dụ như yếu tố VIII) và/ hoặc protein/IgG
toàn bộ nếu có - được thiết lập bởi cơ sở cung cấp máu hoặc Cơ quan quản lý
quốc gia (xem thêm phần 9.4.3 và 9.6). Dữ liệu phải có sẵn để đảm bảo rằng sản
phẩm cuối cùng có khả năng đáp ứng tiêu chí kỹ thuật.
Tương tự
như vậy, hệ thống phân tách, bao gồm cả các phần mềm, phải có đủ chất lượng và
được bảo dưỡng. Quy trình phân tách phải được thẩm định. Tiêu chí thẩm định liên
quan đến chất lượng của thành phần máu, tùy thuộc sản phẩm, có thể bao gồm
trọng lượng, hiệu suất, nồng độ các bạch cầu tồn dư, hemoglobin và yếu tố đông
máu có liên quan. Nghiên cứu thẩm định quy trình phân tách mới cũng phải đánh
giá nguy cơ có thể gây hoạt hóa đông máu, tiêu fibrin và các hệ thống bổ thể có
khả năng gây ra bởi các vật liệu tiếp xúc với máu. Những nghiên cứu này thường
được thực hiện bởi các nhà sản xuất hệ thống phân tách để hỗ trợ cho việc cấp
phép bởi cơ quan quản lý.
5.3 Lựa
chọn hệ thống xét nghiệm thích hợp để sàng lọc bệnh lây truyền
Chất lượng
sàng lọc máu hiến về các dấu hiệu (marker) bệnh lây truyền phụ thuộc vào một số
điều kiện:
• Chỉ có hệ
thống thiết bị được thiết kế và được xác nhận chất lượng để sàng lọc người hiến
máu mới được sử dụng. Các hệ thống khác, chẳng hạn như các xét nghiệm được thẩm
định dành cho mục đích chẩn đoán, không được phép sử dụng để xét nghiệm sàng
lọc.
• Tất cả
các hệ thống xét nghiệm phải được thẩm định bởi nhà sản xuất.
• Trước khi
thực hiện một hệ thống xét nghiệm để vận hành hàng ngày, các phòng xét nghiệm
phải chứng minh bằng cách thẩm định rằng thông số kỹ thuật của nhà sản xuất đã
được đáp ứng (nguyên tắc này cũng được áp dụng đối với xét nghiệm do phòng xét
nghiệm tự phát triển).
• Các phòng
thí nghiệm phải chứng minh rằng khi sử dụng hệ thống xét nghiệm hàng ngày, các
tiêu chí kỹ thuật luôn đạt và được duy trì.
Sàng lọc
máu hiến thường đòi hỏi các hệ thống xét nghiệm như vậy nhằm mục đích đạt độ
nhạy cao, trong khi vẫn đạt độ đặc hiệu cao. Mặc dù điều này có thể dẫn đến một
tỷ lệ cao kết quả dương tính giả, việc các thành phần máu với kết quả dương
tính thực sự được phát hiện và không được xuất xưởng là rất quan trọng. Trong
trường hợp xét nghiệm hoặc kỹ thuật mới, phải xây dựng tiêu chí kỹ thuật chính
xác bằng cách xét nghiệm các quần thể mẫu thích hợp (ví dụ như người hiến máu,
người nhận, người có chuyển đổi huyết thanh) và bằng cách so sánh các kết quả
được tạo ra bởi hệ thống thử nghiệm hiện có và so sánh kết quả thu được giữa hệ
thống đang sử dụng và hệ thống mới.
Thẩm định
một hệ thống xét nghiệm bao gồm bốn yếu tố chính:
- Thuốc thử
xét nghiệm phải bao gồm các tài liệu kiểm soát chất lượng (ví dụ mẫu kiểm soát
chất lượng dương tính, mẫu kiểm soát chất lượng âm tính, chất hiệu chuẩn);
- Trang
thiết bị;
- Phần mềm,
nếu áp dụng;
- Quy trình
và xử lý (phương pháp xét nghiệm).
Hồ sơ thẩm
định không chỉ phải chứng minh rằng phạm vi và tiêu chí kỹ thuật yêu cầu được
đáp ứng, mà còn phải cung cấp mô tả chính xác tất cả các tài liệu thiết yếu,
thiết bị chính và các điều kiện xử lý (ví dụ, nhiệt độ và thời gian ủ, tốc độ
ly tâm trong một phút). Ngoài ra, phải có hướng dẫn xử lý và thực hiện, đáp ứng
tiêu chí kỹ thuật dưới dạng văn bản cho hệ thống xét nghiệm.
Các tiêu
chí kỹ thuật của hệ thống xét nghiệm phải được thiết lập và/ hoặc đáp ứng bởi
nhà sản xuất là:
- Tính đặc
hiệu;
- Độ nhạy;
- Độ chính
xác (độ gần đúng với giá trị thực của các phép đo);
- Độ lặp
(việc lặp lại các kết quả);
- Độ tái
lặp (lần lặp lại của các kết quả, thay đổi theo người thực hiện, theo ngày hoặc
theo lô thuốc thử);
- Nhiễu đã
biết (ví dụ, huyết thanh tan máu, váng mỡ);
- Giới hạn
trên và dưới của ngưỡng phát hiện (pha loãng hàng loạt).
Ngoài xét
nghiệm quần thể người hiến máu/người nhận thích hợp, tài liệu tham khảo phù hợp
phải được sử dụng để xác định các tiêu chí kỹ thuật thực hiện của hệ thống xét
nghiệm. Các tài liệu tham khảo phải theo tiêu chuẩn hoặc thuốc thử tham chiếu
quốc tế của WHO, nếu có.
Các tài
liệu cần thiết có sẵn cho mỗi hệ thống xét nghiệm và phải bao gồm ít nhất các
thông tin sau:
- Mô tả các
hệ thống thử nghiệm (thuốc thử, chất chuẩn, thiết bị, v.v), thiết bị và dung
dịch hòa loãng (nếu có);
- Những chỉ
dẫn an toàn;
- Mô tả các
nguyên tắc xét nghiệm;
- Thông số
kỹ thuật;
- Mô tả quy
trình lấy mẫu, kế hoạch lấy mẫu, xử lý mẫu và quy trình xét nghiệm;
- Kiểm soát
chất lượng nội bộ (mẫu dương và mẫu âm), sử dụng với mỗi loạt mẫu của người
hiến máu;
- Vật liệu
hiệu chuẩn được khuyến nghị và tần suất hiệu chuẩn (ví dụ: khi thay đổi lô
thuốc thử);
- Giá trị
đo lường (ví dụ, mật độ quang học);
- Giải
thích kết quả đo và/ hoặc chuyển đổi kết quả;
- Tiêu
chuẩn chấp nhận, giá trị ngưỡng, giá trị tham khảo, giới hạn đo, hiện tượng
vùng, khoảng nghi ngờ.
Nếu có thể,
hệ thống xét nghiệm sàng lọc máu phải được cơ quan quản lý quốc gia phê chuẩn.
5.4 Thẩm
định hoạt động xét nghiệm
Ngoài việc
thẩm định chất lượng hệ thống xét nghiệm bởi nhà sản xuất, việc thẩm định chất
lượng hệ thống xét nghiệm tại chỗ phải được thực hiện trước khi sử dụng xét
nghiệm thường quy. Xác nhận này phải chứng minh rằng:
- Phòng xét
nghiệm đáp ứng được các tiêu chí kỹ thuật hoạt động của hệ thống do nhà sản
xuất bộ thuốc thử xét nghiệm thiết lập;
- Nhân viên
phòng xét nghiệm được hướng dẫn kỹ lưỡng, được đào tạo và có năng lực vận hành
hệ thống xét nghiệm.
Trước khi
sử dụng lần đầu, thiết bị thiết yếu bao gồm hệ thống máy tính có liên quan phải
có đủ điều kiện chất lượng. Thẩm định lắp đặt, thẩm định vận hành, thẩm định
hiệu năng phải được thực hiện và có đầy đủ tài liệu. Công việc này có thể liên
quan đến các nhà cung cấp và/ hoặc bên thứ ba. Điều được khuyến nghị là bất kỳ
thẩm định hiệu năng nào đều phải được thực hiện bởi người sử dụng cuối (không
phải bởi một bên thứ ba) vì điều đó chứng minh rằng quy trình này hoạt động như
được thiết kế.
Ngoài ra,
chứng minh tiêu chí kỹ thuật hệ thống xét nghiệm đáp ứng ổn định khi xét nghiệm
thường quy trên người hiến máu là đạt yêu cầu. Các phương thức có thể giúp đạt
được điều này là:
- Bao gồm
các nguyên vật liệu để kiểm tra chất lượng nội bộ và bên ngoài với mỗi thử
nghiệm;
- Mẫu xét
nghiệm được sử dụng để kiểm soát chất lượng định kỳ;
- Giám sát
đo lường mẫu chứng (ví dụ, vẽ biểu đồ Levi-Jennings);
- Thiết lập
quy tắc thống kê độ lệch chuẩn của mẫu chứng;
- Thực hiện
các quy định về độ lệch (phạm vi cảnh báo, phạm vi kiểm soát, quy tắc Westgard)
để hướng dẫn hành động khắc phục;
- Theo dõi
xu hướng trong kết quả đo mẫu chuẩn bên ngoài hoặc mẫu tham khảo;
- Tham gia
đầy đủ các chương trình đánh giá chất lượng bên ngoài (thử nghiệm thành thạo)
bởi tất cả các nhân viên có năng lực.
6. Quản lý vật liệu và thuốc thử
6.1. Nguyên
vật liệu và thuốc thử
Chỉ được sử
dụng các thuốc thử và nguyên vật liệu từ các nhà cung cấp được phê duyệt đáp
ứng yêu cầu về tài liệu và thông số kỹ thuật… Nguyên vật liệu và thuốc thử phải
đáp ứng các yêu cầu pháp lý cho các vật dụng y tế. Quy trình quản lý đối với
nguyên vật liệu, thuốc thử phải xác định các tiêu chí kỹ thuật chấp nhận đối
với bất kỳ yếu tố nào có thể ảnh hưởng đến chất lượng của các thành phần máu.
Hồ sơ tiếp nhận các nguyên vật liệu quan trọng phải chỉ rõ các tiêu chí kỹ
thuật và tên người tiếp nhận.
6.2. Tiếp
nhận và biệt trữ
Kiểm tra sự
phù hợp (ví dụ, có giấy chứng nhận chất lượng, ngày hết hạn, số lô, các sai
lỗi) phải được thực hiện đối với hàng hoá tiếp nhận để xác nhận rằng chúng đáp
ứng với đơn hàng và các tiêu chí kỹ thuật. Nếu bao chứa bị hư hỏng phải kiểm
tra cẩn thận để phát hiện nguyên vật liệu có thể bị ảnh hưởng. Nguyên vật liệu
thiết yếu được chuyển đến (như dung dịch vô trùng, hệ thống túi máu và thuốc thử
xét nghiệm) phải được biệt trữ ngay về thực thể hoặc hành chính sau khi tiếp
nhận, cho đến khi chúng được phép sử dụng. Trong trường hợp tình trạng biệt trữ
thực hiện bằng việc lưu trữ trong khu vực riêng biệt, khu vực này phải được
đánh dấu rõ ràng và việc tiếp cận nơi này hạn chế chỉ trong số nhân viên được
ủy quyền. Khi nhãn được dán vào các thùng đựng chỉ dẫn tình trạng của chúng,
việc sử dụng màu sắc khác nhau có thể là hữu ích. Bất kỳ hệ thống thay thế cho
cách ly vật lý (ví dụ như một hệ thống máy tính) cũng phải đảm bảo tương đương
về an ninh.
6.3. Sử
dụng nguyên vật liệu sản xuất và thuốc thử xét nghiệm
Nguyên vật
liệu thiết yếu phải được tiếp nhận và biệt trữ, sau đó đánh giá việc chấp nhận
sử dụng. Sau khi quyết định chấp nhận, các nguyên vật liệu phải được người có
thẩm quyền cho phép sử dụng trong hoạt động sản xuất. Chấp nhận sử dụng thực tế
có thể được thực hiện bởi người có thẩm quyền hoặc theo chỉ dẫn của hệ thống
máy tính được thẩm định. Tiêu chuẩn tối thiểu cho việc chấp nhận sử dụng là phải
có Giấy chứng nhận hoặc hồ sơ tương đương của nhà sản xuất và chứa đầy đủ thông
tin để xác định việc chấp nhận. Tương tự như vậy, mỗi lô mới của bộ dụng cụ xét
nghiệm phải được đánh giá bởi phòng xét nghiệm để kiểm tra việc tuân thủ các
tiêu chuẩn hoạt động xác định trước khi chấp nhận sử dụng cho xét nghiệm hàng
ngày.
Các nhà sản
xuất nguyên vật liệu vô trùng (ví dụ như hệ thống túi máu, dung dịch chống
đông) phải cung cấp một giấy chứng nhận lưu hành cho mỗi lô sản phẩm. Cơ sở
cung cấp máu phải xác định tiêu chí bằng văn bản chấp nhận giấy chứng nhận và
phải bao gồm tối thiểu tên của nguyên vật liệu, nhà sản xuất, phù hợp với các
yêu cầu liên quan (ví dụ, dược điển hoặc quy định về vật dụng y tế) và khẳng
định rằng vật liệu vô trùng và không có chất pyrogen .
6.4. Lưu
trữ
Vật liệu và
thuốc thử phải được lưu trữ theo các điều kiện xác định bởi nhà sản xuất và
theo một cách thức cho phép phân biệt theo lô và thứ tự bảo quản. Lưu trữ và sử
dụng phải làm theo nguyên tắc FEFO (hết hạn trước phải được sử dụng trước) và
nguyên tắc FIFO (nhập vào kho trước phải được sử dụng trước).
Nơi điều
kiện về nhiệt độ được yêu cầu, phải đảm bảo, kiểm tra và giám sát thường xuyên.
6.5. Truy
xuất nguồn gốc nguyên liệu và thuốc thử
Hồ sơ kiểm
kê phải được lưu giữ để truy xuất nguồn gốc. Các hồ sơ phải ghi nhận lô nguyên
vật liệu hoặc thuốc thử đã được sử dụng cho tiếp nhận, xử lý hoặc xét nghiệm
các đơn vị máu hoặc các thành phần máu. Hồ sơ kiểm kê nguyên vật liệu quan
trọng như nhãn hiến máu với số sêri phải được kiểm tra chặt chẽ để tránh lẫn
lộn hoặc nhầm do nhãn dư thừa không được kiểm soát.
6.6. Quản
lý nhà cung cấp/người bán hàng
Tất cả các
nguyên liệu và thuốc thử có liên quan đến chất lượng sản phẩm phải được mua
hoặc tiếp nhận chỉ từ các nhà cung cấp đủ điều kiện. Mối quan hệ giữa hai bên
(hợp đồng giữa người cung cấp và người tiếp nhận) phải được xác định trong hợp
đồng. Cơ sở cung cấp máu là người giao hợp đồng chịu trách nhiệm việc đánh giá
năng lực các nhà cung cấp (bên nhận hợp đồng).
Quy trình
ký kết hợp đồng bao gồm:
- Xác nhận
chất lượng trước khi trao hợp đồng để đảm bảo rằng các nhà cung cấp đáp ứng các
nhu cầu của tổ chức và tuân thủ theo các yêu cầu GMP;
- Thiết lập
tiêu chí kỹ thuật phù hợp để xác định đầy đủ chất lượng của dịch vụ, hàng hoá;
- Kiểm tra
hàng hóa nhận được để khẳng định đáp ứng các tiêu chí kỹ thuật;
- Kiểm tra
để đảm bảo rằng hàng hóa khi sử dụng tiếp tục đáp ứng tiêu chí kỹ thuật;
- Thông báo
những thay đổi so với yêu cầu từ một trong hai bên trước khi thực hiện bất kỳ
thay đổi nào có thể ảnh hưởng đến chất lượng các dịch vụ hoặc hàng hóa được
cung cấp;
- Thường
xuyên liên lạc với nhà cung cấp để giúp hiểu và giải quyết các vấn đề.
7. Sản xuất
7.1. Đăng
ký hiến máu
Sau khi có
mặt tại cơ sở máu, người hiến máu phải xác nhận bản thân bằng cách nêu rõ họ
tên, địa chỉ, ngày tháng năm sinh của họ. Mỗi người hiến máu cũng phải cung cấp
bằng chứng về nơi ở thường trú, bao gồm số điện thoại phù hợp, để có thể liên
lạc sau khi hiến máu, nếu cần.
Bằng chứng
chứng minh cá nhân có ảnh - như chứng minh nhân dân, hộ chiếu hoặc giấy phép
lái xe - phải được cung cấp, đặc biệt là trong trường hợp người hiến máu lần
đầu. Kiểm tra cẩn thận về danh tính của người hiến máu phải được lặp đi lặp lại
trước mỗi bước có liên quan đến chất lượng của sản phẩm và sự an toàn của người
hiến máu, ít nhất là trước khi khám tuyển người hiến máu và chọc tĩnh mạch.
Nếu sử dụng
cơ sở dữ liệu điện tử để lưu giữ thông tin người hiến máu, phải thực hiện việc
kiểm tra kép hoặc một phương pháp thẩm định khác để khẳng tính chính xác của
thông tin nhập liệu bằng tay.
7.2. Lựa
chọn người hiến máu
Máu và
thành phần máu phải được lấy từ người hiến máu khỏe mạnh được lựa chọn cẩn thận
theo một quy trình có hệ thống và được thẩm định bao gồm đánh giá sức khỏe của
người hiến, lịch sử hành vi quan hệ xã hội (bộ câu hỏi dành cho người hiến máu)
và kiểm tra y tế. Việc đánh giá và kết quả các xét nghiệm sàng lọc bệnh lây
truyền, phải đảm bảo người hiến máu không gây tăng nguy cơ lây nhiễm trước khi
phân phối máu cho người nhận. Cơ quan quản lý quốc gia có vai trò chủ chốt
trong việc thiết lập khuôn khổ hài hoà cho bộ tiêu chí lựa chọn người hiến máu,
có tính đến loại sản phẩm, những nguy cơ lây nhiễm có liên quan và các dữ liệu
dịch tễ học về tần suất nhiễm bệnh ở trong nước. Việc xem xét các số liệu tổng
hợp có thể được sử dụng trong việc xây dựng các tiêu chí lựa chọn người hiến
máu. Cơ quan quản lý quốc gia phải góp phần trong quy trình quyết định tiêu
chuẩn lựa chọn người hiến máu và quy trình xét nghiệm đơn vị máu.
Cơ quan
quản lý và tổ chức nghề nghiệp có các quy định tương ứng được công bố và khuyến
nghị về các tiêu chí lựa chọn người hiến máu toàn phần và các thành phần máu
(ví dụ, Hội đồng châu Âu có Hướng dẫn hoạt động điều chế, sử dụng và đảm bảo
chất lượng các thành phần máu) có thể được dùng làm tài liệu tham khảo. Tài
liệu hướng dẫn xác định các điểm kiểm soát trọng yếu phải được xem xét khi điều
chế máu và các thành phần máu.
Việc hiến
máu phải được thực hiện thông qua hệ thống tiếp nhận người hiến máu thường
xuyên và lặp lại. Tiếp nhận máu từ người hiến thường xuyên và người hiến máu
lặp lại có một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo có được thông tin y tế đầy
đủ về người hiến máu nhằm phát hiện các yếu tố nguy cơ tiềm năng.
7.2.1. Giám
sát dịch tễ học quần thể người hiến máu
Đề bảo đảm
an toàn lâu dài cho các thành phần máu, các cơ sở cung cấp máu phải duy trì
giám sát dịch tễ liên tục quần thể người hiến máu. Mục tiêu của giám sát này là
để biết càng chính xác càng tốt tỷ lệ lưu hành và tỷ lệ nhiễm mới và các xu
hướng tương ứng của các chỉ số chỉ điểm lây nhiễm có liên quan đến sự an toàn
của thành phần máu. Điều này cho phép có biện pháp đối phó thực hiện một cách
kịp thời. Hệ thống này có thể thu thập dữ liệu dịch tễ học không chỉ ở cấp quốc
gia/khu vực mà còn trong quần thể người hiến máu, cung cấp máu ở mỗi cơ sở
trong phạm vi một quốc gia hay khu vực. Phải xem xét các mô hình đi lại của
người hiến máu khi xem xét việc nhiễm các bệnh lây truyền (ví dụ như bệnh sốt
rét, bệnh Chagas, vCJD, v.v).
Hơn nữa,
các thông tin từ giám sát dịch tễ có thể được sử dụng:
- Trong
quần thể người hiến máu của các trung tâm tiếp nhận máu khác nhau, để phát hiện
sự khác biệt có thể gắn với sự khác biệt về chỉ số chỉ điểm virus trong quần
thể người hiến máu;
- Để phát
hiện sự khác biệt trong việc lựa chọn người hiến máu và các quy trình sàng lọc
tại trung tâm tiếp nhận máu;
- Để phát
hiện các xu hướng các chỉ số chỉ điểm lây nhiễm, có thể phản ánh một thay đổi
về tỷ lệ nhiễm virus trong quần thể chung hay độ lệch có thể có trong việc lựa
chọn người hiến máu hoặc quy trình sàng lọc tại các điểm tiếp nhận máu cụ thể;
- Để đánh
giá sự phù hợp của bất kỳ biện pháp phòng ngừa như quy trình lựa chọn người
hiến máu được củng cố, tiêu chí trì hoãn thêm, hoặc thực hiện các xét nghiệm
sàng lọc để tránh nhiễm bẩn các thành phần máu.
Đơn vị máu
từ người hiến máu lần đầu được sử dụng để điều chế thành phần máu, số liệu dịch
tễ học trên nhóm người hiến máu cụ thể này phải được xem xét khi đánh giá nguy
cơ đối với các bệnh lây truyền qua đường máu. Kinh nghiệm cho thấy rằng người
hiến máu lần đầu, đôi khi trong đó có thể có người hiến máu để được xét nghiệm,
có thể tạo thành một nhóm mà trong có nhiều khả năng nhiễm các chỉ số chỉ điểm
virus lây truyền qua đường máu cao hơn so với các người hiến máu thường xuyên,
là những người đã trải qua một quy trình lựa chọn và trì hoãn.
Khuyến
khích thu thập và phân tích dữ liệu dịch tễ học tại các điểm tiếp nhận máu về
HIV1/HIV2, viêm gan virus C (HCV) và virus viêm gan B (HBV) do có thể đại diện
có tính hồi cứu tiền sử về những nguy cơ gây bệnh quan trọng liên quan đến các
thành phần máu. Đây là trách nhiệm của cơ quan quản lý quốc gia để xác định
liệu danh mục tiêu chuẩn này phải được sửa đổi hay phải bổ sung tiêu chí về các
tác nhân lây nhiễm đang nổi lên, dựa trên cơ sở dịch tễ địa phương hay khu vực.
Đối với ba
chỉ số chỉ điểm virus phải được kiểm soát hiện tại, chỉ phải ghi nhận, báo cáo
và phân tích các kết quả dương tính đã được khẳng định (đó là mẫu có kết quả
phản ứng lặp lại trong xét nghiệm sàng lọc và có kết quả dương tính ít nhất một
xét nghiệm khẳng định).
7.2.2.
Thông tin về người hiến máu
Những người
hiến máu tiềm năng phải được thông báo (lý tưởng nhất là cả bằng lời nói và văn
bản), điều này là cần thiết để trả lời những câu hỏi về tiền sử sức khỏe và
hành vi cá nhân của họ để có thể xác định liệu họ có đủ điều kiện để hiến máu.
Thông tin bằng văn bản có thể là một tờ rơi giải thích những nguy cơ lây nhiễm
liên quan đến các sản phẩm máu và tác động của các hành vi xã hội có liên quan
đến nguy cơ lây nhiễm hoặc yếu tố nguy cơ lây nhiễm. Thông tin này thường được
cung cấp bởi bác sĩ hoặc bởi người có trình độ dưới sự giám sát trực tiếp của
bác sĩ. Các thông tin phải giải thích rõ ràng các tiêu chí không đạt tiêu chuẩn
để trì hoãn hiến máu hoặc hiến huyết tương. Điều quan trọng là đảm bảo rằng
những người hiến máu tiềm năng phải hiểu rõ về những lý do hoãn lại việc hiến
máu.
Các người
hiến máu tiềm năng được yêu cầu ký vào một biểu mẫu đồng ý hiến máu, trong đó
họ thừa nhận hiểu rõ về trách nhiệm đạo đức, pháp lý và nguy cơ có thể liên
quan đến hiến máu, cũng như những biến chứng có thể xảy ra. Bản đăng ký đồng ý
cũng phải có một tuyên bố rằng người hiến máu cho phép sử dụng máu, thành phần
máu của họ dùng để truyền máu hoặc tiếp tục sản xuất.
Người hiến
máu phải được thông báo để liên lạc với các cơ sở cung cấp máu nếu có một sự
kiện bất ngờ xảy ra sau hiến máu, chẳng hạn như mắc bệnh hoặc phát hiện thông
tin mới chưa được tiết lộ trong lúc kiểm tra sức khỏe.
7.2.3. Bảng
câu hỏi và phỏng vấn
Việc đánh
giá từng người hiến máu bằng phỏng vấn phải được thực hiện bởi người có đủ năng
lực được đào tạo sử dụng bảng câu hỏi đã được thẩm định để đánh giá các tiêu
chí lựa chọn người hiến máu với những câu hỏi trực tiếp, nếu cần. Để có được
thông tin có liên quan và phù hợp về tiền sử y tế của người hiến máu (liên quan
đến bệnh tật và sử dụng thuốc) và sức khỏe nói chung, người hiến máu phải xem
xét, hoàn thành và ký vào bảng hỏi được xác định trước tùy theo loại người hiến
máu (ví dụ, như người hiến máu lần đầu hoặc người hiến máu nhắc lại).
Bảng hỏi
phải bao gồm các câu hỏi về tiền sử y tế người hiến máu, thói quen đi lại, hành
vi nguy cơ, sử dụng thuốc và điều trị y tế khác. Phải hỗ trợ cung cấp một danh
sách các quốc gia để người hiến máu hoàn thành các câu hỏi liên quan đến nơi cư
trú hoặc đi du lịch trước đây.
Tương tự
như vậy, một danh sách các loại thuốc có thể gây nguy cơ cho người nhận hoặc có
thể là dấu hiệu của sức khỏe kém ở người hiến máu. Cơ quan quản lý quốc gia có
thể cung cấp danh sách được yêu cầu như vậy.
Các câu hỏi
phải được soạn thảo theo cách mà người hiến máu có thể dễ dàng tự nhận định
được sức khỏe của họ. Bảng hỏi có thể được sử dụng nhiều cách khác nhau, như:
- Một người
đọc câu hỏi cho người hiến máu và ghi lại các câu trả lời;
- Người
hiến máu tự đọc các câu hỏi và ghi lại các câu trả lời;
- Những câu
hỏi bằng văn bản hiện trên màn hình máy tính và người hiến máu trả lời câu hỏi;
- Bằng máy
tính đọc các câu hỏi cho người hiến máu và người hiến máu ghi các câu trả lời;
- Bằng các
phương pháp khác được thẩm định có thể đảm bảo rằng người hiến máu hiểu câu
hỏi, biết cách trả lời đầy đủ câu hỏi và biết cách ghi lại các trả lời.
Phải có mối
liên kết giữa người hiến máu, bảng hỏi người hiến máu và các thành phần máu đã
thu nhận. Sau khi xem xét tiền sử người hiến máu, các thành phần đã thu thập
phải được xác định thông qua mối liên kết giữa sản phẩm với tiền sử sức khỏe,
nhưng đảm bảo tính bảo mật cho người hiến máu. Các sản phẩm phải được xác định
bởi mã số hiến máu duy nhất gắn với tên người hiến máu, nhưng thông tin trên
nhãn sản phẩm không được gắn tên người hiến máu, ngoại trừ theo yêu cầu của Cơ
quan quản lý quốc gia trong trường hợp như hiến máu tự thân.
Sau khi đọc
các thông tin dành cho người hiến máu và/ hoặc trả lời các câu hỏi, người hiến
máu có nguy cơ mắc bệnh lây truyền nhiễm qua đường máu phải được tự trì hoãn tự
nguyện và bảo mật. Tự trì hoãn bí mật như vậy phải có thể thực hiện cả sau khi
hiến máu (ví dụ như bằng điện thoại). Phải có cách thức ghi lý do tự trì hoãn
và quyết định của nhân viên y tế về việc trì hoãn hiến máu tạm thời hoặc vĩnh
viễn. Những hồ sơ này phải được lưu giữ đối với tất cả hồ sơ khám tuyển người
hiến máu theo cách thức ổn định.
Định danh
và các thông tin về người hiến máu, phỏng vấn khám tuyển chọn người hiến máu và
đánh giá người hiến máu phải thực hiện trước mỗi lần hiến máu. Cơ sở nhà cửa và
bố trí của cơ sở cung cấp máu (hoặc đơn vị lấy máu lưu động) phải duy trì bảo
mật đầy đủ trong các cuộc phỏng vấn người hiến máu và quy trình lựa chọn nhằm
khuyến khích người đăng ký hiến máu trả lời câu hỏi về hành vi của cá nhân hoặc
riêng tư; nếu không, có thể ảnh hưởng đến an toàn của việc hiến máu.
Các khoảng
tối thiểu giữa hai lần hiến máu phải được xác định và phải được kiểm tra hoặc
xem xét sự phù hợp với khoảng thời gian nghỉ trước mỗi lần hiến máu.
7.2.4.
Chính sách trì hoãn và tiêu chí trì hoãn
Là một phần
của quy định ở cơ sở cung cấp máu, phải xác định rõ, công bố công khai và lồng
ghép trong các tài liệu, thông tin cho người hiến máu và các quy trình của cơ
sở một danh mục tiêu chí trì hoãn tạm thời hoặc vĩnh viễn áp dụng cho người
hiến máu tiềm năng. Phải xác định bất kỳ lý do trì hoãn nào trong quá khứ, để
có thể quyết định chấp nhận việc hiến máu vào thời điểm hiện tại. Người hiến
máu bị trì hoãn phải được thông báo về lý do trì hoãn, được tư vấn để không
hiến máu ở nơi khác trong thời gian bị trì hoãn và có thể thông báo, chia sẻ lý
do trì hoãn với các chuyên gia y tế khác hoặc các cơ quan chính phủ, theo
khuyến cáo cơ quan quản lý quốc gia hoặc các yêu cầu pháp lý khác.
Cả tiêu chuẩn
chấp nhận và trì hoãn hiến máu phải được quy định bởi Cơ quan quản lý quốc gia
và phải được áp dụng trên toàn quốc. Cơ quan quản lý quốc gia phải củng cố các
tiêu chí quốc gia như vậy trong phạm vi vai trò thiết lập, thực hiện các quy
định quốc gia có hiệu quả.
Các ví dụ
về các tiêu chí chủ yếu về trì hoãn vĩnh viễn thường có trong các quy định quốc
tế bao gồm:
- Có bằng
chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm mắc các bệnh lây truyền qua đường máu chẳng hạn
như nhiễm cấp tính hoặc mạn tính với HIV, HCV hoặc HBV (ở một số khu vực, người
hiến máu với nồng độ cao anti-HBs có thể chấp nhận hiến máu);
- Quá khứ
hoặc hiện tại tiêm chích ma tuý;
- Nhiễm
trùng dai dẳng do vi khuẩn hoặc do đơn bào.
Các tiêu
chí trì hoãn vĩnh viễn hay tạm thời khác, có thể bao gồm:
- Có quan
hệ tình dục đồng giới giữa nam giới;
- Người có
tham gia mại dâm, cả nam hoặc nữ;
- Người mắc
bệnh hemophilia hoặc các thiếu hụt yếu tố đông máu khác;
- Người có
quan hệ tình dục với bất kỳ đối tượng nào kể trên hoặc đối tượng có thể có các
yếu tố nguy cơ nêu trên;
- Vàng da
trong vòng 12 tháng trước khi hiến máu, vì đây có thể là một dấu hiệu lâm sàng
của viêm gan A, B, C;
- Truyền
máu, thành phần máu, sản phẩm huyết tương, sản phẩm trị liệu tế bào hoặc ghép
mô có nối mạch máu trong vòng 12 tháng trước hiến máu, do truyền máu và cấy
ghép là những yếu tố nguy cơ với tất cả các bệnh lây truyền qua đường máu;
- Tiếp xúc
với máu của người khác, bao gồm bị vô tình đâm kim 12 tháng trước khi hiến;
- Xăm mình,
tạo sẹo, xỏ lỗ tai hoặc châm cứu trong 12 tháng trước khi hiến máu (do những điều
này có thể lây truyền các bệnh do virus), trừ khi bằng chứng rõ ràng rằng nó đã
được thực hiện trong điều kiện vô trùng;
- Các yếu
tố nguy cơ nhiễm virus Human T-cell lymphotropic (HTLV);
- Các yếu
tố nguy cơ lây nhiễm bệnh sốt rét (ví dụ, du lịch ở các nước có tỷ lệ mắc cao);
- Tiền sử
gia đình được khẳng định mắc bệnh CJD;
- Bị giam
giữ dài hơn ba ngày trong vòng 12 tháng trước khi hiến máu. Phải có sẵn một quy
trình cụ thể cho nhân viên được đào tạo khi thực hiện khôi phục việc hiến máu ở
người bị trì hoãn tạm thời. Phải xác định tiêu chí trì hoãn đó chỉ là tạm thời
(chừng nào yếu tố nguy cơ còn tồn tại), nhưng chỉ có thể khôi phục sau khi có
kiểm tra bổ sung với người hiến máu hoặc đảm bảo rằng đã quá thời hạn trì hoãn.
Cơ quan quản lý quốc gia có thể đề nghị hoặc xác định tiêu chí và thời gian trì
hoãn khác nhau, ví dụ như khi thực hiện xét nghiệm NAT cho những virus có liên
quan.
7.2.5. Khám
lâm sàng, tiêu chuẩn sức khoẻ hiến máu và việc chấp nhận người hiến máu
Khám sức
khỏe thực thể phải được thực hiện bởi bác sĩ được cấp phép theo một quy định
thiết lập trước khi hiến máu lần đầu và trước mỗi lần hiến máu tiếp theo sau đó
và cả trong trường hợp chương trình đặc biệt gạn tách apheresis đều đặn. Tùy
thuộc quy định quốc gia thiết lập bởi Cơ quan quản lý quốc gia, việc khám lâm
sàng có thể được thay thế bởi bác sĩ có học vấn và được đào tạo phù hợp dưới sự
giám sát của một bác sĩ có giấy phép. Thông thường, sau khi tham khảo ý kiến
với trung tâm máu, Cơ quan quản lý quốc gia quyết định tiêu chuẩn sức khoẻ và
giới hạn chấp nhận được khi khám lâm sàng - chẳng hạn như đo hemoglobin, huyết
áp, cân nặng, tuổi tác, nhịp tim và nhiệt độ, hoặc bất kỳ tiêu chí nào khác
được xem là liên quan đến sự an toàn của máu, thành phần máu hoặc các người
hiến máu.
Cơ sở cung
cấp máu phải có sẵn văn bản quy trình thao tác chuẩn dựa trên tiêu chí chấp
nhận/trì hoãn có liên quan để kiểm soát việc chấp nhận hiến máu và các tiêu chí
trì hoãn, phù hợp với Cơ quan quản lý quốc gia. Những phát hiện bất thường gặp
ở người hiến máu phải được chuyển đến các bác sĩ có trách nhiệm quyết định cuối
cùng về điều kiện của người hiến máu trên cơ sở kiến thức y học hiện hành và
quy định quốc gia. Nếu bác sĩ có bất kỳ nghi ngờ gì về điều kiện của người hiến
máu, người hiến máu phải bị trì hoãn.
Phải có sẵn
một hệ thống quản lý bằng máy tính phù hợp (nếu không, sử dụng một hệ thống thủ
công) cho các hồ sơ hiến máu (bao gồm cả tiền sử y tế và tình trạng sức khỏe)
và đảm bảo mục đích truy xuất nguồn gốc của tất cả các lần hiến máu. Những
thông tin này cung cấp tình trạng tiền sử sức khỏe của người hiến máu, bao gồm
việc trì hoãn tạm thời trước đó và góp phần tăng cường sự giám sát về việc hiến
máu có thể tạo ra nguy cơ đến chất lượng và an toàn của các thành phần máu.
Hồ sơ phải
được lưu giữ cho từng hoạt động liên quan đến việc lựa chọn người hiến máu. Hồ
sơ phải phản ánh quyết định chấp nhận người hiến máu, có xem xét đến tiền sử y
tế, lịch sử trì hoãn người hiến máu, các khoảng thời gian giữa các lần hiến,
các câu trả lời trong phỏng vấn hoặc câu hỏi và kết quả của việc kiểm tra lâm
sàng. Việc từ chối người hiến máu và lý do trì hoãn phải được ghi lại. Người
phỏng vấn có thẩm quyền phải ký biên bản tuyển chọn người hiến máu và đánh giá
cuối cùng về sự phù hợp của người hiến máu.
Như với tất
cả các bước sản xuất khác theo GMP, tuyển chọn người hiến máu và quy trình chấp
nhận phải luôn được tuân thủ với phương pháp được xác nhận. Bất kỳ sai lệch so
với các quá trình và quy trình đã thiết lập có thể gây ra các sản phẩm không
đáp ứng tiêu chí kỹ thuật, bởi vậy sản phẩm đó được coi là không phù hợp và
không được cho phép lưu hành để phân phối.
7.3. Lấy
máu
7.3.1 Tiếp
nhận máu toàn phần
Người hiến
máu phải được xác nhận danh tính (bằng một phương pháp như kiểm tra tên và ngày
tháng năm sinh) ngay trước khi chọc tĩnh mạch. Ngoài ra trước khi chọc tĩnh
mạch, phải kiểm tra để đảm bảo rằng các túi lấy máu được sử dụng không bị hư
hỏng hoặc bị nhiễm bẩn và thích hợp cho mục đích lấy máu. Độ ẩm hoặc sự đổi màu
bất thường cho thấy một khiếm khuyết và trong trường hợp này, phải loại bỏ túi
lấy máu đó. Một cuộc điều tra phải được tiến hành để đánh giá mức độ của vấn đề
và hành động khắc phục thích hợp phải được thực hiện. Các túi lấy máu phải được
sử dụng phù hợp theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Phải có sẵn quy trình khử
trùng tay, vệ sinh cá nhân thích hợp và phải được thực hiện bởi các nhân viên
trước mỗi lần lấy máu.
Một quy
trình chuẩn hóa và được thẩm định cho việc xử lý da nơi chọc ven phải được thực
hiện bằng cách sử dụng biện pháp khử trùng thích hợp và phải để khô tùy thuộc
vào loại chất khử trùng. Thời hạn sử dụng của các chất khử trùng phải được kiểm
tra. Nếu chai đựng được tái sử dụng, chúng phải được vệ sinh trước khi được nạp
lại. Ngày sản xuất và ngày mở lọ chất khử trùng phải được ghi trên nhãn. Vùng
da xử lý sau khi khử trùng không được đụng đến cho đến trước khi chọc kim. Phải
cẩn thận không đè lên hoặc nói chuyện phía trên mặt da được khử trùng.
Mẫu máu xét
nghiệm phải được thu nhận vào thời điểm lấy máu trong mỗi lần hiến máu. Quy
trình phải được thiết kế để giảm thiểu nguy cơ nhiễm vi khuẩn cho đơn vị máu,
chẳng hạn như lấy ít nhất 10 ml máu đầu tiên vào ống nghiệm để xét nghiệm. Phải
có biện pháp để giảm thiểu sự hư hỏng mẫu, như làm lạnh mẫu theo hướng dẫn của
nhà sản xuất ống mẫu hoặc bộ sinh phẩm xét nghiệm. Quy trình ghi nhãn mẫu máu
phải gồm các bước (như ghi nhãn các ống ở ghế lấy máu) để ngăn chặn việc lấy
sai mẫu. Các mẫu thử phải được dán nhãn ngay để liên kết người hiến máu, các mẫu
và các thành phần máu mà không vi phạm tính riêng tư của người hiến máu.
Ngay sau
khi quá trình lấy máu bắt đầu, trộn đều máu với chất chống đông máu để đảm bảo
tránh những nguy cơ hoạt hóa dòng thác đông máu. Túi lấy máu phải trộn nhẹ
nhàng theo chu kỳ đều đặn. Việc lắc túi máu có thể được thực hiện bằng cách sử
dụng cân lắc trộn liên tục tự động hoặc bằng cách lắc thủ công định kỳ đơn vị
tiểu cầu ít nhất 90 giây mỗi lần. Việc lấy một đơn vị máu toàn phần tiêu chuẩn
phải đạt được trong vòng 12-15 phút (tùy thuộc vào thành phần máu được điều chế
sau này), do thời gian kéo dài dẫn đến hoạt hóa các yếu tố đông máu và các
thành phần tế bào máu.
Hồ sơ phải
được lưu giữ theo từng hoạt động liên quan đến việc hiến máu, trong đó có việc
xác định người thực hiện chọc tĩnh mạch. Hồ sơ cũng phải ghi nhận bất kỳ lần
hiến máu không thành công, phản ứng phụ hoặc sự kiện bất thường nào.
Thời gian
lấy máu tối đa đối với sự chấp nhận đơn vị máu để điều chế thành phần máu phải
được xác định và kiểm soát. Lần lấy máu vượt quá khoảng thời gian tối đa phải được
ghi lại và đơn vị máu đó không điều chế thành phần máu.
Các đoạn
dây của túi lấy máu phải được hàn từ đầu đến cuối càng gần túi máu càng tốt và
sau đó loại bỏ.
Một hệ
thống mã số hiến máu duy nhất phải được sử dụng để định danh người hiến máu và
đơn vị máu có liên quan, tất cả các thành phần liên quan, các mẫu máu và hồ sơ,
cũng như liên kết đơn vị máu này với đơn vị máu khác.
Khi hiến
máu xong, tất cả hồ sơ, túi máu và mẫu xét nghiệm phải được kiểm tra về mã số
đơn vị máu hiến. Nhãn có mã số hiến máu chưa được sử dụng phải được loại bỏ
bằng quy trình có kiểm soát. Phải có sẵn quy trình loại trừ nhận dạng sai. Sau
khi lấy máu, túi máu phải được xử lý theo cách duy trì chất lượng của máu (xem phần
9.4.3.1).
Phải có sẵn
quy trình thao tác chuẩn trong đó mô tả các hành động được thực hiện sau lần
hiến không thành công. Phải xác định cách xử lý các hồ sơ được dán nhãn và các
tình huống mà có thể thực hiện lần chọc tĩnh mạch thứ hai.
Như với các
bước khác của sản xuất GMP, quy trình lấy các sản phẩm của người hiến máu phải
được luôn tuân theo bằng cách sử dụng các phương pháp đã thẩm định. Bất kì sai
lệch nào từ các quá trình và quy trình đã thiết lập này có thể làm cho sản phẩm
không đáp ứng tiêu chí kỹ thuật và do đó sản phẩm như vậy phải được coi là sản
phẩm không phù hợp và không được xuất xưởng để phân phối.
7.3.2. Tiếp
nhận máu gạn tách apheresis
Bằng quy
trình tự động, máu toàn phần được lấy từ người hiến máu, trộn với chất chống
đông máu và chảy qua một thiết bị gạn tách tự động. Các thành phần máu được
tách ra và các thành phần khác của máu được truyền trả lại người hiến máu trong
một loạt các chu kỳ lấy/tách và truyền lại. Các thông số hoạt động của hệ thống
chiết tách phải được thực hiện theo hướng dẫn của nhà sản xuất thiết bị và phù
hợp với các yêu cầu an toàn của Cơ quan quản lý quốc gia. Nói chung, các chất
chống đông máu - thường là dung dịch sodium citrate 4% hay chống đông ACD-A -
được phối hợp theo một tỷ lệ xác định giữa chất chống đông và máu. Thể tích các
thành phần máu lấy từ người hiến máu trong một quy trình và trong một khoảng
thời gian phải được quy định bởi các chính sách nội bộ dựa trên kiến thức y tế
hiện tại và các quy định quốc gia theo Cơ quan quản lý quốc gia. Số chu kỳ lấy/tách
và truyền lại cho từng người hiến máu phụ thuộc vào tổng thể tích thành phần
máu được thu hoạch. Để xác định số chu kỳ được thực hiện, các thiết bị phải lập
trình với dữ liệu đầu vào như trọng lượng người hiến, chiều cao và giá trị
hemoglobin, số lượng tiểu cầu trước hiến máu nếu cần thu thập tiểu cầu. Thời
gian cần thiết cho quy trình hiến máu tùy thuộc vào số chu kỳ. Phải có bác sĩ
được đào tạo đầy đủ phải trong khi chiết tách.
Quy trình
chiết tách máu phải được luôn tuân thủ và với các phương pháp được thẩm định.
Bất kỳ sai lệch nào so với các quy trình có thể dẫn đến các sản phẩm không đáp
ứng thông số kỹ thuật và do đó chúng phải được coi là sản phẩm không phù hợp và
không được lưu hành để phân phối.
7.3.3. An
toàn cho người hiến máu
Tất cả các
biện pháp phải được thực hiện để tránh bất cứ điều gì có thể ảnh hưởng xấu đến
người hiến máu trước, trong và sau khi hiến máu. Phải đặc biệt chú ý để tránh
những nguy cơ tiềm tàng lây truyền bệnh hoặc nhiễm trùng trong hiến máu và quy
trình lấy mẫu.
Người hiến
máu phải được hướng dẫn sau hiến liên quan đến giai đoạn phục hồi, chẳng hạn
như việc hạn chế các hoạt động nhất định trong một thời gian, uống nhiều nước
hơn bình thường và đảm bảo ăn một cách thích hợp sau khi hiến máu. Người hiến
máu phải được tư vấn để hạn chế các hoạt động như nâng vác nặng, điều hành các
thiết bị lớn và hoạt động gắng sức trong một khoảng thời gian cho đến khi khối
lượng máu của họ đã hồi phục. Người hiến máu cũng phải được cung cấp các thông
tin về cách để được tư vấn y tế nếu họ gặp phản ứng bất lợi ở người hiến máu
sau khi rời khỏi cơ sở hiến máu.
Người hiến
máu phải được theo dõi trong suốt quá trình lấy máu hoặc thành phần máu. Nhân
viên phải được đào tạo để hỗ trợ thích hợp người hiến máu trong trường hợp có
bất kỳ phản ứng bất lợi nào. Người hiến máu phải được giám sát sau khi hiến máu
(ví dụ trong 15 phút hoặc hơn) trước khi rời cơ sở hiến máu và phải được cung
cấp nước giải khát thay thế dịch cơ thể bị mất. Nếu có yêu cầu về y tế, nước
uống có thể được cung cấp cho người hiến máu trong khi hiến máu. Người hiến máu
phải được theo dõi các phản ứng dự kiến cho đến khi chắc chắn rằng họ cảm thấy
khỏe và không phải được chăm sóc. Phải chăm sóc ngay lập tức cho người hiến máu
nếu họ có phản ứng phụ. Thông tin liên quan đến phản ứng của người hiến máu,
quy trình theo dõi và xu hướng tiến triển của phản ứng phải được đánh giá về số
lượng, loại, mức độ nghiêm trọng của các phản ứng. Thông tin này phải được sử
dụng để cải thiện an toàn người hiến máu.
7.4. Điều
chế thành phần máu
Chất lượng
của các thành phần máu được đảm bảo bằng cách kiểm soát tất cả các giai đoạn
của sản xuất, bao gồm xác định người hiến máu, hiến máu, tách thành phần, dán
nhãn, lưu trữ, đóng gói và chuyển phát. Quy trình thao tác chuẩn phải mô tả chi
tiết kỹ thuật các vật liệu có ảnh hưởng đến chất lượng các thành phần máu cuối.
Đặc biệt, phải có tiêu chí kỹ thuật cho máu và thành phần máu (các thành phần
trung gian và cuối cùng), vật liệu ban đầu, các dung dịch bổ sung, vật liệu
đóng gói (túi) và thiết bị.
Các quy
trình thao tác chuẩn điều chế thành phần máu phải được tuân thủ mọi lúc bằng
cách sử dụng các phương pháp được thẩm định. Bất kỳ sai lệch nào so với những
quá trình và quy trình được thiết lập có thể làm cho sản phẩm không đáp ứng
thông số kỹ thuật và các sản phẩm như vậy phải được coi là sản phẩm không phù
hợp và không được lưu hành để phân phối.
7.4.1.
Nguyên liệu ban đầu
Các nguyên
liệu ban đầu để điều chế thành phần máu là máu hiến từ người hiến máu phù hợp. Điều
kiện bảo quản, vận chuyển và thời gian trước khi chế biến là yếu tố góp phần
vào chất lượng sản phẩm. Sự chậm trễ trong việc điều chế hoặc các điều kiện
không thích hợp của lưu trữ hoặc vận chuyển có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng
của sản phẩm cuối cùng. Máu và thành phần máu phải được thực hiện trong điều
kiện có kiểm soát, được thẩm định càng sớm càng tốt sau khi chọc tĩnh mạch.
Đơn vị máu
và mẫu máu phải được vận chuyển đến nơi xử lý phù hợp với các quy trình để đảm
bảo nhiệt độ hằng định được phê duyệt và lưu giữ an toàn. Điều này đặc biệt
quan trọng khi máu được vận chuyển từ các điểm tiếp nhận ở xa.
Vận chuyển
sản phẩm ở nhiệt độ thích hợp và giám sát nhiệt độ là rất quan trọng để đảm bảo
chất lượng tối ưu. Một cách để đảm bảo nhiệt độ sản phẩm là sử dụng phương pháp
đóng gói được thẩm định để giữ máu trong giới hạn nhiệt độ yêu cầu. Phải có dữ
liệu được thẩm định để chứng minh rằng phương thức vận chuyển duy trì máu trong
phạm vi nhiệt độ quy định suốt thời gian vận chuyển. Ngoài ra, các máy ghi
nhiệt độ cầm tay có thể được dùng để ghi lại nhiệt độ trong quá trình vận
chuyển máu đến địa điểm xử lý. Trường hợp máu không được vận chuyển bởi các bản
thân các cơ sở cung cấp máu, trách nhiệm của các công ty vận tải phải được xác
định rõ ràng và đánh giá định kỳ phải được tiến hành để đảm bảo sự tuân thủ.
7.4.2.
Phương pháp sản xuất
Thành phần
máu có thể được điều chế sử dụng bước ly tâm tiếp theo tách các thành phần,
bằng cách sử dụng phương pháp điều chế được thẩm định, hoặc bằng kỹ thuật chiết
tách trong khi lấy máu.
Mặc dù việc
sử dụng các hệ thống kín được khuyến khích cho tất cả các bước trong điều chế
thành phần máu, các hệ thống hở có thể đặc biệt cần thiết thực hiện trong một
môi trường được thiết kế đặc biệt để giảm thiểu nguy cơ nhiễm khuẩn. Khi hệ
thống mở được sử dụng, phải cẩn trọng khi thực hiện quy trình vô trùng.
Trường hợp
các thiết bị nối vô trùng được sử dụng để duy trì chức năng như hệ thống kín,
chúng phải được sử dụng một cách chính xác theo quy trình được thẩm định. Các
mối hàn phải được kiểm tra đảm bảo mối nối phù hợp và thẩm định tính toàn vẹn.
Các thiết
bị quan trọng được sử dụng cho việc điều chế các thành phần máu phải có thể
được truy xuất đến hồ sơ sản xuất tương ứng.
7.4.2.1. Ly
tâm
Các thông
số ly tâm (tốc độ vòng phút, nhiệt độ, thời gian, khả năng tăng tốc, giảm tốc)
rất quan trọng đối với các thành phần máu và đặc trưng cho các thành phần cụ
thể. Những tiêu chí quan trọng phải được xác định trên cơ sở dữ liệu thẩm định
chứng minh rằng quy trình luôn tạo ra các sản phẩm có chất lượng. Đối với mỗi
lần vận hành, hồ sơ ly tâm phải xác minh người vận hành và khẳng định rằng quá
trình ly tâm được thực hiện theo tiêu chí kỹ thuật.
7.4.2.2.
Tách thành phần máu
Sau khi ly
tâm, hệ thống túi được lấy ra từ máy ly tâm và đặt vào một bàn ép huyết tương
hoặc hệ thống tách thành phần máu. Các lớp thành phần máu khác nhau (tế bào
hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương) phải được chuyển vào các túi vệ tinh trong hệ
thống kín, theo cách thiết kế tối ưu hóa việc thu thập các thành phần mong muốn
trong khi giảm thiểu việc lẫn các thành phần khác.
Ngoài ra,
các thành phần máu có thể được tách ra trong kỹ thuật chiết tách (xem mục
9.3.2.).
7.4.2.3.
Đông lạnh
Đông lạnh
là một bước xử lý quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, đặc biệt là huyết
tương. Tốc độ xảy ra tiền đông lạnh và nhiệt độ lõi đều được coi là thông số
quan trọng. Đông lạnh nhanh huyết tương giúp ngăn ngừa hoặc làm giảm sự mất mát
của các thành phần quan trọng như yếu tố VIII trong huyết tương đông lạnh điều
chế từ máu toàn phần hoặc thu được bằng gạn tách.
Một hệ
thống phải có sẵn để đảm bảo rằng huyết tương đông lạnh đến nhiệt độ lõi cụ thể
trong thời gian giới hạn, lưu ý rằng tốc độ đông lạnh sẽ bị ảnh hưởng bởi các
loại bình chứa huyết tương, thiết bị đông lạnh và kiểu đông lạnh, cũng như thể
tích của huyết tương. Thẩm định quy trình đông lạnh phải xem xét các kịch bản
trường hợp xấu nhất, xem xét cả tải trọng tối thiểu, tối đa và vị trí trong tủ
đông lạnh. Ghi nhiệt độ các đơn vị huyết tương và thời gian đông lạnh trong quy
trình đông lạnh cho phép đánh giá khả năng đông lạnh của thiết bị và đảm bảo
một quy trình làm lạnh tiêu chuẩn hóa. Phải có sẵn nghiên cứu thẩm định và phải
chứng minh rằng nhiệt độ của một túi huyết tương đông lạnh đạt đến nhiệt độ bảo
quản đề xuất theo các tiêu chí kỹ thuật. Như đã nêu ở trên, mục đích là đạt
được đông lạnh nhanh chóng và sau đó giảm thiểu sự thay đổi nhiệt độ trong
huyết tương đông lạnh.
Đông lạnh
các thành phần tế bào như hồng cầu hoặc liệu pháp tế bào phải thực hiện theo
một quy trình xác định, được thẩm định đảm bảo sự phục hồi và khả năng tồn tại
của các sản phẩm tế bào trong các bước tan đông và các bước điều chế cuối cùng.
7.4.2.4.
Giảm bạch cầu
Máu toàn phần
có thể được lọc để giảm bạch cầu trước khi ly tâm. Lọc máu toàn phần làm giảm
lượng tiểu cầu và bạch cầu tồn dư trong các chế phẩm huyết tương và khối hồng
cầu. Ngoài ra, các thành phần máu (ví dụ, khối hồng cầu, khối tiểu cầu) có thể
được lọc sau khi tách. Việc thực hiện bất kỳ quy trình giảm bạch cầu bằng lọc
hoặc kỹ thuật ly tâm đặc biệt phải được thẩm định cẩn thận có xem xét các quy
định quốc gia liên quan.
Ngoài đặc
tính của hệ thống lọc, kết quả cuối cùng của lọc còn bị ảnh hưởng bởi nhiều
thông số của quy trình lọc (ví dụ, tốc độ dòng chảy, nhiệt độ và rửa bộ lọc) và
các thuộc tính của các thành phần được lọc (ví dụ, tiền sử lưu trữ các thành phần
máu, số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu tồn dư). Quy trình lọc phải kết hợp
thông số kỹ thuật sản xuất chẳng hạn như chênh lệch chiều cao (của túi chế phẩm
được lọc và đã lọc),nhiệt độ. Phương pháp lọc phải được thẩm định trong điều
kiện sử dụng. Phải chú ý cẩn thận về tốc độ lọc. Tốc độ lọc nhanh hay chậm có
thể là dấu hiệu quy trình không đạt chất lượng.
Kỹ thuật ly
tâm đặc biệt hoặc kỹ thuật lọc giảm bạch cầu đã được sử dụng trong một số hệ
thống chiết tách. Khi một quy trình chuẩn hóa được thiết lập trên hệ thống
chiết tách, phương pháp này phải được thẩm định trong các điều kiện sử dụng.
Phải sử
dụng một phương pháp phù hợp đếm bạch cầu sau khi làm giảm bạch cầu. Phương
pháp đó phải được thẩm định để đảm bảo kết quả tuyến tính, chính xác và lặp
lại.
7.4.2.5.
Chiếu xạ
Phải thường
xuyên lập bản đồ liều của thiết bị chiếu xạ. Thời gian chiếu xạ phải được thiết
lập để đảm bảo rằng máu và các thành phần máu nhận liều tối thiểu được khuyến
nghị, không có phần nào nhận nhiều hơn liều tối đa được khuyến cáo. Liều khuyến
cáo tối thiểu thông thường là 25 Gy (2500 cGy).
Phải cẩn
thận về việc tăng thất thoát kali từ hồng cầu sau khi chiếu xạ, hoặc phải giới
hạn thời gian sử dụng khối hồng cầu hoặc bằng bước rửa sau đó. Đối với các
nguồn phóng xạ, việc cấp phép phải được thực hiện ít nhất mỗi năm đối với nguồn
phân rã. Phải sử dụng một thiết bị đo thời gian độc lập thứ hai để theo dõi
thời gian chiếu xạ.
Nhãn chiếu
xạ phải được dùng làm công cụ để phân biệt giữa máu và thành phần máu đã chiếu
xạ và không được chiếu xạ. Một quy trình xác định phải đảm bảo việc phân biệt
các đơn vị được chiếu xạ với những đơn vị không được chiếu xạ và phải đảm bảo
chúng có nhãn phân biệt.
7.4.3 Máu
và thành phần máu
Thành phần
máu có thể thu được bằng cách sử dụng phương pháp mô tả trong phần 9.4.2. Tuy
nhiên, trình tự và sự kết hợp của các phương pháp được sử dụng trong việc sản
xuất các thành phần của máu có thể khác nhau từ sản phẩm này đến sản phẩm khác.
Quy trình
tiếp nhận hiến máu bản thân nó rất quan trọng đối với chất lượng các thành phần
máu. Các biện pháp như tay sạch (arm-cleaning) và quy trình khử trùng đáng tin
cậy, sử dụng các hệ thống kín và vô trùng và thích hợp với kiểm soát vi sinh
vật phải được thực hiện. Giới hạn thời gian phải xác định cho việc xử lý các
thành phần máu.
Có các
khuyến nghị chi tiết liên quan đến việc điều chế và đảm bảo chất lượng thành phần
máu. Ví dụ Hướng dẫn việc điều chế, sử dụng và đảm bảo chất lượng các thành phần
máu của Hội đồng châu Âu. Một số ví dụ các thành phần quan trọng nhất được
mô tả trong các phần sau. Thành phần máu phải tuân theo các yêu cầu của Cơ quan
quản lý quốc gia. Thông số kỹ thuật của một số sản phẩm được mô tả dưới đây.
7.4.3.1.
Máu toàn phần
Máu toàn phần
để truyền máu được lấy từ người hiến máu là những người được đánh giá và phù
hợp đáp ứng tiêu chí chấp nhận của cơ sở cung cấp máu và Cơ quan quản lý quốc
gia. Máu toàn phần được thu thập trong bình đựng vô trùng và không có pyrogen
với chất chống đông phù hợp. Nó có thể được sử dụng mà không phải điều chế
thêm. Trong một số trường hợp, máu toàn phần để truyền cũng có thể được dùng
sau khi giảm bạch cầu.
Nhiệt độ
lưu trữ máu toàn phần cho truyền máu phải kiểm soát trong khoảng 1° đến 6°C
hoặc trong một phạm vi nghiêm ngặt hơn theo quy định của Cơ quan quản lý quốc
gia. Thời gian lưu trữ tùy thuộc vào dung dịch chống đông/dung dịch bảo quản đã
sử dụng.
Kiểm soát
chất lượng định kỳ phải được thực hiện trên các sản phẩm cuối để đảm bảo rằng
quy trình sản xuất là phù hợp (xem 9.6). Ở mức tối thiểu, các tiêu chí quan
trọng sau phải được kiểm tra trong các thử nghiệm kiểm soát chất lượng:
- Thể tích;
-
Hemoglobin hoặc hematocrit;
- Tan máu
vào cuối thời gian lưu trữ.
Máu toàn phần
sử dụng chính làm nguồn vật liệu cho việc điều chế các thành phần máu. Việc vận
chuyển và quy trình sản xuất tiếp theo phải được phát triển để tối đa hóa số
lượng các thành phần có thể được sản xuất từ một đơn vị máu toàn phần. Sau khi
thu thập, máu toàn phần phải được giữ ở nhiệt độ kiểm soát phù hợp với thành phần
máu dự định sản xuất và phải được gửi đến các điểm sản xuất càng nhanh càng tốt.
Nếu máu toàn phần được thu thập xa với các điểm sản xuất, hệ thống vận chuyển
được thẩm định phải đảm bảo nhiệt độ chính xác duy trì trong suốt quá trình và
sản phẩm được giao trong vòng 24 giờ. Giai đoạn giữa tiếp nhận và xử lý phụ
thuộc vào chủng loại sản phẩm nhưng không được vượt quá 24 giờ.
Máu toàn phần
cũng có thể được lọc để giảm lượng bạch cầu trước điều chế tiếp theo.
Các thành phần
máu phải được điều chế bằng phương pháp được thẩm định đáp ứng tiêu chí kỹ
thuật sản phẩm được xác định trước.
7.4.3.2.
Khối hồng cầu (Red-cell concentrate)
Khối hồng
cầu được lấy từ máu toàn phần bằng cách ly tâm và loại bỏ huyết tương có hoặc
không kèm lớp bạch – tiểu cầu (buffy coat), tùy thuộc vào thông số ly tâm. Sau
khi bổ sung tiếp lượng dung dịch dinh dưỡng thích hợp, khối hồng cầu phải được
bảo quản ở 1-6°C càng sớm càng tốt. Ngoài ra, khối hồng cầu có thể thu được
bằng hệ thống chiết tách và cũng được lưu trữ tương tự ở 1-6°C. Đơn vị khối
hồng cầu lưu trữ ở nhiệt độ vượt quá 10°C phải được loại bỏ. Khối hồng cầu có
thể sử dụng cho truyền máu mà không phải điều chế thêm.
Để có được
khối hồng cầu giảm bạch cầu, lọc bạch cầu có thể được áp dụng trước khi tách
máu toàn phần hoặc sau khi tách khối hồng cầu. Một quy trình được thẩm định đầy
đủ phải được thiết lập để xác định các điều kiện tối ưu cho việc sử dụng phương
pháp giảm bạch cầu.
Khối hồng
cầu được lưu trữ ở điều kiện bảo quản như máu toàn phần. Thời gian lưu trữ tùy
thuộc vào chất chống đông/dung dịch bảo quản đã sử dụng.
Phương pháp
điều chế tiếp sau, chẳng hạn như chiếu xạ hoặc rửa, được áp dụng để có được sản
phẩm khối hồng cầu cụ thể, tùy thuộc vào các chỉ định lâm sàng.
Kiểm soát
chất lượng định kỳ phải được thực hiện trên các sản phẩm cuối để đảm bảo rằng
quy trình sản xuất là phù hợp (xem 9.6). Các thông số đo lường phụ thuộc vào
loại sản phẩm khối hồng cầu thu được. Ở mức tối thiểu, các thông số quan trọng
sau đây phải được kiểm tra bằng các thử nghiệm kiểm soát chất lượng:
- Thể tích;
-
Hemoglobin hoặc hematocrit;
- Tan huyết
ở cuối kỳ lưu trữ;
- Lượng
bạch cầu tồn dư, nếu có thực hiện giảm bạch cầu.
7.4.3.3.
Khối tiểu cầu (Platelet concentrate)
Khối tiểu
cầu có nguồn gốc từ máu toàn phần hoặc thu được bằng gạn tách.
Sau khi thu
thập, máu toàn phần có thể được bảo quản đến 24 giờ trong điều kiện phù hợp với
việc điều chế huyết tương (xem phần 9.4.3.4.) và duy trì nhiệt độ được thẩm
định từ 20°C đến 24°C, theo khuyến nghị quốc tế hoặc Cơ quan quản lý quốc gia.
Các đơn vị máu toàn phần được ly tâm sao cho lượng tối ưu tiểu cầu vẫn còn
trong lớp huyết tương (phương pháp huyết tương giàu tiểu cầu - PRP). Khối tiểu
cầu sau đó được thu được bằng cách ly tâm mạnh PRP và sau đó được huyền dịch
trở lại.
Tuy nhiên,
nếu máu toàn phần được ly tâm để tiểu cầu trong máu lắng chủ yếu trong lớp bạch
- tiểu cầu (buffy coat), lớp này được tách và tiếp tục xử lý để được khối tiểu
cầu. Lớp bạch - tiểu cầu từ một đơn vị máu đơn hoặc một tập hợp bạch - tiểu cầu
từ nhiều đơn vị máu được pha loãng với huyết tương hoặc một dung dịch dinh
dưỡng thích hợp và được tiếp tục ly tâm để tách khối tiểu cầu. Lượng tiểu cầu trong
mỗi đơn vị tùy thuộc vào phương pháp điều chế. Tương tự như vậy, lượng bạch cầu
tồn dư sẽ thay đổi tùy theo các thông số ly tâm.
Khối tiểu
cầu (tách từ máu toàn phần) phải được lưu trữ trong điều kiện đảm bảo rằng các
khả năng sống và hoạt tính đông máu được bảo quản một cách tối ưu. Nhiệt độ lưu
trữ phải đạt 20-24°C. Lắc nhẹ nhàng liên tục khối tiểu cầu trong thời gian lưu
trữ cần thiết để đảm bảo lượng oxy cho các tiểu cầu (phải nhẹ nhàng càng tốt).
Thời gian lưu trữ phải được xác định phù hợp với quy định quốc gia theo Cơ quan
quản lý quốc gia; thông thường không quá năm ngày nếu không có các biện pháp bổ
sung.
Trong
trường hợp đặc biệt, việc giảm thể tích, chia tách, rửa hoặc chiếu xạ khối tiểu
cầu có thể được điều chế cho chỉ định điều trị cụ thể.
Kiểm soát
chất lượng định kỳ phải được thực hiện trên các sản phẩm cuối để đảm bảo rằng
quy trình sản xuất là phù hợp (xem 9.6). Ở mức tối thiểu, thông số quan trọng
sau phải được kiểm tra trong thử nghiệm kiểm soát chất lượng:
- Thể tích;
- Số lượng
tiểu cầu;
- Lượng
bạch cầu tồn dư, nếu thực hiện giảm bạch cầu;
- pH, đo
vào cuối thời hạn sử dụng.
7.4.3.4.
Huyết tương cho truyền máu và huyết tương để phân đoạn
Huyết tương
để truyền được điều chế từ máu toàn phần hoặc từ huyết tương thu được từ chiết
tách và được đông lạnh trong một thời gian xác định và duy trì nhiệt độ phải đủ
để các yếu tố đông máu trong tình trạng đủ chức năng, phù hợp với mục đích sử
dụng huyết tương. Đặc biệt, nồng độ yếu tố VIII là quan trọng như là một chỉ số
chất lượng và chỉ số đảm bảo hiệu quả của đông lạnh.
Nếu huyết
tương được tách từ một đơn vị máu toàn phần được làm lạnh đến 4°C, tốt nhất ly
tâm phải thực hiện trong vòng tám giờ sau tiếp nhận máu.
Nếu đơn vị
máu toàn phần được nhanh chóng làm lạnh tới 20-24°C và duy trì ở mức nhiệt độ
không đổi này sau khi thu thập, việc điều chế có thể diễn ra trong vòng 18-20
giờ do điều kiện như vậy đã được biết là an toàn cho yếu tố VIII.
Nếu huyết
tương được thu thập bởi chiết tách, quy trình đông lạnh phải bắt đầu càng sớm
càng tốt và tốt nhất là không quá sáu giờ sau khi hoàn thành quy trình chiết
tách. Phải xem xét các khung thời gian xử lý tùy theo chất chống đông và thiết
bị được sử dụng và các sản phẩm được sản xuất phù hợp với yêu cầu của Cơ quan
quản lý quốc gia.
Quy trình
đông lạnh phải được thẩm định và phải thực hiện trong một hệ thống cho phép
đông lạnh hoàn toàn đến một nhiệt độ lõi được định trước trong một thời gian
xác định (xem mục 9.4.2.3).
Sự ổn định
của sản phẩm phụ thuộc vào nhiệt độ lưu trữ. Nhiệt độ và thời gian lưu trữ tùy
thuộc vào mục đích sử dụng của sản phẩm. Nhiệt độ bảo quản tối ưu khi lưu trữ
dài hạn (hơn một năm) là ở âm 25°C hoặc lạnh hơn.
Kiểm soát
chất lượng định kỳ phải được thực hiện trên các sản phẩm cuối để đảm bảo rằng
quy trình sản xuất là phù hợp (xem 9.6). Ở mức tối thiểu, tiêu chí quan trọng
sau đây phải được kiểm tra trong thử nghiệm kiểm soát chất lượng:
- Thể tích;
- Hoạt tính
yếu tố VIII (đặc biệt là nếu huyết tương được sử dụng để điều trị các bệnh lý
thiếu hụt yếu tố VIII);
- Lượng
bạch cầu tồn dư, nếu thực hiện giảm bạch cầu;
- Rò rỉ bao
đựng;
- Thay đổi
bề ngoài đơn vị chế phẩm.
Bất hoạt
virus và/ hoặc cách ly huyết tương để truyền được áp dụng ở một số nước. Hướng
dẫn bổ sung có liên quan với bất hoạt virus có trong Hướng dẫn của WHO về
bất hoạt và quy trình loại bỏ virus nhằm đảm bảo sự an toàn sản phẩm huyết
tương đối với virus trong máu người và các ấn phẩm khác.
Huyết tương
để truyền cũng phù hợp làm nguồn nguyên liệu để sản xuất các sản phẩm phân đoạn
và đặc biệt là khối cô đặc yếu tố VIII hoặc các yếu tố kém bền khác. Huyết
tương điều chế theo những cách khác phải đáp ứng các thông số kỹ thuật của nhà
sản xuất phân đoạn huyết tương, các yêu cầu của dược điển và Cơ quan quản lý
quốc gia. Hướng dẫn bổ sung đối với việc sản xuất huyết tương cho phân đoạn có
trong Khuyến nghị của WHO cho sản xuất, kiểm soát và quản lý huyết tương
người cho phân đoạn.
7.4.3.5.
Tủa lạnh (Cryoprecipitate) và Huyết tương đã tách tủa lạnh (Cryo- poor plasma)
Tủa lạnh là
phần globulin kết tủa trong huyết tương và có chứa phần lớn yếu tố VIII, yếu tố
Willebrand, fibrinogen, yếu tố XIII và Fibronectin có trong huyết tương. Tủa
lạnh thu được từ huyết tương tươi đông lạnh được điều chế theo cách bảo vệ sự
ổn định yếu tố VIII. Huyết tương được phép làm giã đông qua đêm ở 2-6°C hoặc
bởi kỹ thuật giã đông nhanh. Sau giã đông, phần huyết tương đã tách tủa lạnh và
tủa lạnh được tách ra bằng cách ly tâm mạnh. Các huyết tương đã tách tủa lạnh
được ép vào túi chuyển. Hai thành phần này được đông lạnh trở lại với nhiệt độ
thích hợp.
Sự ổn định
trong bảo quản phụ thuộc vào nhiệt độ lưu trữ. Nhiệt độ và thời gian sử dụng
tùy thuộc vào mục đích sử dụng sản phẩm. Nhiệt độ bảo quản tối ưu khi lưu trữ
dài hạn (trong hai năm hoặc lâu hơn) là âm 25°C hoặc lạnh hơn.
Kiểm soát
chất lượng định kỳ phải được thực hiện trên các sản phẩm cuối để đảm bảo rằng
quy trình sản xuất là phù hợp (xem 9.6). Ở mức tối thiểu, thông số quan trọng
sau phải được kiểm tra trong thử nghiệm kiểm soát chất lượng của tủa lạnh:
- Thể tích;
- Hoạt tính
yếu tố VIII;
- Nồng độ
Fibrinogen có thể làm đông;
- Hoạt tính
yếu tố Willebrand (nếu áp dụng).
Bất hoạt
virus và/ hoặc cách ly được áp dụng ở một số nước.
Trong những
trường hợp nhất định, có thể sử dụng các chế phẩm trộn số lượng nhỏ tủa lạnh
(bằng cách trộn nhiều đơn vị tủa lạnh tách từ mỗi đơn vị máu).
7.5. Xét
nghiệm
7.5.1. Xét
nghiệm sàng lọc các chỉ số chỉ điểm bệnh lây truyền
7.5.1.1.
Các yêu cầu xét nghiệm
Tất cả các
cơ quan quản lý nhà nước đều coi các xét nghiệm sau đây là bắt buộc, có liên
quan đến việc điều chế các thành phần máu và phải được thực hiện trên từng lượt
hiến máu:
- Xét
nghiệm được phê duyệt với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg);
- Xét
nghiệm được phê duyệt với anti-HIV1/HIV2;
- Xét
nghiệm được phê duyệt với anti-HCV.
Tất cả ba
xét nghiệm này phải âm tính. Đơn vị máu có phản ứng xét nghiệm lần đầu phải
được lặp lại với cùng loại xét nghiệm. Sản phẩm từ đơn vị máu phản ứng lặp lại
không được sử dụng cho điều trị và thông thường bị tiêu hủy trừ khi sử dụng cho
mục đích không điều trị hoặc để nghiên cứu. Mẫu máu hiến phải được đánh giá
bằng xét nghiệm khẳng định. Phải có hệ thống thông báo và tư vấn người hiến máu
nếu xét nghiệm khẳng định dương tính. Phương cách xét nghiệm quốc gia phải được
xây dựng và sử dụng cho phép phân định sự phù hợp khi các kết quả mâu thuẫn/không
xác định hoặc chưa được thẩm định.
Ở một số
nước, xét nghiệm huyết thanh học được yêu cầu bổ sung - ví dụ, xét nghiệm
anti-HBc có thể được thực hiện trên đơn vị máu toàn phần để tiếp tục làm giảm
nguy cơ phơi nhiễm của người nhận đối với HBV do máu hoặc các thành phần máu bị
nhiễm. Xét nghiệm bổ sung cho các tác nhân hoặc các chỉ số chỉ điểm khác -
chẳng hạn như anti-HTLV I/II, anti-T.cruzi hoặc West Nile Virus (WNV) - có thể
được Cơ quan quản lý quốc gia yêu cầu, có tính đến tình hình dịch tễ học ở khu
vực hoặc quốc gia hoặc tần số hiến máu. Ngoài xét nghiệm các dấu ấn bệnh lây
truyền bằng kỹ thuật hóa miễn dịch-huyết thanh học, xét nghiệm NAT các đơn vị
máu hiến về các bộ gen virus đã được thực hiện ở một số nước để tăng cơ hội xác
định người hiến máu nhiễm bệnh.
Trong quá
trình lây nhiễm tự nhiên, virus xuất hiện trong máu thường xảy ra tại một điểm
sớm hơn đáng kể so với dấu ấn hóa miễn dịch (kháng thể) có thể phát hiện được
trong huyết thanh nhiễm bệnh. Do đó, lây nhiễm có thể được phát hiện bởi NAT
tới 50-60 ngày trước khi xảy ra chuyển đổi huyết thanh (như với HCV). Xét
nghiệm sự hiện diện của axit nucleic có thể được thực hiện cho các loại virus
như viêm gan C, HBV, HIV, HAV, WNV (nếu áp dụng) và/ hoặc parvovirus B19 và các
ứng dụng của công nghệ này có thể được mở rộng đối với các vi sinh vật có khả
năng lây truyền khác. NAT đòi hỏi một điều kiện phòng xét nghiệm hoàn hảo,
thiết bị đặc biệt và nhân viên phòng thí nghiệm được huấn luyện đặc biệt. Điều này
phần lớn là do nguy cơ có kết quả dương tính giả bất thường do cái gọi là
"Carry-over" (lây nhiễm chéo của sản phẩm khuếch đại DNA đối với các mẫu
máu), do đó đòi hỏi việc xử lý và hậu phải bắt buộc rất nghiêm ngặt.
Ngược lại
với xét nghiệm các dấu ấn huyết thanh ở từng mẫu máu người hiến riêng lẻ, xét
nghiệm NAT có thể được thực hiện bằng cách trộn số lượng nhỏ các mẫu khác nhau.
Tuy nhiên, điều này đòi hỏi một hệ thống thẩm định đầy đủ các nhãn mẫu/nhận
dạng mẫu, một chiến lược và quy trình trộn mẫu được thẩm định và một phương
cách thẩm định để giải quyết kết quả mẫu trộn cho từng người hiến máu riêng
biệt. Do đó, một hệ thống hậu phải cụ thể phải được thiết lập không chỉ trong
phòng xét nghiệm, mà còn ở toàn bộ cơ sở cung cấp máu để thu thập mẫu và dán
nhãn phù hợp. Điều đó là một thách thức đặc biệt do việc đòi hỏi khả năng truy
vết mẫu kế tiếp nhau thông qua toàn bộ quá trình từ người hiến máu, trộn mẫu
(nếu có), xét nghiệm và cho phép lưu hành đơn vị máu hiến.
Phải có một
hệ thống phê duyệt hệ thống xét nghiệm trong nước hoặc trong khu vực, đó là hệ
thống phê duyệt chính thức của Cơ quan quản lý quốc gia hoặc một phòng xét
nghiệm được ủy quyền. Cơ quan quản lý quốc gia phải xác định các yêu cầu tối
thiểu về độ nhạy của các xét nghiệm tìm kháng nguyên/kháng thể hoặc axit
nucleic khác nhau.
7.5.1.2. Xử
lý mẫu và dữ liệu
Nhiều mẫu
máu có thể được thu thập từ một người hiến máu để đáp ứng các yêu cầu xét
nghiệm (ví dụ, định nhóm ABO, chỉ số chỉ điểm virus, xét nghiệm NAT). Phải có
quy trình thao tác chuẩn bằng văn bản mô tả rõ việc lấy máu, vận chuyển và ghi
nhãn mẫu máu người hiến (ví dụ, máu toàn phần, huyết thanh, chống đông, ống
nghiệm, v.v), trong đó xác định quy trình lấy mẫu thực hiện trên chất liệu để
xét nghiệm (ví dụ, cách làm và người thực hiện, chuyển mẫu, trách nhiệm chất
lượng mẫu máu). Tất cả các hoạt động sàng lọc, xử lý mẫu, lấy mẫu, phân tích và
xử lý dữ liệu người hiến máu phải được tách biệt với xét nghiệm chẩn đoán bệnh
nhân.
Ghi nhãn mẫu
tại điểm lấy máu và định danh trong tất cả các bước xử lý tiếp theo là rất quan
trọng và phải được kiểm soát ở mọi thời điểm. Mỗi bước xử lý và thực hiện phải
được mô tả, như điều kiện xử lý trước khi xét nghiệm mẫu (ví dụ ly tâm), lưu
trữ và vận chuyển (thời gian, nhiệt độ, loại thùng đựng, lưu trữ sau khi xét
nghiệm).
Xét nghiệm
huyết thanh học phải được thực hiện xét nghiệm trên các mẫu lấy trực tiếp từ
các ống mẫu ban đầu.
Mẫu thứ cấp
có thể được sử dụng cho xét nghiệm NAT của mẫu trộn số lượng nhỏ từ từng mẫu
riêng biệt.
Những hành động
thực hành sau đây phải được xem xét để đảm bảo truy xuất nguồn gốc và tính toàn
vẹn của mẫu và dữ liệu:
• Tại nơi
nhận mẫu ở phòng xét nghiệm, nhận dạng chủ động các mẫu nhận được đối chiếu với
những danh sách phải thực hiện xét nghiệm. Tính toàn vẹn của mẫu phải được kiểm
tra sự phù hợp theo khuyến nghị của các nhà sản xuất các bộ sinh phẩm xét
nghiệm.
• Mẫu chia
để xét nghiệm phải được lấy từ mẫu của người hiến máu, tốt nhất là bằng các
thiết bị lấy mẫu tự động.
• Phải sử
dụng hệ thống mã vạch để đảm bảo nhận dạng đúng các khâu (đơn vị máu, mẫu máu
người hiến, mẫu chia xét nghiệm, v.v). Do đó, mã vạch phải được sử dụng cho ghi
nhãn bắt đầu với việc lấy máu. Trong trường hợp hệ thống đọc mã vạch và/ hoặc
xử lý dữ liệu tự động bị hỏng hóc, phải có sẵn hướng dẫn sử dụng một hệ thống
thích hợp và truy tìm dữ liệu trong suốt toàn bộ quy trình cho đến khi cho phép
lưu hành đơn vị máu hiến cho truyền máu. Việc xử lý dữ liệu thủ công phải bao
gồm nhập cơ sở dữ liệu lặp lại và độc lập; các định dạng dữ liệu phải bao gồm
một phương cách kiểm tra chữ số hoặc kiểm tra tự động định danh của hai bộ dữ
liệu.
• Các thiết
bị trộn mẫu và máy phải được thẩm định trước khi sử dụng thường xuyên và phải
có sẵn báo cáo thẩm định.
• Hiệu
chuẩn thiết bị trộn mẫu phải được thực hiện định kỳ và phải được ghi hồ sơ.
7.5.1.3.
Quy trình xét nghiệm và sau phân tích
Xét nghiệm
các thành phần máu phải được thực hiện phù hợp với các khuyến nghị của nhà sản
xuất thuốc thử và bộ sinh phẩm xét nghiệm. Các sửa đổi so với hướng dẫn hoặc
thuốc thử của nhà sản xuất cho xét nghiệm sàng lọc người hiến máu phải được
thẩm định. Khi có yêu cầu, phải có chấp thuận trước của Cơ quan quản lý quốc
gia trước khi các phương pháp sửa đổi được sử dụng để cho phép lưu hành thành phần
máu. Thuốc thử phòng xét nghiệm sử dụng dài ngày phải được ghi ngày điều chế,
ngày hết hạn, điều kiện lưu trữ cụ thể và chữ ký của người xử lý. Hướng dẫn sử
dụng và bảo quản phải được tuân thủ.
Phương cách
sàng lọc phải được xác định chính xác bằng văn bản (tức là quy trình thao tác
chuẩn) để xử lý với các mẫu phản ứng lần đầu và để giải quyết sự mâu thuẫn
trong các kết quả sau khi xét nghiệm lại. Tất cả các biện pháp có sẵn phải được
thực hiện để đảm bảo rằng máu và thành phần máu có phản ứng lặp lại khi sàng
lọc dấu ấn bệnh lây truyền được loại trừ khỏi sử dụng điều trị. Đơn vị máu có
phản ứng lặp lại phải được lưu trữ cách biệt với tất cả các thành phần máu khác
trong một khu vực lưu trữ chuyên dụng riêng biệt. Đơn vị máu đó phải được tiêu
hủy để tránh vô ý lẫn vào dây chuyền xử lý.
Phương cách
xét nghiệm phải cung cấp chi tiết thực hiện xét nghiệm khẳng định thích hợp.
Trong trường hợp có kết quả phản ứng lặp lại, phải tuân thủ hướng dẫn quy định
rõ ràng theo sau đó. Hoạt động này bao gồm:
- Thông báo
và trì hoãn người hiến máu;
- Xử lý các
đơn vị máu và các sản phẩm liên quan;
- Truy vết
và tiêu hủy các sản phẩm chưa hết hạn.
Nếu các sản
phẩm từ các người hiến máu đã được xử lý để sản xuất tiếp nữa, phải có một quy
trình đánh giá sự an toàn của sản phẩm đã sản xuất và việc cần thiết thu hồi
sản phẩm.
Quy trình
hồi cứu người hiến máu và/ hoặc người nhận máu trước đó cũng phải được xác
định. Việc hồi cứu phải được thiết kế theo cách mà dây chuyền từ người hiến máu
(hoặc sản phẩm máu) đến người nhận có thể dẫn đến việc tái cấu trúc hệ thống.
Các quy trình phải bao gồm thông báo và hành động tư vấn khi phải.
Các điểm
thực tế sau đây phải được xem xét để đảm bảo rằng các thiết bị dùng để xét
nghiệm virus học thực hiện một cách thích hợp:
• Phải có
một cơ chế để đảm bảo nhận diện mẫu dương tính và mối liên hệ với người hiến
máu. Phương pháp được sử dụng nhiều là ống mẫu có mã vạch.
• Lý tưởng
nhất, việc bổ sung các thuốc thử, các mẫu xét nghiệm và quy trình xét nghiệm
phải được tự động hóa, để giảm thiểu nguy cơ sai lỗi của nhân viên và đảm bảo
truy xuất đầy đủ nguồn gốc trong quá trình xét nghiệm.
• Nếu bổ
sung các thuốc thử, các mẫu xét nghiệm hoặc điều chế các đĩa xét nghiệm thủ
công, phải lưu giữ đầy đủ hồ sơ mỗi bước, đảm bảo định danh các đĩa xét nghiệm
và vị trí của các phản ứng.
7.5.1.4.
Phân tích và theo dõi kết quả mẫu phản ứng
Việc chuyển
dữ liệu và phân tích các dữ liệu thô là một bước thiết yếu phải được ghi hồ sơ
và xem xét bởi người có trách nhiệm, như đối với các tiêu chí xét nghiệm. Phải
đảm bảo truy nguyên nguồn gốc và lưu trữ các dữ liệu thô (xem phần 5.2).
Người phụ
trách phải kiểm soát các dữ liệu, hoặc do một người khác được ủy quyền làm việc
đó trước khi được chính thức chấp nhận. Nếu hệ thống máy tính được sử dụng, dữ
liệu được chấp nhận phải được lưu giữ trực tiếp vào máy chủ, hoặc phải có một
hệ thống an toàn tải thủ công để đảm bảo việc cho phép lưu hành thực hiện đúng.
Không khuyến khích việc chép tay kết quả do có thể mắc sai sót. Phải xác định
tiêu chí chấp nhận và từ chối.
Những vấn
đề sau đây phải được quan tâm đặc biệt:
• Kết quả
phản ứng lần đầu phải được xác định bằng một hệ thống an toàn và được thẩm
định.
• Phải có
sẵn một hệ thống được chấp nhận để thẩm định lại kết quả phản ứng, bao gồm lấy mẫu,
ghi nhãn, xét nghiệm, nhập kết quả.
• Phương
cách hoạt động của máy tính phải thẩm định được tình trạng phản ứng lặp lại,
hoặc việc thẩm định được thực hiện bởi hai nhân viên có thẩm quyền.
• Một hệ
thống trì hoãn thích hợp phải áp dụng cho kết quả phản ứng lặp lại.
• Có hồ sơ
thích hợp minh chứng việc cho phép tái hiến máu ở người đã từng bị trì hoãn.
• Người
hiến máu phải được thông báo lý do trì hoãn, được tư vấn về hành vi xã hội và
tình trạng của họ đối với việc hiến máu trong tương lai.
7.5.2. Định
nhóm máu
Mỗi đơn vị
máu phải được xét nghiệm nhóm máu ABO và RhD và ít nhất đối với tất cả những
người hiến máu lần đầu phải được xét nghiệm kháng thể bất thường có ý nghĩa lâm
sàng với hồng cầu. Khi huyết tương được sử dụng cho phân đoạn, nó phải được xét
nghiệm phù hợp với các tiêu chí kỹ thuật của máy phân đoạn với sự đồng ý của
các Cơ quan quản lý có liên quan.
Xét nghiệm
phải được thực hiện phù hợp với các khuyến nghị của nhà sản xuất thuốc thử và
bộ dụng cụ xét nghiệm. Phương pháp phân tử có thể được sử dụng để xác định nhóm
máu, khi cần thiết. Nhóm máu ABO và RhD phải được xác định trên từng lần hiến
máu. Phải so sánh với nhóm máu xác định trong tiền sử. Nếu có sự khác biệt, các
thành phần của máu liên quan không được lưu hành cho đến khi sự khác biệt được
giải quyết rõ ràng.
Người hiến
máu có tiền sử truyền máu hoặc mang thai kể từ khi hiến cuối cùng phải được xét
nghiệm kháng thể hồng cầu bất thường có ý nghĩa lâm sàng. Nếu phát hiện thấy
kháng thể hồng cầu có ý nghĩa lâm sàng, các thành phần máu hoặc máu phải được
dán nhãn phù hợp, nếu có thể.
Cơ quan
quản lý quốc gia có thể thiết lập các yêu cầu khác (cao hơn).
Việc ghi
nhãn ABO/RhD của khối hồng cầu của tất cả đơn vị máu hiến lần đầu phải được dựa
trên hai xét nghiệm ABO/RhD độc lập.
7.5.3. Lưu
giữ mẫu
Theo quy
định của Cơ quan quản lý quốc gia, phải lưu giữ mẫu tách từ ống xét nghiệm ban
đầu liên kết với mỗi đơn vị máu và được lưu trữ trong điều kiện được khuyến
nghị bởi nhà sản xuất xét nghiệm đó, cho phép xét nghiệm lại nếu có chỉ định.
Các quy trình xét nghiệm bổ sung phải được thẩm định để đảm bảo tính toàn vẹn
của mẫu (bao gồm điều kiện bảo quản) và các kết quả xét nghiệm. Thể tích mẫu,
lọ đựng mẫu, loại mẫu (huyết thanh hoặc huyết tương), các điều kiện bảo quản và
thời gian lưu trữ phải được xác định và phải được bao gồm khi thẩm định để đảm
bảo tính toàn vẹn của kết quả xét nghiệm.
7.6. Giám
sát chất lượng máu và các thành phần máu
Dữ liệu
kiểm soát chất lượng phải chứng minh rằng quy trình sản xuất thiết yếu được
kiểm soát. Máu và thành phần máu phải đáp ứng với thông số kỹ thuật và xét
nghiệm phải được thực hiện bằng phương pháp xét nghiệm được chấp thuận của Cơ
quan quản lý.
Tất cả quy
trình - bao gồm truyền dữ liệu và hệ thống máy tính - có ảnh hưởng tới chất
lượng của các sản phẩm trong lĩnh vực thu gom, điều chế hoặc xét nghiệm máu và
thành phần máu phải được thẩm định. Đối với quy trình thiết yếu như đông lạnh
nhanh huyết tương, nhu cầu tái thẩm định phải được quy định.
Kiểm tra
chất lượng máu và thành phần máu phải được thực hiện theo một kế hoạch lấy mẫu
được xác định dựa trên phương pháp thống kê. Các kế hoạch lấy mẫu phải xem xét
sự khác nhau về địa điểm tiếp nhận, sản xuất, vận chuyển, phương pháp điều chế
và thiết bị sử dụng. Tiêu chí chấp thuận phải dựa trên đặc điểm kỹ thuật được
xác định đối với từng loại thành phần máu. Ví dụ như huyết tương tươi đông
lạnh, những dữ liệu này có thể bao gồm giám sát trọng lượng / thể tích, vô
khuẩn, hoạt tính yếu tố VIII và số lượng tế bào tồn dư (tiểu cầu, bạch cầu,
hồng cầu). Kế hoạch lấy mẫu xét nghiệm máu hoặc máu thành phần phải tính đến
hầu hết các thành phần máu có nguồn gốc từ một người hiến máu và phải được xem
như một lô duy nhất.
Máu toàn phần
hoặc thành phần máu không được lưu hành để sử dụng nếu xét nghiệm kiểm soát
chất lượng cho thấy sự toàn vẹn của sản phẩm bị ảnh hưởng.
Hồ sơ làm
việc phải xác định các xét nghiệm sử dụng để đảm bảo rằng có đủ các nội dung,
chẳng hạn như tính kết quả, đều có thể xem xét được.
Kết quả xét
nghiệm không đáp ứng các tiêu chí chấp nhận phải được xác định rõ ràng để đảm
bảo rằng các thành phần máu vẫn còn được cách ly và các mẫu liên quan được lựa
chọn để xét nghiệm bổ sung. Phải tiến hành điều tra các nguyên nhân gây ra hư
hỏng trước khi thực hiện xét nghiệm bổ sung hoặc lặp lại. Nếu có thể, việc thực
hiện các quy trình xét nghiệm phải được thường xuyên đánh giá bằng cách tham
gia vào một hệ thống xét nghiệm chính thức có năng lực.
Tùy trường
hợp, việc thực hành các mẫu trộn trước khi xét nghiệm phải quy định rõ ràng và
những đơn vị máu được sử dụng trong các mẫu trộn phải được ghi lại. Bằng việc
trộn mẫu, chẳng hạn như đối với định lượng hoạt tính yếu tố VIII trong huyết
tương, chỉ được chấp nhận khi dữ liệu so sánh các mẫu gộp lại và mẫu riêng lẻ
được chứng minh đảm bảo tính tương đương.
Kết quả xét
nghiệm giám sát chất lượng phải được định kỳ xem xét và phân tích xu hướng. Nếu
kết quả giám sát chất lượng cho thấy rằng quy trình này không đáp ứng các thông
số và tiêu chí kỹ thuật được thẩm định, khi đó hành động khắc phục và phòng
ngừa phải được thực hiện để xác định chính xác vấn đề trước khi tiếp tục sản
xuất và phân phối sản phẩm.
7.7. Ghi
nhãn
7.7.1.
Thông tin nhãn
Máu tiếp
nhận cũng như các thành phần máu trung gian và thành phẩm phải được dán nhãn
với các thông tin liên quan về danh tính của chúng và trạng thái lưu hành. Loại
nhãn được sử dụng, cũng như phương pháp ghi nhãn phải được thiết lập trong quy
trình thao tác chuẩn bằng văn bản. Nhãn có thể đọc được bằng máy (mã vạch) phải
được sử dụng, khi có thể.
Nhãn cho
thành phần máu thành phẩm phải tuân thủ yêu cầu của Cơ quan quản lý quốc gia
hoặc chứa ít nhất các thông tin sau:
- Mã số
hiến máu duy nhất (qua việc sử dụng các con số này có thể truy xuất được nguồn
gốc người hiến máu và tất cả hồ sơ các bước sản xuất tới các sản phẩm cuối
cùng);
- Tên sản
phẩm (xem mục 9.7.2.);
- Các điều
kiện lưu trữ bắt buộc;
- Thời hạn
và thời gian sử dụng, nếu phù hợp (xem mục 9.7.3.);
- Ngày tiếp
nhận hiến máu, mà từ đó các thành phần máu được điều chế và/ hoặc ngày sản xuất
và thời gian (nếu có);
- Ngày và
thời gian chiếu xạ (nếu có);
- Nhóm máu
ABO và RhD (nếu có);
- Tên hoặc
nhận dạng khác của cơ sở điều chế thành phần máu.
Thông tin
liên quan đến việc sử dụng các sản phẩm máu cũng có thể được áp dụng.
Đối với
thành phần máu tự thân, nhãn phải có thêm tên và mã định danh duy nhất của bệnh
nhân cũng như nhãn "Hiến máu tự thân". Ở một số nước quy định phải có
chữ ký của người hiến máu.
7.7.2. Tên
sản phẩm
Tên của
thành phần máu phải được ghi rõ trên nhãn và phải ghi rõ những khâu xử lý bổ
sung như giảm bạch cầu hoặc chiếu xạ.
Ngoài ra,
dung dịch chống đông và/ hoặc mọi dung dịch dinh dưỡng hoặc bảo quản phải được
ghi trên nhãn.
7.7.3. Ngày
hết hạn
Bất kỳ sản
phẩm máu cuối nào cũng phải có ngày hết hạn trên nhãn. Cũng phải lưu ý rằng các
bước xử lý nhất định, chẳng hạn như chiếu xạ, có ảnh hưởng đến thời hạn sử
dụng, bởi vậy dán lại nhãn trở nên cần thiết.
Việc xác
định ngày hết hạn phải được thẩm định và dựa trên dữ liệu khoa học tùy theo các
bước xử lý được áp dụng và điều kiện bảo quản, hoặc phải là đối tượng của
nghiên cứu tính ổn định.
7.8. Lưu
hành sản phẩm
Mỗi cơ sở
cung cấp máu phải chứng minh rằng thành phần máu được thẩm định và chấp thuận
cho lưu hành bởi một người được ủy quyền, tốt nhất là có sự hỗ trợ của hệ thống
máy tính thẩm định. Các tiêu chí đưa ra và thông số kỹ thuật của các thành phần
máu phải được xác định, được thẩm định, có hồ sơ và được phê duyệt đảm bảo chất
lượng. Phải có một quy trình thao tác chuẩn nêu chi tiết các hành động và tiêu
chí xác định xem liệu các thành phần máu hoặc máu có thể được xuất xưởng. Các
quyết định cho phép lưu hành các thành phần máu phải được thực hiện bởi người
chịu trách nhiệm của cơ sở; nó phải được ghi chép rõ ràng và đảm bảo truy xuất
được nguồn gốc. Cho phép lưu hành bằng hệ thống điện tử đối với sản phẩm phải
được thẩm định đầy đủ. Quy trình sản xuất được ghi hồ sơ phải luôn được tuân
thủ có sử dụng các phương pháp và quy trình được thẩm định. Bất kỳ sai lệch nào
so với những quy trình và quy trình đã thiết lập có thể dẫn đến sản phẩm không
đáp ứng thông số kỹ thuật, khi đó sản phẩm được coi là không phù hợp và không
được xuất xưởng để phân phối.
Việc đánh
giá hồ sơ y tế của người hiến máu, hồ sơ tiếp nhận và chọc ven, biểu mẫu đăng
ký hiến máu, hồ sơ sản xuất và kết quả xét nghiệm phải được thực hiện và chấp
nhận (phải được ghi lại) trước khi xuất xưởng các thành phần máu. Việc xuất
xưởng sản phẩm phải được thực hiện theo cách mà mỗi thành phần từ đơn vị máu
hiến được đánh giá để đảm bảo sự phù hợp với tiêu chí kỹ thuật sản phẩm - chẳng
hạn như số lượng tiểu cầu trong đơn vị gạn tách, thể tích trong sản phẩm huyết
tương hoặc hình dáng, màu sắc bên ngoài của khối hồng cầu - trước khi xuất
xưởng để phân phối. Quyết định để xuất xưởng các thành phần máu không được thực
hiện chỉ trên cơ sở xem xét lại đơn thuần quy trình thu thập máu.
Phải có một
hệ thống cách ly hành chính và vật lý cho máu và thành phần máu để đảm bảo rằng
các thành phần đó không được xuất xưởng cho đến khi tất cả các yêu cầu bắt buộc
đã được đáp ứng.
Khi không
có hệ thống máy tính kiểm soát tình trạng sản phẩm:
- Nhãn của
một thành phần máu phải xác định tình trạng sản phẩm và phải khác biệt rõ ràng
với các sản phẩm không được xuất xưởng (bị cách ly);
- Hồ sơ
phải chứng minh rằng, trước khi đơn vị máu được xuất xưởng, tất cả hồ sơ sức
khỏe của người hiến máu hiện tại, hồ sơ tiếp nhận và chọc ven, biểu mẫu đồng ý
đăng ký hiến máu và kết quả xét nghiệm được xác minh và được chấp nhận bởi
người được uỷ quyền.
Nếu máu
hoặc thành phần máu được điều chế từ người hiến máu đã từng hiến máu vào những
dịp trước đó, thì phải so sánh với các hồ sơ trước đó - đặc biệt là kết quả xét
nghiệm ABO / RhD và xét nghiệm dấu ấn lây nhiễm - được thực hiện trước khi xuất
xưởng sản phẩm để đảm bảo rằng các hồ sơ hiện tại phản ánh chính xác tiền sử
người hiến máu.
Khi xuất
xưởng phụ thuộc hệ thống thông tin máy tính, các điểm sau phải được kiểm tra:
• Hệ thống
máy tính phải được thẩm định để nó hoàn toàn an toàn ngăn ngừa khả năng máu và
thành phần máu không thực hiện đầy đủ tất cả các xét nghiệm hoặc không đáp ứng
tiêu chí tuyển chọn người hiến máu mới được xuất xưởng.
• Việc nhập
thủ công dữ liệu thiết yếu, như kết quả xét nghiệm, phải việc xác minh độc lập
bởi một người được ủy quyền thứ hai.
• Phải có
hệ thống kiểm soát các truy cập được phép để nhập, sửa đổi, đọc hoặc in dữ
liệu. Phải có phương thức ngăn ngừa truy nhập trái phép, chẳng hạn như mã số
nhận dạng cá nhân hay các mật khẩu được thay đổi một cách thường xuyên.
• Hệ thống
máy tính phải ngăn chặn được việc xuất xưởng các đơn vị máu hoặc thành phần máu
được coi là không thể chấp nhận cho xuất xưởng. Nó phải ngăn chặn được việc
xuất xưởng của bất kỳ lần hiến nào trong tương lai từ một người hiến máu không
an toàn.
Trong
trường hợp sản phẩm cuối cùng không xuất xưởng do không tuân thủ các yêu cầu
quy định và do có thể có tác động tiềm tàng đến an toàn của người nhận, tất cả
các thành phần máu có liên quan khác phải được xác định và hành động thích hợp
phải được thực hiện. Phải kiểm tra để đảm bảo rằng (nếu có) các thành phần khác
từ cùng lần hiến máu và các thành phần điều chế từ lần hiến trước đó bởi người
hiến máu được xác định. Phải cập nhật ngay lập tức các hồ sơ người hiến máu để
đảm bảo rằng người hiến máu không thể thực hiện bất kỳ lần hiến nào tiếp theo,
nếu có.
Phải có một
quy trình xác định dành cho việc xuất xưởng đặc biệt cho các đơn vị máu và
thành phần máu không quy chuẩn theo hệ thống không quy chuẩn được lập kế hoạch.
Việc quyết định cho xuất xưởng này phải được thực hiện bởi người có trách
nhiệm; các quyết định phải được ghi rõ và phải đảm bảo truy xuất được nguồn
gốc. Sản phẩm không được xuất xưởng phải bị tiêu hủy và hồ sơ tiêu hủy phải
được lưu giữ lại.
7.9. Lưu
trữ
Quy trình
thao tác chuẩn phải mô tả việc tiếp nhận, xử lý và lưu trữ vật liệu, máu và
thành phần máu. Phải có một hệ thống để duy trì và kiểm soát điều kiện bảo
quản, bao gồm bất kỳ việc vận chuyển được yêu cầu nào. Máu và thành phần máu
hiến tự thân phải được lưu giữ riêng. Khu vực lưu trữ thành phần máu phải được
đặt gần lối vào hoặc lối ra để tạo thuận lợi cho cấp phát và hạn chế số lượng
người ra vào các khu vực làm việc chính. Chỉ những người có thẩm quyền mới có
thể tiếp cận khu vực lưu trữ.
Điều kiện
bảo quản phải được kiểm soát, giám sát và kiểm tra. Người có thẩm quyền phải
được huấn luyện để biết lưu trữ đúng trong khoảng nhiệt độ và cài đặt báo động.
Hồ sơ nhiệt độ phải có sẵn để chứng minh rằng các thành phần máu được lưu trữ ở
nhiệt độ theo yêu cầu trong toàn bộ khu vực lưu trữ. Hệ thống giám sát và ghi
nhiệt độ độc lập với hệ thống điều chỉnh nhiệt độ phải được lắp đặt. Phải có
báo động thích hợp (ở ngưỡng giới hạn trên và dưới) và được kiểm tra thường
xuyên; việc kiểm tra phải được ghi hồ sơ. Tùy thuộc phương pháp đo nhiệt độ,
việc chậm báo động có thể được chấp nhận để tránh kích hoạt báo động khi mở cửa
hoặc lấy một sản phẩm, nhưng bất kỳ việc cài đặt chậm đó phải được điều chỉnh
hợp lý. Nếu cảm biến nhiệt độ được đặt trong một dung dịch tham chiếu, không
chấp nhận cài đặt báo động chậm. Hành động thích hợp dựa trên báo động phải
được xác định và người được ủy quyền quyết định việc sử dụng hoặc từ chối các
sản phẩm bị ảnh hưởng. Có thể xảy ra giao động nhiệt độ và mỗi sự kiện đó phải
được đánh giá bằng cách sử dụng hệ thống quản lý sự sai lệch (xem mục 3.5).
Một khu vực
lưu trữ thay thế với nhiệt độ thích hợp được khuyến nghị để dự phòng trong
trường hợp không kiểm soát được nhiệt độ ở hệ thống chính. Khu vực lưu trữ phải
được bảo vệ chống sự xâm nhập trái phép và chỉ được sử dụng cho các mục đích
quy định. Khu vực bảo quản phải đảm bảo phân biệt hiệu quả vật liệu, thành phẩm
được cách ly và xuất xưởng. Phải có một khu vực riêng biệt cho các thành phần
máu và vật liệu bị từ chối. Nếu có hư hỏng cơ khí hoặc mất điện tạm thời ảnh
hưởng đến kiểm soát nhiệt độ lưu trữ, phải xem xét các hồ sơ này để đánh giá
tác động trên chất lượng huyết tương hoặc thành phần máu.
Đối với các
thành phần máu chính, nhiệt độ lưu trữ thông dụng như sau:
- Khối hồng
cầu: 1-6°C;
- Huyết
tương để truyền: âm 25°C hoặc thấp hơn;
- Tiểu cầu:
20-24°C;
hoặc trong
một phạm vi nghiêm ngặt hơn theo quy định của Cơ quan quản lý quốc gia.
Nhiệt độ
lưu trữ cao hơn (ví dụ như âm 20°C) có thể được chấp nhận cho huyết tương để
truyền, nhưng có thể dẫn đến thời gian sử dụng ngắn hơn đáng kể.
Lưu trữ
tiểu cầu cũng phải được kiểm soát. Bên cạnh nhiệt độ, việc lắc liên tục là rất
quan trọng. Căn cứ vào hướng dẫn của nhà sản xuất, vận tốc lắc phải được cài
đặt tối ưu cho chất lượng sản phẩm. Vận tốc lắc phải là một phần của xác nhận
chất lượng thiết bị.
Trong toàn
bộ quy trình tiếp nhận và sản xuất phải đảm bảo rằng máu hoặc thành phần máu
không bao giờ được đặt dưới ánh sáng mặt trời trực tiếp hoặc gần nguồn nhiệt.
Tất cả các
thiết bị lưu trữ đều phải được xác nhận chất lượng, vệ sinh và bảo dưỡng dự
phòng. Nhiệt kế hoặc các cảm biến nhiệt độ phải được hiệu chuẩn hàng năm. Độ
lệch nhiệt độ so với thiết bị chuẩn không được vượt quá 1°C.
7.10. Phân
phát
Trước khi
phân phối, các thành phần máu phải được kiểm tra bằng mắt thường. Phải có hồ sơ
xác định người phân phối và khách hàng nhận các thành phần máu. Phân phối các
thành phần máu phải được thực hiện bởi người có thẩm quyền.
Tại thời điểm
phân phối, phải có một quy trình đảm bảo rằng tất cả các thành phần máu được
phân phối đã được phép xuất xưởng chính thức để sử dụng. Phải có một quy trình
thao tác chuẩn về đóng gói nêu rõ cách thành phần được đóng gói, vật liệu được
sử dụng và số lượng vật liệu làm mát và điều kiện bảo quản của chúng trước khi
sử dụng.
7.11. Vận
chuyển hàng
Việc phân
phối phải diễn ra một cách an toàn và được kiểm soát để đảm bảo chất lượng sản
phẩm trong quá trình vận chuyển. Tất cả hoạt động vận chuyển và lưu trữ tạm
thời, bao gồm cả việc tiếp nhận và phân phối, phải được xác định bằng văn bản
quy trình thao tác chuẩn và tiêu chí kỹ thuật.
Các thùng
vận chuyển phải được cấu tạo chắc chắn để bền với va đập và phải được thẩm định
để duy trì điều kiện lưu trữ chấp nhận được cho máu và thành phần máu (ví dụ
bằng cách sử dụng các vật liệu làm lạnh hoặc các vật liệu cách nhiệt thích hợp
trong quá trình vận chuyển). Việc vận chuyển và điều kiện bảo quản các thành phần
máu, cách đóng gói và trách nhiệm của người thực hiện phải phù hợp với quy
trình thao tác chuẩn phù hợp giữa các điểm phân phối yêu cầu.
7.12. Hoàn
trả
Các thành phần
máu không được trả lại kho để tái phân phối, trừ khi:
- Các quy
trình hoàn trả thành phần máu được điều chỉnh bởi hợp đồng;
- Đối với
mỗi thành phần máu hoàn trả, phải chứng minh được rằng điều kiện lưu trữ quy
định luôn được đáp ứng;
- Tính toàn
vẹn của các bao gói được duy trì (nghĩa là chưa mở);
- Có đủ vật
liệu dành cho xét nghiệm phù hợp.
Trong
trường hợp cấp cứu, các thành phần máu có thể được hoàn trả và sau đó phân phối
có sử dụng một quy trình xác định.
Các hồ sơ
phải cho thấy rằng thành phần máu đã được kiểm tra và ở tình trạng chấp nhận
được trước khi tái cấp phát.
8. Hợp đồng sản xuất, phân tích và dịch vụ
Trong cơ sở
cung cấp máu, tất cả các công việc có ảnh hưởng đến chất lượng tiếp nhận máu và
sản xuất thành phần máu - như điều chế thành phần máu, xét nghiệm hoặc hỗ trợ
công nghệ thông tin – và được thực hiện bên ngoài bởi một đối tác khác, phải
được lập hợp đồng bằng văn bản cụ thể. Hợp đồng phải đảm bảo rằng bên nhận hợp
đồng đáp ứng các yêu cầu GMP trong tất cả các vấn đề liên quan đến hoạt động
của bên giao hợp đồng. Bên giao hợp đồng có trách nhiệm tối cao trong việc đảm
bảo rằng quy trình này bảo đảm kiểm soát được các hoạt động bên ngoài và chất
lượng của vật liệu được mua. Các quy trình này phải lồng ghép quản lý nguy cơ
chất lượng và phải bao gồm:
- Đánh giá
(trước hoạt động gia công hoặc lựa chọn các nhà cung cấp vật liệu) sự phù hợp
và thẩm quyền của các bên khác để thực hiện hoạt động hoặc cung cấp vật liệu sử
dụng một chuỗi cung ứng được xác định (ví dụ như xem xét, đánh giá vật liệu,
xác nhận chất lượng);
- Xác định
trách nhiệm và quy trình thông tin liên lạc về các hoạt động liên quan đến chất
lượng của các bên có liên quan;
- Giám sát
và đánh giá hiệu quả hoạt động của bên nhận hợp đồng hoặc chất lượng vật liệu
từ nhà cung cấp, xác định và thực hiện các cải tiến cần thiết;
- Giám sát
các thành phần và vật liệu chuyển đến để đảm bảo rằng chúng từ các nguồn đã
được phê duyệt bằng cách sử dụng chuỗi cung ứng đã được thỏa thuận. Thông tin
chi tiết phải được quy định trong thỏa thuận hoặc hợp đồng chất lượng kỹ thuật.
Hợp đồng
hoặc thỏa thuận phải:
- Xác định
rõ nhiệm vụ của mỗi bên;
- Nêu rõ
trách nhiệm của mỗi bên;
- Đề cập
đến mọi thỏa thuận kỹ thuật;
- Xác định
dòng thông tin, đặc biệt liên quan đến những sai lệch và thay đổi;
- Xác định
việc xử lý và lưu trữ các hồ sơ, mẫu vật, vật liệu và các thông tin có liên
quan khác;
- Xác định
rằng nhiệm vụ của bên nhận hợp đồng không được giao cho bên thứ ba mà không
được thẩm định và phê duyệt của bên giao hợp đồng;
- Cho phép
bên giao hợp đồng và các cơ quan có thẩm quyền đến thăm và kiểm tra cơ sở vật
chất của bên nhận hợp đồng.
Bên giao
hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết phù
hợp với sự mong đợi liên quan đến các dịch vụ hay hàng hóa. Điều này đảm bảo
rằng công việc hoặc dịch vụ được thực hiện theo đúng với quy định hiện hành.
Trách nhiệm chung đối với công việc và nhiệm vụ thực hiện bên ngoài cùng chịu
trách nhiệm bởi công ty ký kết hợp đồng.
Hợp đồng
phải được sự đồng ý và ký bởi đại diện đảm bảo chất lượng từ cả hai bên và phải
được lưu giữ cập nhật.
PHỤ LỤC III
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH
TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỦA HỆ THỐNG HỢP TÁC THANH TRA DƯỢC PHẨM
(Kèm theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng
Bộ Y tế)
PHẦN I.
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN
Chương I HỆ
THỐNG CHẤT LƯỢNG DƯỢC PHẨM
Chương II NHÂN
SỰ
Chương III
NHÀ XƯỞNG VÀ THIẾT BỊ
Chương IV HỒ
SƠ TÀI LIỆU
Chương V SẢN
XUẤT
Chương VI KIỂM
TRA CHẤT LƯỢNG
Chương VII HOẠT
ĐỘNG THUÊ NGOÀI
Chương VIII
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
Chương IX
TỰ THANH TRA
PHẦN II. THỰC
HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƯỢC CHẤT
1. Giới
thiệu
2. Quản lý
chất lượng
3. Nhân sự
4. Nhà
xưởng và phương tiện
5. Thiết bị
sản xuất
6. Hồ sơ
tài liệu
7. Quản lý
nguyên vật liệu
8. Sản xuất
và kiểm soát trong quá trình
9. Đóng gói
và dán nhãn API và sản phẩm trung gian
10. Bảo
quản và phân phối
11. Kiểm
tra chất lượng
12. Thẩm
định
13. Kiểm
soát thay đổi
14. Từ chối
và tái sử dụng nguyên liệu
15. Khiếu
nại và thu hồi
16. Nhà sản
xuất hợp đồng (bao gồm phòng thí nghiệm)
17. Các đại
lý, môi giới, nhà bán buôn, nhà phân phối, đóng gói lại và dán nhãn lại
18. Hướng
dẫn cụ thể cho API được sản xuất bằng nuôi cấy tế bào/ lên men
19. API sử
dụng trong thử lâm sàng
20. Giải
thích thuật ngữ
PHẦN I
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ
BẢN
Chương I
HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG DƯỢC PHẨM
Nguyên tắc
Chủ sở hữu
giấy phép sản xuất phải đảm bảo sản xuất dược phẩm phù hợp với mục đích sử dụng
của chúng, tuân theo yêu cầu của Giấy phép lưu hành hoặc Giấy phép thử nghiệm
lâm sàng và không đặt bệnh nhân trước nguy cơ do không đủ an toàn, chất lượng
hoặc hiệu lực. Việc đạt được mục tiêu chất lượng này là trách nhiệm của ban
quản lý cấp cao và đòi hỏi sự tham gia và cam kết của nhân viên trong nhiều bộ
phận khác nhau ở tất cả các cấp trong công ty, của các nhà cung cấp và các nhà
phân phối. Để đạt được mục tiêu chất lượng một cách đáng tin cậy phải có một Hệ
thống chất lượng dược phẩm kết hợp với Thực hành tốt sản xuất và Quản lý rủi ro
chất lượng được thiết kế toàn diện và thực thi chuẩn xác. Phải ghi chép đầy đủ
và giám sát một cách hiệu quả. Phải có nguồn lực tương xứng cho tất cả các bộ
phận của Hệ thống chất lượng dược phẩm với đội ngũ nhân viên có năng lực, nhà
xưởng, thiết bị và phương tiện đầy đủ và phù hợp. Ngoài ra, chủ sở hữu giấy
phép sản xuất và người được ủy quyền còn có các trách nhiệm về mặt pháp lý.
Các khái
niệm cơ bản về Quản lý Chất lượng, Thực hành tốt sản xuất và Quản lý rủi ro
chất lượng có mối liên quan với nhau. Chúng được mô tả nhằm nhấn mạnh các mối
quan hệ giữa chúng và tầm quan trọng cơ bản của chúng đối với sản xuất và quản
lý dược phẩm.
Hệ thống
chất lượng dược phẩm
1.1. Quản
lý chất lượng là một khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng
chung hoặc riêng biệt tới chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch
được sắp xếp nhằm mục đích đảm bảo các sản phẩm dược phẩm có chất lượng đáp ứng
với mục đích sử dụng của chúng. Vì thế, quản lý chất lượng phải kết hợp với
Thực hành tốt sản xuất thuốc.
1.2. Thực
hành tốt sản xuất áp dụng đối với tất cả các giai đoạn từ sản xuất các sản phẩm
nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thương mại cho đến khi sản phẩm
không tiếp tục sản xuất nữa. Hệ thống chất lượng dược phẩm có thể mở rộng đến
giai đoạn phát triển sản phẩm và phải tạo thuận lợi cho việc đổi mới, cải tiến
liên tục và tăng cường sự liên kết giữa việc phát triển sản phẩm với các hoạt
động sản xuất.
1.3. Căn cứ
vào quy mô và mức độ phức tạp trong hoạt động, công ty có thể áp dụng việc phát
triển một Hệ thống chất lượng dược phẩm mới hoặc chuyển đổi từ hệ thống sẵn có
trước đó. Việc thiết kế hệ thống này nên bao hàm cả nguyên tắc của quản lý rủi
ro sử dụng các công cụ phù hợp. Trong khi một số khía cạnh của hệ thống có thể
có phạm vi toàn công ty và một số khía cạnh khác chỉ có phạm vi đối với một bộ
phận cụ thể, thì hiệu quả của hệ thống thường sẽ tập trung ở cấp độ cơ sở.
1.4. Hệ
thống chất lượng dược phẩm phù hợp đối với sản xuất dược phẩm phải đảm bảo:
(i) Sản
phẩm thu được qua quá trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực hiện, duy
trì và cải tiến liên tục hệ thống cho phép cung cấp ổn định các sản phẩm đạt
chất lượng theo quy định;
(ii) Kiến
thức về sản phẩm và quá trình phải được quản lý xuyên suốt vòng đời sản phẩm;
(iii) Sản
phẩm dược phẩm được thiết kế và phát triển theo cách thức sao cho có thể đảm
bảo đáp ứng được các yêu cầu của GMP;
(iv) Các
thao tác sản xuất và kiểm tra chất lượng được nêu rõ ràng dưới dạng văn bản và
các yêu cầu của GMP phải được áp dụng;
(v) Trách
nhiệm quản lý được nêu rõ ràng;
(vi) Có các
kế hoạch cho sản xuất, cung ứng, và sử dụng đúng loại nguyên liệu ban đầu và
nguyên liệu bao gói, lựa chọn và đánh giá nhà cung cấp và để khẳng định rằng
mỗi lần cung cấp đều đúng loại nguyên liệu từ nhà cung cấp đã được phê duyệt;
(vii) Có
các biện pháp để đảm bảo việc quản lý các hoạt động thuê bên ngoài;
(viii) Phải
thiết lập và duy trì hệ thống kiểm soát bằng cách phát triển và sử dụng hiệu
quả hệ thống theo dõi và kiểm soát đối với hiệu suất của quy trình và chất
lượng sản phẩm;
(ix) Sản
phẩm và quá trình phải được theo dõi, và kết quả được xem xét để xuất xưởng lô,
nhằm phát hiện các sai lệch, đưa ra các hành động phòng ngừa để tránh các sai
lệch có thể xảy ra trong tương lai;
(x) Tất cả
các bước kiểm tra cần thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian,
và bán thành phẩm, cũng như kiểm tra trong quá trình sản xuất, hiệu chuẩn và
thẩm định phải được thực hiện;
(xi) Phải
tạo điều kiện thuận lợi cho việc cải tiến liên tục thông qua việc thực hiện
nâng cao chất lượng phù hợp với mức độ hiện tại của quy trình và kiến thức sản
phẩm;
(xii) Phải
đặt ra các kế hoạch cho việc đánh giá và phê duyệt các thay đổi đã định trước
và các thay đổi này phải được phê duyệt trước khi thực hiện, lưu ý việc thông
báo cho cơ quan quản lý và phải được phê duyệt theo quy định. Sau khi thực hiện
bất kỳ sự thay đổi nào, phải đánh giá để đảm bảo rằng mục tiêu chất lượng vẫn
được đáp ứng và không có ảnh hưởng tiêu cực nào đến chất lượng sản phẩm;
(xiii) Sau
mỗi thay đổi, phải tiến hành đánh giá để khẳng định lại chất lượng của chủ thể
đạt được và không gây ảnh hưởng xấu tới chất lượng sản phẩm;
(xiv) Phải
áp dụng biện pháp phân tích căn nguyên ở mức độ phù hợp trong quá trình điều
tra các sai lệch, nghi ngờ sản phẩm lỗi và các vấn đề khác.
Điều này
được xác định khi sử dụng nguyên tắc Quản lý rủi ro chất lượng, Trong trường
hợp không xác định được nguyên nhân thực sự của vấn đề, phải xác định các
nguyên nhân hay xảy ra nhất và giải quyết những vấn đề đó. Trường hợp nghi ngờ
hoặc xác định nguyên nhân do sai lầm của con người, điều này phải được chắc
chắn để đảm bảo rằng các lỗi hoặc sự cố về quy trình, thủ tục hoặc hệ thống
không bị bỏ sót, nếu có. Phải xác định và thực hiện hành động khắc phục phù hợp
và/ hoặc hành động phòng ngừa (CAPA) đáp ứng theo các cuộc điều tra. Hiệu quả
của các hành động CAPA phải được theo dõi và đánh giá, phù hợp với các nguyên
tắc Quản lý rủi ro chất lượng;
(xv) Sản phẩm
không được bán hay cung cấp trước khi người được uỷ quyền chứng nhận mỗi lô sản
phẩm đã được sản xuất và kiểm nghiệm theo đúng các yêu cầu nêu trong giấy phép
lưu hành và các quy định khác có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất
lượng và xuất lô dược phẩm;
(xvi) Có
các biện pháp thỏa đáng để đảm bảo tới mức tối đa là sản phẩm được bảo quản,
phân phối và sau đó là quản lý sao cho chất lượng sản phẩm được duy trì trong
suốt tuổi thọ của sản phẩm;
(xvii) Có
một quy trình tự thanh tra và/hoặc kiểm tra về chất lượng để thường xuyên đánh
giá hiệu quả và tính phù hợp của hệ thống PQS.
1.5. Người
quản lý cao cấp có trách nhiệm cao nhất cho việc đảm bảo có sẵn hệ thống chất
lượng dược phẩm hiệu quả, nguồn nhân lực phù hợp, với vai trò, trách nhiệm và
thẩm quyền được quy định, thông báo và thực hiện trong toàn bộ tổ chức. Sự tham
gia tích cực của Ban lãnh đạo vào PQS là cần thiết. Ban lãnh đạo đảm bảo sự hỗ
trợ và cam kết của nhân viên ở tất cả các cấp trong công ty và các bộ phận
trong công ty tham gia hệ thống chất lượng dược phẩm.
1.6. Phải
thực hiện việc xem xét định kỳ của lãnh đạo, với sự tham gia của người quản lý
cấp cao, về các hoạt động của hệ thống chất lượng để xác định cơ hội cải tiến
liên tục sản phẩm, quy trình và ngay chính hệ thống chất lượng.
1.7. Hệ
thống chất lượng phải được xác định và dưới dạng văn bản. Phải thiết lập sổ tay
chất lượng hoặc tài liệu tương đương mô tả về hệ thống quản lý chất lượng trong
đó có quy định về trách nhiệm quản lý.
Thực hành
tốt sản xuất dược phẩm (GMP)
1.8. Thực
hành tốt sản xuất là một phần của quản lý chất lượng nhằm đảm bảo rằng sản phẩm
được sản xuất một cách ổn định và được kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất
lượng phù hợp với mục đích sử dụng cũng như theo đúng các quy định của giấy
phép lưu hành, giấy phép thử lâm sàng hay tiêu chuẩn của sản phẩm. Thực hành
tốt sản xuất liên quan đến cả sản xuất và kiểm tra chất lượng. Các yêu cầu cơ
bản của GMP là:
(i) Tất cả
các quy trình sản xuất đều được xác định rõ ràng, được rà soát về các nguy cơ
tiềm tàng một cách có hệ thống dựa trên kiến thức khoa học và kinh nghiệm, và
cho thấy có thể sản xuất một cách ổn định ra các sản phẩm đạt yêu cầu chất
lượng theo các tiêu chuẩn quy định;
(ii) Các
công đoạn trọng yếu của quá trình sản xuất và những thay đổi đáng kể đối với
quy trình phải được thẩm định;
(iii) Có
tất cả các nguồn lực cần thiết, bao gồm:
● đủ nhân
viên có trình độ chuyên môn phù hợp và đã qua đào tạo;
● nhà xưởng
và không gian phù hợp;
● máy móc
thiết bị và dịch vụ phù hợp;
● nguyên
vật liệu, bao bì và nhãn mác phù hợp;
● các quy
trình và hướng dẫn đã được duyệt;
● bảo quản
và vận chuyển phù hợp; và
(iv) Các
hướng dẫn và quy trình được viết bằng ngôn ngữ dễ hiểu, rõ nghĩa, áp dụng được
cụ thể cho từng phương tiện, máy móc;
(v) Công
nhân vận hành được đào tạo để thực hiện quy trình một cách chính xác;
(vi) Có ghi
chép lại (bằng tay hoặc bằng thiết bị ghi chép) trong khi sản xuất để cho thấy
mọi công đoạn nêu trong quy trình và hướng dẫn đều được thực hiện trong thực tế
và số lượng cũng như chất lượng sản phẩm đạt yêu cầu;
(vii) Bất
cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra
nhằm mục đích tìm ra nguyên nhân gốc rễ và hành động khắc phục và phòng ngừa
thích hợp phải được thực thi;
(viii) Hồ
sơ ghi lại việc sản xuất và phân phối giúp cho có thể tra cứu lại toàn bộ lịch
sử của một lô sản phẩm, phải được lưu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp
cận;
(ix) Phân
phối sản phẩm phù hợp để hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng
và áp dụng thực hành tốt phân phối (GDP);
(x) Có hệ
thống để thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào đang được bán hay cung cấp;
(xi) Những
khiếu nại về các sản phẩm đang lưu hành phải được kiểm tra, tìm ra nguyên nhân
thiếu sót về chất lượng, và có biện pháp phù hợp đối với sản phẩm có sai hỏng
và ngăn chặn việc lặp lại các sai hỏng này.
Kiểm tra
chất lượng
1.9. Kiểm
tra chất lượng là một phần của GMP liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và
kiểm nghiệm, cũng đồng thời liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu để đảm
bảo đã tiến hành các phép thử phù hợp và cần thiết, và nguyên vật liệu không
được xuất cho sử dụng hoặc sản phẩm không được xuất đem bán hay cung cấp, nếu
như chúng chưa được đánh giá là đạt chất lượng theo yêu cầu. Yêu cầu cơ bản của
Kiểm tra chất lượng là:
(i) Phải có
đủ cơ sở trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được phê duyệt để
thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật
liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, và nếu cần để
theo dõi điều kiện môi trường vì mục đích tuân thủ nguyên tắc GMP;
(ii) Việc
lấy mẫu nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm và thành phẩm phải được thực hiện bằng các phương pháp và do những nhân
viên được phê duyệt;
(iii) Các
phương pháp phân tích phải được thẩm định;
(iv) Phải
lập hồ sơ (bằng tay và/hoặc bằng thiết bị ghi chép) để chứng minh rằng tất cả
các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm đều đã thực sự được tiến hành,
và bất kỳ sai lệch nào so với quy trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ và
được điều tra;
(v) Thành
phẩm phải có chứa các chất theo đúng thành phần định tính và định lượng của sản
phẩm như được mô tả trong giấy phép lưu hành hoặc giấy phép thử nghiệm lâm
sàng; các thành phần phải đạt mức độ tinh khiết quy định, được đóng trong bao
bì phù hợp và dán nhãn đúng;
(vi) Phải
ghi lại kết quả kiểm tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các nguyên vật
liệu và sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm; việc đánh giá sản
phẩm phải bao gồm cả việc rà soát và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản xuất có
liên quan, việc đánh giá những sai lệch so với quy trình đã định;
(vii) Không
một lô sản phẩm nào được xuất bán hoặc cung cấp trước khi người được ủy quyền
chứng nhận là lô sản phẩm đó phù hợp với các yêu cầu của giấy phép liên quan;
(viii) Lưu
đầy đủ mẫu đối chiếu của sản phẩm và nguyên liệu ban đầu theo Phụ lục 19 để cho
phép kiểm tra sau này và sản phẩm được lưu trong bao bì cuối.
Đánh giá
chất lượng sản phẩm
1.10. Rà
soát chất lượng sản phẩm thường xuyên, định kỳ, cuốn chiếu đối với tất cả các
dược phẩm, bao gồm cả các sản phẩm chỉ xuất khẩu, phải được thực hiện nhằm mục
đích khẳng định tính ổn định của các quy trình hiện có và sự phù hợp của các
tiêu chuẩn hiện hành đối với cả nguyên liệu và thành phẩm, để xác định bất kỳ
xu hướng nào và đưa ra các cải tiến sản phẩm và quy trình. Việc báo cáo tổng
hợp này nên được tiến hành hàng năm và hồ sơ được lưu lại, bao gồm xem xét với
các báo cáo trước đó và nên bao gồm ít nhất:
(i) Rà soát
các nguyên liệu ban đầu và nguyên vật liệu bao bì được sử dụng cho sản phẩm,
đặc biệt là nguyên liệu từ những nhà cung cấp mới và đặc biệt là đánh giá khả
năng truy xuất nguồn gốc của hệ thống cung ứng hoạt chất;
(ii) Rà
soát việc kiểm tra chất lượng trong quá trình sản xuất ở các công đoạn quan
trọng và các kết quả kiểm tra chất lượng của thành phẩm;
(iii) Rà
soát tất cả các lô sản xuất không đạt chất lượng theo tiêu chuẩn quy định và
việc điều tra các lô sản phẩm này;
(iv) Rà
soát về tất cả các sai lệch lớn hoặc sự không phù hợp, điều tra các yếu tố liên
quan, và hiệu quả đạt được của hành động khắc phục và phòng ngừa đã thực hiện;
(v) Rà soát
về tất cả những thay đổi trong quá trình sản xuất hoặc phương pháp kiểm nghiệm;
(vi) Rà
soát các thay đổi về hồ sơ sản phẩm đã nộp, được phê duyệt và không được phê duyệt;
(vii) Rà
soát về kết quả của chương trình theo dõi độ ổn định của thuốc và bất kỳ xu
hướng bất lợi nào;
(viii) Rà
soát về việc trả lại hàng, khiếu nại và thu hồi liên quan đến chất lượng sản
phẩm và việc điều tra nguyên nhân đã thực hiện vào thời gian đó;
(ix) Rà
soát về sự phù hợp của các hành động khắc phục trước đó đối với quá trình sản
xuất hay thiết bị;
(x) Các cam
kết sau bán hàng đối với các sản phẩm mới hoặc sản phẩm có thay đổi;
(xi) Tình
trạng thẩm định của các thiết bị và hệ thống phụ trợ liên quan, ví dụ hệ thống
HVAC (gia nhiệt, thông gió, điều hòa không khí), hệ thống nước, khí nén và báo
cáo kết quả theo dõi hoạt động của các thiết bị và hệ thống này;
(xii) Rà
soát về các thỏa thuận kỹ thuật để đảm bảo rằng chúng được cập nhật.
1.11. Nhà
sản xuất, và chủ sở hữu giấy phép lưu hành, nếu khác nhau, phải đánh giá kết
quả của các báo cáo rà soát, và đánh giá xem các hành động khắc phục phòng ngừa
hay thẩm định lại nào phải thực hiện theo yêu cầu của hệ thống chất lượng. Các
hành động khắc phục phòng ngừa phải hoàn thành kịp thời và có hiệu quả theo quy
trình quy định. Phải có quy trình cho việc quản lý liên tục và xem xét các hoạt
động này, và tính hiệu quả của các quy trình này phải được xác nhận trong quá
trình tự thanh tra. Rà soát chất lượng có thể được nhóm lại theo loại sản phẩm,
ví dụ dạng bào chế rắn, dạng lỏng, các sản phẩm vô trùng, v.v… theo cơ sở khoa
học.
Trường hợp
chủ sở hữu giấy phép lưu hành không phải là nhà sản xuất, phải có văn bản thỏa
thuận về kỹ thuật giữa các bên trong đó xác định rõ trách nhiệm của mỗi bên đối
với việc xem xét chất lượng. Người có thẩm quyền chứng nhận xuất xưởng lô cùng
với chủ sở hữu giấy phép lưu hành phải đảm bảo rằng việc xem xét đánh giá chất
lượng được thực hiện kịp thời và chính xác.
Quản lý rủi
ro chất lượng
1.12. Quản
lý rủi ro về chất lượng là quá trình đánh giá, kiểm soát, cung cấp thông tin và
xem xét một cách có hệ thống các nguy cơ đối với chất lượng của các sản phẩm
thuốc. Hệ thống có thể được áp dụng với cả phòng ngừa và quá trình hồi cứu.
1.13. Nguyên
tắc của Quản lý rủi ro về chất lượng:
(i) Đánh
giá các nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm dựa trên các kiến thức khoa học,
kinh nghiệm trong sản xuất và các nguyên tắc cơ bản để bảo vệ người bệnh;
(ii) Mức độ
triển khai, hình thức và hồ sơ tài liệu của quá trình QRM phải tương ứng với
mức độ rủi ro.
Ví dụ về
các quy trình và ứng dụng quản lý rủi ro chất lượng có thể tìm đọc trong Phụ chương
20 hoặc ICH Q9.
Chương II
NHÂN SỰ
Nguyên tắc
Việc sản
xuất dược phẩm chuẩn xác phải dựa vào con người. Vì vậy, phải có đủ nhân viên
có trình độ chuyên môn để thực hiện tất cả các nhiệm vụ thuộc trách nhiệm của
nhà sản xuất. Mỗi nhân viên phải hiểu rõ trách nhiệm cá nhân và phải được ghi
vào hồ sơ. Tất cả nhân viên phải nhận thức được các nguyên tắc của Thực hành
tốt sản xuất ảnh hưởng đến họ và phải được đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục,
phù hợp với nhu cầu của họ, kể cả các hướng dẫn vệ sinh.
Quy định
chung
2.1. Nhà
sản xuất phải có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh nghiệm thực
tế phù hợp. Người quản lý cấp cao phải được xác định và được cung cấp cơ sở phù
hợp và tương xứng (nhân sự, tài chính, nguyên vật liệu, nhà xưởng và trang
thiết bị) để thực hiện và duy trì hệ thống chất lượng dược phẩm và phát huy
hiệu quả của nó. Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá nhiều khiến có
thể dẫn đến nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm.
2.2. Nhà
sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức nêu mối quan hệ giữa trưởng bộ phận sản
xuất, trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng và áp dụng cho trưởng bộ phận đảm bảo
chất lượng hoặc bộ phận chất lượng theo điểm 2.5 và vị trí của người được ủy
quyền phải được thể hiện rõ ràng theo các cấp bậc quản lý.
2.3. Những
người chịu trách nhiệm phải có nhiệm vụ cụ thể được ghi trong bản mô tả công
việc và có đủ thẩm quyền để thực thi trách nhiệm của mình. Nhiệm vụ của họ có
thể được ủy quyền cho người cấp phó đáp ứng trình độ chuyên môn. Không nên có
những kẻ hở hoặc chồng chéo thiếu lý giải về trách nhiệm của các nhân viên liên
quan đến việc áp dụng Thực hành tốt sản xuất.
2.4. Người
quản lý cao cấp có trách nhiệm cao nhất cho việc đảm bảo có sẵn hệ thống chất
lượng dược phẩm hiệu quả, nguồn nhân lực phù hợp, với vai trò, trách nhiệm và
thẩm quyền được quy định, thông báo và thực hiện trong toàn bộ tổ chức. Người
quản lý cấp cao thiết lập một chính sách chất lượng mô tả toàn bộ mục đích và
định hướng của công ty liên quan đến chất lượng, và đảm bảo sự phù hợp hiệu quả
của hệ thống chất lượng dược phẩm với sự tuân thủ GMP thông qua quá trình xem
xét, rà soát.
Nhân viên
chủ chốt
2.5. Người
quản lý cấp cao bổ nhiệm người quản lý chủ chốt bao gồm trưởng bộ phận sản
xuất, trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng, nếu ít nhất một trong những người này
không chịu trách nhiệm về xuất sản phẩm thì phải chỉ định người được ủy quyền
ký xuất xưởng. Thông thường, các vị trí chủ chốt do nhân viên chính thức đảm
nhiệm. Trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc
lập với nhau. Trong các công ty lớn, có thể ủy quyền một số chức năng được liệt
kê trong mục 2.7, 2.8 và 2.9. Thêm vào đó, phụ thuộc vào quy mô và cơ cấu tổ
chức của công ty, trưởng phòng đảm bảo chất lượng có thể độc lập với trưởng bộ
phận chất lượng. Trong trường hợp đã sẵn có chức năng này, một số trách nhiệm
được mô tả tại điểm 2.7, 2.8, 2.9 được chia sẻ với trưởng bộ phận kiểm tra chất
lượng và trưởng bộ phận sản xuất và người quản lý cấp cao phải xem xét đến vai
trò, trách nhiệm và thẩm quyền của từng vị trí.
2.6. Trách
nhiệm của người được ủy quyền được mô tả trong yêu cầu của quốc gia và có thể
tóm tắt như sau:
a) Người
được ủy quyền phải đảm bảo rằng mỗi lô sản phẩm được sản xuất và kiểm tra chất
lượng phù hợp với luật pháp hiện hành của quốc gia và phù hợp với yêu cầu của
Giấy phép lưu hành sản phẩm.
b) Người
được ủy quyền phải đáp ứng được các yêu cầu về tiêu chuẩn được quy định tại luật
pháp quốc gia, liên tục và thường xuyên chuyển giao từ người nắm giữ Giấy phép
lưu hành sản phẩm để thực hiện trách nhiệm của họ.
c) Trách
nhiệm của người được ủy quyền có thể được ủy nhiệm lại, tuy nhiên chỉ ủy nhiệm
lại cho người được ủy quyền khác.
2.7. Trưởng
bộ phận sản xuất nhìn chung có những trách nhiệm sau:
(i) đảm bảo
sản phẩm được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ phù hợp để đạt được chất
lượng yêu cầu;
(ii) phê
duyệt các hướng dẫn liên quan đến thao tác sản xuất và đảm bảo các thao tác này
được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
(iii) đảm
bảo hồ sơ sản xuất được người có thẩm quyền đánh giá bởi người được ủy quyền.
(iv) đảm
bảo việc hiệu chuẩn và bảo trì bảo dưỡng cơ sở và thiết bị thuộc bộ phận mình;
(v) đảm bảo
các thẩm định thích hợp đã được thực hiện;
(vi) đảm
bảo việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên theo quy định của
đơn vị và điều chỉnh tùy theo nhu cầu.
2.8. Trưởng
bộ phận kiểm tra chất lượng nhìn chung có những trách nhiệm sau:
(i) duyệt
chấp thuận hoặc từ chối nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao gói, sản phẩm trung
gian, bán thành phẩm và thành phẩm, nếu thấy phù hợp;
(ii) đảm
bảo tất cả các phép thử cần thiết đã được thực hiện và các hồ sơ liên quan được
đánh giá;
(iii) phê
duyệt các tiêu chuẩn, hướng dẫn lấy mẫu, phương pháp thử và các quy trình kiểm
tra chất lượng khác;
(iv) phê
duyệt và theo dõi các chuyên viên phân tích hợp đồng;
(v) đảm bảo
việc hiệu chuẩn và bảo trì bảo dưỡng cơ sở, thiết bị thuộc bộ phận mình;
(vi) đảm
bảo các thẩm định thích hợp đã được thực hiện;
(vii) đảm
bảo việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục theo quy định cho nhân viên của
đơn vị và điều chỉnh tùy theo nhu cầu.
Các nhiệm
vụ khác của bộ phận kiểm tra chất lượng được tóm tắt ở Chương
6.
2.9. Trưởng
bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng và các vị trí liên quan,
trưởng bộ phận đảm bảo chất lượng hoặc trưởng bộ phận chất lượng có một số
trách nhiệm chung, hoặc cùng thực hiện liên quan đến chất lượng bao gồm việc
thiết lập, thực hiện một cách hiệu quả, giám sát kiểm soát và bảo trì bảo dưỡng
hệ thống chất lượng dược phẩm. Tùy theo quy chế quốc gia, những trách nhiệm này
có thể bao gồm:
(i) phê
duyệt các văn bản quy trình và các tài liệu khác, kể cả các sửa đổi;
(ii) theo
dõi và kiểm soát môi trường sản xuất;
(iii) vệ
sinh nhà máy;
(iv) thẩm
định quy trình;
(v) đào
tạo;
(vi) phê
chuẩn và giám sát các nhà cung cấp nguyên vật liệu;
(vii) phê
chuẩn và giám sát các nhà sản xuất hợp đồng và nhà phân phối bên ngoài theo hợp
đông đối với các hoạt động liên quan đến GMP;
(viii) quy
định và giám sát các điều kiện bảo quản nguyên liệu và sản phẩm;
(ix) lưu
trữ hồ sơ;
(x) giám
sát việc tuân thủ các quy định của GMP;
(xi) kiểm
tra, điều tra và lấy mẫu, nhằm theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất
lượng sản phẩm.
(xii) tham
gia vào việc quản lý đánh giá và liên tục cải tiến quá trình sản xuất, chất
lượng sản phẩm và hệ thống chất lượng dược phẩm.
(xiii) đảm
bảo rằng có một cơ chế thông tin và nâng cấp kịp thời và hiệu quả nhằm nâng cao
chất lượng các chủ thể đẻ có các mức quản lý phù hợp.
Đào tạo
2.10. Nhà
sản xuất phải tổ chức đào tạo cho tất cả nhân viên có nhiệm vụ trong khu vực
sản xuất hoặc phòng kiểm nghiệm (kể cả nhân viên kỹ thuật, bảo dưỡng và làm vệ
sinh), và những nhân viên khác mà hoạt động của họ có thể ảnh hưởng đến chất
lượng sản phẩm.
2.11. Bên
cạnh việc đào tạo cơ bản về lý thuyết và thực hành về Hệ thống chất lượng dược
phẩm và GMP, nhân viên mới tuyển dụng phải được đào tạo về những nội dung phù
hợp với nhiệm vụ được giao. Việc đào tạo phải liên tục, và hiệu quả đào tạo
phải được đánh giá định kỳ. Phải có chương trình đào tạo được phê duyệt chính
thức. Hồ sơ về đào tạo phải được lưu giữ.
2.12. Nhân
viên làm việc trong những khu vực có nguy cơ bị tạp nhiễm, ví dụ khu vực sạch
hoặc những khu vực xử lý các nguyên vật liệu có hoạt tính cao, độc, truyền
nhiễm hoặc dễ gây dị ứng, phải được đào tạo chuyên sâu.
2.13. Khách
tham quan và nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên cho vào khu vực
sản xuất và kiểm tra chất lượng. Nếu không tránh được việc này họ phải được
thông báo trước những thông tin có liên quan (đặc biệt là về vệ sinh cá nhân)
và được trang bị các trang phục bảo hộ cần thiết. Phải giám sát họ chặt chẽ.
2.14. Hệ
thống chất lượng dược phẩm và tất cả các biện pháp có khả năng nâng cao nhận
thức và việc thực hiện đảm bảo chất lượng phải được bàn luận thấu đáo trong các
khoá đào tạo.
Vệ sinh cá
nhân
2.15. Phải
thiết lập và điều chỉnh các chương trình vệ sinh chi tiết tùy theo yêu cầu khác
nhau trong nhà máy. Chương trình phải bao gồm các quy trình liên quan đến sức
khỏe, thực hành vệ sinh và trang phục của nhân viên. Tất cả những người có
nhiệm vụ làm việc trong khu vực sản xuất và kiểm nghiệm phải hiểu và tuân thủ
nghiêm ngặt các quy trình này. Chương trình vệ sinh phải được ban quản lý khuyến
khích và được thảo luận rộng rãi trong các khóa đào tạo.
2.16. Tất
cả nhân viên phải được kiểm tra sức khỏe khi tuyển dụng. Điều này thuộc trách
nhiệm của nhà sản xuất, xuất phát từ nhận thức rằng hướng dẫn đảm bảo điều kiện
sức khỏe có thể liên quan đến chất lượng sản phẩm. Sau lần kiểm tra sức khỏe
ban đầu, phải thực hiện khám sức khỏe định kỳ.
2.17. Phải
thực hiện các biện pháp để đảm bảo một cách khả thi rằng không có người nào bị
bệnh nhiễm trùng hoặc có vết thương hở trên cơ thể được tham gia trong sản xuất
dược phẩm.
2.18. Mọi
nhân viên khi vào khu vực sản xuất phải mặc quần áo bảo hộ phù hợp với các thao
tác thực hiện.
2.19. Phải
cấm ăn, uống, nhai, hút thuốc, hoặc giữ thực phẩm, thức uống, thuốc hút hoặc
thuốc chữa bệnh cá nhân trong khu vực sản xuất và bảo quản. Nói chung, phải cấm
mọi hành động không hợp vệ sinh trong khu vực sản xuất hoặc các khu vực khác mà
có thể ảnh hưởng bất lợi đến sản phẩm.
2.20. Nhân
viên vận hành phải tránh tiếp xúc bằng tay với sản phẩm hở cũng như bất kỳ bộ
phận nào của thiết bị có tiếp xúc với sản phẩm.
2.21. Nhân
viên phải được hướng dẫn sử dụng các phương tiện rửa tay.
2.22. Yêu
cầu cụ thể đối với sản xuất các nhóm sản phẩm đặc biệt được đề cập trong Hướng
dẫn bổ sung, ví dụ chế phẩm vô trùng.
Chuyên gia
tư vấn
2.23.
Chuyên gia tư vấn phải có trình độ học vấn, được đào tạo và có kinh nghiệm hoặc
có những kết hợp phù hợp để thực hiện tư vấn cho chủ đề mà họ tham gia.
Phải lưu
giữ hồ sơ ghi rõ tên, địa chỉ, tiêu chuẩn và loại hình dịch vụ mà chuyên gia tư
vấn cung cấp.
Chương III
NHÀ XƯỞNG VÀ THIẾT BỊ
Nguyên tắc
Nhà xưởng
phải có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với các
thao tác sản xuất sẽ diễn ra. Bố trí mặt bằng và thiết kế của nhà xưởng phải
nhằm mục đích giảm tối đa nguy cơ sai sót và đảm bảo làm vệ sinh cũng như bảo
dưỡng có hiệu quả để tránh nhiễm chéo, tích tụ bụi hoặc rác, và nói chung, bất
kỳ ảnh hưởng bất lợi nào tới chất lượng sản phẩm.
Nhà xưởng
Quy định
chung
3.1. Nhà
xưởng phải được đặt trong môi trường cùng với các biện pháp bảo vệ quá trình
sản xuất để giảm tối đa nguy cơ gây tạp nhiễm đối với nguyên liệu hoặc sản
phẩm.
3.2. Nhà
xưởng phải được bảo dưỡng cẩn thận, phải đảm bảo các hoạt động bảo dưỡng và sửa
chữa không gây bất kỳ nguy cơ nào đối với chất lượng sản phẩm. Nhà xưởng phải
được làm vệ sinh và tẩy trùng (nếu cần), theo các quy trình chi tiết bằng văn
bản.
3.3. Ánh
sáng, nhiệt độ, độ ẩm và thông gió phải phù hợp sao cho chúng không có ảnh
hưởng bất lợi trực tiếp hoặc gián tiếp tới dược phẩm trong khi sản xuất và bảo
quản, hoặc ảnh hưởng đến việc vận hành chính xác của máy móc thiết bị.
3.4. Nhà
xưởng phải được thiết kế và trang bị để có thể bảo vệ tối đa khỏi sự xâm nhập
của côn trùng hoặc các động vật khác.
3.5. Phải
có các biện pháp để ngăn người không có thẩm quyền ra vào. Không được sử dụng
các khu vực sản xuất, bảo quản hoặc kiểm tra chất lượng như là lối đi cho những
người không làm việc trong đó.
Khu vực sản
xuất
3.6. Để hạn
chế tối đa nguy cơ gây nguy hiểm nghiêm trọng cho sức khỏe do sản phẩm bị nhiễm
chéo, phải có nhà xưởng chuyên biệt và khép kín cho việc sản xuất những dược
phẩm đặc biệt, ví dụ những nguyên vật liệu dễ gây dị ứng (ví dụ penicillin),
hoặc sinh phẩm (ví dụ các vi sinh vật sống). Việc sản xuất một số sản phẩm có
hoạt tính cao khác, như các kháng sinh, hóc môn, chất gây độc tế bào và những
sản phẩm không phải là dược phẩm, không nên tiến hành trong cùng một nhà xưởng.
Trong những trường hợp ngoại lệ, có thể chấp nhận nguyên tắc sản xuất theo
chiến dịch trong cùng nhà xưởng với điều kiện là phải đặc biệt thận trọng và có
tiến hành các thẩm định cần thiết (kể cả thẩm định quy trình vệ sinh). Việc sản
xuất các thuốc độc chuyên biệt, ví dụ như hóa chất bảo vệ thực vật hoặc hóa
chất diệt cỏ, không được phép tiến hành ở nhà xưởng dành cho sản xuất dược
phẩm.
3.7. Mặt
bằng nhà xưởng phải được bố trí sao cho việc sản xuất được thực hiện trong
những khu vực tiếp nối nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với trình tự của
các hoạt động sản xuất và tương ứng với mức độ sạch.
3.8. Phải
có đủ diện tích làm việc và bảo quản trong quá trình sản xuất để có thể đặt máy
móc thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế
tối đa nguy cơ lẫn lộn giữa các sản phẩm hoặc các thành phần của sản phẩm,
tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một
bước sản xuất hay kiểm tra nào.
3.9. Ở
những nơi nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói trực tiếp và sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm tiếp xúc với môi trường, bề mặt bên trong (của
tường, sàn và trần nhà) phải nhẵn và không có kẽ nứt cũng như chỗ nối hở, không
được sinh ra các hạt tiểu phân, cho phép làm vệ sinh, và tẩy trùng nếu cần, dễ
dàng và có hiệu quả.
3.10. Các
ống dẫn, máng đèn, các điểm thông gió và các dịch vụ khác phải được thiết kế và
lắp đặt sao cho tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh. Khi bảo dưỡng, phải tiếp
cận những dịch vụ này từ bên ngoài khu vực sản xuất, nếu được.
3.11. Các
đường thoát nước phải đủ lớn, được thiết kế và trang bị để tránh trào ngược.
Nếu có thể, phải tránh đường thoát nước hở. Nhưng nếu cần thiết phải có thì nên
xây nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng.
3.12. Khu
vực sản xuất phải được thông gió hiệu quả, có các thiết bị kiểm soát không khí
(bao gồm nhiệt độ, độ ẩm và lọc) phù hợp với sản phẩm đang được sản xuất, với
các hoạt động thực hiện và với môi trường bên ngoài.
3.13. Việc
cân nguyên liệu ban đầu thường được thực hiện trong một phòng cân riêng được
thiết kế cho mục đích này.
3.14.
Trường hợp phát sinh bụi (ví dụ, trong khi lấy mẫu, cân, trộn và thao tác chế
biến, đóng gói sản phẩm khô), phải có các quy định đặc biệt để tránh nhiễm chéo
và dễ dàng làm vệ sinh.
3.15. Khu
vực xưởng đóng gói dược phẩm phải được thiết kế và bố trí đặc biệt để tránh lẫn
lộn, tạp nhiễm và nhiễm chéo.
3.16. Khu
vực sản xuất phải đủ sáng, đặc biệt ở những nơi thực hiện việc kiểm tra bằng
mắt thường trong quá trình sản xuất.
3.17. Kiểm
soát trong quá trình có thể được thực hiện trong khu vực sản xuất với điều kiện
là chúng không gây nguy cơ cho sản xuất.
Khu vực bảo
quản
3.18. Khu
vực bảo quản phải đủ rộng, cho phép bảo quản có trật tự nhiều loại nguyên vật
liệu và sản phẩm, có sự phân biệt và cách ly phù hợp: nguyên liệu ban đầu và
nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản
phẩm biệt trữ, sản phẩm đã được phép xuất, sản phẩm bị loại, bị trả về hay sản
phẩm thu hồi.
3.19. Khu
vực bảo quản phải được thiết kế hoặc điều chỉnh để đảm bảo điều kiện bảo quản
tốt. Đặc biệt là phải sạch sẽ, khô ráo, đủ ánh sáng và duy trì ở nhiệt độ chấp
nhận được. Các khu vực yêu cầu điều kiện bảo quản đặc biệt (ví dụ như về nhiệt
độ, độ ẩm) thì phải đảm bảo các điều kiện này, kiểm soát, theo dõi và ghi chép
lại một cách thích hợp.
3.20. Khu
vực nhận và xuất hàng phải bố trí tách biệt và bảo vệ được nguyên vật liệu và
sản phẩm trước thời tiết. Khu vực tiếp nhận phải được thiết kế và trang bị cho
phép các thùng nguyên liệu được làm sạch nếu cần trước khi bảo quản.
3.21. Khi
biệt trữ được bảo đảm bằng cách bảo quản ở những khu vực riêng biệt, những khu
vực này phải có biển hiệu rõ ràng và chỉ những người có thẩm quyền mới được
phép ra vào. Nếu sử dụng một hệ thống khác thay thế để thay thế biệt trữ cơ học
hệ thống đó phải đảm bảo an toàn ở mức tương đương.
3.22.
Thường phải có khu vực riêng để lấy mẫu nguyên liệu ban đầu. Nếu lấy mẫu ở
trong khu vực bảo quản, phải tiến hành sao cho có thể tránh được tạp nhiễm hoặc
nhiễm chéo.
3.23. Phải
bảo quản riêng biệt các nguyên liệu và sản phẩm bị loại, thu hồi hoặc bị trả
về.
3.24.
Nguyên liệu hoặc sản phẩm có hoạt tính cao phải được bảo quản trong các khu vực
an toàn và được bảo vệ.
3.25.
Nguyên vật liệu bao gói in sẵn được coi là rất quan trọng trong việc đảm bảo
dược phẩm đúng với nội dung trên nhãn, đặc biệt chú ý đến việc lấy mẫu, bảo
quản an toàn và bảo vệ những nguyên vật liệu này.
Khu vực
kiểm tra chất lượng
3.26. Thông
thường, Phòng kiểm nghiệm phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Những khu
vực tiến hành phép thử sinh học, vi sinh, hoặc thử đồng vị phóng xạ phải cách
biệt nhau.
3.27. Phòng
kiểm nghiệm phải được thiết kế phù hợp với các hoạt động sẽ tiến hành tại đó.
Phải có đủ diện tích để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo, đủ diện tích phù hợp để
bảo quản mẫu, chất chuẩn (nếu cần, có hệ thống làm mát), dung môi, thuốc thử và
hồ sơ.
3.28. Phải
bố trí phòng riêng để bảo vệ các dụng cụ có độ nhạy khỏi rung động, nhiễu điện
từ, ẩm, v.v.
3.29. Phải
có các yêu cầu đặc biệt đối với phòng kiểm nghiệm xử lý các chất đặc biệt, như
các mẫu sinh học hoặc chất phóng xạ.
Các khu phụ
3.30. Các
phòng vệ sinh và nghỉ giải lao phải tách biệt khỏi khu vực sản xuất và kiểm
nghiệm.
3.31. Phòng
thay và lưu giữ quần áo, khu vực tắm rửa và vệ sinh phải dễ dàng tiếp cận và
phù hợp với số người sử dụng. Nhà vệ sinh không được thông trực tiếp với khu
vực sản xuất và bảo quản.
3.32. Nếu điều
kiện cho phép, xưởng bảo dưỡng nên tách khỏi khu vực sản xuất. Nếu phụ tùng và
dụng cụ được để trong khu vực sản xuất, phải để trong phòng hoặc tủ có khoá
dành riêng cho mục đích đó.
3.33. Nhà
nuôi động vật phải cách ly khỏi các khu vực khác, với lối ra vào riêng (lối vào
chỉ riêng cho động vật) và thiết bị xử lý không khí riêng.
Trang thiết
bị
3.34. Thiết
bị sản xuất phải được thiết kế, bố trí và bảo trì phù hợp với mục đích dự định
của chúng.
3.35. Các
thao tác sửa chữa và bảo dưỡng không được gây ra bất kỳ nguy hại nào đến chất
lượng sản phẩm.
3.36. Thiết
bị sản xuất phải được thiết kế sao cho có thể làm vệ sinh dễ dàng và triệt để.
Thiết bị phải được làm sạch theo các quy trình chi tiết bằng văn bản và chỉ
được bảo quản trong điều kiện sạch và khô.
3.37. Thiết
bị rửa và làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng hợp lý để không là nguồn
tạp nhiễm.
3.38. Thiết
bị phải được lắp đặt sao cho ngăn ngừa được mọi nguy cơ sai sót hoặc tạp nhiễm.
3.39. Máy
móc thiết bị sản xuất không được gây nguy hiểm cho sản phẩm. Những bộ phận của
máy móc thiết bị sản xuất có tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, tạo
ra thêm chất hay hấp thu chất ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản
phẩm.
3.40. Phải
có cân và thiết bị đo lường có khoảng và độ chính xác phù hợp cho hoạt động sản
xuất và kiểm tra chất lượng.
3.41. Thiết
bị đo lường, cân, thiết bị ghi và kiểm tra phải được hiệu chuẩn và kiểm tra
định kỳ bằng các phương pháp thích hợp. Phải duy trì việc ghi chép đầy đủ các
thử nghiệm.
3.42. Các
đường ống cố định phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ nội dung bên trong và hướng
dòng chảy, nếu thích hợp.
3.43. Các
đường ống nước cất, khử ion hóa và, nếu cần, các đường ống nước khác phải được
làm vệ sinh theo các quy trình bằng văn bản trong đó trình bày chi tiết giới
hạn hành động đối với nhiễm vi sinh vật và các biện pháp sẽ được thực hiện.
3.44. Trang
thiết bị hư hỏng phải đưa ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng, nếu
có thể, hoặc ít nhất phải được dán nhãn rõ ràng là đã hỏng.
Chương IV
HỒ SƠ TÀI LIỆU
Nguyên tắc
Hồ sơ tài
liệu tốt là một bộ phận cấu thành thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng và
là giải pháp để quản lý việc tuân thủ các nguyên tắc, yêu cầu của GMP. Phải xác
định đầy đủ các loại hồ sơ tài liệu và phương tiện ghi khác nhau được sử dụng
trong Hệ thống quản lý chất lượng của nhà sản xuất. Hồ sơ tài liệu có thể tồn
tại dưới các hình thức khác nhau, bao gồm dạng giấy, phương tiện điện tử hoặc
hình ảnh. Mục đích chính của hồ sơ tài liệu là phải thiết lập, kiểm soát, theo
dõi và ghi lại tất cả các hoạt động có ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến
tất cả các khía cạnh chất lượng của dược phẩm. Bên cạnh việc cung cấp đầy đủ
ghi chép về các quá trình và đánh giá nhận xét, Hệ thống quản lý chất lượng
phải bao gồm các hướng dẫn đủ tường tận để tạo thuận lợi cho sự hiểu biết thống
nhất về các quy định, qua đó có thể chứng minh việc áp dụng liên tục các quy
định.
Có hai loại
hồ sơ tài liệu chủ yếu được sử dụng để quản lý và ghi chép việc tuân thủ GMP:
hướng dẫn (lời hướng dẫn, các yêu cầu) và hồ sơ/báo cáo. Phải áp dụng phù hợp
thực hành tốt hồ sơ tài liệu đối với từng loại hồ sơ tài liệu.
Phải thực
hiện các kiểm soát thích hợp để đảm bảo tính chuẩn xác, tính toàn vẹn, tính rõ
ràng và có sẵn của hồ sơ tài liệu. Tài liệu hướng dẫn không được có lỗi và ở
dạng văn bản. Thuật ngữ “văn bản” có nghĩa là được ghi chép, hoặc tài liệu trên
phương tiện mà từ đó các dữ liệu có thể được diễn tả ở hình thức đọc được của
con người.
Hồ sơ tài
liệu yêu cầu của GMP (theo loại)
Hồ sơ tổng
thể nhà máy: Là văn bản mô tả các hoạt động liên quan đến GMP của nhà sản xuất.
Loại Hướng
dẫn (các hướng dẫn, hoặc quy định):
Tiêu chuẩn: Mô tả chi
tiết các yêu cầu mà sản phẩm hoặc nguyên vật liệu sử dụng hay thu được trong
quá trình sản xuất phải theo đúng. Tiêu chuẩn được sử dụng làm cơ sở cho việc
đánh giá chất lượng.
Công thức
sản xuất, Hướng dẫn chế biến, đóng gói và thử nghiệm: Cung cấp
chi tiết tất cả các nguyên liệu ban đầu, thiết bị và hệ thống máy tính (nếu có)
sẽ được sử dụng và quy định các hướng dẫn về quá trình chế biến, đóng gói, lấy mẫu
và thử nghiệm. Phải xác định các kiểm soát trong quá trình và kỹ thuật phân
tích quy trình sử dụng, cùng với các tiêu chí chấp nhận, khi thích hợp.
Quy trình: (hay còn
gọi là Quy trình Thao tác Chuẩn, hoặc SOPs), đưa ra các chỉ dẫn để thực hiện
một số thao tác.
Đề cương: cung cấp
hướng dẫn về thực hiện và ghi chép các thao tác nên thận trọng.
Hợp đồng Kỹ
thuật: là hợp đồng được nhất trí giữa bên giao và bên nhận hợp đồng đối
với các hoạt động thuê ngoài.
Loại Ghi
chép / Báo cáo:
Các ghi
chép: cung cấp bằng chứng về các hoạt động khác nhau đã thực hiện để
chứng minh việc tuân thủ hướng dẫn, ví dụ, các hoạt động, các sự cố, việc điều
tra, và lịch sử của mỗi lô sản phẩm trong trường hợp sản xuất theo lô, kể cả
việc phân phối chúng. Các ghi chép bao gồm cả dữ liệu thô được sử dụng để tạo
ra các hồ sơ khác. Đối với hồ sơ điện tử, quy định người sử dụng phải xác định
dữ liệu nào sẽ được sử dụng là dữ liệu thô. Ít nhất, tất cả dữ liệu làm cơ sở
cho quyết định chất lượng phải được xác định là dữ liệu thô.
Giấy chứng
nhận Phân tích / Phiếu kiểm nghiệm: cung cấp
một bản tóm tắt kết quả thử nghiệm về mẫu sản phẩm hoặc nguyên liệu cùng với
việc đánh giá về sự phù hợp với tiêu chuẩn đã công bố.
Báo cáo: tài liệu
quản lý các dự án, kiểm tra, hoặc điều tra đặc biệt cùng với kết quả, kết luận
và khuyến nghị.
Sự hình
thành và quản lý hồ sơ tài liệu
4.1. Tất cả
các loại văn bản phải được xác định và đính kèm. Các quy định áp dụng tương tự
với mọi hình thức của loại phương tiện ghi chép. Các hệ thống phức tạp, đòi hỏi
phải được hiểu, ghi chép, thẩm định cẩn thận và kiểm soát phù hợp. Nhiều tài
liệu (các hướng dẫn và/hoặc hồ sơ) có thể tồn tại ở dạng ghép, nghĩa là một số
yếu tố điện tử và các yếu tố khác trên giấy. Mối quan hệ và các biện pháp quản
lý đối với tài liệu gốc, bản sao chính thức, các ghi chép và xử lý dữ liệu phải
được định rõ cho cả hệ thống ghép và hệ thống thuần nhất. Phải thực hiện việc
quản lý thích hợp đối với tài liệu điện tử, chẳng hạn như các mẫu, hình thức và
văn bản gốc. Phải có sự kiểm soát thích hợp để đảm bảo tính toàn vẹn của hồ sơ trong
suốt quá trình lưu trữ.
4.2. Hồ sơ
tài liệu phải được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận
trọng. Hồ sơ tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản
xuất và lưu hành. Việc sao chụp tài liệu làm việc từ văn bản gốc không được để
xảy ra bất kỳ sai sót nào trong quá trình sao chụp.
4.3. Tài
liệu có nội dung hướng dẫn phải được người có thẩm quyền phù hợp phê chuẩn, ký
và ghi ngày. Tài liệu phải có nội dung rõ ràng và có thể xác định duy nhất.
Phải xác định ngày có hiệu lực.
4.4. Tài
liệu có nội dung hướng dẫn phải được trình bày một cách trật tự và dễ kiểm tra.
Văn phong và ngôn ngữ của tài liệu phải phù hợp với mục đích sử dụng của chúng.
Quy trình thao tác chuẩn, hướng dẫn và phương pháp làm việc phải bằng văn bản
theo văn phong mệnh lệnh bắt buộc.
4.5. Hồ sơ
tài liệu phải thường xuyên được rà soát và cập nhật. Khi một tài liệu đã được
sửa đổi, phải có hệ thống ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ.
4.6. Không
nên viết tay tài liệu; tuy nhiên, trường hợp hồ sơ tài liệu đòi hỏi phải nhập
số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không tẩy xoá được. Phải có
đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó.
Thực hành
tốt hồ sơ tài liệu
4.7. Việc
nhập dữ liệu bằng cách viết tay phải rõ ràng, dễ đọc, không tẩy xóa được.
4.8. Hồ sơ
phải được lập hoặc hoàn tất vào thời điểm mỗi hoạt động được thực hiện và sao
cho tất cả các hoạt động liên quan đến sản xuất dược phẩm đều có thể truy xuất.
4.9. Bất kỳ
thay đổi nào đối với một tài liệu cũng phải được ký và ghi ngày; việc thay đổi
phải bảo đảm có thể đọc được thông tin cũ. Khi phải ghi lại cả lý do thay đổi.
Lưu trữ hồ
sơ tài liệu
4.10. Phải
xác định rõ hồ sơ nào liên quan đến từng hoạt động sản xuất và được lưu ở đâu.
Phải thực hiện các kiểm soát an toàn để đảm bảo tính toàn vẹn của hồ sơ trong
suốt thời gian lưu trữ và xác nhận, khi thích hợp.
4.11. Quy
định cụ thể áp dụng đối với hồ sơ lô là phải được lưu trữ một năm sau khi lô
liên quan hết hạn dùng hoặc tối thiểu là năm năm sau chứng nhận lô của Người
được ủy quyền, tùy theo thời gian nào là dài hơn. Đối với các dược phẩm nghiên
cứu, hồ sơ lô phải lưu trữ tối thiểu năm năm sau khi hoàn thành hoặc chính thức
ngừng thử lâm sàng lần cuối mà trong đó lô thuốc được sử dụng. Các quy định
khác về lưu trữ hồ sơ tài liệu có thể được nêu trong luật liên quan với loại
sản phẩm cụ thể (ví dụ, các dược phẩm điều trị tiên tiến) và quy định áp dụng
thời gian lưu trữ dài hơn đối với một số tài liệu.
4.12. Đối
với các loại hồ sơ tài liệu khác, thời hạn lưu trữ sẽ tùy thuộc vào hoạt động kinh
doanh mà tài liệu đó chứng minh. Hồ sơ tài liệu quan trọng, kể cả dữ liệu thô
(ví dụ, tài liệu liên quan tới thẩm định hoặc độ ổn định), xác nhận thông tin
trong Giấy phép lưu hành phải được lưu trữ trong thời gian giấy phép còn hiệu
lực. Có thể cân nhắc cho bỏ một tài liệu nào đó khi dữ liệu đã được thay thế
bởi một tập hợp đầy đủ các dữ liệu mới (ví dụ, dữ liệu thô cung cấp báo cáo
thẩm định hoặc báo cáo độ ổn định). Phải ghi lại lý do về việc loại bỏ này và
phải lưu ý đến quy định về lưu trữ hồ sơ lô; ví dụ, trong trường hợp dữ liệu
thẩm định quy trình, dữ liệu thô đi kèm phải được lưu trữ trong thời hạn bằng
với hồ sơ của tất cả các lô xuất xưởng đã được xác nhận trên cơ sở thực hiện
thẩm định đó.
Mục sau đây
đưa ra một số ví dụ về các tài liệu quan trọng. Hệ thống quản lý chất lượng
phải mô tả tất cả các tài liệu cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm và sự
an toàn của người bệnh.
Tiêu chuẩn
4.13. Phải
có các tiêu chuẩn được phê duyệt phù hợp và ghi ngày đối với nguyên liệu ban
đầu, vật liệu bao gói và thành phẩm.
Tiêu chuẩn
đối với nguyên liệu ban đầu và vật liệu bao gói
4.14. Tiêu
chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn nếu thích
hợp phải có mô tả đối với nguyên vật liệu, hoặc tham chiếu tới, nếu thích hợp:
a) tên được
đặt (nếu có thể nêu cả tên INN) và mã số nội bộ;
b) tham
chiếu đến chuyên luận của dược điển, nếu có
c) các yêu
cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép.
d) tuỳ
thuộc vào yêu cầu của công ty, tiêu chuẩn có thể có thêm các thông tin khác, ví
dụ như:
e) nhà cung
cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên vật liệu;
f) một mẫu
bao bì có in ấn;
g) hướng
dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện;
h) điều
kiện bảo quản và các thận trọng;
i) thời hạn
bảo quản tối đa trước khi kiểm nghiệm lại.
Tiêu chuẩn
đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
4.15. Phải
có tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm của các công đoạn
trọng yếu hoặc sản phẩm trung gian và bán thành phẩm được mua hay gửi đi. Tiêu
chuẩn sản phẩm trung gian hay bán thành phẩm phải tương tự như tiêu chuẩn của
nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm, nếu phù hợp.
Tiêu chuẩn
đối với thành phẩm
4.16. Tiêu
chuẩn thành phẩm phải bao gồm hoặc tham chiếu tới:
a) tên sản
phẩm và mã tham khảo nếu có;
b) tên mỗi
hoạt chất (và tên chung quốc tế không bị sở hữu - INN, nếu có);
c) công
thức hoặc tham chiếu công thức;
d) mô tả
dạng bào chế và chi tiết đóng gói;
e) hướng
dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện;
f) yêu cầu
về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép;
g) điều
kiện bảo quản và các thận trọng nếu có;
h) tuổi
thọ.
Công thức
sản xuất và hướng dẫn chế biến
Phải có
công thức gốc và hướng dẫn chế biến bằng văn bản, được phê duyệt cho từng sản
phẩm và cỡ lô sẽ sản xuất.
4.17. Công
thức gốc phải có:
a) tên sản
phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn của nó;
b) mô tả
dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô;
c) danh mục
các nguyên liệu ban đầu được sử dụng (tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được
mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo thống nhất cho loại nguyên liệu đó (cần nêu
rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá trình chế biến);
d) công bố
sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và sản lượng sản phẩm trung
gian, nếu có.
4.18. Hướng
dẫn chế biến phải bao gồm:
a) nêu địa điểm
chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu;
b) các
phương pháp, hoặc tham chiếu phương pháp, được sử dụng để chuẩn bị và vận hành
các máy móc thiết bị quan trọng, ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay
đổi sản phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, vô trùng, sử dụng;
c) hướng
dẫn chế biến chi tiết lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra nguyên vật liệu, xử
lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ);
d) hướng
dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản xuất và các giới hạn tương ứng;
e) phải quy
định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì, nhãn và các điều kiện bảo quản đặc
biệt;
f) những điều
phải đặc biệt thận trọng.
Hướng dẫn
đóng gói
4.19. Phải
có các hướng dẫn đóng gói chính thức được phê duyệt cho mỗi sản phẩm, quy cách
đóng gói và dạng đóng gói. Các hướng dẫn thường bao gồm, hoặc có tham chiếu,
những nội dung sau:
a) tên sản
phẩm;
b) mô tả
dạng bào chế, hàm lượng, và đường sử dụng nếu có;
c) quy cách
đóng gói được nêu bằng số lượng, trọng lượng, hoặc thể tích sản phẩm trong bao
bì ngoài cùng;
d) danh mục
đầy đủ tất cả các nguyên vật liệu bao gói cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số
lượng, cỡ, và dạng, có mã hoặc số tham khảo liên quan đến tiêu chuẩn cho mỗi
loại nguyên vật liệu bao gói;
e) nếu phù
hợp, có ví dụ hoặc bản sao của nguyên vật liệu có in ấn có liên quan và mẫu của
chúng, trên đó chỉ rõ chỗ nào ghi số lô và ngày hết hạn;
f) phải
kiểm tra để đảm bảo thiết bị và nơi sản xuất không còn những sản phẩm, tài liệu
hoặc nguyên vật liệu không cần cho hoạt động đóng gói theo kế hoạch (dọn quang
dây chuyền), thiết bị đã sạch và phù hợp để sử dụng.
f) các thận
trọng đặc biệt phải được thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị
đóng gói nhằm đảm bảo đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt
động đóng gói;
g) mô tả
thao tác đóng gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng, và máy móc
thiết bị sử dụng;
h) chi tiết
những lần kiểm tra trong quá trình đóng gói, có hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn
cho phép.
Hồ sơ chế
biến lô
4.20. Phải
lưu giữ hồ sơ chế biến lô cho mỗi lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần
liên quan của Công thức Sản xuất và Hướng dẫn Chế biến được phê duyệt hiện tại,
và phải có các thông tin sau:
a) Tên và
số lô của sản phẩm;
b) ngày và
giờ bắt đầu, ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ
hoàn thành việc sản xuất;
c) tên
người chịu trách nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất;
d) chữ ký
tắt của nhân viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và, nếu phù hợp, của người
kiểm tra mỗi thao tác (ví dụ khi cân);
e) số lô và/hoặc
số kiểm soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả
số lô và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
f) bất kỳ
thao tác chế biến liên có quan nào, và những máy móc thiết bị chính được sử
dụng;
g) các kiểm
tra trong quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và
kết quả;
h) lượng
sản phẩm có được ở mỗi công đoạn sản xuất trọng tâm (sản lượng), và những nhận
xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa so với sản lượng dự kiến;
i) ghi chú
về những sự cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với
công thức gốc.
Ghi chú: Trường hợp
một quy trình đã thẩm định được giám sát và kiểm tra liên tục, sau đó báo cáo
được tạo ra một cách tự động thì có thể được giới hạn để báo cáo tóm tắt việc
tuân thủ và các báo cáo số liệu đặc biệt / ngoài tiêu chuẩn (OOS).
Hồ sơ đóng
gói lô
4.21. Phải
lưu giữ Hồ sơ chế biến lô cho mỗi lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần
liên quan của công thức sản xuất và hướng dẫn chế biến được phê duyệt hiện tại,
và phải có các thông tin sau:
a) tên sản
phẩm, số lô, lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành
phẩm dự kiến, lượng thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
b) ngày và
giờ thực hiện thao tác đóng gói;
c) tên
người chịu trách nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói;
d) chữ ký
tắt của nhân viên vận hành ở các bước chính;
e) các kiểm
tra nhận dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết
quả kiểm tra trong quá trình đóng gói;
f) chi tiết
các thao tác đóng gói đã thực hiện, có nêu cả máy móc thiết bị và dây chuyền
đóng gói đã sử dụng, các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói,
hoặc hồ sơ ghi lại việc trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo quản;
g) bất cứ
khi nào có thể, lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể cả mẫu được duyệt để đem in, việc
kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông
tin in thêm nào;
h) ghi chú
về bất kỳ sự cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với hướng dẫn
đóng gói, có văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền;
i) số lượng
và số tham khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã
xuất ra đóng gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm
có được để có thể đối chiếu đầy đủ.
Quy trình
thao tác chuẩn và hồ sơ ghi chép
Tiếp nhận
4.22. Phải
có quy trình bằng văn bản và hồ sơ về việc tiếp nhận từng chuyến hàng nguyên
liệu ban đầu, (bao gồm bán thành phẩm, sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm),
bao bì sơ cấp, thứ cấp và bao bì in sẵn.
4.23. Hồ sơ
tiếp nhận phải bao gồm:
a) tên
nguyên vật liệu trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
b) tên nội
bộ và/hoặc mã nguyên vật liệu nếu khác so với tên ở mục (a);
c) ngày
nhận;
d) tên nhà
cung cấp, và nếu có thể, tên nhà sản xuất;
e) số lô
hoặc số tham khảo của nhà sản xuất; f) tổng khối lượng, và số thùng hàng đã
nhận; g) số lô quy định sau khi nhận;
h) bất kỳ
nhận xét có liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng…)
4.24. Phải
có quy trình bằng văn bản cho việc dán nhãn nội bộ, biệt trữ và bảo quản nguyên
liệu ban đầu, vật liệu bao gói và các nguyên liệu khác, nếu phù hợp.
Lấy mẫu
4.25. Phải
có quy trình bằng văn bản cho việc lấy mẫu, bao gồm phương pháp và dụng cụ sử
dụng, lượng mẫu lấy và các thận trọng cần chú ý để tránh gây nhiễm hoặc làm
giảm chất lượng nguyên liệu.
Thử nghiệm
4.26. Phải
có quy trình bằng văn bản cho việc kiểm nghiệm nguyên liệu và sản phẩm tại từng
công đoạn khác nhau của quá trình sản xuất, trong đó mô tả các phương pháp và
thiết bị sử dụng. Phải ghi lại các phép thử đã thực hiện.
Các quy
trình khác
4.27. Phải
có quy trình duyệt xuất hoặc loại bằng văn bản đối với nguyên vật liệu và sản
phẩm, và đặc biệt đối với việc xuất thành phẩm ra thị trường của người được uỷ
quyền. Phải có sẵn tất cả các hồ sơ cho Người được ủy quyền. Phải có phương
thức để chỉ dẫn về các theo dõi đặc biệt và những thay đổi đối với các dữ liệu
quan trọng.
4.28. Phải
lưu giữ hồ sơ sổ sách về việc phân phối mỗi lô sản phẩm theo trật tự, ví dụ để
tạo điều kiện cho việc thu hồi lô sản phẩm khi cần.
4.29. Phải
có các chính sách, quy trình, đề cương, báo cáo bằng văn bản và hồ sơ liên quan
về các biện pháp đã thực hiện hoặc các kết luận đạt được, cho các ví dụ sau,
nếu thích hợp:
- Thẩm định
và đánh giá các quy trình, thiết bị và các hệ thống;
- Lắp đặt
và hiệu chuẩn máy móc thiết bị;
- Chuyển
giao công nghệ;
- Bảo
dưỡng, vệ sinh và khử trùng;
- Các vấn
đề về nhân sự, bao gồm danh sách chữ ký, đào tạo về GMP và các chuyên đề kỹ
thuật, trang phục và vệ sinh cá nhân, và kiểm tra kết quả đào tạo;
- Việc theo
dõi môi trường;
- Việc kiểm
soát côn trùng;
- Khiếu
nại;
- Thu hồi;
- Trả lại;
- Kiểm soát
thay đổi;
- Điều tra
sai lệch và không phù hợp;
- Kiểm tra
nội bộ về việc tuân thủ chất lượng / GMP;
- Tóm tắt
các ghi chép (ví dụ, đánh giá chất lượng sản phẩm);
- Kiểm tra
nhà cung cấp.
4.30. Phải
có quy trình vận hành rõ ràng cho các hạng mục chính của thiết bị sản xuất và
kiểm nghiệm.
4.31. Phải
lưu giữ nhật ký của các kiểm tra phân tích, thiết bị sản xuất, và các khu vực
đã chế biến sản phẩm chủ yếu hoặc quan trọng. Nhật ký phải được dùng để ghi
chép theo thứ tự thời gian, về khu vực sử dụng, thiết bị / phương pháp, hiệu
chuẩn, bảo dưỡng, các hoạt động sửa chữa hoặc làm vệ sinh, bao gồm ngày tháng
và danh tính người thực hiện các thao tác đó.
4.32. Phải
lưu giữ bản kê tài liệu trong Hệ thống quản lý chất lượng.
Chương V
SẢN XUẤT
Nguyên tắc
Hoạt động
sản xuất phải tuân theo các quy trình được xác định rõ ràng; phải tuân thủ các
nguyên tắc của Thực hành tốt sản xuất nhằm thu được các sản phẩm có chất lượng
yêu cầu và phù hợp với giấy phép sản xuất và lưu hành.
Quy định
chung
5.1. Sản
xuất phải được thực hiện và giám sát bởi người có thẩm quyền.
5.2. Tất cả
các thao tác xử lý nguyên vật liệu và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt
trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối
đều phải thực hiện theo đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được
ghi chép lại.
5.3. Phải
kiểm tra tất cả nguyên liệu đầu vào để đảm bảo lô hàng được giao phù hợp với
đơn đặt hàng. Các thùng hàng phải được làm sạch và dán nhãn với dữ liệu quy
định.
5.4. Những
thùng hàng bị hư hại hoặc bất kỳ vấn đề nào khác có thể ảnh hưởng bất lợi đến
chất lượng của nguyên liệu phải được điều tra, ghi chép và báo cáo với Bộ phận
kiểm tra chất lượng.
5.5. Nguyên
liệu ban đầu và thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi nhận hoặc sản xuất
bằng biện pháp vật lý hoặc biện pháp hành chính, cho đến khi chúng được xuất để
sử dụng hoặc phân phối.
5.6. Sản
phẩm trung gian và bán thành phẩm mua về phải được xử lý lúc nhận như xử lý
nguyên liệu ban đầu.
5.7. Tất cả
nguyên liệu và sản phẩm phải được bảo quản trong điều kiện phù hợp do nhà sản
xuất quy định và theo một trật tự cho phép phân biệt được các lô và quay vòng
hàng tồn kho.
5.8. Phải
tiến hành kiểm tra về sản lượng và cân đối số lượng để đảm bảo không có sự khác
biệt so với giới hạn cho phép.
5.9. Thao
tác trên các sản phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp
trong cùng phòng trừ khi không có nguy cơ lẫn lộn hoặc nhiễm chéo.
5.10. Ở mọi
công đoạn của quá trình chế biến, phải bảo vệ nguyên liệu và sản phẩm tránh bị
nhiễm vi sinh vật và tạp nhiễm khác.
5.11. Khi
làm việc với nguyên liệu hoặc sản phẩm khô, phải đặc biệt thận trọng tránh tạo
ra và phát tán bụi. Phải đặc biệt chú ý điều này khi xử lý các nguyên liệu gây
mẫn cảm hoặc hoạt tính cao.
5.12. Trong
suốt thời gian chế biến, tất cả nguyên liệu, thùng chứa bán thành phẩm, các
thiết bị chính và, nếu phù hợp, các phòng sử dụng phải được dán nhãn hoặc nếu
không, phải có dấu hiệu để nhận biết sản phẩm hoặc nguyên liệu đang được chế biến,
hàm lượng (nếu thích hợp) và số lô. Nếu được, nên nêu cả công đoạn sản xuất.
5.13. Nhãn
dán lên thùng chứa, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và theo mẫu
thống nhất của công ty. Thông thường, bên cạnh cách diễn đạt trên nhãn, sẽ rất
hữu ích nếu sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng (ví dụ, đang biệt trữ, được chấp
nhận, bị loại, sạch, v.v.).
5.14. Phải
tiến hành kiểm tra để đảm bảo ống dẫn và các bộ phận khác của thiết bị sử dụng
để chuyển sản phẩm từ khu vực này sang khu vực khác được tiếp nối đúng cách.
5.15. Phải
hết sức tránh bất kỳ sai lệch nào so với hướng dẫn hoặc quy trình. Nếu một sai
lệch xảy ra, phải được người có thẩm quyền phê chuẩn bằng văn bản, với sự tham
gia của Bộ phận kiểm tra chất lượng, khi thích hợp.
5.16. Phải
hạn chế việc ra vào xưởng sản xuất, chỉ nhân viên có thẩm quyền mới được ra
vào.
5.17. Thông
thường, phải tránh việc sản xuất những sản phẩm không phải là thuốc trong khu
vực và trên các thiết bị được dành cho sản xuất dược phẩm.
Đề phòng
nhiễm chéo trong sản xuất
5.18. Phải
tránh gây nhiễm cho nguyên liệu ban đầu hoặc sản phẩm bởi một nguyên liệu hoặc
sản phẩm khác. Nguy cơ nhiễm chéo ngẫu nhiên xảy ra bắt nguồn từ việc thiếu
kiểm soát sự phát tán bụi, khí, hơi, bụi nước, hoặc sinh vật từ nguyên liệu ban
đầu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư chất trên thiết bị và từ trang
phục của người thao tác. Mức độ nghiêm trọng của nguy cơ này thay đổi tùy thuộc
vào loại chất gây nhiễm và sản phẩm bị nhiễm. Trong số các chất gây nhiễm, nguy
hiểm nhất là các nguyên liệu gây mẫn cảm cao, các chế phẩm sinh học có chứa
sinh vật sống, một số nội tiết tố, chất độc tế bào và các chất có hoạt tính cao
khác. Các sản phẩm bị nhiễm quan trọng nhất là sản phẩm dùng đường tiêm, sản
phẩm dùng với liều lượng lớn và/hoặc sản phẩm dùng kéo dài.
5.19. Phải
tránh nhiễm chéo bằng các biện pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp, ví dụ:
a) sản xuất
ở các khu vực khép kín và riêng biệt (cho những sản phẩm như penicillin,
vaccine sống, các chế phẩm vi khuẩn sống và một số sinh phẩm khác);
b) tiến hành
sản xuất theo chiến dịch (tách biệt bằng thời gian) sau đó được làm vệ sinh
thích đáng theo quy trình làm vệ sinh đã được thẩm định;
c) có các
chốt gió phù hợp, chênh lệch áp suất, hệ thống cấp và thải không khí;
d) hạn chế
tối đa nguy cơ tạp nhiễm gây ra do sự tái tuần hoàn hoặc tái lưu của không khí
không qua xử lý hoặc xử lý chưa đảm bảo;
e) mặc
trang phục bảo hộ ở những khu vực chế biến các sản phẩm; hoặc nguyên liệu;
f) sử dụng
các quy trình làm vệ sinh và khử trùng đã được đánh giá về hiệu quả;
g) sử dụng
một “hệ thống khép kín” trong sản xuất;
h) kiểm tra
dư chất;
i) sử dụng
nhãn ghi tình trạng sạch trên máy móc.
5.20. Phải
kiểm tra định kỳ các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo
các quy trình thao tác chuẩn.
Thẩm định
5.21. Các
nghiên cứu thẩm định sẽ gia tăng việc Thực hành tốt sản xuất và phải được tiến
hành theo quy trình xác định. Kết quả và kết luận phải được ghi chép.
5.22. Khi
bất cứ một công thức hoặc phương pháp sản xuất mới nào của chế phẩm được chấp
nhận, phải thực hiện các bước để chứng minh sự phù hợp của chúng với sản xuất
thường quy. Phải chứng minh rằng, một quy trình xác định, sử dụng nguyên vật
liệu và thiết bị xác định sẽ sản xuất ra một sản phẩm ổn định với chất lượng
yêu cầu.
5.23. Bất
kỳ thay đổi đáng kể nào đối với quy trình sản xuất, kể cả các thay đổi về thiết
bị hoặc nguyên vật liệu, có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm và/hoặc độ
lặp lại của quy trình đều phải được thẩm định.
5.24. Phải
định kỳ tái thẩm định các phương pháp và quy trình để đảm bảo chúng vẫn có khả
năng đạt được các kết quả dự định.
Nguyên liệu
ban đầu
5.25. Việc
mua nguyên liệu ban đầu là một hoạt động quan trọng phải có sự tham gia của
những nhân viên hiểu biết rõ ràng và thấu đáo về nhà cung cấp.
5.26. Chỉ
nên mua nguyên liệu ban đầu từ các nhà cung cấp đã được chấp thuận có tên theo
tiêu chuẩn tương ứng và, nếu có thể, trực tiếp từ nhà sản xuất. Tiêu chuẩn của
nguyên liệu ban đầu được nhà sản xuất xây dựng nên được thảo luận với nhà cung
cấp. Tốt nhất là tất cả các khía cạnh của sản xuất và kiểm tra nguyên liệu ban
đầu, bao gồm các yêu cầu về xử lý, dán nhãn và đóng gói, cũng như quy trình
khiếu nại và từ chối đều được nhà sản xuất và nhà cung cấp thảo luận.
5.27. Với
mỗi chuyến hàng, phải kiểm tra các kiện hàng về tính nguyên vẹn và dấu niêm
phong cũng như sự tương ứng giữa phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp.
5.28. Nếu
một đợt giao nguyên liệu bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được xem xét
riêng để lấy mẫu, kiểm nghiệm và xuất sử dụng.
5.29.
Nguyên liệu ban đầu ở khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp (xem Chương
5, mục 13). Nhãn phải có ít nhất những thông tin sau:
- tên được
đặt của sản phẩm và mã tham khảo nội bộ, nếu có;
- số lô
được đặt lúc tiếp nhận;
- tình
trạng của nguyên liệu chứa bên trong, nếu thích hợp (ví dụ, đang biệt trữ, đang
kiểm nghiệm, đã xuất, đã bị loại);
- ngày hết
hạn hoặc ngày phải kiểm nghiệm lại, nếu thích hợp.
Khi sử dụng
hệ thống bảo quản hoàn toàn bằng máy tính, tất cả các thông tin trên không nhất
thiết ghi rõ trên nhãn.
5.30. Phải
có quy trình hoặc biện pháp phù hợp để đảm bảo nhận biết được nguyên liệu chứa
bên trong mỗi thùng nguyên liệu ban đầu. Phải nhận dạng được các thùng nguyên
liệu đã được lấy mẫu (xem Chương 6, mục 13).
5.31. Chỉ
những nguyên liệu ban đầu đã được Bộ phận kiểm tra chất lượng cho xuất và chúng
vẫn trong hạn dùng mới được đem sử dụng.
5.32. Chỉ
những người được chỉ định mới được cấp phát nguyên liệu ban đầu, tuân theo một
quy trình bằng văn bản, để đảm bảo đúng nguyên liệu, được cân hoặc đo lường
chính xác vào thùng chứa sạch và được dán nhãn phù hợp.
5.33. Từng
nguyên liệu cấp phát và trọng lượng hay thể tích của chúng phải được kiểm tra
một cách độc lập và việc kiểm tra phải được ghi lại.
5.34.
Nguyên liệu cấp phát cho mỗi lô phải được giữ cùng với nhau và được dán nhãn rõ
ràng để dễ nhận biết.
Thao tác
chế biến – sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
5.35. Trước
khi bắt đầu bất kỳ thao tác chế biến nào, phải tiến hành các bước đảm bảo là
khu vực làm việc và máy móc thiết bị được sạch và không có bất kỳ nguyên liệu
ban đầu, sản phẩm, sản phẩm dư, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết cho thao tác
sắp diễn ra.
5.36. Sản
phẩm trung gian và bán thành phẩm phải được bảo quản trong điều kiện phù hợp.
5.37. Các quy
trình quan trọng phải được thẩm định (xem “THẨM ĐỊNH” trong Chương này).
5.38. Phải
tiến hành và ghi lại tất cả các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm soát
môi trường.
5.39. Phải
ghi chép và điều tra về bất kỳ sai lệch đáng kể nào so với sản lượng dự kiến.
Vật liệu
bao gói
5.40. Việc
mua, quản lý và kiểm tra vật liệu bao gói sơ cấp, bao bì in sẵn phải được chú ý
tương tự như đối với nguyên liệu ban đầu.
5.41. Phải
đặc biệt chú ý đến bao bì in sẵn. Bao bì in sẵn phải được bảo quản trong các điều
kiện an toàn thích hợp để có thể ngăn chặn việc tiếp cận trái phép. Nhãn cắt
rời và bao bì lẻ in sẵn khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các thùng
kín riêng biệt để tránh lẫn lộn. Chỉ nhân viên có thẩm quyền mới được phép cấp
phát vật liệu bao gói để sử dụng theo một quy trình bằng văn bản được phê
duyệt.
5.42. Mỗi
lần cấp phát hoặc mỗi lô bao bì sơ cấp hay bao bì in sẵn phải được cấp một mã
số tham khảo đặc biệt hoặc ký hiệu nhận dạng riêng.
5.43. Vật
liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng phải được
hủy bỏ và việc hủy bỏ phải được ghi lại.
Thao tác
đóng gói
5.44. Khi
lập chương trình cho các thao tác đóng gói, phải đặc biệt chú ý giảm tối đa
nguy cơ gây nhiễm chéo, lẫn lộn hoặc bị tráo đổi. Các sản phẩm khác nhau không
nên được đóng gói trong những khu vực gần nhau, trừ khi có vách ngăn cơ học
hoặc một hệ thống ngăn cách nào khác có mức đảm bảo tương đương.
5.45. Trước
khi bắt đầu thao tác đóng gói, phải có các bước kiểm tra để đảm bảo là khu vực
làm việc, dây chuyền đóng gói, máy in, và các máy móc thiết bị khác đã sạch và
không có sản phẩm, nguyên vật liệu hay tài liệu dùng trước đó mà không cần cho
thao tác hiện thời. Việc dọn quang dây chuyền phải tiến hành theo đúng quy
trình phù hợp và danh mục kiểm tra, và phải được lưu hồ sơ.
5.46. Tên
và số lô của sản phẩm đang được xử lý trên dây chuyền phải được treo ở mỗi điểm
hoặc dây chuyền đóng gói.
5.47. Tất
cả các sản phẩm và vật liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải
được kiểm tra về số lượng, nhận dạng và phù hợp với hướng dẫn đóng gói.
5.48. Bao
bì đóng thuốc phải sạch trước khi đóng thuốc. Phải chú ý để tránh và loại bất
kỳ tạp nhiễm nào, như mảnh thủy tinh hoặc mẩu kim loại.
5.49. Thông
thường, việc dán nhãn phải tiếp ngay sau đóng gói và làm kín càng nhanh càng
tốt. Nếu không thực hiện được như vậy, phải có quy trình thích hợp để đảm bảo
không xảy ra lẫn lộn hoặc dán nhầm nhãn.
5.50. Phải
kiểm tra và ghi lại tính chính xác khi in ấn (ví dụ in mã số và ngày hết hạn)
được thực hiện riêng biệt hoặc trong khi đóng gói. Phải chú ý việc in bằng tay,
phải kiểm tra lại theo định kỳ phù hợp.
5.51. Phải
đặc biệt thận trọng khi dùng nhãn đã cắt rời và khi thực hiện in đè ở ngoài dây
chuyền và trong các thao tác đóng gói tay. Thường nên sử dụng cuộn nhãn cắt khi
dán để tránh lẫn lộn.
5.52. Phải
kiểm tra để đảm bảo thiết bị đếm nhãn, thiết bị đọc mã điện tử hoặc các thiết
bị tương tự hoạt động chính xác.
5.53. Những
thông tin được in hoặc dập trên bao bì đóng gói phải rõ ràng và khó phai hoặc
khó tẩy xóa.
5.54. Kiểm
tra thường xuyên sản phẩm trên dây chuyền trong khi đóng gói ít nhất phải bao
gồm việc kiểm tra đối với:
a) hình
thức chung của bao gói;
b) xem việc
đóng gói có hoàn thiện không;
c) xem có
dùng đúng sản phẩm và bao gói không;
d) xem việc
in đè có đúng không;
e) máy giám
sát trên dây chuyền có hoạt động chính xác không.
Mẫu đã lấy
ra khỏi dây chuyền đóng gói không được để trở lại.
5.55. Những
sản phẩm có liên quan đến một sự cố bất thường trong đóng gói chỉ được đưa trở
lại quy trình sau khi đã qua kiểm tra, điều tra đặc biệt và được người có thẩm
quyền cho phép. Phải có hồ sơ chi tiết về thao tác này.
5.56. Những
khác biệt có ý nghĩa hoặc bất thường trong việc đối chiếu lượng sản phẩm chờ
đóng gói và bao bì có in ấn, với số lượng đơn vị thành phẩm, phải được điều
tra, cân nhắc thoả đáng và ghi hồ sơ trước khi cho xuất lô.
5.57. Khi
hoàn thành thao tác đóng gói, mọi nguyên liệu bao gói đã in số lô mà chưa dùng
đến đều phải huỷ, việc huỷ bỏ phải được ghi hồ sơ. Nếu bao bì in sẵn chưa có số
lô được trả về thì phải theo một quy trình bằng văn bản trong đó quy định rõ
các kiểm tra phải thực hiện trước khi trả lại nguyên vật liệu chưa dùng về kho.
Thành phẩm
5.58. Thành
phẩm phải biệt trữ cho tới khi được phép xuất theo các điều kiện do nhà sản
xuất quy định.
5.59. Việc
đánh giá thành phẩm và hồ sơ tài liệu trước khi xuất sản phẩm để bán được mô tả
trong Chương 6 (Kiểm tra chất lượng).
5.60. Sau
khi xuất xưởng, thành phẩm phải được bảo quản như hàng hóa sử dụng được theo
những điều kiện do nhà sản xuất quy định.
Nguyên liệu
bị loại, phục hồi và trả lại
5.61.
Nguyên liệu và thành phẩm bị loại phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng
và bảo quản riêng trong khu vực hạn chế ra vào. Chúng phải được trả lại cho nhà
cung cấp hoặc tái chế hay hủy bỏ, nếu thích hợp. Bất cứ biện pháp nào được áp
dụng cũng phải được người có thẩm quyền phê duyệt và được ghi chép.
5.62. Việc
tái chế sản phẩm bị loại chỉ nên là trường hợp đặc biệt. Điều này chỉ được phép
nếu chất lượng sản phẩm không bị ảnh hưởng, nếu các tiêu chuẩn vẫn đạt và nếu
việc tái chế được thực hiện phù hợp với quy trình được xác định và phê duyệt
sau khi đánh giá rủi ro liên quan. Phải lưu giữ hồ sơ của việc tái chế.
5.63. Việc
phục hồi toàn bộ hay một phần của các lô trước đó đạt yêu cầu chất lượng bằng
cách hợp nhất vào một lô của cùng sản phẩm ở một công đoạn sản xuất nhất định
phải được phê duyệt trước. Việc phục hồi này phải được thực hiện theo đúng quy
trình xác định sau khi đánh giá các rủi ro liên quan, bao gồm ảnh hưởng có thể
đến tuổi thọ của sản phẩm. Việc phục hồi phải được ghi chép.
5.64. Bộ
phận kiểm tra chất lượng phải cân nhắc sự cần thiết về việc thử nghiệm bổ sung
đối với thành phẩm đã được tái chế, hoặc trong đó có đưa vào sản phẩm phục hồi.
5.65. Sản
phẩm bị trả về từ thị trường và ngoài tầm kiểm soát của nhà sản xuất phải hủy
bỏ trừ khi chắc chắn rằng chất lượng của chúng vẫn đạt; chúng có thể được xem
xét cho bán lại, dán nhãn lại hoặc phục hồi trong một lô sau đó chỉ sau khi
được Bộ phận kiểm tra chất lượng đánh giá nghiêm ngặt theo một quy trình bằng
văn bản. Phải tính đến tất cả các yếu tố trong đánh giá này như: tính chất của
sản phẩm, yêu cầu các điều kiện bảo quản đặc biệt, tình trạng và lai lịch của
sản phẩm và khoảng thời gian kể từ khi sản phẩm được xuất bán. Khi có bất cứ
nghi ngờ nào về chất lượng sản phẩm, không được xem xét cho xuất lại hoặc sử
dụng lại, cho dù việc tái chế hóa chất cơ bản để phục hồi hoạt chất chính là có
thể. Bất kỳ áp dụng biện pháp nào cũng phải ghi chép thích hợp.
Chương VI
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Nguyên tắc
Kiểm tra
chất lượng liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và thử nghiệm cũng như về tổ
chức, hồ sơ tài liệu và quy trình xuất xưởng, đảm bảo rằng các phép thử cần
thiết và thích hợp đã được thực hiện, và nguyên liệu không được xuất sử dụng,
hoặc sản phẩm không được xuất bán hoặc cung cấp cho đến khi chất lượng của
chúng đã được đánh giá một cách thỏa đáng. Kiểm tra chất lượng không chỉ giới
hạn ở các hoạt động trong phòng thí nghiệm, mà còn bao gồm tất cả các quyết
định liên quan đến chất lượng sản phẩm. Sự độc lập của Kiểm tra chất lượng với
sản xuất được coi là nền tảng cho hoạt động hiệu quả của Kiểm tra chất lượng
(xem thêm Chương 1).
Quy định
chung
6.1. Mỗi
nhà sản xuất (chủ sở hữu giấy phép sản xuất) đều phải có bộ phận kiểm tra chất
lượng. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc
quyền quản lý của một người có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này có
thể điều hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm. Phải có đủ nguồn lực để đảm bảo
rằng mọi biện pháp về kiểm tra chất lượng đều được thực hiện có hiệu quả và
đáng tin cậy.
6.2. Nhiệm
vụ chính của trưởng phòng Kiểm tra chất lượng được tóm tắt ở Chương 2. Phòng kiểm tra chất lượng nói chung còn có những
nhiệm vụ khác, như xây dựng, thẩm định và thực hiện tất cả các quy trình kiểm
tra chất lượng, lưu giữ mẫu đối chiếu của nguyên liệu và sản phẩm, đảm bảo việc
ghi nhãn bao bì nguyên liệu và sản phẩm chuẩn xác, đảm bảo việc theo dõi độ ổn
định của sản phẩm, tham gia điều tra khiếu nại liên quan đến chất lượng sản
phẩm, v.v.. Tất cả hoạt động này phải được thực hiện theo đúng các quy trình
bằng văn bản và phải được ghi chép.
6.3. Việc
đánh giá thành phẩm phải bao gồm tất cả các yếu tố liên quan, kể cả các điều
kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, xem xét hồ sơ sản xuất (kể cả
đóng gói), sự phù hợp với Tiêu chuẩn thành phẩm và kiểm tra bao gói hoàn chỉnh
cuối cùng.
6.4. Nhân
viên kiểm tra chất lượng phải được tiếp cận khu vực sản xuất để lấy mẫu và điều
tra.
Thực hành
tốt phòng kiểm tra chất lượng
6.5. Cơ sở
và trang thiết bị của phòng kiểm tra chất lượng phải đáp ứng các yêu cầu chung
và yêu cầu cụ thể đối với lĩnh vực kiểm tra chất lượng được nêu trong Chương 3.
6.6. Nhân
viên, cơ sở và thiết bị của phòng thí nghiệm phải phù hợp với nhiệm vụ đặt ra
tùy theo tính chất và quy mô của hoạt động sản xuất. Vì những lý do đặc biệt,
có thể chấp nhận sử dụng các phòng thí nghiệm bên ngoài phù hợp với các nguyên
tắc chi tiết tại Chương 7, Phân tích hợp đồng, nhưng điều
này phải được thể hiện trong hồ sơ kiểm tra chất lượng.
Hồ sơ tài
liệu
6.7. Hồ sơ
tài liệu phòng thí nghiệm phải tuân theo các nguyên tắc nêu tại Chương 4. Một phần quan trọng của hồ sơ tài liệu này liên
quan đến kiểm tra chất lượng và các chi tiết sau đây phải có sẵn cho phòng kiểm
tra chất lượng:
- các tiêu
chuẩn;
- quy trình
mô tả lấy mẫu, kiểm nghiệm, báo cáo (bao gồm cả phiếu kiểm nghiệm và/hoặc nhật
ký kiểm nghiệm), lưu trữ tài liệu và kiểm soát.
- quy trình
và các ghi chép việc hiệu chuẩn/ chứng nhận công cụ và bảo trì thiết bị
- quy trình
điều tra các kết quả ngoài tiêu chuẩn (OOS) và ngoài xu hướng (Out of Trend)
- báo cáo
kiểm nghiệm và / hoặc giấy chứng nhận phân tích;
- dữ liệu
từ quan trắc môi trường (không khí, nước và các hệ thống phụ trợ khác), nếu
cần;
- hồ sơ
thẩm định các phép thử, nếu có
6.8. Bất cứ
tài liệu kiểm tra chất lượng nào liên quan đến hồ sơ lô phải được lưu giữ theo
hướng dẫn yêu cầu trong Chương 4 về việc lưu giữ hồ sơ
lô.
6.9. Đối
với một số loại dữ liệu (ví dụ, kết quả kiểm tra phân tích, sản lượng, kiểm
soát môi trường …) phải lưu hồ sơ để cho phép đánh giá xu hướng. Bất kỳ kết quả
ngoài tiêu chuẩn (OOS) và ngoài xu hướng (Out of Trend) nào cũng đều phải được
xem xét và điều tra nguyên nhân.
6.10. Ngoài
các thông tin là một phần của hồ sơ lô, các dữ liệu gốc khác như ghi chép và/hoặc
sổ tay phòng thí nghiệm phải được lưu giữ và có sẵn.
Lấy mẫu
6.11. Việc
lấy mẫu phải được thực hiện theo quy trình bằng văn bản được phê duyệt, trong
đó mô tả:
- phương
pháp lấy mẫu;
- dụng cụ
sử dụng;
- lượng mẫu
cần lấy;
- hướng dẫn
chia nhỏ mẫu theo yêu cầu;
- loại và điều
kiện bao bì đựng mẫu được sử dụng;
- nhận dạng
các thùng hàng được lấy mẫu;
- thận
trọng đặc biệt phải tuân thủ, đặc biệt khi lấy mẫu các nguyên liệu vô trùng hoặc
nguyên liệu độc;
- điều kiện
bảo quản;
- hướng dẫn
vệ sinh và bảo quản dụng cụ lấy mẫu.
6.12. Mẫu
lấy phải là đại diện của lô nguyên liệu hoặc sản phẩm đã được lấy. Cũng có thể
lấy các mẫu khác để giám sát giai đoạn đặc biệt nhất của quá trình (ví dụ, bắt
đầu và kết thúc quá trình). Kế hoạch lấy mẫu phải được chứng minh tính hợp lý
dựa trên quản lý nguy cơ.
6.13. Mỗi
bao bì đựng mẫu phải có nhãn mang những thông tin sau:
a) tên
nguyên vật liệu được lấy mẫu;
b) số lô
hoặc mẻ;
c) ngày lấy
mẫu.
d) số của
thùng hàng từ đó mẫu được lấy;
Chúng nên
được quản lý cẩn thận để giảm thiểu nguy cơ trộn lẫn và để bảo vệ mẫu khỏi các điều
kiện bảo quản bất lợi.
6.14 Hướng
dẫn thêm về các mẫu đối chiếu và lưu giữ mẫu được nêu trong phụ lục 19
Thử nghiệm
6.15. Các
phương pháp phân tích phải được thẩm định. Các phòng thí nghiệm sử dụng 1
phương pháp phân tích và không thực hiện thẩm định ban đầu phải kiểm tra lại
tính tương thích của phương pháp phân tích đó. Tất cả các thao tác thử nghiệm
mô tả trong giấy phép lưu hành hoặc hồ sơ kỹ thuật phải được thực hiện theo
đúng phương pháp đã được phê chuẩn.
6.16. Phải
ghi chép kết quả thu được và kiểm tra để đảm bảo là chúng thống nhất với nhau.
Kết quả của các thông số được xác định là các thuộc tính chất lượng quan trọng
phải được đánh giá xu hướng và kiểm tra để đảm bảo chúng phù hợp với nhau. Mọi
sự tính toán phải được kiểm tra một cách nghiêm túc.
6.17. Phải
ghi chép lại các phép thử đã thực hiện và hồ sơ phải bao gồm tối thiểu các dữ
liệu sau:
a) tên
nguyên liệu hoặc sản phẩm và, dạng bào chế, nếu phù hợp;
b) số lô,
và nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp, nếu thích hợp;
c) tham
chiếu quy trình thử nghiệm và tiêu chuẩn liên quan;
d) kết quả
phép thử, bao gồm nhận xét và tính toán, và tham chiếu các phiếu phân tích;
e) ngày thử
nghiệm;
f) chữ ký
tắt của người thực hiện thử nghiệm;
g) chữ ký
tắt của người xác nhận thử nghiệm và tính toán, nếu có;
h) tuyên bố
rõ là cho xuất hoặc từ chối (hoặc quyết định tình trạng khác) và ngày tháng,
chữ ký của người chịu trách nhiệm.
i) tham
chiếu của thiết bị đã sử dụng.
6.18. Tất
cả các kiểm soát trong quá trình, kể cả kiểm soát được thực hiện bởi nhân viên
sản xuất trong khu vực sản xuất, phải thực hiện theo phương pháp được phê chuẩn
của kiểm tra chất lượng và kết quả được lưu lại.
6.19. Phải
đặc biệt chú ý đối với chất lượng thuốc thử, dụng cụ thủy tinh, các dung dịch,
chất đối chiếu và môi trường nuôi cấy của phòng kiểm nghiệm. Chúng phải được
chuẩn bị theo đúng quy trình bằng văn bản.
6.20. Thuốc
thử của phòng thí nghiệm dự định sử dụng lâu dài phải được dán nhãn có ngày pha
chế và chữ ký của người pha chế. Ngày hết hạn của thuốc thử không bền vững và
môi trường nuôi cấy phải được ghi trên nhãn, cùng với điều kiện bảo quản cụ
thể. Ngoài ra, đối với dung dịch chuẩn độ, phải chỉ rõ ngày hiệu chuẩn gần đây
nhất và hệ số hiệu chuẩn hiện tại.
6.21. Khi
cần thiết, ngày nhận của một chất được sử dụng cho hoạt động thử nghiệm (ví dụ,
thuốc thử hoặc chất chuẩn đối chiếu) phải được ghi rõ trên bao bì. Phải tuân
thủ hướng dẫn sử dụng và bảo quản. Trong một số trường hợp có thể tiến hành thử
định tính và/hoặc phép thử khác đối với các chất thử lúc nhận hoặc trước khi sử
dụng.
6.22. Khi
cần thiết, ngày nhận của một chất được sử dụng cho hoạt động thử nghiệm (ví dụ,
thuốc thử hoặc chất chuẩn đối chiếu) phải được ghi rõ trên bao bì. Phải tuân
thủ hướng dẫn sử dụng và bảo quản. Trong một số trường hợp có thể tiến hành thử
định tính và/hoặc phép thử khác đối với các chất thử lúc nhận hoặc trước khi sử
dụng.
6.23. Môi
trường nuôi cấy phải được chuẩn bị theo đúng hướng dẫn của nhà sản xuất, trừ
phi có chứng minh khoa học khác. Phải kiểm tra các môi trường nuôi cấy trước
khi sử dụng.
6.24. Môi
trường vi sinh và chủng vi sinh được sử dụng phải được khử nhiễm theo một quy
trình tiêu chuẩn và xử lý theo cách để ngăn ngừa sự lây nhiễm chéo và giữ lại
các chất cặn. Thời hạn sử dụng môi trường vi sinh phải được thiết lập, cung cấp
tài liệu và được chứng minh một cách khoa học.
6.25. Động
vật dùng để thử nghiệm các thành phần, nguyên liệu hoặc sản phẩm phải được cách
ly trước khi sử dụng, nếu thích hợp. Chúng phải được nuôi dưỡng và kiểm tra để
đảm bảo phù hợp với mục đích sử dụng. Động vật phải được định danh và lưu giữ
hồ sơ đầy đủ, chỉ rõ lai lịch sử dụng.
Chương
trình theo dõi độ ổn định liên tục
6.26. Sau
khi đưa ra thị trường, phải theo dõi độ ổn định của dược phẩm theo một chương
trình thích hợp liên tục để cho phép phát hiện các vấn đề về độ ổn định liên
quan đến công thức trong bao bì thương phẩm (ví dụ, mô tả sự thay đổi về mức độ
tạp chất hoặc độ hòa tan).
6.27. Mục
đích của chương trình độ ổn định liên tục là để theo dõi sản phẩm trong suốt
thời hạn sử dụng của chúng và để xác định là sản phẩm vẫn duy trì, và có thể kỳ
vọng vẫn trong phạm vi tiêu chuẩn theo điều kiện bảo quản được ghi trên nhãn.
6.28. Chương
trình theo dõi độ ổn định liên tục được áp dụng chủ yếu đối với dược phẩm trong
bao bì để bán, nhưng cũng phải cân nhắc đưa bán thành phẩm vào chương trình này.
Ví dụ, khi bán thành phẩm được bảo quản một thời gian dài trước khi đóng gói và/hoặc
chuyên chở từ cơ sở sản xuất đến cơ sở đóng gói, phải nghiên cứu và đánh giá
ảnh hưởng của điều kiện môi trường xung quanh đến độ ổn định của sản phẩm.
Ngoài ra, phải xem xét tới các chặng trung gian mà sản phẩm đã được bảo quản và
sử dụng trong một thời gian dài. Nghiên cứu độ ổn định đối với sản phẩm phục
hồi được thực hiện trong quá trình phát triển sản phẩm và không cần theo dõi
lâu dài. Tuy nhiên, khi thích hợp, độ ổn định của sản phẩm phục hồi cũng có thể
phải theo dõi.
6.29. Đề
cương chương trình theo dõi độ ổn định liên tục phải kéo dài đến hết hạn dùng
và phải bao gồm, nhưng không giới hạn, những thông số sau:
a) số lượng
lô cho mỗi hàm lượng và cỡ lô khác nhau, nếu thích hợp
b) các
phương pháp thử vật lý, hóa học, vi sinh vật và sinh học liên quan
c) tiêu chí
chấp nhận
d) tham
chiếu tới phương pháp thử
e) mô tả hệ
nắp lọ bao bì chứa
f) khoảng
thời gian thử nghiệm (thời điểm)
g) mô tả điều
kiện bảo quản (nên sử dụng các điều kiện chuẩn hóa của ICH/VICH đối với thử
nghiệm dài hạn, phù hợp với việc ghi nhãn sản phẩm)
h) các
thông số áp dụng khác đặc thù đối với dược phẩm.
6.30. Báo
cáo chương trình theo dõi độ ổn định liên tục có thể khác với báo cáo nghiên
cứu độ ổn định dài hạn ban đầu được nộp trong hồ sơ xin cấp phép lưu hành với điều
kiện là được giải trình và bằng văn bản trong báo cáo (ví dụ, tần suất thử nghiệm,
hoặc mỗi khi cập nhật theo khuyến cáo của ICH/VICH).
6.31. Số
lượng lô và tần suất thử nghiệm phải cung cấp lượng dữ liệu đủ để cho phép phân
tích xu hướng. Trừ phi có lý do khác, phải đưa vào chương trình nghiên cứu độ
ổn định tối thiểu một lô sản phẩm sản xuất mỗi năm cho mỗi hàm lượng và mỗi
dạng đóng gói sơ cấp, nếu phù hợp (trừ khi không sản xuất lô nào trong năm đó).
Đối với sản phẩm đang theo dõi độ ổn định liên tục yêu cầu thử nghiệm trên động
vật và không có phương pháp thay thế thích hợp, có thể sử dụng các kỹ thuật đã
thẩm định, tần suất thử nghiệm cần tính đến phương pháp tiếp cận lợi ích-rủi
ro. Nguyên tắc thiết kế gộp vào và thiết kế ma trận có thể áp dụng trong đề
cương nếu có cơ sở khoa học.
6.32. Trong
một số trường hợp, phải bổ sung thêm các lô vào chương trình nghiên cứu độ ổn
định liên tục. Ví dụ, nghiên cứu độ ổn định liên tục phải được tiến hành sau
những thay đổi hoặc sai lệch đáng kể đối với chế biến hoặc đóng gói. Các hoạt
động tái chế, chế biến lại hoặc phục hồi cũng phải được xem xét đưa vào chương
trình.
6.33. Kết
quả nghiên cứu độ ổn định liên tục phải được cung cấp cho các nhân viên chủ
chốt và, đặc biệt cho Người được ủy quyền. Trường hợp nghiên cứu độ ổn định
liên tục tại cơ sở khác với cơ sở sản xuất bán thành phẩm hoặc thành phẩm, phải
có hợp đồng bằng văn bản giữa các bên liên quan. Kết quả nghiên cứu độ ổn định
liên tục phải có tại cơ sở sản xuất để cơ quan có thẩm quyền xem xét.
6.34. Các
kết quả ngoài tiêu chuẩn (OOS) hoặc các xu hướng không điển hình đáng kể phải
được điều tra. Các kết quả ngoài tiêu chuẩn, hoặc xu hướng bất lợi đáng kể kéo
dài phải được báo cáo với cơ quan có thẩm quyền liên quan. Các ảnh hưởng có thể
xảy ra đối với lô lưu hành trên thị trường phải được xem xét theo Chương 8 của
Hướng dẫn GMP và tham khảo ý kiến cơ quan có thẩm quyền liên quan.
6.35. Bản
tóm tắt tất cả dữ liệu phát sinh, kể cả các kết luận tạm thời về chương trình,
phải bằng văn bản và được lưu giữ. Bản tóm tắt này phải được xem xét định kỳ.
Chuyển giao
kỹ thuật các phương pháp thử
6.36. Trước
khi chuyển phương pháp thử, cơ sở chuyển giao phải kiểm tra xem các phương pháp
thử có phù hợp với phương pháp mô tả trong Giấy phép lưu hành hay hồ sơ kỹ
thuật có liên quan không. Kết quả thẩm định gốc của (các) phương pháp thử phải
được xem xét để đảm bảo tuân thủ các yêu cầu ICH / VICH hiện tại. Một phân tích
chênh lệch phải được thực hiện và ghi lại dữ liệu để xác định bất kỳ xác nhận
bổ sung nào phải được thực hiện, trước khi bắt đầu quá trình chuyển giao kỹ
thuật.
6.37. Việc
chuyển các phương pháp thử nghiệm từ một phòng thí nghiệm (phòng thí nghiệm
chuyển) sang phòng thí nghiệm khác (phòng thí nghiệm nhận được) phải được mô tả
trong một quy trình chi tiết.
6.38. Giao
thức chuyển giao phải bao gồm, nhưng không giới hạn, các thông số sau:
(i) Xác
định các phép thử được thực hiện và (các) phương pháp thử liên quan đang được
chuyển giao;
(ii) Xác
định các yêu cầu đào tạo bổ sung; (iii) Xác định tiêu chuẩn và mẫu thử nghiệm;
(iv) Xác
định các điều kiện vận chuyển và lưu trữ đặc biệt của các hạng mục kiểm tra;
(v) Các
tiêu chí chấp nhận phải dựa trên nghiên cứu xác nhận hiện tại về phương pháp và
liên quan đến các yêu cầu ICH / VICH.
6.39. Các
sai lệch của quy trình nên được điều tra trước khi đóng lại quá trình chuyển
giao kỹ thuật. Báo cáo chuyển giao kỹ thuật nên ghi lại kết quả so sánh của quy
trình và phải xác định các khu vực phải thẩm định thêm phương pháp kiểm tra,
nếu có.
6.40. Khi
thích hợp, các yêu cầu cụ thể được mô tả trong các hướng dẫn khác có thể được
áp dụng cho việc chuyển giao các phương pháp thử đặc biệt (ví dụ như quang phổ
hồng ngoại gần).
Chương VII
HOẠT ĐỘNG THUÊ NGOÀI
Nguyên tắc
Việc sản
xuất và phân tích theo hợp đồng phải được xác định, thống nhất và kiểm soát một
cách phù hợp để tránh những hiểu lầm có thể dẫn đến một sản phẩm hay công việc
không đạt yêu cầu chất lượng. Phải có hợp đồng bằng văn bản giữa bên hợp đồng
và bên nhận hợp đồng, trong đó xác lập rõ ràng trách nhiệm của mỗi bên. Bản hợp
đồng phải nêu rõ cách thức người được ủy quyền thực hiện đầy đủ trách nhiệm khi
xuất mỗi lô sản phẩm để bán.
Bất kỳ hoạt
động nào của Hướng dẫn GMP được thuê ngoài phải được xác định, đồng ý và kiểm
soát hợp lý để tránh hiểu nhầm có thể dẫn đến sản phẩm hoặc hoạt động có chất
lượng không đạt yêu cầu. Phải có hợp đồng bằng văn bản giữa Bên giao thầu và
bên nhận thầu, trong đó xác định rõ vai trò và trách nhiệm của mỗi bên. Hệ
thống chất lượng dược phẩm của người gán hợp đồng phải nêu rõ cách mà người
được ủy quyền xác nhận từng lô sản phẩm để giải phóng các trách nhiệm của mình.
Ghi chú:
Chương này
đề cập đến trách nhiệm của nhà sản xuất trước cơ quan có thẩm quyền của các cơ
quan tham gia PIC/S về cấp giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất. Trong bất
kỳ phương diện nào, cũng không ảnh hưởng đến trách nhiệm pháp lý riêng của bên
nhận hợp đồng và bên hợp đồng với người tiêu dùng.
Quy định
chung
7.1. Phải
có hợp đồng bằng văn bản đề cập đến việc sản xuất và/hoặc phân tích được thỏa
thuận trong hợp đồng và các thỏa thuận kỹ thuật liên quan đến hợp đồng.
7.2. Tất cả
kế hoạch sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể cả việc chuyển giao công
nghệ và bất kỳ những thay đổi dự kiến nào về kỹ thuật hoặc các kế hoạch khác,
đều phải theo đúng giấy phép lưu hành của sản phẩm có liên quan.
7.3. Trường
hợp người giữ Giấy phép lưu hành sản phẩm và nhà sản xuất không trùng nhau,
phải có sự sắp xếp phù hợp, có tính đến các nguyên tắc được mô tả trong chương này.
Bên hợp
đồng
7.4. Hệ
thống chất lượng dược phẩm của Bên hợp đồng nên bao gồm việc kiểm soát và xem xét
bất kỳ hoạt động thuê ngoài nào. Bên hợp đồng chịu trách nhiệm cuối cùng để
chắc chắn rằng các quy trình đảm bảo kiểm soát các hoạt động thuê ngoài đã được
thực hiện. Các quy trình này nên kết hợp các nguyên tắc quản lý rủi ro chất
lượng và bao gồm:
7.4.1.
Trước khi thực hiện các hoạt động thuê ngoài, Bên hợp đồng phải chịu trách
nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng về tính hợp pháp, mức độ phù hợp
và khả năng thực hiện thành công các công việc hoặc thử nghiệm được yêu cầu, và
để đảm bảo thông qua hợp đồng các nguyên tắc GMP được đưa ra trong hướng dẫn này
đã được tuân thủ.
7.4.2. Bên
hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết và
kiến thức để tiến hành các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng
giấy phép lưu hành và các quy định luật pháp khác. Bên hợp đồng phải đảm bảo
rằng bên nhận hợp đồng nhận thức đầy đủ về các nguy hại liên quan đến sản phẩm,
công việc hay thử nghiệm có thể gây hại cho nhà xưởng, máy móc thiết bị, nhân
viên, các nguyên vật liệu hoặc các sản phẩm khác.
7.4.3. Bên
hợp đồng phải theo dõi và xem xét hiệu quả thực hiện của bên nhận hợp đồng bao
gồm cả việc xác nhận và tiến hành bất kỳ các cải tiến khi cần.
7.5. Bên
hợp đồng phải có trách nhiệm xem xét và đánh giá hồ sơ và kết quả liên quan đến
các hoạt động thuê ngoài. Họ cũng phải tự đảm bảo, hoặc dựa trên xác nhận của
người được ủy quyền của bên nhận hợp đồng, rằng tất cả các sản phẩm và tài liệu
do Người được ủy quyền của bên nhận hợp đồng giao cho họ đã được xử lý theo GMP
và giấy phép lưu hành sản phẩm.
Bên nhận
hợp đồng
7.6. Bên
nhận Hợp đồng phải có khả năng thực hiện công việc theo yêu cầu của bên hợp
đồng như có đủ mặt bằng, thiết bị, kiến thức, kinh nghiệm và nhân sự có thẩm
quyền.
7.7 Bên
nhận hợp đồng phải đảm bảo rằng tất cả các sản phẩm, nguyên liệu và kiến thức
được giao cho người đó phù hợp với mục đích dự định.
7.8. Bên
nhận hợp đồng không được chuyển cho bên thứ ba công việc đã được giao cho mình
theo hợp đồng đã ký khi chưa được bên hợp đồng đánh giá và chấp nhận kế hoạch
đó. Các kế hoạch đặt ra giữa bên nhận hợp đồng và bên thứ ba phải đảm bảo sao
cho các thông tin và kiến thức, bao gồm cả những đánh giá về sự phù hợp của bên
thứ ba, được xây dựng tương tự như đã thực hiện giữa bên Hợp đồng và bên nhận
hợp đồng.
7.9. Bên
nhận hợp đồng không được thực hiện trái phép, ngoài các điều khoản của hợp
đồng, những thay đổi có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng của các hoạt động thuê
ngoài của bên hợp đồng.
7.10 Bên
nhận hợp đồng phải hiểu rằng các hoạt động thuê ngoài, bao gồm hợp đồng phân
tích, có thể phải chịu sự kiểm tra của các cơ quan có thẩm quyền.
Hợp đồng
7.11. Hợp
đồng phải được bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng soạn thảo, trong đó xác định
trách nhiệm tương ứng và phương pháp liên lạc của mỗi bên liên quan đến các
hoạt động thuê ngoài. Các khía cạnh kỹ thuật của hợp đồng phải được những người
có thẩm quyền có kiến thức phù hợp về các hoạt động thuê ngoài đó và về Thực
hành tốt sản xuất thuốc soạn thảo. Tất cả các thỏa thuận về hoạt động thuê
ngoài phải phù hợp với luật pháp, giấy phép lưu hành liên quan và sự nhất trí
của cả hai bên.
7.12. Hợp
đồng phải chỉ rõ ai chịu trách nhiệm thực hiện từng bước của hoạt động thuê
ngoài, ví dụ như quản lý tri thức (knowledge management), chuyển giao kỹ thuật,
chuỗi cung ứng, chất lượng và mua bán nguyên liệu, kiểm tra và xuất nguyên
liệu, đảm nhận sản xuất và kiểm soát chất lượng (kể cả kiểm soát trong quá
trình, lấy mẫu và phân tích).
7.13. Toàn
bộ hồ sơ liên quan đến hoạt động thuê ngoài, ví dụ như hồ sơ sản xuất, phân
tích, phân phối và mẫu đối chiếu phải được bên hợp đồng lưu giữ, hoặc có sẵn
cho bên hợp đồng. Các hồ sơ liên quan đến việc đánh giá chất lượng của một sản
phẩm trong trường hợp khiếu nại hoặc nghi ngờ khiếm khuyết hoặc phải điều tra
trong trường hợp nghi ngờ sản phẩm giả mạo phải dễ dàng tiếp cận và được quy
định trong các quy trình liên quan của bên hợp đồng.
7.14. Hợp
đồng phải cho phép bên hợp đồng kiểm tra các hoạt động thuê ngoài thực hiện bởi
bên nhận hợp đồng hoặc nhà thầu phụ đã được cả hai bên cùng thỏa thuận.
Chương VIII
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
Nguyên tắc
Tất cả
khiếu nại và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng
phải được xem xét cẩn thận theo quy trình bằng văn bản và phải có biện pháp
khắc phục. Phải thiết kế một hệ thống để dự phòng cho mọi tình huống thu hồi
các sản phẩm được biết hay nghi ngờ có khiếm khuyết từ thị trường một cách kịp
thời và hiệu quả.
Khiếu nại
8.1. Phải
phân công một người chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định các biện
pháp xử lý, bên cạnh đó phải có đủ nhân viên hỗ trợ người này. Nếu người này
không phải là người được uỷ quyền, thì người được uỷ quyền phải được thông báo
về bất kỳ khiếu nại, điều tra hay thu hồi nào.
8.2. Phải
có một quy trình bằng văn bản mô tả biện pháp tiến hành, bao gồm cả các yêu cầu
phải xem xét đối với việc thu hồi, trong trường hợp khiếu nại liên quan đến một
sai hỏng có thể xảy ra với sản phẩm.
8.3. Bất kỳ
khiếu nại nào liên quan đến sản phẩm bị sai hỏng phải được lưu lại hồ sơ đầy đủ
thông tin chi tiết về nguồn gốc và quá trình điều tra. Người chịu trách nhiệm
về kiểm tra chất lượng thường phải tham gia vào việc điều tra này.
8.4. Nếu
sản phẩm bị sai hỏng được phát hiện và nghi ngờ ở một lô, phải tính đến việc
kiểm tra các lô khác nhằm xác định xem chúng có bị ảnh hưởng tương tự không.
Đặc biệt phải kiểm tra các lô có sử dụng sản phẩm tái chế từ lô có sai hỏng.
8.5. Tất cả
các quyết định và biện pháp thực hiện liên quan đến khiếu nại đều phải được ghi
vào hồ sơ và tham chiếu tới hồ sơ lô tương ứng.
8.6. Hồ sơ
khiếu nại phải được xem xét thường xuyên về bất kỳ dấu hiệu nào của các vấn đề
đặc biệt hoặc đang tái diễn, đòi hỏi sự chú ý và có thể là sự thu hồi sản phẩm
trên thị trường.
8.7. Phải
đặc biệt chú ý để xác định xem liệu khiếu nại gây ra có phải là do hàng giả hay
không.
8.8. Phải
thông báo cho cơ quan có thẩm quyền trong trường hợp nhà sản xuất đang tính đến
biện pháp tiếp theo với một sản phẩm có thể do lỗi sản xuất, sản phẩm hỏng,
phát hiện sự giả mạo hoặc các vấn đề chất lượng nghiêm trọng khác.
Thu hồi
8.9. Phải
chỉ định một người chịu trách nhiệm cùng với đội ngũ nhân viên hỗ trợ để thực
hiện và điều phối việc thu hồi nhằm xử lý tất cả các khía cạnh của thu hồi với
mức độ khẩn cấp thích hợp. Người chịu trách nhiệm thu hồi thường phải độc lập
với bộ phận bán hàng và tiếp thị. Nếu người này không phải là người được ủy
quyền, thì phải thông báo cho người được ủy quyền về mọi hoạt động thu hồi.
8.10. Phải
có các quy trình bằng văn bản, được sửa đổi và cập nhật thường xuyên giúp cho
việc tổ chức các hoạt động thu hồi.
8.11. Các
hoạt động thu hồi phải có khả năng triển khai nhanh chóng tới các tuyến trong
hệ thống phân phối.
8.12. Phải
ngay lập tức thông báo cho tất cả các cơ quan có thẩm quyền của tất cả các nước
nơi sản phẩm đã được phân phối về việc thu hồi một sản phẩm vì nó bị sai hỏng
hoặc nghi ngờ bị sai hỏng.
8.13. Hồ sơ
phân phối phải luôn có sẵn cho người chịu trách nhiệm về thu hồi, và phải có
đầy đủ thông tin về nhà bán sỉ và khách hàng được cung cấp trực tiếp (với địa
chỉ, số điện thoại và/hoặc số fax trong và ngoài giờ làm việc, các lô và số
lượng đã giao), kể cả sản phẩm xuất khẩu và mẫu thuốc.
8.14. Sản
phẩm thu hồi phải được dán nhãn và bảo quản riêng trong khu vực an toàn trong
khi chờ quyết định xử lý.
8.15. Tiến
độ của quá trình thu hồi phải được ghi chép và phải có một báo cáo cuối cùng,
bao gồm đối chiếu giữa số lượng đã phân phối và số lượng thu hồi được của sản
phẩm.
8.16. Hiệu
quả của kế hoạch thu hồi phải được thường xuyên kiểm tra và đánh giá.
Chương IX
TỰ THANH TRA
Nguyên tắc
Phải tiến
hành tự thanh tra để giám sát việc thực hiện và tuân thủ nguyên tắc Thực hành
tốt sản xuất và để đưa ra các biện pháp khắc phục cần thiết.
9.1. Phải
kiểm tra định kỳ các vấn đề: nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, hồ sơ tài liệu, sản
xuất, kiểm tra chất lượng, phân phối sản phẩm, kế hoạch giải quyết các khiếu
nại và thu hồi và, tự thanh tra, theo một chương trình được sắp đặt trước nhằm
kiểm tra sự phù hợp của chúng với các nguyên tắc đảm bảo chất lượng.
9.2. Tự
thanh tra phải được những người có thẩm quyền được chỉ định trong công ty tiến
hành một cách độc lập và chi tiết. Việc kiểm tra độc lập của các chuyên gia bên
ngoài cũng có thể hữu ích.
9.3. Tất cả
các đợt tự thanh tra phải được ghi chép. Các báo cáo phải bao gồm tất cả các
quan sát được thực hiện trong quá trình thanh tra, và đề xuất các biện pháp
khắc phục, nếu thích hợp. Báo cáo về các biện pháp thực hiện sau đó cũng phải
được ghi chép.
PHẦN II.
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC –
CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƯỢC CHẤT
1. Giới thiệu
1.1. Mục
đích
Tài liệu
(Hướng dẫn) này nhằm cung cấp hướng dẫn về thực hành tốt sản xuất (GMP) để sản
xuất các hoạt chất dược dụng (API) trong một hệ thống phù hợp về quản lý chất
lượng. Tài liệu cũng nhằm mục đích đảm bảo API đáp ứng các yêu cầu chất lượng
và độ tinh khiết.
Trong Hướng
dẫn này thuật ngữ “sản xuất” (manufacturing) bao gồm tất cả các hoạt động từ
nhận nguyên liệu, sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn, dán nhãn lại,
kiểm tra chất lượng, xuất xưởng, bảo quản và phân phối, và các kiểm soát liên
quan của API. Trong Hướng dẫn này, thuật ngữ “phải/nên” (should) để chỉ các
khuyến nghị yêu cầu áp dụng, điều chỉnh trong các phụ chương liên quan đến
hướng dẫn GMP, trừ khi chứng minh là không thể áp dụng, hoặc thay thế bằng một
lựa chọn được chứng minh thỏa mãn tối thiểu mức tương đương về đảm bảo chất
lượng.
Hướng dẫn
GMP nói chung không bao gồm các khía cạnh an toàn đối với nhân viên tham gia
sản xuất, cũng như các khía cạnh bảo vệ môi trường. Các kiểm soát này là trách
nhiệm hiển nhiên của nhà sản xuất và được điều chỉnh bởi luật pháp quốc gia.
Hướng dẫn này
không nhằm mục đích xác định yêu cầu của việc đăng ký hoặc sửa đổi quy định của
dược điển và không ảnh hưởng đến thẩm quyền của cơ quan chịu trách nhiệm xác
định yêu cầu đăng ký liên quan đến API trong giấy phép sản xuất/lưu hành. Tất
cả cam kết trong hồ sơ đăng ký phải được đáp ứng.
1.2. Phạm
vi
Hướng dẫn này
áp dụng để sản xuất API cho dược phẩm dùng cho người và thú y. Đối với sản xuất
API vô trùng, hướng dẫn chỉ áp dụng cho đến thời điểm ngay trước khi API được
tiệt trùng. Việc tiệt trùng và chế biến vô khuẩn API vô trùng không được đề
cập, nhưng phải thực hiện phù hợp với các nguyên tắc và hướng dẫn GMP như được
nêu trong luật pháp quốc gia và giải thích trong Phụ chương 1 của hướng dẫn
GMP.
Đối với
chất diệt ký sinh trùng dùng ngoài cho thú y, có thể sử dụng các tiêu chuẩn
khác với hướng dẫn này mà vẫn đảm bảo là nguyên liệu có chất lượng phù hợp.
Hướng dẫn này
không bao gồm máu và huyết tương nguyên chất vì hướng dẫn GMP PIC/S đối với cơ
sở chế biến máu đã nêu yêu cầu chi tiết về thu góp và xét nghiệm máu. Tuy
nhiên, hướng dẫn này áp dụng đối với API được sản xuất bằng cách sử dụng máu và
huyết tương là nguyên liệu ban đầu. Cuối cùng, hướng dẫn không áp dụng cho dược
phẩm chờ đóng gói. Hướng dẫn này áp dụng cho tất cả hoạt chất ban đầu khác được
mô tả trong các phụ chương của hướng dẫn GMP, đặc biệt có thể tìm thấy trong
hướng dẫn bổ sung cho một số loại API từ Phụ chương 2 đến Phụ chương 7. Vì vậy,
các phụ chương sẽ phải xem xét lại, nhưng trong khi chờ đợi và cho đến khi việc
xem xét này hoàn tất, các nhà sản xuất có thể tiếp tục sử dụng Phần I về yêu cầu cơ bản cùng với các phụ chương liên quan
đối với các sản phẩm, hoặc có thể áp dụng Phần II.
Mục 19 của hướng dẫn chỉ áp dụng cho sản xuất API sử dụng trong sản xuất
sản phẩm thuốc nghiên cứu, tuy nhiên phải lưu ý rằng mặc dù nó được khuyến cáo
áp dụng trong trường hợp này, nhưng không yêu cầu đối với các quốc gia PIC/S.
“Nguyên
liệu ban đầu của API” có thể là một nguyên liệu thô, một sản phẩm trung gian hoặc
một hoạt chất dược dụng được dùng để sản xuất API và là một mảng cấu trúc quan
trọng được gắn vào cấu trúc của API. Nguyên liệu ban đầu API có thể là một vật
phẩm thương mại, một nguyên liệu được mua từ một hoặc nhiều nhà cung cấp theo
hợp đồng hoặc thỏa thuận thương mại, hoặc được sản xuất nội bộ.
Nguyên liệu
ban đầu API thường có thuộc tính hóa học và cấu trúc xác định. Nhà sản xuất
phải xác định và lập thành hồ sơ lý giải việc lựa chọn giai đoạn/điểm mà tại đó
việc sản xuất API bắt đầu. Đối với quá trình tổng hợp, đó là giai đoạn/thời điểm
“Nguyên liệu ban đầu của API” được đưa vào quá trình. Đối với các quá trình
khác (ví dụ như quá trình lên men, chiết xuất, tinh chế, v.v..) việc xác định
giai đoạn/thời điểm bắt đầu phải dự trên từng trường hợp cụ thể.
Bảng 1 đưa
ra hướng dẫn về điểm tại đó nguyên liệu ban đầu của API thường được đưa vào quá
trình. Từ thời điểm này, các yêu cầu thích hợp của GMP được xác định trong tài
liệu này phải được áp dụng cho các công đoạn sản xuất sản phẩm trung gian và/hoặc
API. Điều này sẽ bao gồm việc thẩm định các công đoạn công nghệ trọng yếu có
ảnh hưởng quyết định đến chất lượng API. Tuy nhiên, lưu ý rằng nhà sản xuất
không nhất thiết phải xác định một công đoạn là trọng yếu khi chọn công đoạn đó
để thẩm định.
Hướng dẫn
trong tài liệu này thường được áp dụng cho các công đoạn được thể hiện bằng màu
xám trong Bảng 1. Điều này không có nghĩa là tất cả các công đoạn chỉ ra phải
được hoàn thành. Tính chặt chẽ trong việc áp dụng GMP trong sản xuất API phải
tăng lên khi tiến hành quá trình từ công đoạn bắt đầu cho tới công đoạn cuối
cùng, tinh chế và đóng gói. Các thao tác xử lý vật lý API, chẳng hạn như tạo
hạt, bao, hoặc thao tác vật lý thủ công về cỡ hạt (ví dụ xay, siêu mịn hóa)
phải được tiến hành tối thiểu theo tiêu chuẩn của Hướng dẫn này.
Hướng dẫn
GMP này không áp dụng cho các công đoạn trước khi “nguyên liệu ban đầu của API”
đã xác định được đưa vào quy trình.
Bảng 1. Áp dụng Hướng dẫn để sản
xuất API
|
Loại hình sản xuất
|
Áp dụng Hướng dẫn cho
các công đoạn được sử dụng trong loại hình sản xuất này (màu xám)
|
|
Sản xuất hóa chất
|
Sản xuất nguyên liệu
ban đầu của API
|
Đưa nguyên liệu ban
đầu của API vào quá trình
|
Sản xuất Sản phẩm
trung gian
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
API có nguồn gốc từ
động vật
|
Thu góp các bộ phận,
chất lỏng hoặc mô
|
Cắt, trộn và/hoặc xử
lý ban đầu
|
Đưa nguyên liệu ban
đầu của API vào quá trình
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
API chiết xuất từ
nguồn gốc dược liệu
|
Thu hái dược liệu
|
Cắt và chiết xuất ban
đầu
|
Đưa nguyên liệu ban
đầu của API vào quá trình
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
Dịch chiết dược liệu
sử dụng làm API
|
Thu hái dược liệu
|
Cắt và chiết xuất ban
đầu
|
|
Chiết xuất thêm
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
API gồm dược liệu
nghiền nhỏ hoặc bột
|
Thu hái dược liệu và/hoặc
trồng và thu hoạch
|
Cắt/nghiền
|
|
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
Công nghệ sinh học:
Lên men/nuôi cấy tế bào
|
Thiết lập ngân hàng
tế bào gốc và ngân hàng tế bào làm việc
|
Cung cấp ngân hàng tế
bào làm việc
|
Nuôi cấy tế bào và/hoặc
lên men
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
|
Lên men để sản xuất
API “cổ điển”
|
Thiết lập ngân hàng
tế bào
|
Cung cấp ngân hàng tế
bào
|
Đưa tế bào vào lên
men
|
Tách chiết và tinh
chế
|
Xử lý vật lý và đóng
gói
|
Yêu
cầu GMP tăng dần
2.
Quản lý chất lượng
2.1. Nguyên tắc
2.10. Vấn đề chất lượng
là trách nhiệm của tất cả mọi người tham gia sản xuất.
2.11. Mỗi nhà sản xuất
phải thiết lập, ghi chép và thực hiện một hệ thống quản lý chất lượng hiệu quả
bao gồm sự tham gia tích cực của ban quản lý và nhân viên sản xuất.
2.12. Hệ thống quản lý
chất lượng phải bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình, quá trình và các nguồn
lực, cũng như các hoạt động để đảm bảo API sẽ đáp ứng tiêu chuẩn dự định về
chất lượng và độ tinh khiết. Phải xác định và ghi chép tất cả các hoạt động
liên quan đến chất lượng.
2.13. Phải có một đơn
vị chất lượng độc lập với sản xuất và thực hiện cả trách nhiệm đảm bảo chất
lượng (QA) và kiểm tra chất lượng (QC). Tùy thuộc vào quy mô và cơ cấu tổ chức,
có thể theo hình thức tách riêng các đơn vị QA và QC hoặc là một nhóm duy nhất.
2.14. Phải xác định
người chịu trách nhiệm xuất xưởng sản phẩm trung gian và API.
2.15. Phải ghi chép tất
cả hoạt động liên quan đến chất lượng tại thời điểm chúng được thực hiện.
2.16. Bất kỳ sai lệch
nào với quy định của quy trình phải ghi chép và giải thích. Các sai lệch nghiêm
trọng phải được điều tra, việc điều tra và các kết luận phải được ghi chép.
2.17. Không được xuất
hoặc sử dụng nguyên liệu trước khi đơn vị chất lượng hoàn tất đánh giá là đạt
yêu cầu trừ khi có một hệ thống phù hợp tại chỗ để cho phép điều này (ví dụ
xuất khi đang biệt trữ theo mô tả ở Mục 10.20 hoặc sử
dụng nguyên liệu hay sản phẩm trung gian đang trong quá trình hoàn tất đánh
giá).
2.18. Phải có quy trình
thông báo kịp thời cho người quản lý có trách nhiệm về các cuộc thanh tra của
cơ quan quản lý, về các sai sót GMP nghiêm trọng, các khiếm khuyết sản phẩm và
các hoạt động liên quan (ví dụ khiếu nại liên quan đến chất lượng, thu hồi, các
hành động của cơ quan quản lý, v.v..).
2.19. Để đạt được mục
tiêu chất lượng một cách đáng tin cậy phải có một hệ thống chất lượng được
thiết kế và hoạt động chuẩn xác kết hợp với Thực hành tốt sản xuất, Kiểm tra
chất lượng và Quản lý rủi ro chất lượng.
2.2. Quản lý rủi ro
chất lượng
2.20. Quản lý rủi ro
chất lượng là một quá trình có hệ thống để đánh giá, kiểm soát, truyền thông và
xem xét các rủi ro đối với chất lượng của hoạt chất. Quản lý rủi ro chất lượng
có thể áp dụng cả tiến cứu và hồi cứu.
2.21. Hệ thống quản lý
chất lượng phải đảm bảo:
- việc đánh giá nguy cơ
đối với chất lượng sản phẩm dựa trên kiến thức khoa học, kinh nghiệm trong sản
xuất và các nguyên tắc cơ bản là để bảo vệ người bệnh thông qua giao
tiếp với người sử dụng hoạt chất.
- mức độ triển khai,
hình thức và hồ sơ tài liệu của quá trình QRM phải tương ứng với mức độ rủi ro.
Ví dụ về các quá trình
và ứng dụng quản lý rủi ro chất lượng có thể tìm trong Phụ chương 20.
2.3. Trách nhiệm của
Đơn vị chất lượng
2.30. Đơn vị chất lượng
phải tham gia trong tất cả các vấn đề liên quan đến chất lượng.
2.31. Đơn vị chất lượng
phải xem xét và phê duyệt tất cả các tài liệu phù hợp liên quan đến chất lượng.
2.32. Trách nhiệm chính
của đơn vị chất lượng độc lập không được ủy quyền. Những trách nhiệm này phải
được mô tả bằng văn bản, và phải bao gồm nhưng không nhất thiết giới hạn trong
các trách nhiệm này:
1. Xuất xưởng hoặc từ
chối tất cả API. Xuất xưởng hoặc từ chối các sản phẩm trung gian để sử dụng
ngoài sự kiểm soát của công ty sản xuất;
2. Thiết lập một hệ
thống để cho xuất hoặc từ chối nguyên liệu, sản phẩm trung gian ban đầu, vật
liệu bao gói và nhãn;
3. Đánh giá hồ sơ sản
xuất lô và hồ sơ kiểm nghiệm các công đoạn trọng yếu trước khi xuất API;
4. Đảm bảo là các sai
lệch quan trọng được điều tra và giải quyết;
5. Phê duyệt tất cả các
tiêu chuẩn và hướng dẫn sản xuất gốc;
6. Phê duyệt tất cả các
quy trình ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm trung gian hoặc API;
7. Đảm bảo thực hiện
kiểm tra nội bộ (tự thanh tra);
8. Phê chuẩn các nhà
sản xuất hợp đồng sản phẩm trung gian và API;
9. Phê duyệt các thay
đổi ảnh hưởng tiềm tàng đến chất lượng sản phẩm trung gian hoặc API;
10. Xem xét và phê
duyệt đề cương và báo cáo thẩm định;
11. Đảm bảo các khiếu
nại liên quan đến chất lượng được điều tra và giải quyết;
12. Đảm bảo sử dụng
hiệu quả các hệ thống bảo trì và hiệu chuẩn thiết bị quan trọng;
13. Đảm bảo nguyên liệu
được kiểm tra thích hợp và kết quả được báo cáo;
14. Đảm bảo có dữ liệu
về độ ổn định để hỗ trợ cho việc kiểm tra lại hoặc ghi hạn dùng và điều kiện
bảo quản API và/hoặc sản phẩm trung gian;
15. Thực hiện đánh giá
chất lượng sản phẩm (như xác định trong Mục 2.6).
2.4. Trách nhiệm đối
với hoạt động sản xuất
Phải mô tả bằng văn bản
trách nhiệm đối với hoạt động sản xuất, bao gồm nhưng không nhất thiết giới hạn
trong các trách nhiệm này:
1. Soạn, xem xét, phê
duyệt và phân phát các hướng dẫn sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API đối với
các quy trình bằng văn bản;
2. Sản xuất API và sản
phẩm trung gian, khi thích hợp theo hướng dẫn đã phê duyệt;
3. Đánh giá tất cả hồ
sơ lô sản phẩm và đảm bảo chúng được hoàn thành và ký tên;
4. Đảm bảo là tất cả
các sai lệch về sản xuất được báo cáo và đánh giá, và các sai lệch quan trọng
được điều tra, các kết luận được lưu hồ sơ;
5. Đảm bảo cơ sở sản
xuất sạch sẽ và được sát khuẩn khi cần;
6. Đảm bảo thực hiện
các hiệu chuẩn và hồ sơ được lưu giữ;
7. Đảm bảo nhà xưởng và
thiết bị được bảo dưỡng và lưu hồ sơ;
8. Đảm bảo đề cương và
báo cáo thẩm định được xem xét và phê duyệt;
9. Đánh giá các thay
đổi được đề xuất về sản phẩm, quy trình hoặc thiết bị; và
10. Đảm bảo việc đánh
giá cơ sở và thiết bị mới hoặc sửa chữa, khi thích hợp.
2.5. Tự thanh tra
2.50. Phải thực hiện
kiểm tra nội bộ định kỳ theo lịch phê duyệt để xác minh việc tuân thủ các
nguyên tắc GMP đối với API.
2.51. Phải ghi chép kết
quả kiểm tra và hành động khắc phục và lưu ý với người quản lý chịu trách nhiệm
của công ty. Phải hoàn thành một cách kịp thời và hiệu quả những biện pháp khắc
phục đã chấp nhận.
2.6. Rà soát chất lượng
sản phẩm
2.60. Phải tiến hành rà
soát chất lượng API thường xuyên nhằm mục đích xác nhận sự phù hợp của quy
trình. Thông thường phải tiến hành đánh giá và ghi chép hàng năm và tối thiểu
phải có thông tin:
- Rà soát kiểm soát
trong quá trình trọng yếu và các kết quả kiểm tra API quan trọng;
- Rà soát tất cả các lô
không đạt tiêu chuẩn quy định;
- Rà soát về tất cả các
sai lệch hoặc không phù hợp nghiêm trọng và các điều tra liên quan;
- Rà soát các thay đổi
đã thực hiện đối với quy trình hoặc phương pháp phân tích;
- Rà soát kết quả của chương
trình theo dõi độ ổn định;
- Đánh giá tất cả các
khiếu nại, thu hồi và trả lại liên quan đến chất lượng; và
- Đánh giá đầy đủ các
biện pháp khắc phục.
2.61. Phải đánh giá kết
quả của các báo cáo rà soát này và thực hiện đánh giá xem là liệu có phải thực
hiện biện pháp khắc phục hoặc tái thẩm định. Phải ghi lại lý do về các biện
pháp khắc phục này. Các hành động khắc phục phải hoàn thành một cách kịp thời
và hiệu quả theo quy trình quy định.
3.
Nhân sự
3.1. Trình độ nhân viên
3.10. Phải có đủ nhân
viên có trình độ chuyên môn, được huấn luyện, đào tạo thích hợp và/hoặc có kinh
nghiệm để thực hiện và giám sát việc sản xuất sản phẩm trung gian và API.
3.11. Phải xác định
bằng văn bản trách nhiệm của tất cả nhân viên tham gia vào sản xuất sản phẩm
trung gian và API.
3.12. Việc huấn luyện
phải tiến hành thường xuyên bởi những người có trình độ và nên bao gồm tối
thiểu các hoạt động cụ thể mà nhân viên thực hiện và về GMP vì điều này liên
quan đến chức năng của nhân viên. Phải lưu giữ hồ sơ huấn luyện. Phải định kỳ
đánh giá việc huấn luyện.
3.2. Vệ sinh cá nhân
3.20. Nhân viên phải
thực hành thói quen giữ sức khỏe và vệ sinh tốt.
3.21. Nhân viên phải
mặc quần áo sạch thích hợp cho hoạt động sản xuất mà họ tham gia và quần áo này
phải thay đổi phù hợp. Phải trang bị trang phục bảo hộ bổ sung như là để che
đầu, mặt, tay và cánh tay, để bảo vệ sản phẩm trung gian và API khỏi tạp nhiễm.
3.22. Nhân viên phải
tránh tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm trung gian hoặc API.
3.23. Phải hạn chế hút
thuốc, ăn, uống, nhai và giữ thực phẩm ở một số khu vực xác định tách biệt với
khu vực sản xuất.
3.24. Nhân viên bị bệnh
nhiễm trùng hoặc có vết thương hở trên bề mặt tiếp xúc của cơ thể không được
tham gia vào các hoạt động có thể dẫn đến ảnh hưởng tới chất lượng của API.
Phải ngăn bất kỳ ai, bất cứ lúc nào có biểu hiện (thông qua khám bệnh hoặc quan
sát giám sát) có bệnh rõ ràng hoặc có vết thương hở, khỏi các hoạt động mà tình
trạng sức khỏe có thể ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng của API cho đến khi tình
trạng bệnh đã khỏi hoặc nhân viên y tế xác định là không gây nguy hiểm cho sự
an toàn hay chất lượng của API.
3.3. Chuyên gia tư vấn
3.30. Chuyên gia tư vấn
tư vấn về sản xuất và kiểm tra sản phẩm trung gian hoặc API phải có đủ kiến
thức, có quá trình đào tạo và kinh nghiệm, hoặc kết hợp các khả năng này để tư
vấn về các vấn đề mà họ được thuê.
3.31. Phải lưu giữ hồ
sơ nêu rõ tên, địa chỉ, trình độ và loại hình dịch vụ mà chuyên gia tư vấn cung
cấp.
4.
Nhà xưởng và phương tiện
4.1. Thiết kế và xây
dựng
4.10. Nhà xưởng và
phương tiện sử dụng để sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API phải được định vị,
thiết kế và xây dựng để dễ dàng làm vệ sinh, bảo dưỡng và vận hành phù hợp với
loại hình và công đoạn sản xuất. Nhà xưởng phải được thiết kế sao cho giảm
thiểu khả năng tạp nhiễm. Trong trường hợp quy định tiêu chuẩn về vi sinh vật
đối với sản phẩm trung gian hoặc API, cơ sở phải được thiết kế phù hợp để hạn
chế phơi nhiễm với tác nhân gây nhiễm vi sinh vật.
4.11. Nhà xưởng phải có
diện tích phù hợp cho việc sắp đặt trật tự thiết bị và nguyên vật liệu tránh
lẫn lộn và tạp nhiễm.
4.12. Trường hợp các
thiết bị tự nó đã trang bị bảo vệ thỏa đáng (ví dụ các hệ thống kín hoặc khép
kín), các thiết bị này có thể được đặt ở ngoài.
4.13. Phải thiết kế
dòng lưu chuyển của nguyên vật liệu và nhân viên trong nhà xưởng để phòng ngừa
lẫn lộn hoặc tạp nhiễm.
4.14. Phải có các khu
vực xác định hoặc hệ thống kiểm soát khác cho các hoạt động sau:
- Tiếp nhận, phân loại,
lấy mẫu và biệt trữ nguyên liệu đầu vào, trong khi chờ cho xuất hoặc từ chối;
- Biệt trữ trước khi
xuất hoặc từ chối sản phẩm trung gian và API;
- Lấy mẫu sản phẩm
trung gian và API;
- Bảo quản các nguyên
liệu bị loại trước khi xử lý tiếp theo (ví dụ, trả lại, chế biến lại hoặc hủy);
- Bảo quản nguyên liệu
cho xuất sử dụng;
- Hoạt động sản xuất;
- Hoạt động đóng gói và
dán nhãn; và
- Hoạt động kiểm
nghiệm.
4.15. Phải có các phòng
vệ sinh và tắm rửa sạch sẽ và phù hợp cho nhân viên. Phòng tắm rửa phải có nước
nóng và nước lạnh thích hợp, xà phòng hoặc chất tẩy rửa, máy sấy hoặc khăn dùng
riêng. Phòng tắm rửa và vệ sinh phải tách biệt, nhưng dễ dàng tiếp cận với khu
vực sản xuất. Phải có đủ phòng tắm và/hoặc thay quần áo.
4.16. Thông thường, các
khu vực/hoạt động thí nghiệm phải tách biệt với khu vực sản xuất. Một số khu
vực thí nghiệm, đặc biệt sử dụng cho kiểm soát trong quá trình có thể được bố
trí trong khu vực sản xuất, với điều kiện hoạt động sản xuất không ảnh hưởng
bất lợi đến tính chính xác của các phép đo của phòng thí nghiệm, và phòng thí
nghiệm và hoạt động thí nghiệm không ảnh hưởng đến quá trình sản xuất hoặc sản
phẩm trung gian hoặc API.
4.2. Tiện ích
4.20. Tất cả các tiện
ích có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm (ví dụ hơi nước, khí, khí nén, hệ
thống sưởi nóng, thông gió và điều hòa không khí) phải được đánh giá và theo
dõi thích hợp và phải thực hiện các biện pháp khắc phục khi giới hạn bị vượt
quá. Phải có bản vẽ của các hệ thống tiện ích.
4.21. Phải có hệ thống
thông gió, lọc và xả không khí thích hợp. Các hệ thống này phải được thiết kế
và lắp đặt để giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm , nhiễm chéo, và bao gồm thiết bị
kiểm soát áp suất không khí, vi sinh vật (nếu phù hợp), bụi, độ ẩm và nhiệt độ
phù hợp với công đoạn sản xuất. Phải đặc biệt chú ý các khu vực API tiếp xúc
với môi trường.
4.22. Phải thực hiện
các biện pháp thích hợp để kiểm soát nguy cơ tạp nhiễm và nhiễm chéo nếu không
khí được tái tuần hoàn vào khu vực sản xuất.
4.23. Phải định danh hệ
thống đường ống lắp đặt cố định. Điều này có thể thực hiện bằng hệ thống định
danh các dây chuyền riêng lẻ, bằng tài liệu, kiểm soát bằng máy tính hoặc
phương tiện thay thế khác. Hệ thống đường ống phải được lắp đặt hướng tới việc
tránh nguy cơ tạp nhiễm cho sản phẩm trung gian hoặc API.
4.24. Cống rãnh thoát
nước phải có kích thước thích hợp và có nút gió (air break) hoặc thiết bị phù
hợp để chống trào ngược.
4.3. Nước
4.30. Nước sử dụng
trong sản xuất API phải được chứng minh là phù hợp với mục đích sử dụng.
4.31. Trừ trường hợp
được bảo đảm khác, nước xử lý phải đáp ứng tối thiểu theo Hướng dẫn của Tổ chức
Y tế thế giới (WHO) về chất lượng nước uống.
4.32. Nếu nước uống
được không đủ để đảm bảo chất lượng API, và yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng nước
về hóa chất và/hoặc vi sinh vật chặt chẽ hơn, phải thiết lập tiêu chuẩn thích
hợp về thuộc tính lý/hóa, tổng số vi khuẩn đếm được, sinh vật độc hại và/hoặc
nội độc tố.
4.33. Trường hợp nước sử
dụng trong quá trình do nhà sản xuất xử lý để đạt chất lượng quy định, phải
thẩm định và giám sát quy trình xử lý, có giới hạn hành động phù hợp.
4.34. Trường hợp nhà
sản xuất API không tiệt trùng, dự định hoặc khẳng định là phù hợp cho sử dụng
trong chế biến tiếp để sản xuất dược phẩm vô trùng, nước sử dụng trong công
đoạn cô lập và tinh chế cuối cùng phải được theo dõi và kiểm soát về tổng số vi
khuẩn đếm được, các sinh vật độc hại và nội độc tố.
4.4. Hệ thống kín
4.40. Phải sử dụng khu
vực sản xuất chuyên dụng, có thể gồm các hệ thống phụ trợ, thiết bị xử lý không
khí và/hoặc các thiết bị sản xuất để sản xuất các nguyên liệu gây mẫn cảm cao,
chẳng hạn như penicillin hay cephalosporin.
4.41. Khu vực sản xuất
chuyên dụng cũng phải được xem xét trong trường hợp nguyên liệu gồm chất dễ lây
nhiễm, có hoạt tính dược lý cao hay có độc tính (ví dụ như một số steroid hoặc
chất chống ung thư gây độc tế bào) trừ khi đã quy định và duy trì các quy trình
bất hoạt và/hoặc vệ sinh được thẩm định.
4.42. Phải thiết lập và
thực hiện các biện pháp thích hợp để ngăn ngừa nhiễm chéo từ nhân viên, nguyên
liệu, v.v.. di chuyển từ khu vực chuyên dụng sang khu vực khác.
4.43. Không được thực
hiện bất kỳ hoạt động sản xuất nào (kể cả cân, xay hoặc đóng gói) nguyên liệu
độc tính cao không phải dược phẩm như thuốc diệt cỏ và thuốc trừ sâu bằng cách
sử dụng nhà xưởng và/hoặc thiết bị được sử dụng để sản xuất API. Việc xử lý và
bảo quản các nguyên liệu độc tính cao không phải dược phẩm này phải tách biệt
với API.
4.5. Chiếu sáng
4.50. Phải trang bị
chiếu sáng đầy đủ cho tất cả các khu vực để tạo dễ dàng cho việc làm vệ sinh,
bảo trì và các hoạt động thích hợp.
4.6. Nước thải và phế liệu
4.60. Nước thải, phế
liệu và các chất thải khác (ví dụ chất rắn, chất lỏng, hoặc các sản phẩm phụ
thể khí từ quá trình sản xuất) trong nhà xưởng và các khu vực lân cận phải được
xử lý một cách an toàn, kịp thời và hợp vệ sinh. Phải định danh rõ ràng thùng
chứa và/hoặc đường ống dẫn chất thải.
4.7. Điều kiện vệ sinh
và bảo dưỡng
4.70. Nhà xưởng sử dụng
cho sản xuất sản phẩm trung gian và API phải được bảo dưỡng và sửa chữa thích
hợp và duy trì trong tình trạng sạch.
4.71. Phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản phân công trách nhiệm vệ sinh và mô tả rõ ràng lịch
trình, phương pháp, thiết bị và vật liệu sử dụng trong vệ sinh nhà xưởng và
phương tiện.
4.72. Khi cần thiết,
phải xây dựng quy trình bằng văn bản cho việc sử dụng thuốc diệt chuột, thuốc
trừ sâu, thuốc diệt nấm, chất xông khói, các chất làm sạch và vệ sinh để phòng
ngừa tạp nhiễm thiết bị, nguyên liệu, vật liệu bao gói/nhãn, sản phẩm trung
gian và API.
5.
Thiết bị sản xuất
5.1. Thiết kế và bố trí/lắp
đặt
5.10. Thiết bị sử dụng
trong sản xuất sản phẩm trung gian và API phải được thiết kế và có kích thước
thích hợp, được bố trí phù hợp với mục đích sử dụng, làm sạch, bảo trì và vệ
sinh (khi cần).
5.11. Thiết bị phải
được bố trí/lắp đặt sao cho bề mặt tiếp xúc với nguyên liệu, sản phẩm trung
gian hoặc API không làm biến đổi chất lượng của sản phẩm trung gian và API vượt
ngoài tiêu chuẩn chính thức hoặc tiêu chuẩn được xây dựng khác.
5.12. Thiết bị sản xuất
chỉ nên sử dụng trong khoảng vận hành đã được đánh giá.
5.13. Thiết bị chính
(ví dụ bình phản ứng, thùng chứa) và dây chuyền sản xuất lắp đặt cố định sử
dụng trong quá trình sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API phải được định danh
thích hợp.
5.14. Các chất liên
quan đến hoạt động của thiết bị, chẳng hạn chất bôi trơn, chất lỏng làm nóng
hoặc chất làm nguội, không được tiếp xúc với sản phẩm trung gian hoặc API để
làm biến đổi chất lượng của chúng vượt ra ngoài tiêu chuẩn chính thức hoặc quy
định khác. Bất kỳ sai lệch nào với điều này phải được đánh giá để đảm bảo rằng
không có ảnh hưởng bất lợi đến sự phù hợp với mục đích của nguyên liệu. Bất cứ
khi nào có thể, nên sử dụng chất bôi trơn và dầu đạt tiêu chuẩn thực phẩm.
5.15. Nên sử dụng thiết
bị kín hoặc hệ thống khép kín khi thích hợp. Trường hợp sử dụng thiết bị hở
hoặc thiết bị được mở ra, phải thực hiện biện pháp phòng ngừa thích hợp để giảm
thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
5.16. Phải lưu giữ bộ
bản vẽ hiện có về thiết bị và các hệ thống lắp đặt quan trọng (ví dụ hệ thống
thiết bị và hệ thống tiện ích).
5.2. Bảo trì và vệ sinh
thiết bị
5.20. Phải xây dựng chương
trình và quy trình bảo trì dự phòng thiết bị (bao gồm phân công trách nhiệm).
5.21. Phải xây dựng quy
trình vệ sinh thiết bị bằng văn bản và cho phép sử dụng thiết bị sau đó để sản
xuất các chất trung gian và API. Quy trình vệ sinh phải đủ chi tiết để cho phép
nhân viên thao tác làm sạch từng loại thiết bị theo cách thức lặp đi lặp lại
một cách hiệu quả. Các quy trình này phải bao gồm:
- Phân công trách nhiệm
làm vệ sinh thiết bị;
- Lịch trình vệ sinh,
bao gồm chương trình sát trùng;
- Bản mô tả đầy đủ các
phương pháp và vật liệu, bao gồm cả việc pha loãng chất làm sạch sử dụng để vệ
sinh thiết bị;
- Hướng dẫn tháo và lắp
lại mỗi bộ phận của thiết bị để đảm bảo làm sạch thích hợp;
- Hướng dẫn di dời hoặc
xóa ký hiệu của lô trước đó;
- Hướng dẫn bảo vệ
thiết bị sạch tránh tạp nhiễm trước khi sử dụng;
- Kiểm tra độ sạch
thiết bị ngay trước khi sử dụng, nếu khả thi; và
- Xác lập thời gian tối
đa có thể giữa việc hoàn thành sản xuất và vệ sinh thiết bị, khi thích hợp.
5.22. Thiết bị và vật
dụng phải được vệ sinh, bảo quản và tẩy trùng, khi cần, để phòng ngừa tạp nhiễm
và hoặc mang theo chất có thể làm biến đổi chất lượng sản phẩm trung gian hoặc
API vượt ra ngoài tiêu chuẩn chính thức hoặc tiêu chuẩn quy định khác.
5.23. Trường hợp thiết
bị được sử dụng để sản xuất liên tục hoặc sản xuất theo đợt các lô liên tiếp
của cùng sản phẩm trung gian hoặc API, phải vệ sinh thiết bị vào các khoảng
thời gian thích hợp để ngăn ngừa tích tụ và mang theo tác nhân gây nhiễm (ví dụ
chất làm phân hủy hoặc mức độ độc của vi sinh vật).
5.24. Thiết bị không
chuyên dụng phải được vệ sinh giữa các đợt sản xuất nguyên liệu khác nhau để
phòng ngừa nhiễm chéo.
5.25. Phải xác định và
chứng minh tiêu chí chấp nhận về dư lượng và việc lựa chọn quy trình vệ sinh và
chất làm sạch.
5.26. Phải xác định
tình trạng sạch sẽ của thiết bị bằng các phương tiện thích hợp.
5.3. Hiệu chuẩn
5.30. Thiết bị kiểm
tra, cân, đo lường, giám sát và thử nghiệm là quyết định để đảm bảo chất lượng
sản phẩm trung gian hoặc API phải được hiệu chuẩn theo quy trình bằng văn bản
và lịch trình xác định.
5.31. Việc hiệu chuẩn
thiết bị phải thực hiện bằng cách sử dụng các mẫu chuẩn có thể kiểm chứng với mẫu
chuẩn được chứng nhận, nếu có.
5.32. Hồ sơ hiệu chuẩn
phải được lưu giữ.
5.33. Phải biết được và
có thể kiểm tra tình trạng hiệu chuẩn của thiết bị chủ yếu hiện có.
5.34. Không được sử
dụng thiết bị đo không đáp ứng tiêu chí hiệu chuẩn.
5.35. Những sai lệch
với mẫu hiệu chuẩn được phê duyệt của các thiết bị đo quan trọng phải điều tra
để xác định xem liệu chúng có ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm trung gian
hoặc API được sản xuất bằng cách sử dụng các thiết bị này kể từ lần hiệu chuẩn
thành công gần nhất.
5.4. Hệ thống vi tính
hóa
5.40. Hệ thống vi tính
hóa có liên quan đến GMP phải được thẩm định. Mức độ và phạm vi thẩm định tùy
thuộc vào tính đa dạng, sự phức tạp và tầm quan trọng của việc áp dụng vi tính
hóa.
5.41. Việc đánh giá lắp
đặt và đánh giá vận hành thích hợp phải chứng minh sự phù hợp của phần cứng và phần
mềm máy tính để thực hiện công việc đã định.
5.42. Phần mềm thương
mại có sẵn đã được đánh giá không yêu cầu cùng mức độ kiểm tra. Nếu hệ thống
hiện có không được thẩm định tại thời điểm lắp đặt, phải tiến hành thẩm định
hồi cứu nếu tài liệu phù hợp có thể.
5.43. Phải có các kiểm
soát đầy đủ hệ thống vi tính hóa để ngăn chặn việc truy cập hoặc thay đổi dữ
liệu trái phép. Phải có bộ kiểm soát để đề phòng bỏ sót dữ liệu (ví dụ hệ thống
bị tắt và dữ liệu không được thu nạp). Phải có hồ sơ về việc thay đổi dữ liệu
được thực hiện, việc nhập trước đó, ai thực hiện thay đổi và thay đổi được thực
hiện khi nào.
5.44. Phải có quy trình
bằng văn bản về vận hành và bảo dưỡng hệ thống vi tính hóa.
5.45. Trường hợp dữ
liệu quan trọng được nhập bằng tay, phải có sự kiểm tra bổ sung về tính chính
xác của các mục nhập. Việc kiểm tra có thể được thực hiện bởi một nhân viên
thao tác thứ hai hoặc bởi chính hệ thống.
5.46. Phải ghi nhận và điều
tra các sự cố liên quan đến hệ thống vi tính hóa mà có thể ảnh hưởng đến chất
lượng của sản phẩm trung gian hoặc API, hoặc đến độ tin cậy của hồ sơ hay kết
quả thử nghiệm.
5.47. Các thay đổi đối
với hệ thống vi tính hóa phải thực hiện theo một quy trình về thay đổi và phải
được phê duyệt chính thức, ghi chép và kiểm tra. Phải lưu giữ hồ sơ tất cả các
thay đổi, bao gồm các thay đổi và nâng cấp thực hiện đối với phần cứng, phần
mềm và thành phần quan trọng khác của hệ thống. Các hồ sơ này phải chứng minh
là hệ thống được duy trì trong trạng thái được thẩm định.
5.48. Phải trang bị hệ
thống sao dự phòng, nếu các hư hỏng hoặc sự cố hệ thống có thể dẫn đến việc mất
hồ sơ vĩnh viễn. Phải thiết lập một biện pháp bảo vệ dữ liệu cho tất cả các hệ
thống vi tính hóa.
5.49. Dữ liệu có thể
được ghi lại bởi phương tiện thứ hai ngoài hệ thống vi tính hóa.
6.
Hồ sơ tài liệu
6.1. Hệ thống hồ sơ tài
liệu và Tiêu chuẩn
6.10. Tất cả các hồ sơ
tài liệu liên quan đến sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API phải được thiết kế
soạn thảo, rà soát, xem xét, phê duyệt và phân phát theo quy trình bằng văn
bản. Các tài liệu này có thể theo hình thức điện tử hoặc trên giấy.
6.11. Phải kiểm soát
việc ban hành, sửa đổi, thay thế và thu hồi tất cả các tài liệu cùng với việc
xác nhận lịch sử sửa đổi.
6.12. Phải xây dựng quy
trình lưu giữ tất cả tài liệu thích hợp (ví dụ báo cáo lịch sử phát triển, báo
cáo nâng cỡ lô, báo cáo chuyển giao kỹ thuật, báo cáo thẩm định quy trình, hồ
sơ đào tạo, hồ sơ sản xuất, hồ sơ kiểm nghiệm và hồ sơ phân phối). Phải xác
định thời gian lưu giữ đối với các tài liệu này.
6.13. Tất cả hồ sơ sản
xuất, kiểm nghiệm và phân phối phải lưu giữ tối thiểu 1 năm kể từ ngày hết hạn
của lô. Đối với API có ngày thử lại, hồ sơ phải lưu giữ tối thiểu 3 năm sau khi
lô được phân phối hoàn toàn.
6.14. Khi việc nhập
liệu được thực hiện trong hồ sơ, phải ghi, không tẩy xóa được trong khoảng
trống dành cho việc này ngay sau khi thực hiện hoạt động và xác định người
nhập. Việc sửa chữa nhập liệu phải đề ngày, ký tên và giữ cho nhập liệu ban đầu
vẫn có thể đọc được.
6.15. Trong giai đoạn
lưu giữ, bản gốc hoặc bản sao của hồ sơ phải có sẵn tại nhà máy, nơi diễn ra hoạt
động được mô tả trong hồ sơ đó. Hồ sơ có thể truy tìm nhanh chóng từ một địa điểm
khác bằng phương tiện điện tử hoặc phương tiện khác được chấp nhận.
6.16. Các tiêu chuẩn,
hướng dẫn, quy trình và hồ sơ có thể lưu giữ bản gốc hay bản sao thật, chẳng
hạn như photocopy, vi phim, tấm vi phim hoặc bản sao chính xác khác của hồ sơ
gốc. Trường hợp sử dụng kỹ thuật thu nhỏ như hồ sơ vi phim hoặc hồ sơ điện tử,
phải có sẵn thiết bị phục hồi thích hợp và phương tiện để tạo ra bản sao trên
giấy.
6.17. Phải xây dựng
tiêu chuẩn và ghi chép đối với nguyên liệu thô, sản phẩm trung gian khi cần
thiết, các API, vật liệu bao gói và dán nhãn. Ngoài ra, các tiêu chuẩn có thể
thích hợp cho một số vật liệu khác, chẳng hạn như phụ gia chế biến, các miếng
đệm, hoặc các vật liệu khác sử dụng trong quá trình sản xuất sản phẩm trung
gian hoặc API mà có thể ảnh hưởng quan trọng đến chất lượng. Phải xây dựng tiêu
chí chấp nhận và ghi chép đối với kiểm soát trong quá trình.
6.18. Nếu chữ ký điện
tử được sử dụng trên tài liệu, chúng phải được xác nhận và bảo đảm.
6.2. Hồ sơ vệ sinh và
hồ sơ sử dụng thiết bị
6.20. Hồ sơ sử dụng
thiết bị chính, vệ sinh, khử trùng hoặc tiệt trùng và bảo trì phải chỉ rõ ngày
tháng, thời gian (nếu phù hợp), sản phẩm và số lô của từng lô được chế biến
trên thiết bị, người thực hiện vệ sinh và bảo trì.
6.21. Nếu thiết bị là
chuyên dụng để sản xuất một sản phẩm trung gian hoặc API, thì không phải thiết
lập hồ sơ cho từng thiết bị riêng lẻ nếu các lô sản phẩm trung gian hoặc API
diễn ra theo trình tự có thể tra cứu. Trong trường hợp sử dụng thiết bị chuyên
dụng, hồ sơ vệ sinh, bảo trì và sử dụng có thể là một phần của hồ sơ lô hoặc
được lưu giữ riêng.
6.3. Hồ sơ nguyên liệu,
sản phẩm trung gian, vật liệu bao gói và dán nhãn của API
6.30. Hồ sơ phải lưu
giữ bao gồm:
- Tên nhà sản xuất,
định danh và số lượng mỗi chuyến hàng của từng lô nguyên liệu, sản phẩm trung
gian hoặc vật liệu bao gói và nhãn của API; tên nhà cung cấp; số kiểm soát của
nhà cung cấp, nếu biết, hoặc số định danh khác; số trên hóa đơn; và ngày của
hóa đơn;
- Kết quả thử nghiệm
hoặc kiểm tra thực hiện và kết luận;
- Hồ sơ tra cứu về sử
dụng nguyên vật liệu;
- Tài liệu kiểm tra và
đánh giá vật liệu bao gói và nhãn của API và sự phù hợp với tiêu chuẩn quy
định; và
- Quyết định cuối cùng
đối với việc từ chối nguyên liệu, sản phẩm trung gian hoặc vật liệu bao gói và
nhãn của API.
6.31. Phải lưu giữ nhãn
gốc (được phê duyệt) để so sánh với nhãn cấp phát.
6.4. Hướng dẫn sản xuất
gốc (Hồ sơ sản xuất và kiểm nghiệm gốc)
6.40. Để đảm bảo tính
thống nhất của các lô, hướng dẫn sản xuất gốc cho mỗi sản phẩm trung gian và
API phải được một người soạn thảo, ghi ngày và ký tên và một người thuộc đơn vị
chất lượng kiểm tra độc lập, ghi ngày và ký tên.
6.41. Hướng dẫn sản
xuất gốc phải bao gồm:
Tên sản phẩm trung gian hoặc API
được sản xuất và xác định mã tham chiếu tài liệu, nếu có;
Danh mục đầy đủ các nguyên
liệu và sản phẩm trung gian được đặt hoặc mã riêng đầy đủ để xác định các đặc
tính chất lượng riêng;
Công bố chính xác về số
lượng hoặc tỷ lệ của mỗi nguyên liệu hoặc sản phẩm trung gian được sử dụng, bao
gồm cả đơn vị đo lường. Trường hợp số lượng không cố định, phải bao gồm việc
tính toán kích cỡ hoặc tỷ lệ của mỗi lô sản xuất. Sự khác nhau về số lượng phải
được chứng minh hợp lý;
Địa điểm sản xuất và thiết
bị sản xuất chính được sử dụng;
Hướng dẫn sản xuất chi
tiết phải bao gồm:
- Trình tự phải tuân
theo,
- Khoảng thông số quá
trình được sử dụng,
- Hướng dẫn lấy mẫu và
các kiểm soát trong quá trình với tiêu chí chấp nhận, nếu phù hợp,
- Thời hạn hoàn thành
các công đoạn sản xuất riêng lẻ và/hoặc toàn bộ quá trình, khi thích hợp, và
- Mức sản lượng dự kiến
tại công đoạn sản xuất hoặc thời gian thích hợp;
Các ký hiệu hoặc phòng
ngừa đặc biệt phải tuân theo hoặc tham khảo chéo tới, khi thích hợp; và
Hướng dẫn bảo quản sản
phẩm trung gian hoặc API để đảm bảo phù hợp cho sử dụng, bao gồm vật liệu bao
gói và nhãn và điều kiện bảo quản đặc biệt có thời hạn, khi thích hợp.
6.5. Hồ sơ sản xuất lô
6.50. Hồ sơ sản xuất lô
phải được soạn thảo cho mỗi sản phẩm trung gian và API và phải bao gồm đầy đủ
thông tin liên quan đến sản xuất và kiểm soát của từng lô. Hồ sơ sản xuất lô
phải được kiểm tra trước khi phát hành để đảm bảo đó là phiên bản chính xác và
một bản sao chính xác rõ ràng của hướng dẫn sản xuất gốc phù hợp. Nếu hồ sơ sản
xuất lô được tạo ra từ một phần riêng biệt của tài liệu gốc, tài liệu này phải
tham chiếu đến hướng dẫn sản xuất gốc đang được sử dụng.
6.51. Hồ sơ phải được
đánh số với một số định danh hoặc lô duy nhất, ngày tháng và chữ ký khi ban
hành. Khi sản xuất liên tục, mã sản phẩm cùng với ngày và thời điểm có thể sử
dụng như một ký hiệu nhận dạng duy nhất cho đến khi số cuối cùng được cấp.
6.52. Tài liệu đầy đủ
của từng công đoạn quan trọng trong hồ sơ sản xuất lô (hồ sơ sản xuất và kiểm
nghiệm lô) phải bao gồm:
- Ngày và nếu cần ghi
thời gian;
- Tên các thiết bị
chính sử dụng (ví dụ bình phản ứng, tủ sấy, máy nghiền, v.v..);
- Xác định cụ thể từng
lô, bao gồm trọng lượng, đơn vị đo lường, số lô nguyên liệu, sản phẩm trung
gian, hoặc nguyên liệu tái chế sử dụng trong quá trình sản xuất;
- Kết quả ghi chép thực
tế về thông số quá trình chủ yếu;
- Thực hiện lấy mẫu;
- Chữ ký của những
người thực hiện và kiểm tra hoặc giám sát trực tiếp từng công đoạn chủ yếu;
- Kết quả kiểm tra
trong quá trình và của phòng thí nghiệm;
- Sản lượng thực tế tại
mỗi giai đoạn hoặc thời điểm;
- Mô tả việc đóng gói
và nhãn sản phẩm trung gian hoặc API;
- Nhãn đại diện của API
hoặc sản phẩm trung gian;
- Các sai lệch được ghi
nhận, việc đánh giá, điều tra đã tiến hành (nếu thích hợp) hoặc tham chiếu tới điều
tra đó nếu lưu trữ riêng biệt; và
- Kết quả kiểm tra xuất
xưởng.
6.53. Phải quy định và
tuân thủ quy trình bằng văn bản về việc điều tra các sự cố hoặc sai lệch tiêu
chuẩn nghiêm trọng của lô sản phẩm trung gian hoặc API. Phải mở rộng điều tra
sang các lô khác có thể liên quan với sự cố hoặc sai lệch đặc biệt.
6.6. Hồ sơ kiểm nghiệm
6.60. Hồ sơ kiểm nghiệm
phải bao gồm đầy đủ dữ liệu từ tất cả thử nghiệm tiến hành để đảm bảo phù hợp
với các đặc điểm kỹ thuật và tiêu chuẩn quy định, bao gồm các kiểm tra và định
lượng sau:
- Mô tả mẫu nhận để
kiểm tra, bao gồm tên hoặc nguồn gốc nguyên liệu, số lô hoặc mã đặc biệt khác,
ngày lấy mẫu, số lượng và ngày nhận mẫu, nếu thích hợp;
- Nêu rõ hoặc tham
chiếu tới từng phương pháp sử dụng;
- Nêu rõ trọng lượng
hoặc đơn vị đo lường của mẫu sử dụng cho từng thử nghiệm như mô tả bằng phương
pháp; dữ liệu hoặc tham khảo chéo về việc pha chế và kiểm tra chất chuẩn đối
chiếu, thuốc thử và dung dịch chuẩn;
- Bên cạnh các đồ thị, biểu
đồ và quang phổ từ các thiết bị đo của phòng kiểm nghiệm, hồ sơ đầy đủ tất cả
dữ liệu thô phát sinh trong mỗi thử nghiệm, được xác định đúng đắn để chứng
minh nguyên liệu và lô kiểm tra cụ thể;
- Bản ghi chép tất cả
các tính toán thực hiện liên quan đến việc kiểm tra, bao gồm, ví dụ, đơn vị đo
lường, hệ số chuyển đổi và các yếu tố tương đương;
- Công bố các kết quả
kiểm tra và so sánh chúng với tiêu chí chấp nhận quy định;
- Chữ ký của người thực
hiện mỗi phép thử và ngày thực hiện phép thử; và
- Ngày và chữ ký của
người thứ hai chứng tỏ hồ sơ gốc đã được đánh giá về tính chính xác, đầy đủ và
phù hợp với tiêu chuẩn quy định.
6.61. Phải lưu giữ hồ
sơ đầy đủ đối với:
- Mọi sự thay đổi đối
với phương pháp phân tích quy định;
- Hiệu chuẩn định kỳ
dụng cụ, máy móc, thiết bị đo và thiết bị ghi chép của phòng thí nghiệm;
- Tất cả thử nghiệm độ
ổn định API đã thực hiện; và
- Điều tra kết quả
ngoài tiêu chuẩn (OOS).
6.7. Rà soát hồ sơ sản
xuất lô
6.70. Phải xây dựng và
tuân theo quy trình bằng văn bản về việc xem xét và phê duyệt hồ sơ sản xuất lô
và hồ sơ kiểm nghiệm, bao gồm cả đóng gói và dán nhãn, để xác định sự phù hợp
của sản phẩm trung gian hoặc API với tiêu chuẩn quy định trước khi xuất hoặc
phân phối lô.
6.71. Hồ sơ sản xuất lô
và hồ sơ kiểm nghiệm của các công đoạn sản xuất quan trọng phải được đơn vị
chất lượng xem xét và phê duyệt trước khi xuất hoặc phân phối lô API. Hồ sơ sản
xuất và hồ sơ kiểm nghiệm của các công đoạn sản xuất không quan trọng có thể do
nhân viên có trình độ của đơn vị sản xuất hoặc đơn vị khác xem xét, tiếp theo
quy trình phê duyệt của đơn vị chất lượng.
6.72. Tất cả các báo
cáo về sai lệch, điều tra, lệch chuẩn (OOS) phải được xem xét như một phần của
đánh giá hồ sơ lô trước khi xuất lô.
6.73. Đơn vị chất lượng
có thể ủy thác cho đơn vị sản xuất về trách nhiệm và thẩm quyền xuất sản phẩm
trung gian, ngoại trừ sản phẩm vận chuyển ngoài sự kiểm soát của công ty sản
xuất.
7.
Quản lý nguyên vật liệu
7.1. Kiểm tra tổng thể
7.10. Phải có quy trình
bằng văn bản mô tả việc tiếp nhận, định danh, biệt trữ, bảo quản, xử lý, lấy mẫu,
kiểm tra và chấp thuận hoặc từ chối nguyên vật liệu.
7.11. Nhà sản xuất sản
phẩm trung gian và/hoặc API phải có một hệ thống để đánh giá nhà cung cấp
nguyên vật liệu chủ yếu.
7.12. Nguyên vật liệu
phải được mua dựa trên tiêu chuẩn đã thỏa thuận từ một hoặc những nhà cung cấp
được đơn vị chất lượng phê chuẩn.
7.13. Nếu nhà cung cấp
nguyên liệu chủ yếu không phải là nhà sản xuất nguyên liệu đó thì nhà sản xuất
sản phẩm trung gian và/hoặc API phải có tên và địa chỉ của nhà sản xuất nguyên
liệu.
7.14. Việc thay đổi
nguồn cung cấp nguyên liệu chủ yếu phải được xử lý theo Mục
13, Kiểm soát thay đổi.
7.2. Tiếp nhận và biệt
trữ
7.20. Dựa trên hóa đơn
và trước khi chấp nhận, từng thùng hoặc nhóm các thùng nguyên liệu phải được
kiểm tra bằng mắt về việc ghi nhãn đúng (bao gồm sự tương quan giữa tên được
nhà cung cấp sử dụng và tên nội bộ, nếu chúng khác nhau), thùng có bị hư hại,
niêm phong bị rách và chứng cứ về giả mạo hoặc bị nhiễm. Nguyên liệu phải được
biệt trữ cho đến khi chúng được lấy mẫu, kiểm tra hoặc thử nghiệm thích hợp, và
xuất cho sử dụng.
7.21. Trước khi nguyên
liệu mới nhận được trộn lẫn với tồn kho hiện tại (ví dụ các dung môi hoặc
nguyên liệu trong các xilô), chúng phải được xác định chính xác, thử nghiệm,
nếu cần. Phải có quy trình để phòng ngừa việc xả sai nguyên liệu mới nhập vào
nguyên liệu hiện tại.
7.22. Nếu thực hiện
giao hàng với lượng lớn trong các thùng chứa không chuyên dụng, phải đảm bảo
không có nhiễm chéo từ thùng chứa. Biện pháp đảm bảo này có thể bao gồm một
hoặc những điều sau:
- Giấy chứng nhận vệ
sinh
- Kiểm tra tạp chất vi
lượng
- Kiểm tra nhà cung cấp
7.23. Với các thùng
chứa lớn, có đầu cấp kèm theo, phải nhận dạng phù hợp dòng đong và dòng xả.
7.24. Phải đặt và định
danh cho mỗi thùng hoặc nhóm thùng (lô) nguyên liệu một mã, lô hoặc số tiếp
nhận để phân biệt. Phải sử dụng số này trong việc ghi chép việc sắp xếp từng lô.
Phải có phương pháp để xác định tình trạng của mỗi lô.
7.3. Lấy mẫu và thử
nghiệm nguyên liệu đầu
7.30. Phải tiến hành
tối thiểu một phép thử để kiểm tra định tính mỗi lô nguyên liệu, ngoại trừ các
nguyên liệu mô tả ở khoản 7.32 dưới đây. Có thể sử dụng Phiếu Kiểm nghiệm của
nhà cung cấp thay cho việc thực hiện các thử nghiệm khác, với điều kiện là nhà
sản xuất có phương thức để đánh giá nhà cung cấp.
7.31. Việc phê duyệt
nhà cung cấp phải bao gồm một đánh giá trong đó cung cấp đầy đủ bằng chứng (ví
dụ, lịch sử chất lượng trong quá khứ) là nhà sản xuất có thể cung cấp nhất quán
nguyên liệu đạt tiêu chuẩn. Phải tiến hành phân tích đầy đủ trên tối thiểu ba
lô trước khi giảm bớt thử nghiệm nội bộ. Tuy nhiên, phải thực hiện ít nhất một
phân tích đầy đủ vào các khoảng thời gian thích hợp và so sánh với Phiếu Kiểm
nghiệm. Phải thường xuyên kiểm tra độ tin cậy của Phiếu kiểm nghiệm.
7.32. Phụ gia chế biến,
nguyên liệu nguy hiểm hoặc độc tính cao, các nguyên liệu đặc biệt khác, hoặc
nguyên liệu chuyển giao cho một đơn vị khác trong vòng kiểm soát của công ty
không cần phải thử nghiệm nếu Phiếu kiểm nghiệm nhận được của nhà sản xuất cho
thấy những nguyên liệu này phù hợp với tiêu chuẩn quy định. Việc kiểm tra bằng
mắt các thùng, nhãn và ghi chép số lô sẽ giúp xác định nhận dạng các nguyên
liệu này. Phải giải thích và ghi lại việc không thử nghiệm tại chỗ các nguyên
liệu này.
7.33. Mẫu phải đại diện
cho lô nguyên liệu được lấy. Phương pháp lấy mẫu phải xác định số thùng nguyên
liệu được lấy, lấy ở phần nào của thùng và lượng nguyên liệu lấy từ mỗi thùng.
Số thùng lấy mẫu và kích cỡ mẫu phải dựa trên kế hoạch lấy mẫu có xem xét đến
mức độ quan trọng của nguyên liệu, tính biến đổi của nguyên liệu, lịch sử chất
lượng trước nay của nhà cung cấp, và số lượng cần cho phân tích.
7.34. Phải tiến hành
lấy mẫu tại địa điểm xác định và theo quy trình được soạn thảo để phòng ngừa
tạp nhiễm của nguyên liệu được lấy mẫu và làm nhiễm nguyên liệu khác.
7.35. Phải mở một cách
cẩn thận thùng nguyên liệu để lấy mẫu và đóng kín lại sau đó. Các thùng này
phải được đánh dấu để cho biết là thùng đã lấy mẫu.
7.4. Bảo quản
7.40. Nguyên liệu phải
được xử lý và bảo quản sao cho ngăn ngừa sút giảm chất lượng, tạp nhiễm và
nhiễm chéo.
7.41. Nguyên liệu chứa
trong túi, hộp hoặc thùng bằng sợi phải đặt cách mặt sàn, và nếu được, xếp cách
nhau phù hợp để cho phép làm vệ sinh và kiểm tra.
7.42. Phải bảo quản
nguyên liệu trong điều kiện và giai đoạn nhất định để không ảnh hưởng bất lợi
đến chất lượng và thường kiểm tra để lô nguyên liệu cũ nhất phải được sử dụng
trước.
7.43. Một số nguyên
liệu chứa trong thùng thích hợp có thể được lưu trữ ngoài trời, với điều kiện
nhãn định danh rõ ràng và thùng được làm sạch thích hợp trước khi mở và sử
dụng.
7.44. Nguyên liệu bị từ
chối phải được định danh và kiểm soát theo phương thức biệt trữ để phòng ngừa
sử dụng trái phép trong sản xuất.
7.5. Đánh giá lại
7.50. Phải đánh giá lại
nguyên liệu khi thích hợp để xác định sự phù hợp của chúng (ví dụ, sau thời
gian bảo quản dài hoặc tiếp xúc với nóng hoặc ẩm).
8.
Sản xuất và kiểm soát trong quá trình
8.1. Hoạt động sản xuất
8.10. Nguyên liệu để
sản xuất sản phẩm trung gian và API phải được cân hoặc đong trong điều kiện
thích hợp để không ảnh hưởng đến tính khả dụng của chúng. Thiết bị cân hoặc
đong phải có độ chính xác phù hợp với mục đích sử dụng.
8.11. Nếu nguyên liệu
được chia nhỏ để sử dụng sau đó trong sản xuất, các thùng chứa nguyên liệu khi
nhận phải phù hợp và phải có các thông tin xác nhận sau:
- Tên và/hoặc mã nguyên
liệu;
- Số tiếp nhận hoặc
kiểm soát;
- Trọng lượng hoặc
lượng đong của nguyên liệu trong thùng chứa mới; và
- Ngày đánh giá lại
hoặc kiểm tra lại nếu có.
8.12. Các thao tác cân,
đong hoặc phân chia phải được giám sát hoặc được kiểm soát tương đương. Trước
khi sử dụng, nhân viên sản xuất phải kiểm tra đúng nguyên liệu được quy định
trong hồ sơ lô sản phẩm trung gian hoặc API.
8.13. Các hoạt động
quan trọng khác phải được giám sát hoặc được kiểm soát tương đương.
8.14. Ở các công đoạn
đã định trong quá trình sản xuất, phải so sánh hiệu suất thực tế với hiệu suất
dự kiến. Phải xây dựng khoảng giới hạn phù hợp cho hiệu suất dựa trên số liệu
thí nghiệm, sản xuất thử nghiệm, hoặc sản xuất trước đó. Những sai lệch về hiệu
suất của các công đoạn sản xuất chủ yếu phải được điều tra để xác định tác động
hoặc khả năng tác động của chúng đến chất lượng của các lô bị ảnh hưởng.
8.15. Phải ghi chép và
giải thích về mọi sự sai lệch. Các sai lệch quan trọng phải được điều tra.
8.16. Phải chỉ rõ tình
trạng vận hành trên từng thiết bị hoặc bằng tài liệu phù hợp, hệ thống kiểm
soát bằng máy tính, hoặc các biện pháp khác.
8.17. Phải có biện pháp
kiểm soát thích hợp đối với nguyên liệu chế biến lại hay tái chế để đề phòng sử
dụng trái phép.
8.2. Giới hạn thời gian
8.20. Nếu có quy định
giới hạn thời gian trong hướng dẫn sản xuất gốc (xem 6.41),
phải đáp ứng giới hạn thời gian này để đảm bảo chất lượng của sản phẩm trung
gian và API. Phải ghi chép và đánh giá các sai lệch. Giới hạn thời gian có thể
không phù hợp khi xử lý một giá trị mục tiêu (ví dụ, điều chỉnh pH, hydro hóa,
sấy đến tiêu chuẩn định trước) bởi vì việc hoàn tất phản ứng hoặc các bước xử
lý được quyết định bằng cách lấy mẫu và kiểm tra trong quá trình.
8.21. Sản phẩm trung
gian để chế biến tiếp phải được bảo quản trong điều kiện thích hợp để đảm bảo
tính khả dụng của chúng.
8.3. Lấy mẫu và kiểm
soát trong quá trình
8.30. Phải xây dựng quy
trình bằng văn bản để giám sát tiến độ và kiểm soát hiệu năng các công đoạn sản
xuất gây ra sự thay đổi về đặc tính chất lượng của sản phẩm trung gian và API.
Phải xác định các kiểm soát trong quá trình và tiêu chí chấp nhận của chúng dựa
trên thông tin thu được trong giai đoạn phát triển sản phẩm hoặc dữ liệu lịch
sử.
8.31. Tiêu chí chấp
nhận, loại và mức độ kiểm tra phụ thuộc vào bản chất của sản phẩm trung gian
hoặc API được sản xuất, công đoạn phản ứng hoặc sản xuất thực hiện, và mức độ
mà quá trình gây ra sự biến đổi về chất lượng sản phẩm. Kiểm soát trong quá
trình ở giai đoạn sơ chế có thể kém nghiêm ngặt hơn, ngược lại, ở các công đoạn
xử lý sau đó (ví dụ, công đoạn tách chiết và tinh chế) phải kiểm soát chặt chẽ
hơn.
8.32. Các kiểm soát
trong quá trình trọng yếu (và giám sát quá trình chủ yếu), bao gồm các điểm
kiểm soát và phương pháp kiểm soát phải được đơn vị chất lượng công bố và phê
duyệt bằng văn bản.
8.33. Việc kiểm soát
trong quá trình có thể được nhân viên (đã được phân công và đào tạo) của bộ
phận sản xuất thực hiện và quá trình điều chỉnh không cần đơn vị chất lượng phê
duyệt trước nếu việc điều chỉnh trong giới hạn quy định đã được đơn vị chất
lượng phê duyệt. Tất cả các thử nghiệm và kết quả phải được ghi chép đầy đủ như
một phần của hồ sơ lô.
8.34. Phải có quy trình
bằng văn bản mô tả phương pháp lấy mẫu trong quá trình đối với nguyên liệu, sản
phẩm trung gian và API. Kế hoạch và quy trình lấy mẫu phải dựa trên kỹ thuật
lấy mẫu đúng đắn, khoa học.
8.35. Phải tiến hành
lấy mẫu trong quá trình theo các quy trình để phòng ngừa tạp nhiễm cho nguyên
liệu, sản phẩm trung gian hoặc API được lấy mẫu. Phải xây dựng quy trình để đảm
bảo tính toàn vẹn của mẫu sau khi lấy.
8.36. Thông thường
không cần điều tra lệch chuẩn (OOS) đối với các kiểm tra trong quá trình được
thực hiện với mục đích giám sát và/hoặc điều chỉnh quy trình.
8.4. Trộn đồng nhất lô
sản phẩm trung gian hoặc API
8.40. Theo mục đích của
tài liệu này, trộn được định nghĩa là quá trình kết hợp các nguyên liệu cùng
tiêu chuẩn để sản xuất một sản phẩm trung gian hoặc API đồng nhất. Việc trộn
lẫn các phần của cùng 1 lô trong quy trình sản xuất (ví dụ, việc thu thập nhiều
mẻ li tâm từ một lô kết tinh duy nhất) hoặc kết hợp các phần từ nhiều lô để chế
biến tiếp được coi là một phần của quy trình sản xuất và không được coi là
trộn.
8.41. Không được trộn
lô lệch chuẩn (OOS) với các lô khác để nhằm mục đích đáp ứng tiêu chuẩn. Mỗi lô
kết hợp vào một mẻ trộn phải được sản xuất bởi một quy trình xác định và phải
được kiểm tra riêng lẻ và phải đáp ứng tiêu chuẩn thích hợp trước khi trộn.
8.42. Thao tác trộn
được chấp nhận bao gồm, nhưng không giới hạn bởi:
- Trộn các lô nhỏ để
nâng cỡ lô;
- Trộn các phần cuối
(nghĩa là lượng khá nhỏ của nguyên liệu đã tách chiết) từ các lô của cùng sản
phẩm trung gian hoặc API để thành một lô duy nhất;
8.43. Quá trình trộn
phải được kiểm soát và ghi chép đầy đủ và lô đã trộn phải được kiểm tra phù hợp
với tiêu chuẩn quy định khi thích hợp.
8.44. Hồ sơ lô của quá
trình trộn phải cho phép truy nguyên trở lại các lô riêng tạo nên mẻ trộn.
8.45. Trường hợp các
thuộc tính vật lý của API là quan trọng (ví dụ, các API dự định dùng trong dạng
bào chế rắn để uống hoặc nhũ dịch), phải thẩm định thao tác trộn để chứng minh
tính đồng nhất của lô kết hợp. Việc thẩm định phải bao gồm kiểm tra các thuộc
tính quan trọng (ví dụ, phân bố kích thước tiểu phân, tỷ trọng khối và tỷ trọng
gõ) có thể bị ảnh hưởng bởi quá trình trộn.
8.46. Nếu việc trộn có
thể ảnh hưởng bất lợi đến độ ổn định, phải thực hiện kiểm tra độ ổn định của lô
trộn cuối cùng.
8.47. Hạn dùng hoặc
ngày thử lại của lô trộn phải dựa trên ngày sản xuất của phần cuối hoặc lô cũ
nhất trong mẻ trộn.
8.5. Kiểm soát tạp
nhiễm
8.50. Nguyên liệu dư có
thể chuyển sang lô kế tiếp của cùng sản phẩm trung gian hoặc API nếu có sự kiểm
soát thích hợp. Ví dụ, bao gồm dư lượng dính ở thành máy phun khí dung, lớp
tinh thể ẩm còn lại trong máy ly tâm sau khi xả, hoặc chất lỏng hay tinh thể xả
không hoàn toàn từ các thùng chế biến khi chuyển nguyên liệu đến bước tiếp theo
trong quá trình. Việc chuyển sang này không được dẫn đến việc mang chất gây
phân hủy hoặc nhiễm vi sinh vật có thể làm thay đổi bất lợi hồ sơ tạp chất API
đã xác định.
8.51. Hoạt động sản
xuất phải được tiến hành theo nguyên tắc phòng ngừa tạp nhiễm cho sản phẩm
trung gian hoặc API bởi các nguyên liệu khác.
8.52. Phải thận trọng
để tránh tạp nhiễm khi xử lý API sau tinh chế.
9.
Đóng gói và dán nhãn API và sản phẩm trung gian
9.1. Quy định chung
9.10. Phải có quy trình
bằng văn bản mô tả việc tiếp nhận, nhận dạng, biệt trữ, lấy mẫu, kiểm tra và/hoặc
thử nghiệm, xuất xưởng, và xử lý vật liệu bao gói và dán nhãn.
9.11. Vật liệu bao gói
và dán nhãn phải phù hợp với tiêu chuẩn đã quy định. Phải loại những vật liệu
không đúng tiêu chuẩn để đề phòng việc sử dụng không phù hợp.
9.12. Phải lưu giữ hồ
sơ mỗi lô vật liệu bao gói và nhãn, chỉ rõ việc tiếp nhận, kiểm tra, hoặc thử
nghiệm, và việc chúng được chấp nhận hoặc bị loại bỏ.
9.2. Vật liệu bao gói
9.20. Phải trang bị
thùng chứa thích hợp để bảo vệ khỏi sự giảm chất lượng hoặc tạp nhiễm cho sản
phẩm trung gian hoặc API có thể xảy ra trong quá trình vận chuyển và bảo quản
đúng quy định.
9.21. Thùng chứa phải
sạch, và được sát trùng khi có chỉ dẫn do bản chất của sản phẩm trung gian hoặc
API để bảo đảm phù hợp với mục đích sử dụng. Thùng chứa phải không được phản
ứng, đưa thêm vào, hoặc hấp thụ để làm thay đổi chất lượng của sản phẩm trung
gian hoặc API vượt quá giới hạn quy định.
9.22. Nếu các thùng
chứa được sử dụng lại, phải được làm sạch theo đúng quy trình bằng văn bản và
phải gỡ hoặc xóa tất cả nhãn trước đó.
9.3. Cấp phát và kiểm
soát nhãn
9.30. Phải hạn chế để
chỉ người có thẩm quyền mới được tiếp cận khu vực bảo quản nhãn.
9.31. Phải có quy trình
để đối chiếu số lượng nhãn cấp phát, sử dụng và trả lại, và để đánh giá những
sai lệch giữa số thùng đã dán nhãn và số nhãn phát ra. Những sai lệch này phải
được điều tra, và việc điều tra phải được đơn vị chất lượng phê duyệt.
9.32. Phải hủy bỏ tất
cả nhãn dư đã có số lô hoặc ký hiệu khác có liên quan đến số lô. Nhãn trả lại
phải lưu giữ và bảo quản sao cho ngăn ngừa lẫn lộn và định danh phù hợp.
9.33. Nhãn quá hạn và
không còn dùng phải hủy bỏ.
9.34. Phải kiểm tra
thiết bị in sử dụng để in nhãn cho hoạt động đóng gói để đảm bảo toàn bộ in ấn
phù hợp với nội dung in quy định trong hồ sơ sản xuất lô.
9.35. Phải kiểm tra cẩn
thận nhãn đã in cấp phát cho một lô về nhận dạng và phù hợp với tiêu chuẩn
trong hồ sơ sản xuất gốc. Phải ghi lại kết quả kiểm tra.
9.36. Phải lưu một nhãn
in đại diện đã sử dụng trong hồ sơ sản xuất lô.
9.4. Hoạt động đóng gói
và dán nhãn
9.40. Phải có quy trình
bằng văn bản để đảm bảo vật liệu bao gói và nhãn được sử dụng là đúng.
9.41. Phải quy định các
thao tác dán nhãn để tránh lẫn lộn. Phải có sự ngăn cách cơ học hoặc không gian
với các hoạt động liên quan đến các sản phẩm trung gian hoặc API khác.
9.42. Nhãn sử dụng trên
thùng chứa sản phẩm trung gian hoặc API phải chỉ rõ tên hoặc mã nhận dạng, số
lô của sản phẩm và điều kiện bảo quản, khi những thông tin này là quan trọng để
đảm bảo chất lượng của sản phẩm trung gian hoặc API.
9.43. Nếu sản phẩm
trung gian hoặc API được chuyển ra ngoài sự kiểm soát của hệ thống quản lý
nguyên liệu của nhà sản xuất, thì tên và địa chỉ của nhà sản xuất, số lượng trong
thùng, các điều kiện vận chuyển đặc biệt và các quy định pháp lý cụ thể cũng
phải bao gồm trên nhãn. Đối với sản phẩm trung gian hoặc API có hạn dùng, phải
chỉ rõ thời hạn sử dụng trên nhãn và phiếu kiểm nghiệm. Đối với sản phẩm trung
gian hoặc API có ngày kiểm nghiệm lại, thì phải ghi rõ ngày kiểm nghiệm lại
trên nhãn và/hoặc phiếu kiểm nghiệm.
9.44. Phải kiểm tra khu
vực đóng gói và dán nhãn ngay trước khi sử dụng để đảm bảo là tất cả nguyên vật
liệu không cần thiết cho hoạt động đóng gói tiếp theo đã được dọn đi. Phải ghi
lại việc kiểm tra này trong hồ sơ sản xuất lô, nhật ký sử dụng hoặc hệ thống
tài liệu khác.
9.45. Phải kiểm tra sản
phẩm trung gian hoặc API đã đóng gói và dán nhãn để đảm bảo các thùng và bao
gói trong lô có nhãn đúng. Việc kiểm tra này phải là một phần của hoạt động
đóng gói. Kết quả các kiểm tra này phải được ghi lại trong hồ sơ sản xuất hoặc
kiểm soát lô.
9.46. Các thùng sản
phẩm trung gian hoặc API được vận chuyển bên ngoài sự kiểm soát của nhà sản
xuất phải được niêm phong, nếu niêm phong bị xâm phạm hoặc không có, thì người
nhận sẽ được cảnh báo là có khả năng hàng bên trong đã bị thay đổi.
10.
Bảo quản và phân phối
10.1. Quy trình lưu kho
10.10. Phải có các
phương tiện để bảo quản tất cả nguyên liệu trong điều kiện thích hợp (ví dụ,
kiểm soát nhiệt độ, độ ẩm nếu cần). Phải lưu giữ hồ sơ về các điều kiện này nếu
chúng có vai trò quan trọng trong việc duy trì đặc tính của nguyên liệu.
10.11. Trừ khi có một
hệ thống thay thế để ngăn ngừa việc sử dụng không chủ ý hoặc sử dụng trái phép
nguyên liệu đang bị biệt trữ, từ chối, trả lại hoặc thu hồi, phải quy định khu
vực bảo quản riêng biệt cho việc bảo quản tạm thời cho đến khi đưa ra quyết
định về sử dụng các nguyên liệu này sắp tới.
10.2. Quy trình phân
phối
10.20. API và sản phẩm
trung gian chỉ được xuất cho bên thứ ba để phân phối sau khi đã được đơn vị
chất lượng cho xuất xưởng. API và sản phẩm trung gian đang ở tình trạng biệt
trữ chỉ được chuyển cho một đơn vị khác trực thuộc/dưới sự kiểm soát của công
ty sau khi được đơn vị chất lượng ủy quyền và có sự kiểm soát và tài liệu thích
hợp.
10.21. API và sản phẩm
trung gian phải được vận chuyển sao cho không ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng
của chúng.
10.22. Các điều kiện
vận chuyển và bảo quản đặc biệt của API hoặc sản phẩm trung gian phải được chỉ
rõ trên nhãn.
10.23. Nhà sản xuất
phải đảm bảo là bên nhận hợp đồng (nhà thầu) vận chuyển API hoặc sản phẩm trung
gian biết và tuân thủ điều kiện vận chuyển và bảo quản phù hợp.
10.24. Phải có một hệ
thống để có thể dễ dàng xác định việc phân phối của mỗi lô sản phẩm trung gian
và/hoặc API và cho phép thu hồi chúng.
11.
Kiểm tra chất lượng
11.1. Kiểm soát chung
11.10. Đơn vị chất
lượng độc lập phải có phòng kiểm nghiệm thích hợp trực thuộc.
11.11. Phải có quy
trình bằng văn bản mô tả việc lấy mẫu, thử nghiệm, chấp nhận hoặc loại bỏ
nguyên liệu, việc ghi chép và bảo quản dữ liệu thử nghiệm. Hồ sơ thử nghiệm
phải được lưu giữ phù hợp với Mục 6.6.
11.12. Tất cả tiêu
chuẩn, kế hoạch lấy mẫu, và quy trình thử nghiệm phải có cơ sở khoa học và phù
hợp để đảm bảo là nguyên liệu, sản phẩm trung gian, API, nhãn và vật liệu bao
gói phù hợp với tiêu chuẩn quy định về chất lượng và/hoặc độ tinh khiết. Tiêu
chuẩn và quy trình thử nghiệm phải nhất quán với tiêu chuẩn và quy trình trong
hồ sơ đăng ký. Có thể có thêm các tiêu chuẩn ngoài tiêu chuẩn trong hồ sơ đăng
ký. Tiêu chuẩn, kế hoạch lấy mẫu, và quy trình thử nghiệm, bao gồm cả các thay
đổi phải được một đơn vị thích hợp soạn thảo và được đơn vị chất lượng xem xét
và phê duyệt.
11.13. Phải xây dựng
tiêu chuẩn cho API phù hợp với các tiêu chuẩn đã được chấp nhận và phù hợp với
quy trình sản xuất. Tiêu chuẩn phải bao gồm việc kiểm soát tạp chất (ví dụ: tạp
chất hữu cơ, tạp chất vô cơ, và dung môi tồn dư). Nếu API có tiêu chuẩn về độ
tinh khiết vi sinh vật, phải thiết lập và đáp ứng các giới hạn hành động thích
hợp về tổng số vi sinh vật và các sinh vật cụ thể. Nếu API có tiêu chuẩn về nội
độc tố, phải thiết lập và đáp ứng giới hạn hành động thích hợp.
11.14. Các kiểm soát
của phòng thí nghiệm phải được tuân thủ và ghi chép tại thời điểm thực hiện.
Bất kỳ sự sai khác nào với quy trình mô tả trên đây phải được ghi lại và giải
thích.
11.15. Phải có quy
trình về việc điều tra và ghi chép bằng văn bản đối với các kết quả lệch chuẩn
(OOS). Quy trình này phải yêu cầu việc phân tích các số liệu, đánh giá liệu có
phải vấn đề quan trọng hay không, chỉ định các hành động khắc phục, và kết
luận. Việc lấy mẫu lại và/hoặc thử nghiệm lại sau khi có kết quả OOS phải thực
hiện theo một quy trình bằng văn bản.
11.16. Thuốc thử và
dung dịch chuẩn phải được pha chế và dán nhãn theo quy trình bằng văn bản phải
quy định hạn dùng phù hợp cho thuốc thử phân tích hoặc dung dịch chuẩn.
11.17. Có thể cần đến
chuẩn đối chiếu sơ cấp cho sản xuất API. Phải ghi lại nguồn gốc chuẩn đối chiếu
sơ cấp. Phải lưu giữ hồ sơ bảo quản và sử dụng từng chuẩn đối chiếu sơ cấp theo
đúng khuyến nghị của nhà cung cấp. Chuẩn đối chiếu sơ cấp nhận từ các nguồn
chính thức được công nhận thường được sử dụng mà không phải thử nghiệm nếu
chúng được bảo quản trong điều kiện phù hợp với khuyến nghị của nhà cung cấp.
11.18. Trường hợp không
có chuẩn đối chiếu sơ cấp từ nguồn chính thức được công nhận, phải thiết lập
“chuẩn sơ cấp nội bộ”. Phải thực hiện các thử nghiệm thích hợp để xác định đầy
đủ về định tính và độ tinh khiết của chuẩn đối chiếu sơ cấp đó. Phải lưu giữ hồ
sơ phù hợp của các thử nghiệm này.
11.19. Các chuẩn đối
chiếu thứ cấp phải được pha chế, định danh, thử nghiệm, phê duyệt và bảo quản
phù hợp. Phải xác định sự phù hợp của từng lô chuẩn đối chiếu thứ cấp trước khi
sử dụng lần đầu bằng cách so sánh với một chuẩn đối chiếu sơ cấp. Phải định kỳ
đánh giá từng chuẩn đối chiếu thứ cấp theo một đề cương bằng văn bản.
11.2. Thử nghiệm sản
phẩm trung gian và API
11.20. Phải tiến hành
thử nghiệm từng lô sản phẩm trung gian và API để xác định sự phù hợp với tiêu
chuẩn.
11.21. Thông thường
phải xây dựng một bản mô tả tạp chất cho mỗi API bằng cách mô tả các tạp chất
xác định và không xác định có mặt trong một lô điển hình được sản xuất bởi một
quy trình sản xuất cụ thể được kiểm soát. Bản mô tả tạp chất phải bao gồm việc
nhận dạng hoặc một số phân tích định tính (ví dụ, thời gian lưu giữ), giới hạn
của mỗi tạp chất, và phân loại của mỗi tạp chất xác định (ví dụ: vô cơ, hữu cơ,
dung môi). Bản mô tả tạp chất thường tùy thuộc vào quá trình sản xuất và nguồn
gốc của API. Thông thường không cần bản mô tả tạp chất đối với API có nguồn gốc
thảo mộc hoặc mô động vật. Các nội dung chú ý về công nghệ sinh học được nêu
trong Hướng dẫn ICH Q6B.
11.22. Phải định kỳ
tiến hành so sánh bản mô tả tạp chất với bản mô tả tạp chất trong hồ sơ đăng ký
hoặc so sánh với các dữ liệu lịch sử để phát hiện những thay đổi của API do sự
thay đổi về nguyên liệu, thông số vận hành thiết bị, hoặc quy trình sản xuất.
11.23. Trong trường hợp
có quy định tiêu chuẩn về vi sinh vật, phải tiến hành thử nghiệm vi sinh phù
hợp trên từng lô sản phẩm trung gian và API.
11.3. Thẩm định quy
trình phân tích – xem Mục 12
11.4. Phiếu kiểm nghiệm
11.40. Phải xuất phiếu
kiểm nghiệm có xác thực cho từng lô sản phẩm trung gian hoặc API khi có yêu
cầu.
11.41. Trên phiếu kiểm
nghiệm phải cung cấp các thông tin về tên của sản phẩm trung gian hoặc API, bao
gồm cả phẩm cấp (nếu phù hợp), số lô sản xuất, ngày xuất xưởng. Đối với sản
phẩm trung gian hoặc API có hạn sử dụng thì hạn sử dụng phải được ghi trên nhãn
và Phiếu kiểm nghiệm. Đối với sản phẩm trung gian hoặc API có ngày thử nghiệm
lại thì ngày thử nghiệm lại phải được ghi trên nhãn và/hoặc phiếu kiểm nghiệm.
11.42. Phiếu kiểm
nghiệm phải liệt kê từng thử nghiệm thực hiện theo dược điển hoặc yêu cầu của
khách hàng, bao gồm cả giới hạn chấp nhận và kết quả thu được bằng số (nếu kết
quả thử nghiệm là số).
11.43. Phiếu kiểm
nghiệm phải được người có thẩm quyền của đơn vị chất lượng ghi ngày và ký tên
và phải chỉ rõ tên, địa chỉ và số điện thoại của nhà sản xuất gốc. Trong trường
hợp việc phân tích được thực hiện bởi một nhà đóng gói lại hoặc một nhà chế
biến lại, Phiếu kiểm nghiệm phải chỉ rõ tên, địa chỉ và số điện thoại của nhà
đóng gói lại/nhà chế biến lại và tham chiếu tới tên của nhà sản xuất gốc.
11.44. Nếu phiếu kiểm
nghiệm mới được cấp bởi hoặc nhân danh nhà đóng gói lại/nhà chế biến lại, đại
lý hoặc nhà môi giới, thì các phiếu này phải chỉ rõ tên, địa chỉ và số điện
thoại của phòng thí nghiệm đã thực hiện phân tích. Chúng cũng phải tham chiếu
đến tên và địa chỉ của nhà sản xuất gốc và phiếu kiểm nghiệm gốc của lô, và
đính kèm một bản sao của phiếu kiểm nghiệm gốc đó.
11.5. Theo dõi độ ổn
định của API
11.50. Phải thiết kế
một chương trình kiểm tra liên tục, được ghi chép bằng văn bản để theo dõi độ
ổn định của API, và kết quả này phải được sử dụng để xác nhận về tính phù hợp
của điều kiện bảo quản và hạn thử nghiệm lại hoặc hạn sử dụng.
11.51. Quy trình thử
nghiệm sử dụng trong thử nghiệm độ ổn định phải được thẩm định và có khả năng
chỉ thị/đánh giá được về tính ổn định.
11.52. Mẫu ổn định phải
được bảo quản trong thùng chứa mô phỏng thùng chứa lưu hành trên thị trường. Ví
dụ nếu API được bán trong túi, đựng trong thùng bằng sợi, mẫu độ ổn định phải
đóng gói trong túi cùng chất liệu và đặt trong thùng có thành phần chất liệu
giống hệt hoặc tương tự với thùng lưu hành trên thị trường với kích thước nhỏ
hơn.
11.53. Thông thường
phải đưa vào chương trình theo dõi độ ổn định ba lô sản xuất thương mại đầu
tiên để xác nhận ngày thử lại hoặc hạn sử dụng. Tuy nhiên, khi dữ liệu từ
nghiên cứu trước đây cho thấy API dự kiến sẽ vẫn ổn định ít nhất hai năm thì có
thể sử dụng ít hơn ba lô.
11.54. Sau đó, phải đưa
thêm vào chương trình theo dõi độ ổn định ít nhất một lô API được sản xuất mỗi
năm (trừ khi năm đó không sản xuất) và kiểm tra tối thiểu hàng năm để xác nhận
độ ổn định.
11.55. Đối với các API
có tuổi thọ ngắn, phải thực hiện thử nghiệm thường xuyên hơn. Ví dụ, đối với
API công nghệ sinh học/sinh học và các API khác có tuổi thọ một năm hoặc ngắn
hơn, mẫu ổn định phải lấy và thử hàng tháng với ba tháng đầu tiên, và cách khoảng
ba tháng sau đó. Khi dữ liệu hiện có xác nhận độ ổn định của API không bị tổn
hại, có thể xem xét bỏ bớt khoảng thời gian kiểm tra quy định (ví dụ, thử nghiệm
9 tháng).
11.56. Các điều kiện
bảo quản độ ổn định phải phù hợp với Hướng dẫn của ICH về độ ổn định, khi thích
hợp.
11.6. Ghi ngày hết hạn
và ngày thử nghiệm lại
11.60. Khi một sản phẩm
trung gian nhằm mục đích để chuyển giao bên ngoài hệ thống quản lý nguyên liệu
của nhà sản xuất và ngày hết hạn hoặc thử nghiệm lại được ấn định, phải có
thông tin xác nhận độ ổn định (ví dụ, dữ liệu công bố, kết quả kiểm tra).
11.61. Ngày hết hạn
hoặc thử lại của API phải dựa trên đánh giá dữ liệu nhận được từ việc nghiên
cứu độ ổn định. Trong thực tế thường là sử dụng ngày thử nghiệm lại, không phải
ngày hết hạn.
11.62. Ngày hết hạn
hoặc ngày thử nghiệm lại của API bước đầu có thể dựa trên các lô ở quy mô thử
nghiệm, nếu (1) các lô thử nghiệm sử dụng phương pháp sản xuất và quy trình mô
phỏng quy trình cuối cùng được sử dụng trên quy mô sản xuất thương mại; và (2)
chất lượng của API đại diện cho nguyên liệu được thực hiện trên quy mô thương
mại.
11.63. Phải lấy một mẫu
đại diện cho mục đích thử nghiệm lại.
11.7. Mẫu dự trữ/mẫu
lưu
11.70. Việc đóng gói và
xử lý mẫu dự trữ nhằm mục đích có thể đánh giá sau này về chất lượng của lô API
và không nhằm mục đích thử nghiệm độ ổn định trong tương lai.
11.71. Mẫu dự trữ xác
định phù hợp của mỗi lô API phải giữ lại một năm sau ngày hết hạn của lô do nhà
sản xuất ấn định, hoặc ba năm sau khi phân phối lô, trường hợp khác sẽ lâu hơn.
Đối với các API có ngày thử nghiệm lại, mẫu dự trữ cùng loại phải giữ lại ba
năm sau khi lô được nhà sản xuất phân phối hoàn toàn.
11.72. Mẫu dự trữ phải bảo
quản giống như phương pháp đóng gói mà API được bảo quản hoặc theo phương thức
có thể bảo vệ tương đương hoặc tốt hơn phương thức đóng gói trên thị trường.
Phải lưu đủ số lượng để tiến hành tối thiểu hai lần phân tích trọn vẹn theo
dược điển, hoặc hai lần phân tích đầy đủ các tiêu chuẩn trong trường hợp không
có chuyên luận dược điển.
12.
Thẩm định
12.1. Chính sách thẩm
định
12.10. Chính sách tổng
thể, mục đích và phương pháp thẩm định của công ty, bao gồm thẩm định quy trình
sản xuất, quy trình vệ sinh, phương pháp phân tích, quy trình kiểm tra và kiểm
soát trong quá trình, hệ thống máy tính, và trách nhiệm cá nhân để soạn thảo,
đánh giá, phê duyệt và tài liệu của mỗi bước thẩm định, phải được lập thành văn
bản.
12.11. Thông thường,
phải xác định các thông số/thuộc tính quan trọng trong giai đoạn phát triển,
hoặc từ dữ liệu lịch sử, và phải xác định phạm vi cần thiết cho hoạt động lặp
lại. Các thông số và thuộc tính bao gồm:
- Xác định API về mặt
thuộc tính sản phẩm quan trọng;
- Xác định các thông số
quá trình có thể ảnh hưởng quan trọng đến thuộc tính chất lượng của API;
- Xác định khoảng cho
mỗi thông số quá trình quan trọng dự kiến sẽ được sử dụng trong sản xuất và
kiểm soát quá trình thường quy.
12.12. Phải mở rộng
thẩm định đến các hoạt động được xác định là quan trọng đối với chất lượng và
độ tinh khiết của API.
12.2. Hồ sơ tài liệu
thẩm định
12.20. Phải xây dựng đề
cương thẩm định bằng văn bản xác định cách thức tiến hành thẩm định một quy
trình cụ thể. Đề cương phải được đơn vị chất lượng và các đơn vị được chỉ định
khác xem xét và phê chuẩn.
12.21. Đề cương thẩm
định phải xác định các công đoạn quá trình chủ yếu và tiêu chí chấp nhận cũng
như loại thẩm định được thực hiện (ví dụ, hồi cứu, tiên lượng, đồng thời) và số
lần thực hiện quy trình.
12.22. Phải chuẩn bị
báo cáo thẩm định tham khảo chéo đến đề cương thẩm định, bằng việc tóm tắt các
kết quả thu được, bình luận về các sai lệch đã quan sát, và đưa ra kết luận
thích hợp, bao gồm những thay đổi khuyến nghị để khắc phục khiếm khuyết.
12.23. Phải ghi chép và
giải trình thích hợp những thay đổi so với đề cương thẩm định.
12.3. Đánh giá
12.30. Trước khi bắt
đầu hoạt động thẩm định quá trình, Phải hoàn tất việc đánh giá phù hợp các hệ
thống thiết bị và hệ thống phụ trợ chủ yếu. Việc đánh giá thường được thực hiện
bằng cách tiến hành riêng lẻ hoặc kết hợp các hoạt động sau:
- Đánh giá thiết kế
(DQ): hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh thiết kế cơ sở,
thiết bị hoặc hệ thống phù hợp với mục đích dự định;
- Đánh giá lắp đặt
(IQ): hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh thiết bị hoặc hệ
thống, khi lắp đặt hoặc sửa chữa phù hợp với thiết kế được duyệt, khuyến nghị
của nhà sản xuất và/hoặc yêu cầu của người sử dụng;
- Đánh giá vận hành
(OQ): hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh thiết bị hoặc hệ
thống, khi lắp đặt hoặc sửa chữa thực hiện như dự định trong khoảng vận hành dự
kiến.
- Đánh giá hiệu năng
(PQ): hoạt động xác minh được ghi lại thành văn bản chứng minh hệ thống thiết
bị và hệ thống phụ trợ, khi kết nối với nhau có thể thực hiện hiệu quả và lặp
lại thông số kỹ thuật và phương pháp công nghệ đã phê duyệt.
12.4. Phương pháp thẩm
định quy trình
12.40. Thẩm định quy
trình (PV) là bằng chứng ghi nhận quy trình, hoạt động trong khoảng các thông
số thiết lập có thể thực hiện hiệu quả và lặp đi lặp lại để sản xuất một sản
phẩm trung gian hoặc API đáp ứng tiêu chuẩn và thuộc tính chất lượng định
trước.
12.41. Có ba phương
pháp thẩm định. Thẩm định tiên lượng là phương pháp được ưu tiên nhất, nhưng
cũng có những trường hợp ngoại lệ có thể sử dụng các phương pháp khác. Những
phương pháp này và ứng dụng của chúng được liệt kê dưới đây.
12.42. Thông thường
phải thực hiện thẩm định tiên lượng đối với tất cả các quy trình sản xuất API
như quy định tại 12.12. Thẩm định tiên lượng một quy trình sản xuất API phải
hoàn tất trước khi phân phối ra thị trường sản phẩm thuốc được sản xuất từ API
đó.
12.43. Thẩm định đồng
thời có thể thực hiện khi không thể có dữ liệu từ các tiến trình sản xuất lặp
lại bởi chỉ có một số lượng lô API hạn chế đã sản xuất, các lô API sản xuất
không thường xuyên, hoặc các lô API được sản xuất bởi một quy trình đã thẩm
định, nay được sửa đổi. Trước khi hoàn thành thẩm định đồng thời, các lô có thể
được xuất và sử dụng cho dược phẩm để phân phối trên thị trường trên cơ sở giám
sát và thử nghiệm kỹ lưỡng lô API.
12.44. Có thể thực hiện
thẩm định hồi cứu biệt lệ đối với các quy trình đã có từ lâu, đã từng sử dụng
mà không có thay đổi đáng kể về chất lượng của API do các thay đổi về nguyên
liệu, thiết bị, hệ thống, cơ sở, hoặc quá trình sản xuất. Phương pháp thẩm định
này có thể sử dụng khi:
1) Thuộc tính chất
lượng quan trọng và các thông số quy trình trọng yếu đã được xác định;
2) Tiêu chí chấp nhận
và các kiểm soát trong quá trình thích hợp đã được xác lập;
3) Không có sự cố đáng
kể về quy trình/sản phẩm do các nguyên nhân khác ngoài lỗi của người vận hành
hoặc sự cố thiết bị không liên quan đến sự phù hợp của thiết bị; và
4) Bản mô tả tạp chất
quy định của API.
12.45. Các lô lựa chọn
để thẩm định hồi cứu phải đại diện cho tất các các lô được sản xuất trong quá
trình xem xét, bao gồm các lô không đạt tiêu chuẩn và phải đủ số lượng để chứng
minh sự nhất quán của quy trình. Có thể kiểm tra mẫu lưu để có dữ liệu đánh giá
hồi cứu quy trình.
12.5. Chương trình thẩm
định quy trình
12.50. Số lần thực hiện
quy trình sản xuất để thẩm định nên tùy thuộc vào độ phức tạp của quy trình và
tính nghiêm trọng của việc thay đổi quy trình đang xem xét. Đối với thẩm định
tiên lượng và thẩm định đồng thời, phải sử dụng ba lô sản xuất thành công liên
tiếp theo hướng dẫn, tuy nhiên có thể có những tình huống phải thực hiện thêm
quy trình để đảm bảo chứng minh sự nhất quán của quy trình (ví dụ, các quy
trình sản xuất API phức tạp hoặc quy trình sản xuất API với thời gian hoàn
thành kéo dài). Đối với thẩm định hồi cứu, thông thường phải kiểm tra dữ liệu
từ mười đến ba mươi lô liên tiếp để đánh giá sự nhất quán của quy trình, nhưng
có thể kiểm tra ít lô hơn nếu hợp lý.
12.51. Phải kiểm soát
và theo dõi các thông số quá trình quan trọng trong suốt nghiên cứu thẩm định
quy trình. Các thông số quá trình không liên quan đến chất lượng, chẳng hạn như
các biến số kiểm soát nhằm giảm thiểu tiêu thụ năng lượng hoặc sử dụng thiết
bị, không cần thiết đưa vào trong thẩm định quy trình.
12.52. Việc thẩm định
quy trình phải xác nhận là mô tả tạp chất của từng API là trong giới hạn quy
định. Mô tả tạp chất phải bằng hoặc hơn số liệu lịch sử và, nếu có thể, bản mô
tả xác định trong phát triển quy trình hoặc cho tất cả các lô sử dụng trong
nghiên cứu lâm sàng và độc tính chủ yếu.
12.6. Đánh giá định kỳ
đối với hệ thống đã thẩm định
12.60. Phải định kỳ
đánh giá hệ thống và các quy trình để xác nhận là chúng vẫn hoạt động một cách
hợp lý. Thường không cần tái thẩm định trong trường hợp không có những thay đổi
đáng kể đối với hệ thống hoặc quy trình, và việc đánh giá chất lượng khẳng định
là hệ thống hoặc quy trình đang sản xuất nguyên liệu đáp ứng tiêu chuẩn kỹ
thuật một cách nhất quán.
12.7. Thẩm định vệ sinh
12.70. Thông thường
phải thẩm định quy trình vệ sinh. Nhìn chung, thẩm định vệ sinh phải chú ý đến
các vị trí hoặc công đoạn của quá trình mà tạp nhiễm hoặc việc mang sang các
chất gây ra nguy cơ lớn nhất đối với chất lượng API. Ví dụ, khi bắt đầu sản
xuất có thể không cần thiết thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị do dư lượng
được loại bỏ bởi công đoạn tinh chế tiếp theo.
12.71. Việc thẩm định
quy trình vệ sinh phải phản ánh biểu đồ sử dụng thiết bị thực tế. Nếu các API
hoặc sản phẩm trung gian khác nhau được sản xuất trên cùng một thiết bị và việc
vệ sinh thiết bị là cùng quy trình, phải chọn một mẫu đại diện của sản phẩm
trung gian hoặc API để thẩm định vệ sinh. Việc lựa chọn này phải dựa trên độ
hòa tan, mức độ khó làm vệ sinh và tính toán giới hạn dư lượng trên cơ sở hoạt
lực, độc tính và độ bền vững.
12.72. Đề cương thẩm
định vệ sinh phải mô tả thiết bị được làm vệ sinh, quy trình, vật liệu, mức độ
làm sạch chấp nhận, các thông số giám sát và kiểm soát, và phương pháp phân
tích. Đề cương cũng phải chỉ rõ loại mẫu phải thu được, cách lấy và dán nhãn.
12.73. Việc lấy mẫu
phải bao gồm lấy bằng gạc, tráng rửa hoặc các phương pháp khác, khi thích hợp
(ví dụ, chiết trực tiếp) để phát hiện cả dư lượng không hòa tan và dư lượng hòa
tan. Phương pháp lấy mẫu sử dụng phải có khả năng đo lường định lượng mức dư
lượng trên bề mặt thiết bị sau khi vệ sinh. Việc lấy mẫu bằng gạc có thể là
không thực tế khi bề mặt tiếp xúc sản phẩm khó tiếp cận do thiết kế của thiết
bị và/hoặc những hạn chế của phương pháp (ví dụ, mặt trong của các đường ống,
ống truyền dẫn, thùng phản ứng có miệng nhỏ hoặc xử lý nguyên liệu độc, và
thiết bị nhỏ phức tạp chẳng hạn như máy phun khí dung và máy sấy tầng sôi kích
thước nhỏ).
12.74. Phải sử dụng
phương pháp phân tích được thẩm định có đủ độ nhạy để phát hiện dư lượng hoặc
chất gây nhiễm. Giới hạn phát hiện của mỗi phương pháp phân tích phải đủ nhạy
để phát hiện mức dư lượng hoặc chất gây nhiễm chấp nhận đã quy định. Phải quy
định mức độ phục hồi đạt được của phương pháp. Mức dư lượng phải thực tế, khả
thi, có thể kiểm tra và dựa trên dư lượng có hại nhất. Giới hạn có thể được xác
lập dựa trên kiến thức tối thiểu về dược lý học, độc chất học hoặc hoạt tính
sinh lý của API hoặc thành phần có hại nhất của nó.
12.75. Nghiên cứu về vệ
sinh/tẩy trùng thiết bị phải chú ý đến tạp nhiễm vi sinh vật và nội độc tố đối
với quá trình khi có yêu cầu giảm tổng số vi sinh vật đếm được hoặc nội độc tố
trong API, hoặc các quá trình khác mà tạp nhiễm có thể liên quan (ví dụ, sử
dụng API không tiệt trùng để sản xuất các sản phẩm vô trùng).
12.76. Phải giám sát
quy trình vệ sinh vào những khoảng thời gian thích hợp sau khi thẩm định để đảm
bảo các quy trình này có hiệu quả khi sử dụng trong sản xuất thường quy. Có thể
theo dõi tình trạng sạch của thiết bị bằng các thử nghiệm phân tích và kiểm tra
trực quan, nếu khả thi. Kiểm tra bằng mắt có thể cho phép phát hiện lượng lớn
tạp nhiễm tập trung trong một diện tích nhỏ mà có thể không phát hiện được bằng
phương pháp lấy mẫu và/hoặc phân tích.
12.8. Thẩm định phương
pháp phân tích
12.80. Phải thẩm định
phương pháp phân tích trừ khi phương pháp sử dụng có trong dược điển hoặc tiêu
chuẩn tham khảo được công nhận liên quan khác. Tuy nhiên, sự phù hợp của tất cả
các phương pháp thử nghiệm phải được xác nhận trong điều kiện sử dụng thực tế
và được ghi chép.
12.81. Phải thẩm định
các phương pháp bao gồm các tiêu chuẩn trong hướng dẫn phương pháp thẩm định và
phân tích của ICH. Mức độ thẩm định phân tích thực hiện phải phản ánh mục đích
của việc phân tích và công đoạn của quá trình sản xuất API.
12.82. Phải xem xét
đánh giá thích hợp thiết bị phân tích trước khi thẩm định phương pháp phân
tích.
12.83. Phải lưu giữ hồ
sơ đầy đủ về mọi thay đổi của phương pháp phân tích đã thẩm định. Hồ sơ này
phải bao gồm lý do của việc sửa đổi và dữ liệu thích hợp để xác nhận rằng kết
quả từ quy trình sửa đổi là chính xác và đáng tin cậy như phương pháp quy định.
13.
Kiểm soát thay đổi
13.10. Phải thiết lập
một hệ thống kiểm soát thay đổi chính thức để đánh giá tất cả những thay đổi có
thể ảnh hưởng đến sản xuất và kiểm soát sản phẩm trung gian hoặc API.
13.11. Phải có quy
trình bằng văn bản cho việc xác định, tài liệu, đánh giá phù hợp, và phê duyệt
những thay đổi đối với nguyên liệu, tiêu chuẩn, phương pháp phân tích, cơ sở,
hệ thống phụ trợ, thiết bị (bao gồm phần cứng máy tính), các công đoạn chế
biến, vật liệu dán nhãn và bao gói, và phần mềm máy tính.
13.12. Bất kỳ đề xuất
nào về các thay đổi liên quan đến GMP, phải được đơn vị tổ chức thích hợp soạn
thảo, xem xét, phê duyệt và được đơn vị chất lượng xem xét, phê chuẩn.
13.13. Phải đánh giá
khả năng tác động của thay đổi được đề xuất đến chất lượng sản phẩm trung gian
hoặc API. Một quy trình phân loại có thể giúp xác định mức độ kiểm tra, thẩm
định và tài liệu cần thiết để chứng minh những thay đổi về một quy trình đã
thẩm định. Những thay đổi có thể được phân loại (ví dụ như, nhỏ hoặc lớn) tùy
thuộc vào bản chất và mức độ của thay đổi, và ảnh hưởng có thể của những thay
đổi này đến quá trình. Đánh giá khoa học phải quyết định kiểm tra và nghiên cứu
thẩm định bổ sung nào là thích hợp để chứng minh cho việc thay đổi quy trình đã
thẩm định.
13.14. Khi thực hiện
những thay đổi đã được phê duyệt, phải có các biện pháp để đảm bảo rằng tất cả
tài liệu bị ảnh hưởng bởi những thay đổi này đã được điều chỉnh.
13.15. Sau khi thực
hiện thay đổi, phải có một đánh giá với lô đầu tiên được sản xuất hoặc kiểm tra
theo sự thay đổi.
13.16. Phải đánh giá
khả năng ảnh hưởng đến ngày thử lại hoặc hạn dùng đã xác lập đối với những thay
đổi quan trọng. Nếu cần thiết, mẫu sản phẩm trung gian hoặc API được sản xuất
bởi quá trình sửa đổi có thể được đưa vào chương trình thử độ ổn định cấp tốc
và/hoặc có thể bổ sung vào chương trình theo dõi độ ổn định.
13.17. Phải thông báo
cho các nhà sản xuất dạng bào chế hiện tại về những thay đổi về quy trình sản
xuất và kiểm soát quá trình đã thiết lập có thể ảnh hưởng đến chất lượng của
API.
14.
Từ chối và tái sử dụng nguyên liệu
14.1. Từ chối
14.10. Phải xác định
tình trạng và biệt trữ sản phẩm trung gian và API không đạt tiêu chuẩn quy
định. Những sản phẩm trung gian hoặc API này có thể được chế biến lại hoặc phục
hồi như mô tả dưới đây. Phải ghi lại việc xử lý cuối cùng đối với nguyên liệu
bị từ chối.
14.2. Chế biến lại
14.20. Việc đưa một sản
phẩm trung gian hoặc API, kể cả sản phẩm trung gian hoặc API không phù hợp với
tiêu chuẩn trở lại quá trình và tái chế bằng cách lặp lại công đoạn kết tinh
hoặc công đoạn thao tác vật lý hoặc hóa học thích hợp khác (ví dụ, chưng cất,
lọc, sắc ký, xay) là một phần quy trình sản xuất đã quy định thường được coi là
chấp nhận được. Tuy nhiên, nếu việc chế biến lại được sử dụng cho phần lớn của
các lô thì việc chế biến lại này phải đưa vào như một phần của quy trình sản
xuất chuẩn.
14.21. Việc kéo dài một
công đoạn chế biến sau khi kiểm tra trong quá trình cho thấy công đoạn chưa
hoàn thành thì được xem là một phần của quá trình bình thường. Đây không được
coi là chế biến lại.
14.22. Việc đưa một
nguyên liệu chưa phản ứng trở lại quá trình và lặp lại một phản ứng hóa học
được coi là tái chế trừ khi điều này là một phần quy định của quy trình. Việc
tái chế như vậy phải đánh giá cẩn thận trước để đảm bảo chất lượng của sản phẩm
trung gian hoặc API không bị ảnh hưởng bất lợi do khả năng hình thành sản phẩm
phụ và nguyên liệu phản ứng quá mức.
14.3. Phục hồi
14.30. Phải thực hiện điều
tra nguyên nhân không phù hợp trước khi đưa ra quyết định phục hồi một lô không
phù hợp tiêu chuẩn quy định.
14.31. Lô đã phục hồi
phải được đánh giá, kiểm tra thích hợp, thử độ ổn định nếu đảm bảo, và tài liệu
chứng minh là sản phẩm phục hồi có chất lượng tương đương sản phẩm được sản
xuất bởi quy trình gốc. Thông thường, thẩm định đồng thời là phương pháp thẩm
định thích hợp cho sản phẩm phục hồi. Thẩm định đồng thời chấp nhận đề cương
xác định quy trình phục hồi được thực hiện như thế nào, và kết quả dự kiến. Nếu
chỉ có một lô được phục hồi, thì có thể viết một báo cáo và xuất lô khi nhận
thấy có thể chấp nhận.
14.32. Phải có quy
trình để so sánh mô tả tạp chất của mỗi lô phục hồi với các lô được sản xuất
theo quy trình quy định. Trường hợp phương pháp phân tích thường quy không đủ
để mô tả lô phục hồi, phải sử dụng phương pháp bổ sung.
14.4. Thu hồi nguyên
liệu và dung môi
14.40. Việc thu hồi (ví
dụ, từ dịch lọc hoặc dung dịch mẹ) chất phản ứng, sản phẩm trung gian hoặc API
được coi là chấp nhận được, với điều kiện là quy trình hiện tại về thu hồi đã
được phê duyệt và nguyên liệu thu hồi đáp ứng tiêu chuẩn phù hợp với mục đích
sử dụng.
14.41. Dung môi có thể
được thu hồi và tái sử dụng trong cùng quá trình hoặc quá trình khác, với điều
kiện là quy trình thu hồi được kiểm tra và giám sát để đảm bảo dung môi đạt
tiêu chuẩn phù hợp trước khi sử dụng lại hoặc pha trộn với nguyên liệu được
chấp nhận khác.
14.42. Dung môi và chất
phản ứng mới và được thu hồi có thể được kết hợp nếu việc thử nghiệm thỏa đáng
cho thấy sự phù hợp của chúng đối với tất cả các quy trình sản xuất trong đó
chúng có thể được sử dụng.
14.43. Phải ghi chép
đầy đủ việc sử dụng dung dịch mẹ, dung môi thu hồi và các nguyên liệu thu hồi
khác.
14.5. Hàng trả lại
14.50. Sản phẩm trung
gian hoặc API bị trả lại phải được xác định tình trạng và biệt trữ.
14.51. Nếu các điều
kiện bảo quản hoặc vận chuyển sản phẩm trung gian hoặc API trước hoặc trong quá
trình trả lại, hoặc tình trạng các thùng hàng bị quăng quật nghi ngờ về chất
lượng, sản phẩm trung gian hoặc API phải được tái chế, phục hồi hoặc hủy bỏ
thích hợp.
14.52. Phải lưu giữ hồ
sơ sản phẩm trung gian hoặc API trả lại. Hồ sơ mỗi lần trả lại bao gồm:
- Tên và địa chỉ của
người nhận
- Số lô và số lượng sản
phẩm trung gian hoặc API trả lại
- Lý do trả lại
- Việc sử dụng hoặc hủy
bỏ sản phẩm trung gian hoặc API trả lại.
15.
Khiếu nại và thu hồi
15.10. Mọi khiếu nại
liên quan đến chất lượng, dù bằng miệng hoặc bằng văn bản, phải được ghi nhận
và điều tra theo một quy trình bằng văn bản.
15.11. Hồ sơ khiếu nại
bao gồm:
- Tên và địa chỉ của
người khiếu nại;
- Tên (và chức vụ, nếu
có) và số điện thoại của người trình khiếu nại;
- Loại khiếu nại (bao
gồm cả tên và số lô của API);
- Ngày nhận được khiếu
nại;
- Hành động thực hiện
ban đầu (gồm ngày tháng và danh tính của người thực hiện hành động);
- Các hành động thực
hiện tiếp theo;
- Phản hồi cho người
khiếu nại đầu tiên (gồm ngày gửi trả lời); và
- Quyết định cuối cùng
về lô hoặc mẻ sản phẩm trung gian hoặc API.
15.12. Hồ sơ khiếu nại
phải được giữ lại để đánh giá xu hướng, tần suất liên quan đến sản phẩm, và mức
độ nghiêm trọng với quan điểm nhằm đưa ra biện pháp khắc phục bổ sung tức thì,
nếu thích hợp.
15.13. Phải có quy
trình bằng văn bản xác định các trường hợp phải xem xét thu hồi một sản phẩm
trung gian hoặc API.
15.14. Quy trình thu
hồi phải chỉ rõ ai phải tham gia vào đánh giá thông tin, việc thu hồi được
triển khai như thế nào, những ai phải được thông báo về thu hồi, và phải xử lý
nguyên liệu thu hồi như thế nào.
15.15. Trong trường hợp
tình trạng nghiêm trọng hoặc có khả năng đe dọa đến tính mạng, phải thông báo
cho cơ quan quản lý địa phương, quốc gia hoặc quốc tế.
16.
Nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phòng thí nghiệm)
16.10. Tất cả các nhà
sản xuất hợp đồng (bao gồm các phòng thí nghiệm) phải tuân thủ quy định của GMP
trong Hướng dẫn này. Phải quan tâm đặc biệt để phòng ngừa nhiễm chéo và để cung
cấp cho truy xuất nguồn gốc.
16.11. Bên hợp đồng
phải đánh giá các nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm các phòng thí nghiệm) để đảm
bảo các hoạt động diễn ra tại cơ sở hợp đồng phù hợp với GMP.
16.12. Phải có hợp đồng
bằng văn bản được phê chuẩn hoặc thỏa thuận chính thức giữa bên hợp đồng và bên
nhận hợp đồng trong đó xác định chi tiết trách nhiệm về GMP, bao gồm các biện
pháp về chất lượng, của mỗi bên.
16.13. Hợp đồng phải
cho phép bên hợp đồng kiểm tra cơ sở của bên nhận hợp đồng về việc tuân thủ
GMP.
16.14. Trường hợp cho
phép hợp đồng phụ, bên nhận hợp đồng không được chuyển giao cho bên thứ ba các
công việc ủy thác cho mình trong hợp đồng mà không có sự đánh giá và phê duyệt
thỏa thuận trước của bên hợp đồng.
16.15. Phải lưu giữ và
có sẵn hồ sơ sản xuất và thí nghiệm tại cơ sở hoạt động diễn ra.
16.16. Không được thực
hiện những thay đổi về quy trình, thiết bị, phương pháp kiểm tra, tiêu chuẩn
hoặc các điều kiện khác của hợp đồng trừ khi bện hợp đồng đã được thông báo và
chấp thuận việc thay đổi.
17.
Các đại lý, môi giới, nhà bán buôn, nhà phân phối, đóng gói lại và dán nhãn lại
17.1. Áp dụng
17.10. Mục này áp dụng
cho bất kỳ bên nào khác ngoài nhà sản xuất gốc có thể kinh doanh và/hoặc sở
hữu, đóng gói lại, dán nhãn lại, phân phối hoặc tồn trữ một API hoặc sản phẩm
trung gian.
17.11. Tất cả các đại
lý, môi giới, thương nhân, nhà đóng gói lại và dán nhãn lại phải tuân thủ theo
quy định GMP tại Hướng dẫn này.
17.2. Truy xuất nguồn
gốc của API và Sản phẩm trung gian đã phân phối
17.20. Các đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải cung cấp
khả năng truy xuất đầy đủ nguồn gốc của API và sản phẩm trung gian mà mình phân
phối. Phải lưu giữ và có sẵn các tài liệu bao gồm:
- Danh tính nhà sản
xuất gốc
- Địa chỉ của nhà sản
xuất gốc
- Đơn đặt hàng
- Vận đơn (tài liệu vận
chuyển)
- Tài liệu tiếp nhận
- Tên hoặc tên được đặt
của API hoặc sản phẩm trung gian
- Số lô của nhà sản
xuất
- Hồ sơ vận chuyển và
phân phối
- Tất cả các Phiếu Kiểm
nghiệm xác thực, bao gồm phiếu kiểm nghiệm của nhà sản xuất gốc
- Ngày thử lại hoặc
ngày hết hạn
17.3. Quản lý chất
lượng
17.30. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải thiết
lập, ghi chép và thực hiện một hệ thống kiểm soát chất lượng hiệu quả, như quy
định tại Mục 2.
17.4. Đóng gói lại, Dán
nhãn lại và Giữ API và Sản phẩm trung gian
17.40. Việc đóng gói
lại, dán nhãn lại và lưu giữ API và sản phẩm trung gian phải thực hiện với các
kiểm soát GMP thích hợp, như được quy định trong hướng dẫn này để tránh lẫn lộn
hay mất nhận dạng hoặc độ tinh khiết của API hoặc sản phẩm trung gian.
17.41. Việc đóng gói
lại phải thực hiện trong điều kiện môi trường thích hợp để tránh tạp nhiễm và
nhiễm chéo.
17.5. Độ ổn định
17.50. Phải tiến hành
nghiên cứu độ ổn định để khẳng định hạn dùng hoặc ngày thử lại đã định nếu API
hoặc sản phẩm trung gian được đóng gói lại trong bao bì khác với bao bì sử dụng
của nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian.
17.6. Truyền đạt thông
tin
17.60. Đại lý, môi
giới, nhà phân phối, đóng gói lại, hoặc dán nhãn lại phải truyền đạt tất cả
thông tin về chất lượng hoặc quy chế nhận được từ nhà sản xuất API hoặc sản
phẩm trung gian cho khách hàng, và từ khách hàng tới nhà sản xuất API hoặc sản
phẩm trung gian.
17.61. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại khi cung cấp
API hoặc sản phẩm trung gian cho khách hàng phải cung cấp tên của nhà sản xuất
API hoặc sản phẩm trung gian gốc và số lô cung cấp.
17.62. Đại lý cũng phải
cung cấp danh tính của nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc cho cơ
quan quản lý theo yêu cầu. Nhà sản xuất gốc có thể phản hồi trực tiếp cho cơ
quan quản lý hoặc thông qua các đại lý ủy quyền, tùy thuộc vào mối quan hệ pháp
lý giữa đại lý ủy quyền và nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc (trong
ngữ cảnh này “ủy quyền” đề cập đến ủy quyền của nhà sản xuất).
17.63. Phải đáp ứng
hướng dẫn cụ thể về phiếu kiểm nghiệm tại Mục 11.4.
17.7. Xử lý khiếu nại
và thu hồi
17.70. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải lưu giữ
hồ sơ khiếu nại và thu hồi của tất cả khiếu nại và thu hồi theo quy định tại Mục 15.
17.71. Trường hợp cho
phép, đại lý, môi giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn
lại phải cùng với nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc xem xét đơn
khiếu nại để quyết định có cần triển khai thêm biện pháp với các khách hàng
khác có thể nhận được API hoặc sản phẩm trung gian này, hay với cơ quan quản
lý, hoặc cả hai. Phải tiến hành điều tra nguyên nhân khiếu nại hoặc thu hồi và
được một bên thích hợp thực hiện và ghi chép.
17.72. Trường hợp khiếu
nại liên quan đến nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung gian gốc, hồ sơ lưu giữ
của đại lý, môi giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn
lại phải bao gồm phản hồi nhận được từ nhà sản xuất API hoặc sản phẩm trung
gian gốc (gồm ngày tháng và thông tin được cung cấp).
17.8. Xử lý hàng trả
lại
17.80. Hàng trả lại
phải xử lý theo quy định tại Mục 14.52. Đại lý, môi
giới, thương nhân, nhà phân phối, đóng gói lại hoặc dán nhãn lại phải lưu giữ
tài liệu về API và sản phẩm trung gian trả lại.
18.
Hướng dẫn cụ thể cho API được sản xuất bằng nuôi cấy tế bào/ lên men
18.1. Quy định chung
18.10. Mục đích của mục
18 là nhằm đề cập đến các kiểm soát đặc biệt đối với API hoặc sản phẩm trung
gian được sản xuất bằng cách nuôi cấy tế bào hoặc lên men sử dụng các sinh vật
tự nhiên hoặc tái tổ hợp và chưa bao gồm đầy đủ trong các mục trước. Mục này
không phải là một mục độc lập. Nói chung, các nguyên tắc GMP trong các mục khác
của tài liệu này phải được áp dụng. Phải lưu ý rằng nguyên tắc lên men của quy
trình “cổ điển” sản xuất các phân tử nhỏ và của quy trình sử dụng sinh vật tái
tổ hợp và không tái tổ hợp để sản xuất protein và/hoặc polypeptide là giống
nhau, dù rằng mức độ kiểm soát sẽ có sự khác biệt. Trên thực tế, mục này sẽ đề
cập đến các khác biệt đó. Nói chung, mức độ kiểm soát đối với các quy trình
công nghệ sinh học được sử dụng để sản xuất protein và polypeptide là cao hơn
so với quy trình lên men cổ điển.
18.11. Thuật ngữ “quy
trình công nghệ sinh học” (công nghệ sinh học) đề cập đến việc sử dụng các tế
bào hoặc sinh vật đã được tạo ra hoặc biến đổi DNA tái tổ hợp, lai tạo hoặc
công nghệ khác để sản xuất API. API được sản xuất bằng công nghệ sinh học
thường gồm các chất trọng lượng phân tử cao, chẳng hạn như protein và
polypeptide, được hướng dẫn cụ thể trong mục này. Một số API có trọng lượng
phân tử thấp, như các kháng sinh, amino acid, vitamin và cacbonhydrate cũng có
thể được sản xuất bởi công nghệ DNA tái tổ hợp. Mức độ kiểm soát đối với các
loại API này là tương tự như sử dụng cho quá trình lên men cổ điển.
18.12. Thuật ngữ “lên
men cổ điển” đề cập đến các quy trình sử dụng vi sinh vật tồn tại trong tự
nhiên và/hoặc được biến đổi bởi các phương pháp thông thường để sản xuất API
(ví dụ, chiếu xạ hoặc đột biến hóa học). API sản xuất bằng “lên men cổ điển”
thường là các sản phẩm trọng lượng phân tử thấp chẳng hạn như các kháng sinh,
amino acid, vitamin và cacbonhydrate.
18.13. Việc sản xuất
API hoặc sản phẩm trung gian từ nuôi cấy tế bào hoặc lên men liên quan đến các
quá trình sinh học như cấy tế bào hoặc chiết xuất và tinh chế nguyên liệu từ
sinh vật sống. Lưu ý rằng có thể có thêm những công đoạn quy trình, chẳng hạn
như biến đổi lý hóa, là một phần của quy trình sản xuất. Các nguyên liệu sử
dụng (thành phần môi trường, chất đệm) có thể giúp khả năng phát triển của chất
gây nhiễm vi sinh vật. Tùy thuộc vào nguồn, phương pháp pha chế và mục đích sử
dụng của API hoặc sản phẩm trung gian, có thể kiểm soát mức độ nhiễm vi sinh
vật, nhiễm virus, và/hoặc nội độc tố trong quá trình sản xuất và giám sát quy
trình tại công đoạn thích hợp.
18.14. Phải thiết lập
các kiểm soát thích hợp tại các công đoạn sản xuất để đảm bảo chất lượng sản
phẩm trung gian và/hoặc API. Khi mà Hướng dẫn này bắt đầu ở công đoạn nuôi cấy
tế bào/lên men, các công đoạn trước đó (ví dụ, lập ngân hàng tế bào) phải được
thực hiện dưới sự kiểm soát quá trình thích hợp. Hướng dẫn này bao gồm nuôi cấy
tế bào/lên men tại thời điểm một lọ ngân hàng tế bào được lấy ra để sử dụng
trong sản xuất.
18.15. Phải sử dụng các
kiểm soát thiết bị và môi trường thích hợp để giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
Tiêu chí chấp nhận về chất lượng của môi trường và tần suất giám sát phải tùy
thuộc vào các công đoạn sản xuất và điều kiện sản xuất (hở, kín, hoặc hệ thống
kín).
18.16. Nhìn chung, việc
kiểm soát quy trình phải chú ý đến:
- Duy trì ngân hàng tế
bào làm việc (nếu thích hợp);
- Cấy mầm và mở rộng
nuôi cấy thích hợp;
- Kiểm soát các thông số
hoạt động chủ yếu trong quá trình lên men/nuôi cấy tế bào;
- Giám sát quá trình về
khả năng sống và phát triển của tế bào (đối với hầu hết quy trình nuôi cấy tế
bào) và năng suất khi thích hợp;
- Các quy trình thu hoạch
và tinh chế, loại bỏ các tế bào, mảnh vụn tế bào và thành phần môi trường trong
khi bảo vệ sản phẩm trung gian hoặc API khỏi tạp nhiễm (đặc biệt vi sinh vật tự
nhiên) và giảm chất lượng.
- Giám sát mức độ ô
nhiễm vi sinh vật và mức nội độc tố, khi cần thiết tại các công đoạn thích hợp
của sản xuất; và
- Mối quan tâm về an
toàn virus như mô tả trong Hướng dẫn Q5A của ICH về Chất lượng sản phẩm công
nghệ sinh học: Đánh giá an toàn virus sản phẩm công nghệ sinh học có nguồn gốc
từ dòng tế bào con người hoặc động vật.
18.17. Phải chứng minh
việc loại bỏ các thành phần môi trường, các protein tế bào chủ, các tạp chất
khác của quy trình, tạp chất và chất gây nhiễm liên quan đến sản phẩm, khi cần.
18.2. Bảo quản ngân
hàng tế bào và lưu giữ hồ sơ
18.20. Phải hạn chế để
chỉ người có thẩm quyền được tiếp cận ngân hàng tế bào.
18.21. Ngân hàng tế bào
phải được lưu giữ trong điều kiện bảo quản được thiết kế để duy trì khả năng
sống và ngăn ngừa tạp nhiễm.
18.22. Phải lưu giữ hồ
sơ sử dụng các lọ từ ngân hàng tế bào và điều kiện bảo quản.
18.23. Phải định kỳ
theo dõi ngân hàng tế bào để xác định phù hợp cho sử dụng, khi cần.
18.24. Xem hướng dẫn
Q5D của ICH về Chất lượng sản phẩm công nghệ sinh học: nguồn gốc và đặc tính
của chất nền tế bào sử dụng để sản xuất sản phẩm công nghệ sinh học/công nghệ
sinh học để thảo luận đầy đủ hơn về ngân hàng tế bào.
18.3. Nuôi cấy tế bào/Lên
men
18.30. Phải sử dụng hệ
thống kín khi việc đưa thêm chất nền tế bào, môi trường, chất đệm, khí vô trùng
là cần thiết, nếu có thể. Nếu việc cấy ở bình ban đầu hoặc chuyển và thêm vào
sau đó (môi trường, chất đệm) trong các bình hở, phải có các kiểm soát và quy
trình để giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
18.31. Trường hợp chất
lượng của API có thể bị ảnh hưởng bởi nhiễm vi sinh vật, các thao tác sử dụng
bình hở phải thực hiện trong tủ an toàn sinh học hoặc môi trường được kiểm soát
tương tự.
18.32. Nhân viên phải
mặc áo choàng thích hợp và có biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi xử lý môi
trường.
18.33. Các thông số
hoạt động chủ yếu (ví dụ, nhiệt độ, pH, tốc độ khuấy, bổ sung khí, áp suất)
phải được giám sát để đảm bảo sự nhất quán với quy định của quy trình. Phải
theo dõi khả năng sống, phát triển của tế bào (đối với hầu hết quy trình nuôi
cấy tế bào), và năng suất khi thích hợp. Các thông số chủ yếu sẽ thay đổi từ
quy trình này sang quy trình khác, và đối với lên men cổ điển, có thể không cần
theo dõi một số thông số (ví dụ, khả năng sống của tế bào).
18.34. Phải làm sạch và
tiệt trùng thiết bị nuôi cấy tế bào sau khi sử dụng. Thiết bị lên men phải được
làm sạch, sát trùng hoặc tiệt trùng, khi thích hợp.
18.35. Môi trường nuôi
cấy phải được tiệt trùng trước khi sử dụng khi thích hợp để bảo vệ chất lượng
của API.
18.36. Phải có quy
trình thích hợp để phát hiện tạp nhiễm và quyết định hướng thực hiện hành động.
Các quy trình này phải bao gồm việc xác định tác động của tạp nhiễm lên sản
phẩm và quy trình khử nhiễm thiết bị và trả chúng về điều kiện được sử dụng
trong lô tiếp theo. Phải xác định sinh vật ngoại lai quan sát được trong quá
trình lên men khi phù hợp và phải đánh giá tác động của chúng đến chất lượng
sản phẩm, nếu cần thiết. Kết quả đánh giá này phải được xem xét trong việc xác
định nguyên liệu sản xuất.
18.37. Hồ sơ về các sự
cố tạp nhiễm phải được lưu giữ.
18.38. Thiết bị dùng
chung (nhiều sản phẩm), khi thích hợp có thể kiểm tra thêm đảm bảo sạch sau khi
vệ sinh giữa các đợt sản xuất sản phẩm để giảm thiểu nguy cơ nhiễm chéo.
18.4. Gặt, Tách chiết
và Tinh chế
18.40. Công đoạn gặt,
hoặc là để loại các tế bào, thành phần tế bào hoặc để thu thập các thành phần
tế bào sau khi phá vỡ, phải được thực hiện trong thiết bị và khu vực được thiết
kế nhằm giảm thiểu nguy cơ tạp nhiễm.
18.41. Quy trình gặt và
tinh chế là loại bỏ hoặc bất hoạt sinh vật sản xuất, mảnh vỡ tế bào và thành phần
môi trường (mặc dù đã giảm thiểu sự phân hủy, tạp nhiễm và giảm chất lượng)
phải thích hợp để đảm bảo sản phẩm trung gian hoặc API được phục hồi có chất
lượng phù hợp.
18.42. Tất cả các thiết
bị phải được vệ sinh đúng cách, và sát trùng sau khi sử dụng. Có thể sử dụng để
sản xuất nhiều lô liên tục mà không cần vệ sinh nếu chất lượng sản phẩm trung
gian hoặc API không bị ảnh hưởng.
18.43. Nếu sử dụng hệ
thống hở, phải thực hiện tinh chế trong điều kiện môi trường thích hợp cho việc
bảo vệ chất lượng sản phẩm.
18.44. Các kiểm soát bổ
sung, chẳng hạn như sử dụng nhựa sắc ký riêng hoặc kiểm tra thêm chỉ tiêu, có
thể thích hợp nếu thiết bị được sử dụng cho nhiều sản phẩm.
18.5. Công đoạn loại/bất
hoạt virus
18.50. Xem Hướng dẫn
Q5A của ICH chất lượng sản phẩm công nghệ sinh học: đánh giá an toàn virus
của sản phẩm công nghệ sinh học có nguồn gốc từ dòng tế bào của con người hoặc
gốc động vật thông tin cụ thể hơn.
18.51. Công đoạn loại
virus và bất hoạt virus là công đoạn xử lý chủ yếu đối với một số quy trình và
phải được thực hiện trong khoảng các thông số đã thẩm định của chúng.
18.52. Phải có các biện
pháp phòng ngừa thích hợp để ngăn chặn việc nhiễm virus tiềm tàng từ các công
đoạn loại/bất hoạt tiền virus tới hậu virus. Do đó, việc chế biến hở phải thực
hiện trong các khu vực tách biệt với các hoạt động chế biến khác và có hệ thống
xử lý không khí riêng biệt.
18.53. Thường không
được sử dụng cùng thiết bị cho các công đoạn tinh chế khác nhau. Tuy nhiên, nếu
sử dụng cùng thiết bị thì phải vệ sinh và tẩy trùng thiết bị thích hợp trước
khi sử dụng lại. Phải có sự phòng ngừa thích hợp để ngăn chặn khả năng mang
virus từ công đoạn trước đó sang (ví dụ, qua thiết bị hoặc môi trường).
19.
API sử dụng trong thử lâm sàng
19.1. Quy định chung
19.10. Không phải tất
cả kiểm soát trong các mục trước của Hướng dẫn này là phù hợp cho việc sản xuất
một API mới để sử dụng trong quá trình nghiên cứu phát triển của nó. Mục 19
cung cấp hướng dẫn cụ thể duy nhất cho những trường hợp này.
19.11. Các kiểm soát sử
dụng trong sản xuất API để sử dụng trong thử lâm sàng phải phù hợp với giai
đoạn phát triển của sản phẩm thuốc chứa API. Các quy trình chế biến và kiểm tra
cần linh hoạt để cung cấp những thay đổi, như hiểu biết về quy trình nâng lên
và việc thử nghiệm lâm sàng sản phẩm thuốc tiến triển từ giai đoạn tiền lâm
sàng sang các giai đoạn lâm sàng. Một khi việc phát triển thuốc đạt đến giai
đoạn mà API được sản xuất để sử dụng trong sản phẩm thuốc dành cho thử lâm
sàng, nhà sản xuất phải đảm bảo là API được sản xuất tại cơ sở phù hợp, sử dụng
các quy trình sản xuất và kiểm soát thích hợp để đảm bảo chất lượng của API.
19.2. Chất lượng
19.20. Phải áp dụng
khái niệm GMP phù hợp trong sản xuất API để sử dụng trong thử lâm sàng với cơ
chế phê duyệt thích hợp cho mỗi lô.
19.21. Phải quy định
một đơn vị chất lượng độc lập với sản xuất để chấp nhận hay từ chối mỗi lô API
sử dụng trong thử lâm sàng.
19.22. Một số chức năng
kiểm tra thường do đơn vị chất lượng thực hiện có thể được thực hiện trong các
đơn vị tổ chức khác.
19.23. Các biện pháp
chất lượng phải bao gồm một hệ thống để kiểm tra nguyên liệu, vật liệu bao gói,
sản phẩm trung gian, và API.
19.24. Phải đánh giá
các vấn đề về quy trình và chất lượng .
19.25. Việc dán nhãn
API dành cho thử lâm sàng phải được kiểm soát thích hợp và phải xác định nguyên
liệu là để sử dụng cho nghiên cứu.
19.3. Thiết bị và Nhà
xưởng
19.30. Trong tất cả các
giai đoạn phát triển lâm sàng, bao gồm cả việc sử dụng cơ sở và phòng thí
nghiệm quy mô nhỏ để sản xuất các lô API sử dụng trong thử lâm sàng, phải có
các quy trình để đảm bảo là thiết bị được hiệu chuẩn, sạch sẽ và phù hợp với mục
đích sử dụng.
19.31. Quy trình sử
dụng cơ sở phải đảm bảo là nguyên liệu được xử lý sao cho giảm thiểu nguy cơ
tạp nhiễm và nhiễm chéo.
19.4. Kiểm tra nguyên
liệu đầu
19.40. Nguyên liệu sử
dụng trong sản xuất API dùng thử lâm sàng phải được đánh giá bằng cách thử
nghiệm, hoặc có phiếu phân tích của nhà cung cấp và phải thử định tính. Khi một
nguyên liệu được coi là nguy hiểm, phải có đủ phân tích của nhà cung cấp.
19.41. Trong một số
trường hợp, có thể xác định sự phù hợp của nguyên liệu trước khi sử dụng trên
cơ sở chấp nhận các phản ứng ở quy mô nhỏ (nghĩa là bằng kiểm tra sử dụng) hơn
là chỉ thử nghiệm phân tích.
19.5. Sản xuất
19.50. Việc sản xuất
API để sử dụng trong thử lâm sàng phải được ghi lại trong sổ tay phòng thí
nghiệm, hồ sơ lô hoặc phương tiện thích hợp khác. Những tài liệu này phải bao
gồm thông tin về sử dụng nguyên liệu, thiết bị, quy trình sản xuất, và các nhận
xét khoa học.
19.51. Sản lượng dự
kiến có thể dao động nhiều ít so với sản lượng dự kiến sử dụng trong quá trình
thương mại. Việc điều tra sự khác nhau về sản lượng là không yêu cầu.
19.6. Thẩm định
19.60. Việc thẩm định
đối với quy trình sản xuất API để sử dụng trong thử lâm sàng thường không phù
hợp, khi một lô API duy nhất được sản xuất, hoặc những thay đổi quy trình trong
quá trình phát triển API gây cho việc tái tạo lô khó khăn hoặc không chính xác.
Sự kết hợp các kiểm tra, hiệu chuẩn, và đánh giá thiết bị khi thích hợp sẽ đảm
bảo chất lượng API trong giai đoạn phát triển này.
19.61. Phải tiến hành
thẩm định quy trình theo Mục 12 khi các lô được sản
xuất cho sử dụng thương mại, ngay cả khi các lô này được sản xuất trên quy mô
thử nghiệm hoặc quy mô nhỏ.
19.7. Các thay đổi
19.70. Những thay đổi
có thể xảy ra trong quá trình phát triển, khi sự hiểu biết và quy mô sản xuất
được nâng lên. Mỗi một thay đổi về sản xuất, tiêu chuẩn kỹ thuật, hoặc quy
trình kiểm tra phải được ghi chép đầy đủ.
19.8. Kiểm tra của
phòng thí nghiệm
19.80. Mặc dù phương
pháp phân tích thực hiện để đánh giá lô API để thử lâm sàng có thể chưa được
thẩm định, nhưng cần có cơ sở khoa học.
19.81. Phải có một hệ
thống để lưu giữ các mẫu dự trữ của tất cả các lô. Hệ thống này phải đảm bảo
mỗi mẫu dự trữ đủ số lượng, được lưu giữ một thời gian dài thích hợp sau khi
phê duyệt, chấm dứt hoặc ngừng một áp dụng.
19.82. Việc ghi ngày
hết hạn và ngày thử lại quy định tại Mục 11.6 áp dụng
đối với API sử dụng trong thử lâm sàng hiện có. Đối với API mới, thường không
áp dụng Mục 11.6 trong giai đoạn đầu của thử lâm sàng.
19.9. Hồ sơ tài liệu
19.90. Phải có một hệ
thống để đảm bảo thông tin thu được trong quá trình phát triển và sản xuất API
để sử dụng trong thử lâm sàng được ghi chép và có sẵn.
19.91. Việc phát triển
và thực hiện các phương pháp phân tích sử dụng để hỗ trợ xuất lô API sử dụng
trong thử lâm sàng phải được ghi chép phù hợp.
19.92. Phải sử dụng một
hệ thống để lưu giữ hồ sơ sản xuất, kiểm soát và các tài liệu. Hệ thống này
phải đảm bảo là hồ sơ và tài liệu được lưu giữ một thời gian dài thích hợp sau
khi phê duyệt, chấm dứt hoặc ngưng một áp dụng.
20.
Giải thích thuật ngữ
Tiêu chí chấp nhận
Các giới hạn, khoảng
hoặc hệ đo lường khác bằng số để chấp nhận các kết quả thử nghiệm.
Hoạt chất dược dụng
(API) (hoặc Dược chất)
Bất kỳ chất hoặc hỗn
hợp các chất dự định sẽ được sử dụng trong sản xuất một sản phẩm thuốc và rằng,
khi sử dụng trong sản xuất thuốc, sẽ trở thành một thành phần hoạt chất của sản
phẩm thuốc. Các chất này nhằm cung cấp hoạt tính dược lý hoặc tác động trực
tiếp khác trong chẩn đoán, chữa bệnh, giảm nhẹ, điều trị hoặc phòng bệnh hoặc
tác động đến cấu trúc và chức năng của cơ thể.
Nguyên liệu ban đầu của
API
Một nguyên liệu, sản
phẩm trung gian, hoặc API được sử dụng để sản xuất một API và được gắn như một phần
kết cấu quan trọng vào cấu trúc của API. Một Nguyên liệu ban đầu của API có thể
là một vật phẩm thương mại, một nguyên liệu được mua từ một hoặc nhiều nhà cung
cấp theo hợp đồng hoặc thỏa thuận thương mại, hay sản xuất nội bộ. Nguyên liệu
ban đầu của API thường có cấu trúc và đặc tính hóa học xác định.
Lô (hoặc Mẻ)
Một lượng nguyên liệu
xác định được sản xuất trong một quá trình hoặc một loạt quá trình do đó được
dự kiến sẽ đồng nhất trong giới hạn quy định. Trong trường hợp sản xuất liên
tục, một lô có thể tương ứng với một phần xác định của quá trình sản xuất. Cỡ
lô có thể được định bởi một số lượng xác định hoặc số lượng được sản xuất trong
khoảng thời gian nhất định.
Số lô (hoặc Số mẻ)
Một sự kết hợp độc nhất
các con số, chữ cái, và/hoặc ký hiệu nhận dạng môt lô (hoặc mẻ) và từ đó có thể
xác định lịch sử sản xuất và phân phối.
Mức độ nhiễm vi sinh
vật
Mức độ và loại (ví dụ,
có thể độc hoặc không) vi sinh vật có thể hiện diện trong nguyên liệu, nguyên
liệu ban đầu của API, sản phẩm trung gian hoặc API. Mức độ nhiễm vi sinh vật sẽ
không được coi là nhiễm trừ khi mức này đã bị vượt quá hoặc đã phát hiện sinh
vật độc xác định.
Hiệu chuẩn
Việc chứng minh dụng cụ
hoặc thiết bị đưa ra kết quả trong giới hạn quy định bằng cách so sánh với kết
quả đưa ra bởi một chuẩn đối chiếu hoặc chuẩn liên kết trong một khoảng đo
lường thích hợp.
Hệ thống máy tính
Một nhóm các thành phần
cứng và phần mềm kết hợp, được thiết kế và lắp đặt để thực hiện một chức năng
hoặc nhóm chức năng cụ thể.
Hệ thống sử dụng máy
tính
Một quá trình hoặc hoạt
động tích hợp với hệ thống máy tính.
Tạp nhiễm
Việc đưa các tạp chất
không mong muốn về hóa học hay vi sinh vật hoặc chất lạ vào hoặc lên một nguyên
liệu, sản phẩm trung gian, hoặc API trong quá trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói
hay đóng gói lại, bảo quản và vận chuyển.
Nhà sản xuất hợp đồng
Một nhà sản xuất thực
hiện một số hoạt động sản xuất nhân danh nhà sản xuất gốc.
Tiêu chí
Các mô tả quy định về
công đoạn của quy trình, điều kiện của quy trình, kiểm tra, hoặc thông số hay khoản
mục liên quan khác phải được kiểm tra trong các tiêu chí định trước để đảm bảo
là API đáp ứng tiêu chuẩn.
Nhiễm chéo
Việc nhiễm một nguyên
liệu hoặc sản phẩm với nguyên liệu hoặc sản phẩm khác.
Độ lệch
Sự lệch khỏi hướng dẫn
hoặc tiêu chuẩn quy định đã phê duyệt.
Sản phẩm thuốc (Thuốc)
Dạng bào chế trong bao
bì trực tiếp cuối cùng dành cho tiếp thị (Tham khảo Q1A).
Dược chất
Xem Hoạt chất Dược
dụng.
Hạn sử dụng (ngày hết
hạn)
Ngày được ghi trên bao
bì/nhãn của một API ấn định thời gian trong khoảng đó API được dự kiến sẽ vẫn
giữ trong tiêu chuẩn tuổi thọ xác lập nếu được bảo quản trong điều kiện xác
định, và sau đó nó không được dùng.
Tạp chất
Bất kỳ thành phần không
mong muốn nào có trong sản phẩm trung gian hoặc API.
Mô tả tạp chất
Bản mô tả các tạp chất
được hay không được phát hiện có trong API.
Kiểm soát trong quá
trình (hoặc Kiểm soát quá trình)
Các kiểm tra thực hiện
trong quá trình sản xuất để theo dõi và để điều chỉnh quy trình và/hoặc để đảm
bảo là sản phẩm trung gian hoặc API phù hợp với tiêu chuẩn, nếu thích hợp,.
Sản phẩm trung gian
Một chất được tạo ra
trong các công đoạn chế biến API mà phải qua sự biến đổi phân tử hoặc tinh chế
tiếp theo trước khi trở thành API. Sản phẩm trung gian có thể được tách chiết
hoặc không tách chiết. (Lưu ý: Hướng dẫn này chỉ đề cập đến những sản phẩm
trung gian được sản xuất sau thời điểm mà công ty đã xác định là tại đó việc
sản xuất API bắt đầu).
Mẻ
Xem lô.
Số mẻ
Xem số lô.
Sản xuất (Manufacture)
Tất cả các hoạt động
nhận nguyên liệu, sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhãn, dán nhãn lại,
kiểm tra chất lượng, xuất, tồn trữ và phân phối API và các kiểm soát liên quan.
Nguyên liệu (Material)
Một thuật ngữ chung
dùng để chỉ các nguyên vật liệu (nguyên liệu ban đầu, các thuốc thử, dung môi),
phụ gia chế biến, sản phẩm trung gian, API và vật liệu bao gói và dán nhãn.
Dung dịch mẹ
Chất lỏng còn lại sau
quá trình kết tinh hoặc tách chiết. Dung dịch mẹ có thể chứa các nguyên liệu
không phản ứng, sản phẩm trung gian, mức của API và/hoặc các tạp chất. Dung
dịch mẹ có thể được sử dụng để chế biến tiếp.
Vật liệu bao gói
Các vật liệu nhằm bảo
vệ sản phẩm trung gian hoặc API trong quá trình bảo quản và vận chuyển.
Quy trình
Một văn bản mô tả các
thao tác được thực hiện, các phòng ngừa và các biện pháp được áp dụng trực tiếp
hoặc gián tiếp liên quan đến việc sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API.
Phụ gia chế biến
Các nguyên liệu, trừ
dung môi, được sử dụng như một phụ gia trong sản xuất sản phẩm trung gian hoặc
API mà không tham gia vào phản ứng hóa học hay sinh học (ví dụ, chất trợ lọc,
các bon hoạt tính, v.v..).
Kiểm soát quá trình
Xem kiểm soát trong quá
trình.
Sản xuất (Production)
Tất cả các hoạt động
liên quan đến việc điều chế một API từ khi nhận nguyên liệu qua quá trình chế
biến và đóng gói API.
Đánh giá
Hoạt động chứng minh và
bằng văn bản là hệ thống thiết bị hoặc thiết bị phụ trợ được lắp đặt đúng, làm
việc một cách chuẩn xác và thực sự đưa đến kết quả mong đợi. Đánh giá là một phần
của thẩm định, nhưng các bước đánh giá riêng lẻ không cấu thành quá trình thẩm
định.
Đảm bảo chất lượng (QA)
Toàn bộ các kế hoạch tổ
chức được thực hiện với mục đích đảm bảo rằng tất cả API có chất lượng đạt yêu
cầu và hệ thống chất lượng được duy trì.
Kiểm tra chất lượng
Việc kiểm tra và thử
nghiệm là các tiêu chuẩn được đáp ứng.
Đơn vị chất lượng
Một đơn vị của tổ chức
độc lập với sản xuất thực hiện cả nhiệm vụ đảm bảo chất lượng và Kiểm tra chất
lượng. Đơn vị chất lượng có thể theo hình thức tách riêng các đơn vị QA và QC
hoặc một đơn vị hoặc nhóm duy nhất, tùy thuộc vào quy mô và cơ cấu của tổ chức.
Biệt trữ
Tình trạng nguyên liệu
được cách ly vật lý hoặc bằng phương tiện hữu hiệu khác trong khi chờ quyết
định chấp nhận hoặc từ chối.
Nguyên liệu (Raw
Material)
Một thuật ngữ chung
dùng để chỉ nguyên liệu ban đầu, các thuốc thử và dung môi dự định để sử dụng
trong sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API.
Chất chuẩn/ Chất đối
chiếu sơ cấp
Một chất đã được chứng
minh là một nguyên liệu đáng tin cậy có độ tinh khiết cao bởi một loạt các thử
nghiệm phân tích. Chất chuẩn này có thể là: (1) có được từ một nguồn chính thức
được công nhận, hoặc (2) được điều chế bằng cách tổng hợp độc lập, hoặc (3) thu
được từ nguyên liệu sản xuất có độ tinh khiết cao hiện có, hoặc (4) được pha
chế bằng cách tinh chế tiếp tục nguyên liệu sản xuất hiện có.
Chất chuẩn /Chất đối
chiếu thứ cấp
Một chất có chất lượng
và độ tinh khiết xác định, được chứng minh bằng cách so sánh với một chuẩn đối
chiếu sơ cấp, được sử dụng như một chuẩn đối chiếu cho phân tích thí nghiệm
thường quy.
Chế biến lại
Việc đưa một sản phẩm
trung gian hoặc API, bao gồm sản phẩm trung gian hoặc API không phù hợp với
tiêu chuẩn, trở lại quá trình và lặp lại công đoạn kết tinh hoặc công đoạn thao
tác vật lý hoặc hóa học thích hợp khác (ví dụ, chưng cất, lọc, sắc ký, xay) là
một phần quy định của quy trình sản xuất. Việc tiếp tục một công đoạn quá trình
sau khi thử nghiệm kiểm soát trong quá trình cho thấy công đoạn chưa hoàn thành
thì được coi là một phần của quy trình bình thường, và không phải là chế biến
lại.
Ngày kiểm tra lại
Là ngày mà nguyên liệu
phải được kiểm tra lại để đảm bảo là nó vẫn phù hợp để sử dụng.
Phục hồi
Việc đưa một sản phẩm
trung gian hoặc API không đạt tiêu chuẩn vào một hoặc nhiều công đoạn chế biến
khác với quy định của quy trình sản xuất để thu được sản phẩm trung gian hoặc
API có chất lượng chấp nhận (ví dụ, kết tinh lại với dung môi khác).
Chữ ký (ký tên)
Xem định nghĩa ký tên.
Ký tên (chữ ký)
Sự ghi chép riêng biệt
của người thực hiện một hoạt động hoặc đánh giá cụ thể. Ghi chép này có thể là
chữ viết tắt, chữ ký viết tay đầy đủ, con dấu cá nhân, hoặc chữ ký điện tử an
toàn và được chứng thực.
Dung môi
Một chất lỏng vô cơ
hoặc hữu cơ được sử dụng làm phương tiện để pha chế dung dịch hoặc hỗn dịch
trong sản xuất sản phẩm trung gian hoặc API.
Tiêu chuẩn
Một danh mục các thử
nghiệm tham chiếu tới quy trình phân tích, và các tiêu chí chấp nhận thích hợp
đó là các giới hạn, khoảng hoặc tiêu chí khác bằng số đối với thử nghiệm đã mô
tả. Tiêu chuẩn xác định một bộ tiêu chí mà nguyên liệu phải phù hợp để được coi
là có thể chấp nhận cho mục đích sử dụng. “Phù hợp với tiêu chuẩn” có nghĩa là
nguyên liệu, khi thử theo quy trình phân tích, sẽ đáp ứng tiêu chí chấp nhận.
Thẩm định
Một chương trình bằng
văn bản cung cấp sự đảm bảo ở mức cao rằng quy trình, phương pháp hoặc hệ thống
sẽ tạo ra một kết quả nhất quán đáp ứng tiêu chí chấp nhận xác định trước.
Đề cương thẩm định
Một kế hoạch bằng văn
bản nêu rõ cách thực hiện thẩm định và xác định tiêu chí chấp nhận. Ví dụ, đề
cương về một quy trình sản xuất xác định thiết bị chế biến, thông số /khoảng
vận hành quá trình chủ yếu, đặc tính sản phẩm, việc lấy mẫu, thu thập số liệu
thử nghiệm, số lần thực hiện thẩm định, và kết quả thử nghiệm chấp nhận được.
Sản lượng dự kiến
Lượng nguyên liệu hoặc
tỷ lệ phần trăm sản lượng lý thuyết dự đoán tại các giai đoạn thích hợp của quá
trình sản xuất dựa trên số liệu thí nghiệm, quy mô sản xuất thử hoặc số liệu
sản xuất.
Sản lượng lý thuyết
Lượng được sản xuất tại
các công đoạn thích hợp của quá trình sản xuất, dựa trên lượng nguyên liệu sử
dụng, trong trường hợp không có các tổn thất hoặc lỗi trong sản xuất thực tế.
PHỤ
LỤC IV
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
THUỐC CỦA LIÊN MINH CHÂU ÂU
(Kèm
theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
PHẦN I THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN
Chương I QUẢN LÝ CHẤT
LƯỢNG
Chương II NHÂN SỰ
Chương III NHÀ XƯỞNG VÀ
THIẾT BỊ
Chương IV HỒ SƠ TÀI
LIỆU
Chương V SẢN XUẤT
Chương VI KIỂM TRA CHẤT
LƯỢNG
Chương VII SẢN XUẤT VÀ
PHÂN TÍCH THEO HỢP ĐỒNG
Chương VIII KHIẾU NẠI,
KHIẾM KHUYẾT VỀ CHẤT LƯỢNG VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
Chương IX TỰ THANH TRA
PHẦN II. THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƯỢC CHẤT
PHẦN I
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN
Quy định chung
Để tạo điều kiện thuận
lợi cho việc loại bỏ các rào cản thương mại đối với dược phẩm, thúc đẩy sự
thống nhất trong quyết định cấp phép và đảm bảo duy trì tiêu chuẩn đảm bảo chất
lượng cao trong phát triển, sản xuất và quản lý dược phẩm, Hướng dẫn Thực hành
tốt sản xuất dược phẩm và các Phụ chương sau đây đã được thông qua.
Tiêu chuẩn đặt ra ở đây
áp dụng cho các loại thuốc và sản phẩm tương tự để sử dụng cho con người. Các
biện pháp quản lý của cơ quan y tế quốc gia phải hướng tới việc áp dụng các
tiêu chuẩn này trong thực tế, bất kỳ một quy định mới hoặc sửa đổi nào của quốc
gia về thực hành tốt sản xuất, tối thiểu phải đáp ứng mức tiêu chuẩn này. Các
nhà sản xuất cũng có thể áp dụng những tiêu chuẩn này để làm cơ sở cho việc xây
dựng các quy định phù hợp với yêu cầu cụ thể của mình.
Phải nhận thức rằng,
ngoài các phương pháp được mô tả trong Hướng dẫn này, còn có những phương pháp
khác có thể chấp nhận có khả năng đạt được các nguyên tắc của Hướng dẫn. Hướng
dẫn này không nhằm áp đặt bất kỳ hạn chế nào với sự phát triển khái niệm mới
hoặc công nghệ mới đã được thẩm định và cung cấp một mức độ Đảm bảo Chất lượng
tối thiểu tương đương với các phương pháp nêu trong Hướng dẫn.
Hướng dẫn bao gồm các
nguyên tắc GMP đối với sản xuất dược phẩm. Các phụ chương cung cấp chi tiết về
các lĩnh vực hoạt động cụ thể. Đối với một số quy trình sản xuất, sẽ áp dụng
đồng thời các phụ chương khác nhau (ví dụ phụ chương về chế phẩm vô trùng và
phụ chương về các thuốc phóng xạ và/hoặc chế phẩm sinh học). Danh mục thuật ngữ
sử dụng trong Hướng dẫn được kết hợp sau các phụ chương.
Chương
I
QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG
Nguyên tắc
Chủ sở hữu Giấy phép
sản xuất phải đảm bảo sản xuất dược phẩm phù hợp với mục đích sử dụng của
chúng, tuân theo yêu cầu của Giấy phép lưu hành hoặc Giấy phép thử lâm sàng,
tủy theo trường hợp, và không đặt bệnh nhân trước nguy cơ do không đủ an toàn,
chất lượng hoặc hiệu quả. Việc đạt được mục tiêu chất lượng này là trách nhiệm
của ban quản lý cấp cao và đòi hỏi sự tham gia và cam kết của nhân viên trong
nhiều bộ phận khác nhau ở tất cả các cấp trong công ty, của các nhà cung cấp và
các nhà phân phối. Để đạt được mục tiêu chất lượng một cách đáng tin cậy phải
có một Hệ thống chất lượng dược phẩm được thiết kế toàn diện và thực thi chuẩn
xác, kết hợp với Thực hành tốt sản xuất và Quản lý rủi ro chất lượng. Các hoạt
động của Hệ thống chất lượng phải được ghi lại đầy đủ và hiệu quả của hệ thống
cũng phải được theo dõi. Phải có nguồn lực tương xứng với đội ngũ nhân viên có
năng lực, nhà xưởng, thiết bị và phương tiện đầy đủ và phù hợp cho tất cả các
bộ phận của Hệ thống chất lượng dược phẩm. Ngoài ra, chủ sở hữu giấy phép sản
xuất và người được ủy quyền còn có các trách nhiệm pháp lý khác.
Các khái niệm cơ bản về
Quản lý chất lượng, Thực hành tốt sản xuất và Quản lý rủi ro chất lượng có liên
quan với nhau. Chúng được mô tả ở đây nhằm nhấn mạnh các mối quan hệ giữa chúng
và tầm quan trọng cơ bản của chúng đối với sản xuất và kiểm tra dược phẩm.
Hệ thống chất lượng
dược phẩm
1.1. Quản lý chất lượng
là một khái niệm có phạm vi rộng, bao trùm tất cả các vấn đề, có ảnh hưởng
chung hoặc riêng biệt đến chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch
có tổ chức được thực hiện với mục đích đảm bảo dược phẩm có chất lượng yêu cầu,
đáp ứng mục đích sử dụng. Do đó, Quản lý chất lượng bao hàm Thực hành tốt sản
xuất và các yếu tố khác ngoài phạm vi của Hướng dẫn này.
1.2. GMP áp dụng cho
các giai đoạn vòng đời từ giai đoạn sản xuất sản phẩm dược phẩm dùng trong
nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thương mại cho đến khi ngưng sản
phẩm. Tuy nhiên Hệ thống chất lượng dược phẩm có thể mở rộng đến giai đoạn phát
triển dược phẩm của vòng đời sản phẩm như mô tả trong ICH Q10, khi không bắt
buộc, cần tạo điều kiện cho sự đổi mới và cải tiến liên tục và tăng cường mối
liên hệ giữa phát triển dược phẩm và các hoạt động sản xuất. ICH Q10 có thể
được sử dụng để bổ sung cho các nội dung trong chương này.
1.3. Quy mô và sự phức
tạp của các hoạt động của công ty phải được đưa vào xem xét khi xây dựng một Hệ
thống chất lượng dược phẩm mới hoặc sửa đổi Hệ thống đã có. Thiết kế của hệ
thống phải kết hợp các nguyên tắc quản lý rủi ro thích hợp bao gồm việc sử dụng
các công cụ thích hợp. Mặc dù một số khía cạnh của hệ thống có thể là áp dụng
rộng rãi trong toàn bộ công ty và một số khía cạnh khác thì lại là áp dụng
trong một cơ sở, nhưng hiệu quả của hệ thống thường được chứng minh ở mức độ cơ
sở.
1.4. Hệ thống chất
lượng dược phẩm phù hợp đối với sản xuất dược phẩm phải đảm bảo:
(a) Việc thực hiện một
sản phẩm đạt được bằng cách thiết kế được Một sản phẩm được thực hiện bằng cách
thiết kế, kế hoạch hóa, thực hiện, duy trì và liên tục cải tiến một hệ thống
cho phép một sự cung cấp nhất quán sản phẩm với các thuộc tính chất lượng thích
hợp;
(b) Kiến thức về sản
phẩm và quy trình được quản lý trong tất cả các giai đoạn của vòng đời;
(c) Sản phẩm dược phẩm
được thiết kế và phát triển theo cách thức đã tính đến yêu cầu của Thực hành
tốt sản xuất;
(d) Các hoạt động sản
xuất và kiểm tra chất lượng được quy định rõ ràng và áp dụng nguyên tắc Thực
hành tốt sản xuất;
(đ) Trách nhiệm quản lý
được quy định rõ ràng;
(e) Các thoả thuận được
thực hiện cho việc sản xuất, cung cấp và sử dụng đúng nguyên liệu ban đầu, vật
liệu bao gói, lựa chọn và giám sát các nhà cung cấp và để xác minh rằng mỗi đợt
giao hàng đều từ chuỗi cung ứng đã được chấp thuận;
(g) Các quy trình phải
có sẵn/được áp dụng để đảm bảo quản lý các hoạt động thuê khoán.
(h) Thiết lập và duy
trì trạng thái kiểm soát bằng cách phát triển và sử dụng hệ thống giám sát và
kiểm soát có hiệu quả đối với hiệu suất quá trình và chất lượng sản phẩm.
(i) Kết quả giám sát
sản phẩm và quy trình phải được tính đến trong xuất xưởng lô, trong việc điều
tra sai lệch, và, nhằm mục đích hành động phòng ngừa để tránh những sai lệch có
thể xảy ra trong tương lai.
(k) Thực hiện tất cả
các kiểm soát cần thiết đối với sản phẩm trung gian, bất kỳ kiểm soát trong quá
trình (IPC) và thẩm định.
(l) Cải tiến liên tục
được tạo điều kiện thông qua việc thực hiện cải tiến chất lượng phù hợp với
trình độ hiện tại của quy trình và sự hiểu biết đối với sản phẩm.
(m) Áp dụng các thỏa
thuận cho việc đánh giá tiềm năng kế hoạch thay đổi và phê duyệt chúng trước
khi thực hiện, có tính đến thông báo và phê duyệt của Cơ quan quản lý khi có
yêu cầu;
(n) Sau khi thực hiện
bất kỳ thay đổi nào, tiến hành đánh giá để xác nhận các mục tiêu chất lượng đã
đạt được và không có ảnh hưởng xấu phát sinh đến chất lượng sản phẩm;
(o) Khi điều tra sai
lệch, nghi ngờ sản phẩm lỗi và các vấn đề khác, phải có phân tích gốc rễ ở mức
độ thích hợp. Điều này có thể được xác định bằng cách sử dụng các nguyên tắc
quản lý rủi ro chất lượng. Trong các trường hợp không xác định được nguyên nhân
thực sự của vấn đề, phải xem xét để xác định (các) nguyên nhân gốc có thể xảy
ra nhất và giải quyết những vấn đề đó. Trường hợp nghi ngờ hoặc xác định sai
lầm của con người là nguyên nhân, phải chứng minh là đã đảm bảo các quá trình,
thủ tục hoặc lỗi / vấn đề phụ thuộc hệ thống đã không bị bỏ qua, nếu có. Hành
động khắc phục phù hợp và / hoặc hành động phòng ngừa (CAPA) phải được xác định
và thực hiện để trả lời cuộc điều tra. Hiệu quả của các hành động như vậy phải
được theo dõi và đánh giá, phù hợp với các nguyên tắc quản lý rủi ro chất
lượng.
(p) Các sản phẩm dược
phẩm không được bán hoặc cung cấp trước khi một Người được Ủy quyền chứng nhận
rằng mỗi lô sản xuất đã được sản xuất và kiểm soát theo các yêu cầu của Giấy
phép lưu hành và bất kỳ quy định khác liên quan đến sản xuất, kiểm soát và xuất
xưởng các sản phẩm thuốc;
(q) Phải có thoả thuận
thỏa đáng để đảm bảo, càng nhiều càng tốt, rằng các sản phẩm dược được lưu giữ,
phân phối và xử lý sau đó để đảm bảo chất lượng được duy trì trong suốt thời
hạn sử dụng;
(u) Có một quy trình
kiểm tra tự kiểm tra và / hoặc thanh tra chất lượng, thường xuyên đánh giá hiệu
quả và tính áp dụng Hệ thống chất lượng dược phẩm.
1.5. Quản lý cấp cao có
trách nhiệm cuối cùng để đảm bảo một hệ thống chất lượng dược phẩm hiệu quả
được xây dựng, có nguồn lực đầy đủ và vai trò, trách nhiệm và thẩm quyền được
xác định, truyền đạt và thực hiện trong toàn tổ chức. Sự lãnh đạo của Quản lý
cấp cao và sự tham gia tích cực vào Hệ thống chất lượng dược phẩm là rất cần
thiết. Lãnh đạo này phải đảm bảo sự hỗ trợ và cam kết của nhân viên các cấp và
các địa điểm trong tổ chức với Hệ thống chất lượng dược phẩm.
1.6. Phải có sự rà soát
quản lý định kỳ với sự tham gia của Quản lý cấp cao về hoạt động của Hệ thống
chất lượng dược phẩm để xác định cơ hội để cải tiến liên tục các sản phẩm, quy
trình và hệ thống.
1.7. Phải xây dựng và
lập hồ sơ về Hệ thống chất lượng dược phẩm. Phải thiết lập Sổ tay chất lượng
hoặc tài liệu tương đương trong đó mô tả về hệ thống quản lý chất lượng bao gồm
cả các trách nhiệm quản lý.
Thực hành tốt sản xuất
dược phẩm (GMP)
1.8. Thực hành tốt sản
xuất là một bộ phận của Quản lý chất lượng, đảm bảo dược phẩm được sản xuất và
kiểm soát một cách nhất quán theo các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục
đích sử dụng của chúng và phù hợp theo yêu cầu của Giấy phép lưu hành, Giấy
phép thử lâm sàng hoặc tiêu chuẩn sản phẩm. Thực hành tốt sản xuất liên quan
đến cả sản xuất và kiểm tra chất lượng. Các yêu cầu cơ bản của GMP là:
(i) Tất cả các quy
trình sản xuất được xác định rõ ràng, được đánh giá một cách hệ thống theo kinh
nghiệm và chứng minh là có khả năng sản xuất một cách nhất quán dược phẩm đạt
yêu cầu chất lượng và phù hợp với tiêu chuẩn;
(ii) Các công đoạn
trọng yếu của quá trình sản xuất và những thay đổi đáng kể đối với quy trình
phải được thẩm định;
(iii) Phải cung cấp tất
cả các phương tiện cần thiết cho GMP, bao gồm:
a. nhân viên có trình
độ chuyên môn và được đào tạo thích hợp;
b. có đủ nhà xưởng và
không gian;
c. thiết bị và dịch vụ
phù hợp;
d. nguyên liệu, bao bì
và nhãn chính xác;
e. các quy trình và
hướng dẫn được phê duyệt;
f. bảo quản và vận
chuyển phù hợp.
(iv) Các quy trình và
hướng dẫn được viết dưới dạng hướng dẫn với ngôn ngữ rõ ràng, không mơ hồ, có
thể áp dụng cụ thể đối với các cơ sở;
(v) Nhân viên thao tác
được huấn luyện để thực hiện đúng quy trình;
(vi) Các ghi chép được
thực hiện trong quá trình sản xuất, bằng tay và/hoặc thiết bị ghi chép chứng
minh rằng trong thực tế tất cả các công đoạn quy định của quy trình và hướng
dẫn đều được thực hiện, số lượng và chất lượng sản phẩm là như dự kiến.
(vii) Mọi sự sai lệch
đáng kể đều được ghi chép đầy đủ; điều tra với mục đích xác định nguyên nhân
gốc rễ và áp dụng hành động sửa chữa/khắc phục.
(viii) Hồ sơ sản xuất
bao gồm cả phân phối cho phép truy xuất nguồn gốc lịch sử đầy đủ của một lô
phải được lưu giữ theo mẫu, dễ hiểu và dễ tiếp cận;
(ix) Việc phân phối
(bán buôn) sản phẩm phải hạn chế mọi nguy cơ với chất lượng sản phẩm và tính
đến sự phù hợp với Thực hành tốt phân phối thuốc (GDP).
(x) Có một hệ thống để
thu hồi bất cứ lô sản phẩm nào, đã bán ra hoặc cung cấp;
(xi) Mọi khiếu nại về
sản phẩm lưu hành trên thị trường phải được kiểm tra, điều tra nguyên nhân
khiếm khuyết chất lượng và thực hiện các biện pháp thích hợp đối với sản phẩm
bị lỗi để phòng ngừa việc tái xảy ra.
Kiểm tra chất lượng
1.9. Kiểm tra chất
lượng là một bộ phận của Thực hành tốt sản xuất, liên quan đến việc lấy mẫu,
các tiêu chuẩn, thử nghiệm, tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình xuất xưởng, để
đảm bảo là trên thực tế đã thực hiện các thử nghiệm cần thiết và thích hợp, và
nguyên liệu không được xuất cho sử dụng, hoặc sản phẩm không được xuất bán, cho
đến khi chất lượng của chúng đã được đánh giá đạt tiêu chuẩn.
Yêu cầu cơ bản của Kiểm
tra chất lượng là:
(i) có đủ phương tiện,
nhân viên được đào tạo và có các quy trình được phê duyệt cho việc lấy mẫu,
kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao gói, sản phẩm trung
gian, bán thành phẩm và thành phẩm, và theo dõi điều kiện môi trường vì mục đích
của GMP, khi cần;
(ii) việc lấy mẫu
nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và
thành phẩm được thực hiện bởi nhân viên và bằng phương pháp được bộ phận Kiểm
tra chất lượng phê duyệt;
(iii) các phương pháp
thử nghiệm đã được thẩm định;
(iv). hồ sơ được thực
hiện bằng tay và/hoặc thiết bị ghi chép, chứng minh là tất cả các quy trình lấy
mẫu, kiểm tra và thử nghiệm thực tế đã được thực hiện. Mọi sai lệch đều được
ghi chép và điều tra đầy đủ;
(v) thành phẩm chứa
hoạt chất đúng thành phần định tính và định lượng theo giấy phép lưu hành, đạt
độ tinh khiết quy định, được đóng trong bao bì thích hợp và được dán nhãn chính
xác;
(vi) các ghi chép về
kết quả kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên vật liệu, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm và thành phẩm được đánh giá chính thức dựa theo tiêu chuẩn. Việc đánh giá
sản phẩm bao gồm xem xét và đánh giá tài liệu sản xuất liên quan và đánh giá
các sai lệch với quy định của quy trình;
(vii) không một lô sản
phẩm nào được xuất bán hoặc cung cấp trước khi người được ủy quyền chứng nhận
là lô sản phẩm đó phù hợp với các yêu cầu của giấy phép liên quan;
(viii). Lưu đầy đủ mẫu
đối chiếu của sản phẩm và nguyên liệu ban đầu để cho phép kiểm tra sau này, nếu
cần, và sản phẩm được lưu trong bao bì cuối trừ khi các bao gói đặc biệt lớn.
Đánh giá chất lượng sản
phẩm
1.10. Phải tiến hành
định kỳ hoặc xoay vòng đánh giá chất lượng tất cả các dược phẩm được cấp phép,
kể cả các sản phẩm chỉ để xuất khẩu, với mục đích xác định sự ổn định của quy
trình hiện tại, sự phù hợp của tiêu chuẩn hiện hành đối với nguyên liệu ban đầu
và thành phẩm, để làm rõ mọi xu hướng và để xác định các cải tiến đối với quy
trình và sản phẩm. Những đánh giá này thường được tiến hành và ghi chép lại
hàng năm, có xem xét đến những đánh giá trước đây, và phải bao gồm tối thiểu
là:
(i) Đánh giá các nguyên
liệu ban đầu và vật liệu bao gói được dùng cho sản phẩm, đặc biệt nguyên vật
liệu từ các nguồn mới và việc kiểm soát truy xuất nguồn gốc chuỗi cung ứng hoạt
chất.
(ii) Đánh giá các kiểm
soát trong quá trình trọng yếu và kết quả thành phẩm.
(iii) Rà soát tất cả
các lô không đạt tiêu chuẩn quy định và các hành động điều tra về các lô này.
(iv) Đánh giá tất cả
các sai lệch đáng kể hoặc không phù hợp, các điều tra liên quan và hiệu quả đạt
được của các biện pháp khắc phục và phòng ngừa đã thực hiện.
(v) Đánh giá tất cả các
thay đổi được thực hiện đối với quy trình hoặc phương pháp phân tích.
(vi) Đánh giá về sự
khác biệt của Giấy phép Lưu hành với hồ sơ đã nộp / được chấp nhận / bị từ
chối, kể cả hồ sơ cho nước thứ ba (chỉ xuất khẩu).
(vii) Đánh giá kết quả
của chương trình theo dõi độ ổn định và các xu hướng bất lợi.
(viii) Đánh giá tất cả
các lần trả lại hàng, các khiếu nại và thu hồi liên quan đến chất lượng và các điều
tra được thực hiện tại thời điểm đó.
(ix) Đánh giá đầy đủ
các biện pháp khắc phục đối với thiết bị hoặc quá trình sản xuất khác trước đó.
(x) Đánh giá các cam
kết hậu mãi đối với giấy phép lưu hành mới và những thay đổi đối với giấy phép
lưu hành.
(xi) Đánh giá tình
trạng các thiết bị và phụ trợ liên quan, ví dụ: HVAC, nước, khí nén, v.v…
(xii) Đánh giá về các
thỏa thuận hợp đồng được xác định ở Chương 7 để đảm
bảo chúng được cập nhật.
1.11. Nhà sản xuất và
chủ sở hữu giấy phép lưu hành phải đánh giá kết quả của việc đánh giá này và
xác định là liệu có cần thực hiện các biện pháp khắc phục hay phòng ngừa hoặc
tái thẩm định không. Lý do về những biện pháp khắc phục như vậy phải được ghi
chép. Biện pháp khắc phục và phòng ngừa đã chấp nhận phải được hoàn thành một
cách kịp thời và hiệu quả. Phải có quy trình quản lý đối với hoạt động quản lý
đang diễn ra và đánh giá các hoạt động này, và tính hiệu quả của các quy trình này
được kiểm chứng trong quá trình tự thanh tra. Việc đánh giá chất lượng có thể
gộp theo loại sản phẩm, ví dụ: dạng bào chế rắn, dạng bào chế lỏng hoặc sản
phẩm vô trùng, v.v… nếu hợp lý về mặt khoa học.
Trường hợp chủ sở hữu
giấy phép lưu hành không phải là nhà sản xuất thì phải có một thỏa thuận kỹ
thuật giữa các bên trong đó xác định trách nhiệm tương ứng của mỗi bên trong
việc đánh giá chất lượng.
Quản lý rủi ro chất
lượng
1.12. Quản lý rủi ro
chất lượng là một quá trình có tính hệ thống nhằm đánh giá, kiểm soát, thông
tin và xem xét các nguy cơ đối với chất lượng dược phẩm. Quản lý rủi ro chất
lượng có thể được áp dụng cả với tiền cứu lẫn hồi cứu.
1.13. Nguyên tắc của
quản lý rủi ro chất lượng là:
- Việc đánh giá rủi ro
đối với chất lượng được dựa trên kiến thức khoa học, kinh nghiệm với quy trình
và trên hết là để bảo vệ người bệnh.
- Mức độ triển khai,
cách thức và hồ sơ tài liệu của quá trình quản lý rủi ro chất lượng phải tương
xứng với mức độ rủi ro.
Ví dụ về các quy trình
và ứng dụng quản lý rủi ro chất lượng có thể tìm đọc trong ICH 9.
Chương
II
NHÂN SỰ
Nguyên tắc
Việc sản xuất chuẩn xác
một sản phẩm thuốc phải dựa vào yếu tố con người. Vì lý do này, phải có đủ nhân
viên có đủ trình độ chuyên môn để thực hiện tất cả các nhiệm vụ thuộc trách
nhiệm của nhà sản xuất. Trách nhiệm cá nhân phải được hiểu rõ bởi từng nhân
viên và phải được ghi vào hồ sơ. Tất cả nhân viên phải nhận thức được các
nguyên tắc của Thực hành tốt sản xuất ảnh hưởng đến họ và phải được đào tạo ban
đầu và đào tạo liên tục, kể cả các hướng dẫn vệ sinh, phù hợp với nhu cầu của
họ.
Quy định chung
2.1. Nhà sản xuất phải
có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm thực tế cần thiết. Ban
lãnh đạo phải xác định và cung cấp đầy đủ và thích hợp nguồn lực (nhân lực, tài
chính, vật liệu, trang thiết bị và máy móc) để triển khai áp dụng và duy trì hệ
thống quản lý chất lượng và để cải tiến một cách liên tục hiệu quả của hệ
thống. Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá mức có thể dẫn đến rủi ro
về chất lượng.
2.2. Nhà sản xuất phải
có một sơ đồ tổ chức mà trong sơ đồ đó, mối liên hệ giữa người phụ trách sản
xuất, kiểm tra chất lượng và nếu thích hợp, phụ trách đơn vị đảm bảo chất lượng
được nêu tại điểm 2.5 và vị trí/vai trò của người hoặc các người chịu trách
nhiệm chuyên môn được chỉ rõ ràng trong phân cấp quản lý.
2.3. Những người có
trách nhiệm phải có nhiệm vụ cụ thể được ghi trong bản mô tả công việc và có đủ
thẩm quyền để thực thi trách nhiệm của mình. Nhiệm vụ của họ có thể được ủy
quyền cho người cấp phó đáp ứng trình độ chuyên môn. Không nên có những kẻ hở
hoặc chồng chéo thiếu lý giải về trách nhiệm của các nhân viên liên quan đến
việc áp dụng Thực hành tốt sản xuất.
2.4. Ban lãnh đạo có
trách nhiệm tối thượng để đảm bảo rằng một hệ thống quản lý chất lượng có hiệu
quả phải có sẵn tại chỗ để hoàn thành mục đích chất lượng, và vai trò, trách
nhiệm và quyền hạn được xác định, thông báo và triển khai áp dụng trong toàn bộ
tổ chức. Ban lãnh đạo phải thiết lập chính sách chất lượng mô tả mục tiêu và
phương hướng tổng thể của công ty liên quan đến chất lượng và phải đảm bảo tính
phù hợp và hiệu quả liên tục của hệ thống quản lý chất lượng và đảm bảo đáp ứng
GMP thông qua việc tham gia vào việc rà soát hệ thống quản lý.
Nhân viên chủ chốt
2.5. Ban lãnh đạo phải
chỉ định các nhân lực quản lý chủ chốt bao gồm Trưởng bộ phận sản xuất, Trưởng
bộ phận kiểm tra chất lượng, hoặc ít nhất một người chịu trách nhiệm chuyên môn
(Qualified Person) phải được chỉ định để thực hiện các chức trách này. Thông
thường, các vị trí chủ chốt do nhân viên chính thức đảm nhiệm. Trưởng bộ phận
sản xuất và Trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc lập với nhau. Trong các
công ty lớn, có thể cần ủy quyền một số chức năng được liệt kê trong mục 2.7,
2.8 và 2.9. Thêm vào đó, tùy thuộc vào mức độ lớn và cơ cấu tổ chức của công
ty, cũng có thể bổ nhiệm riêng rẽ người phụ trách đảm bảo chất lượng hoặc người
phụ trách đơn vị chất lượng. Trong trường hợp như vậy, thì một số chức trách
được mô tả tại các mục 2.7, 2.8 và 2.9 được chia sẻ với phụ trách bộ phận kiểm
tra chất lượng và phụ trách bộ phận sản xuất và ban lãnh đạo phải cẩn trọng đảm
bảo rằng vai trò, chức trách và quyền hạn này được xác định rõ ràng.
2.6. Nhiệm vụ của Người
được ủy quyền có thể được tóm tắt như sau:
a) đối với các sản phẩm
dược phẩm được sản xuất trong Liên minh châu Âu, Người được ủy quyền phải đảm
bảo rằng mỗi lô đã được sản xuất và kiểm tra theo luật pháp đang có hiệu lực
Nước thành viên đó và phù hợp với các yêu cầu của Giấy phép lưu hành;
(b) đối với các sản
phẩm dược phẩm đến từ các nước thứ ba, kể cả sản phẩm đã được sản xuất tại Liên
minh Châu Âu, Người được ủy quyền phải đảm bảo rằng mỗi lô sản xuất đã được một
quốc gia thành viên thực hiện phân tích định tính đầy đủ, phân tích định lượng
của ít nhất là tất cả các chất hoạt tính và tất cả các xét nghiệm hoặc kiểm tra
khác cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm thuốc phù hợp với yêu cầu của Giấy
phép lưu hành. Người được ủy quyền phải chứng nhận trong hồ sơ đăng ký hoặc tài
liệu tương đương là đã thực hiện kiểm soát chất lượng mỗi lô sản xuất đáp ứng
hồ sơ đăng ký trước khi xuất xưởng
Trách nhiệm của Người
được ủy quyền có thể được ủy thác, nhưng chỉ cho những Người được ủy quyền khác
2.7. Trưởng bộ phận sản
xuất nhìn chung có những trách nhiệm sau:
i. Đảm bảo sản phẩm
được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ phù hợp để đạt được chất lượng yêu
cầu;
ii. Phê duyệt các hướng
dẫn liên quan đến thao tác sản xuất và đảm bảo các thao tác này được thực hiện
một cách nghiêm ngặt;
iii. Đảm bảo hồ sơ sản
xuất được người có thẩm quyền đánh giá và ký trước khi chúng được gửi tới bộ
phận Kiểm tra chất lượng;
iv. Kiểm tra việc bảo
dưỡng cơ sở và thiết bị thuộc bộ phận mình;
v. Đảm bảo các thẩm
định thích hợp đã được thực hiện;
vi. Đảm bảo việc đào
tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên theo quy định của đơn vị và điều
chỉnh tùy theo nhu cầu.
2.8. Trưởng bộ phận
Kiểm tra chất lượng nhìn chung có những trách nhiệm sau:
i. duyệt chấp thuận
hoặc từ chối nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm và thành phẩm, nếu thấy phù hợp;
ii. đảm bảo tất cả các
phép thử cần thiết đã được thực hiện và các tài liệu liên quan được đánh giá;
iii. phê duyệt các tiêu
chuẩn, hướng dẫn lấy mẫu, phương pháp thử và các quy trình kiểm tra chất lượng
khác;
iv. phê duyệt và theo
dõi các nhân viên phân tích hợp đồng;
v. kiểm tra việc bảo
dưỡng cơ sở, thiết bị thuộc bộ phận mình;
vi. đảm bảo các thẩm
định thích hợp đã được thực hiện;
vii. đảm bảo việc đào
tạo ban đầu và đào tạo liên tục theo quy định cho nhân viên của đơn vị và điều
chỉnh tùy theo nhu cầu.
Các nhiệm vụ khác của
bộ phận Kiểm tra chất lượng được tóm tắt ở Chương 6.
2.9. Trưởng bộ phận Sản
xuất và Trưởng bộ phận Kiểm tra chất lượng có một số trách nhiệm chung, hoặc
cùng thực hiện liên quan đến chất lượng. Tùy theo quy chế quốc gia, những trách
nhiệm này có thể bao gồm:
phê duyệt các văn bản quy trình và
các tài liệu khác, kể cả các sửa đổi;
theo dõi và kiểm soát môi
trường sản xuất;
vệ sinh nhà máy;
thẩm định quy trình;
đào tạo;
phê chuẩn và giám sát các
nhà cung cấp nguyên vật liệu;
phê chuẩn và giám sát các
nhà sản xuất hợp đồng;
quy định và giám sát các điều
kiện bảo quản nguyên liệu và sản phẩm;
lưu trữ hồ sơ;
giám sát việc tuân thủ các
quy định của GMP;
kiểm tra, điều tra và lấy mẫu,
nhằm theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
Tham gia vào việc đánh giá
quản lý hiệu suất của quá trình, chất lượng sản phẩm và của hệ thống quản lý
chất lượng và ủng hộ việc cải tiến liên tục.
Đảm bảo tồn tại một quy
trình liên lạc kịp thời và hiệu quả để đưa các vấn đề chất lượng đến các cấp
quản lý thích hợp.
Đào tạo
2.10. Nhà sản xuất phải
tổ chức đào tạo cho tất cả nhân viên có nhiệm vụ trong khu vực sản xuất hoặc
phòng kiểm nghiệm (kể cả nhân viên kỹ thuật, bảo dưỡng và làm vệ sinh), và
những nhân viên khác mà hoạt động của họ có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản
phẩm.
2.11. Bên cạnh việc đào
tạo cơ bản lý thuyết và thực hành về Thực hành Tốt Sản xuất, nhân viên mới
tuyển dụng phải được đào tạo thích hợp với nhiệm vụ được giao. Phải đào tạo
liên tục, và định kỳ đánh giá kết quả thực tế. Phải có chương trình đào tạo,
được trưởng bộ phận Sản xuất hoặc trưởng bộ phận Kiểm tra Chất lượng phê chuẩn,
khi phù hợp. Hồ sơ đào tạo phải được lưu giữ.
2.12. Nhân viên làm
việc trong các khu vực có nguy cơ bị tạp nhiễm, ví dụ, khu vực sạch hoặc những
khu vực xử lý nguyên liệu có hoạt tính cao, độc, lây nhiễm hoặc nguyên liệu gây
mẫn cảm, phải được đào tạo chuyên sâu.
2.13. Khách hoặc nhân
viên chưa qua đào tạo, tốt nhất là, không nên cho vào các khu vực sản xuất và
kiểm tra chất lượng. Nếu không tránh được việc này thì họ phải được thông báo
trước, đặc biệt về vệ sinh cá nhân và mang trang phục bảo hộ quy định. Phải
giám sát họ chặt chẽ.
2.14. Khái niệm Đảm bảo
chất lượng và tất cả các biện pháp có khả năng nâng cao hiểu biết và thực hiện
phải được thảo luận đầy đủ trong các khóa đào tạo.
Vệ sinh cá nhân
2.15. Phải thiết lập và
điều chỉnh các chương trình vệ sinh chi tiết tùy theo yêu cầu khác nhau trong
nhà máy. Chương trình phải bao gồm các quy trình liên quan đến sức khỏe, thực
hành vệ sinh và trang phục của nhân viên. Tất cả những người có nhiệm vụ làm
việc trong khu vực sản xuất và kiểm nghiệm phải hiểu và tuân thủ nghiêm ngặt
các quy trình này. Chương trình vệ sinh phải được ban quản lý khuyến khích và
được thảo luận rộng rãi trong các khóa đào tạo.
2.16. Tất cả nhân viên
phải được kiểm tra sức khỏe khi tuyển dụng. Điều này thuộc trách nhiệm của nhà
sản xuất, xuất phát từ nhận thức rằng hướng dẫn đảm bảo điều kiện sức khỏe có
thể liên quan đến chất lượng sản phẩm. Sau lần kiểm tra sức khỏe ban đầu, phải
thực hiện khám sức khỏe khi cần thiết.
2.17. Phải thực hiện
các biện pháp để đảm bảo một cách khả thi rằng không có người nào bị bệnh nhiễm
trùng hoặc có vết thương hở trên cơ thể được tham gia trong sản xuất dược phẩm.
2.18. Mọi nhân viên khi
vào khu vực sản xuất phải mặc quần áo bảo hộ phù hợp với các thao tác thực
hiện.
2.19. Phải cấm ăn,
uống, nhai, hút thuốc, hoặc giữ thực phẩm, thức uống, thuốc hút hoặc thuốc chữa
bệnh cá nhân trong khu vực sản xuất và bảo quản. Nói chung, phải cấm mọi hành
động không hợp vệ sinh trong khu vực sản xuất hoặc các khu vực khác mà có thể
ảnh hưởng bất lợi đến sản phẩm.
2.20. Nhân viên vận
hành phải tránh tiếp xúc bằng tay với sản phẩm hở cũng như bất kỳ bộ phận nào
của thiết bị có tiếp xúc với sản phẩm.
2.21. Nhân viên phải
được hướng dẫn sử dụng các phương tiện rửa tay.
2.22. Yêu cầu cụ thể đối
với sản xuất các nhóm sản phẩm đặc biệt được đề cập trong Hướng dẫn Bổ sung, ví
dụ chế phẩm vô trùng.
Tư vấn
2.23. Các chuyên gia tư
vấn phải có trình độ học vấn, đào tạo và kinh nghiệm đầy đủ, hoặc sự kết hợp
của các yêu cầu trên, để tư vấn cho chủ đề mà họ được yêu cầu.
Phải lưu giữ hồ sơ ghi
rõ tên, địa chỉ, trình độ, và loại hình dịch vụ do các chuyên gia tư vấn cung
cấp.
Chương
III
NHÀ XƯỞNG VÀ THIẾT BỊ
Nguyên tắc
Nhà xưởng và thiết bị
phải được định vị, thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với các
hoạt động sẽ được thực hiện. Việc thiết kế và bố trí phải nhằm mục đích giảm
tối đa nguy cơ sai sót và cho phép bảo dưỡng và làm vệ sinh hiệu quả để tránh
nhiễm chéo, tích tụ bụi hoặc rác, và nói chung là bất kỳ ảnh hưởng bất lợi nào
đến chất lượng sản phẩm.
Nhà xưởng
Quy định chung
3.1. Nhà xưởng phải
được đặt trong một môi trường, mà khi xem xét cùng với các biện pháp bảo vệ nhà
máy, giảm tối đa nguy cơ gây nhiễm đối với nguyên liệu hoặc sản phẩm.
3.2. Nhà xưởng phải
được bảo dưỡng cẩn thận, bảo đảm hoạt động sửa chữa và bảo dưỡng không gây nguy
hại đến chất lượng sản phẩm. Nhà xưởng phải được làm vệ sinh và khử trùng, nếu
cần, theo quy trình chi tiết bằng văn bản.
3.3. Ánh sáng, nhiệt
độ, độ ẩm và thông gió phải phù hợp và sao cho chúng không có ảnh hưởng bất lợi
trực tiếp hoặc gián tiếp tới dược phẩm trong quá trình sản xuất và bảo quản,
hoặc tới sự vận hành chính xác của thiết bị.
3.4. Nhà xưởng phải
được thiết kế và trang bị để có thể bảo vệ tối đa khỏi sự xâm nhập của côn
trùng hoặc các động vật khác.
3.5. Phải có các biện
pháp để ngăn người không có thẩm quyền ra vào. Không được sử dụng các khu vực
sản xuất, bảo quản hoặc kiểm tra chất lượng như là lối đi cho những người không
làm việc trong đó.
Khu vực sản xuất
3.6. Phải phòng tránh
việc nhiễm chéo đối với tất cả các sản phẩm bởi thiết kế phù hợp và vận hành
phù hợp đối với trang thiết bị sản xuất. Các biện pháp phòng tránh nhiễm chéo
phải tương xứng với nguy cơ. Các nguyên tắc Quản lý nguy cơ chất lượng phải
được sử dụng để đánh giá và kiểm soát nguy cơ.
Phụ thuộc vào mức độ
của nguy cơ, cần thiết phải dành riêng nhà xưởng và thiết bị cho hoạt động sản
xuất và/hoặc đóng gói để kiểm soát nguy cơ gây ra bởi một số sản phẩm thuốc.
Phải có các trang thiết
bị dành riêng cho hoạt động sản xuất khi sản phẩm thuốc có các nguy cơ vì các
lý do:
i. Nguy cơ không thể
được kiểm soát đầy đủ bởi các biện pháp vận hành và/hoặc biện pháp kỹ thuật;
ii. Các dữ liệu khoa
học từ các đánh giá về độc tố học không hỗ trợ cho nguy cơ có thể kiểm soát
được (ví dụ như khả năng dị ứng từ các sản phẩm có tính nhạy cảm cao như kháng
sinh betalactam) hoặc
iii. Giới hạn cắn liên
quan, kết quả từ đánh giá độc tố học, không thể được xác định bởi phương pháp
phân tích đã được thẩm định.
Các hướng dẫn bổ sung
được nêu tại Chương 5 và các phụ lục liên quan.
3.7. Tốt nhất, nhà
xưởng phải được bố trí sao cho việc sản xuất thực hiện trong những khu vực nối
tiếp nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với trình tự của các thao tác và
mức độ sạch cần thiết.
3.8. Phải có đủ không
gian làm việc và bảo quản trong quá trình sản xuất để cho phép bố trí thiết bị
và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý, nhằm hạn chế tối đa nguy cơ
lẫn lộn giữa các dược phẩm khác nhau hoặc các thành phần của chúng, tránh nhiễm
chéo và giảm tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai các công đoạn sản xuất hay
kiểm soát.
3.9. Ở những nơi nguyên
liệu ban đầu và bao bì sơ cấp, sản phẩm trung gian hoặc bán thành phẩm tiếp xúc
với môi trường, bề mặt bên trong nhà xưởng (tường, sàn và trần nhà) phải nhẵn
và không có kẽ nứt cũng như chỗ nối hở, không được sinh ra các tiểu phân và cho
phép làm vệ sinh và khử trùng một cách dễ dàng và hiệu quả, nếu cần.
3.10. Các ống dẫn, máng
đèn, các vị trí thông gió và các hệ thống khác phải được thiết kế và lắp đặt
sao cho tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh. Khi bảo dưỡng, phải tiếp cận từ
bên ngoài khu vực sản xuất, nếu có thể.
3.11. Các đường thoát
nước phải đủ lớn, và có các bẫy nước (gully trap). Phải tránh các rãnh thoát
nước hở nếu có thể, nhưng nếu cần thiết phải có thì rãnh phải nông để dễ làm vệ
sinh và khử trùng.
3.12. Khu vực sản xuất
phải được thông gió hiệu quả, có các thiết bị kiểm soát không khí (bao gồm
nhiệt độ và, nếu cần, độ ẩm và lọc) phù hợp với sản phẩm đang được sản xuất,
với các hoạt động thực hiện và với môi trường bên ngoài.
3.13. Việc cân nguyên
liệu ban đầu thường được thực hiện trong một phòng cân riêng được thiết kế cho mục
đích này.
3.14. Trường hợp phát
sinh bụi (ví dụ, trong khi lấy mẫu, cân, trộn và thao tác chế biến, đóng gói
sản phẩm khô), phải có các quy định đặc biệt để tránh nhiễm chéo và dễ dàng làm
vệ sinh.
3.15. Nhà xưởng đóng
gói dược phẩm phải được thiết kế và bố trí đặc biệt nhằm tránh lẫn lộn và nhiễm
chéo.
3.16. Khu vực sản xuất
phải đủ sáng, đặc biệt ở những nơi thực hiện việc kiểm tra bằng mắt thường
trong quá trình sản xuất.
3.17. Kiểm soát trong
quá trình có thể được thực hiện trong khu vực sản xuất với điều kiện là chúng
không gây nguy cơ cho sản xuất.
Khu vực bảo quản
3.18. Khu vực bảo quản
phải đủ rộng, cho phép bảo quản trật tự nhiều loại nguyên vật liệu và sản phẩm
khác nhau: nguyên liệu ban đầu và vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm được phép xuất, loại bỏ,
trả lại hoặc sản phẩm thu hồi.
3.19. Khu vực bảo quản
phải được thiết kế hoặc điều chỉnh để đảm bảo điều kiện bảo quản tốt. Đặc biệt
là phải sạch sẽ, khô ráo và duy trì trong giới hạn nhiệt độ chấp nhận được.
Trường hợp yêu cầu điều kiện bảo quản đặc biệt (ví dụ, nhiệt độ, độ ẩm) thì các
điều kiện này phải được đáp ứng, kiểm tra và theo dõi.
3.20. Khu vực nhận và
xuất hàng phải bố trí riêng biệt và bảo vệ được nguyên vật liệu và sản phẩm
tránh tác động của thời tiết. Khu vực tiếp nhận phải được thiết kế và trang bị
cho phép làm sạch các thùng nguyên liệu, trước khi bảo quản, nếu cần.
3.21. Trường hợp biệt
trữ được đảm bảo bằng cách bảo quản ở những khu vực riêng biệt, thì những khu
vực này phải có biển báo rõ ràng và chỉ những người có thẩm quyền mới được phép
ra vào. Bất cứ một phương thức nào khác thay thế biệt trữ vật lý đều phải đảm
bảo an toàn ở mức tương đương.
3.22. Thường phải có
khu vực riêng để lấy mẫu nguyên liệu ban đầu. Nếu lấy mẫu ở trong khu vực bảo
quản, phải tiến hành sao cho có thể tránh được tạp nhiễm hoặc nhiễm chéo.
3.23. Phải có khu vực
riêng biệt để bảo quản các nguyên liệu hoặc sản phẩm bị loại, thu hồi hoặc trả
về.
3.24. Nguyên liệu hoặc
sản phẩm có hoạt tính cao phải được bảo quản trong các khu vực an toàn và được
bảo vệ.
3.25. Vật liệu bao gói
in sẵn được coi là quan trọng đối với sự phù hợp của dược phẩm, phải đặc biệt
chú ý bảo quản an toàn và chắc chắn các vật liệu này.
Khu vực kiểm tra chất
lượng
3.26. Thông thường, khu
vực Kiểm nghiệm phải tách biệt với khu vực sản xuất. Điều này đặc biệt quan
trọng đối với các phòng kiểm nghiệm sinh học, vi sinh vật và đồng vị phóng xạ,
các phòng này cũng phải cách biệt nhau.
3.27. Phòng kiểm nghiệm
phải được thiết kế phù hợp với các hoạt động sẽ tiến hành trong đó. Phải có đủ
diện tích để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo. Phải có đủ diện tích thích hợp để bảo
quản mẫu và hồ sơ.
3.28. Có thể cần thiết
bố trí phòng riêng để bảo vệ các dụng cụ có độ nhạy khỏi rung động, nhiễu điện
từ, ẩm, v.v.
3.29. Phải có các yêu
cầu đặc biệt đối với phòng kiểm nghiệm xử lý các chất đặc biệt, như các mẫu
sinh học hoặc chất phóng xạ.
Các khu phụ
3.30. Các phòng vệ sinh
và phòng nghỉ giải lao phải tách biệt với các khu vực khác.
3.31. Các phòng thay
trang phục, tắm rửa và vệ sinh phải dễ tiếp cận và phù hợp với số người sử
dụng. Nhà vệ sinh không được thông trực tiếp với khu vực sản xuất hoặc khu vực
bảo quản.
3.32. Xưởng bảo trì
phải tách biệt với các khu vực sản xuất. Trường hợp phụ tùng và dụng cụ được
giữ trong khu vực sản xuất, phải để trong phòng hoặc tủ có khóa dành riêng cho mục
đích này.
3.33. Nhà nuôi động vật
phải cách ly tốt khỏi các khu vực khác, với lối ra vào riêng (lối vào cho động
vật) và thiết bị xử lý không khí riêng.
Trang thiết bị
3.34. Thiết bị sản xuất
phải được thiết kế, bố trí và bảo trì phù hợp với mục đích dự định của chúng.
3.35. Các thao tác sửa
chữa và bảo dưỡng không được gây ra bất kỳ nguy hại nào đến chất lượng sản
phẩm.
3.36. Thiết bị sản xuất
phải được thiết kế sao cho có thể làm vệ sinh dễ dàng và triệt để. Thiết bị
phải được làm sạch theo các quy trình chi tiết bằng văn bản và chỉ được bảo
quản trong điều kiện sạch và khô.
3.37. Thiết bị rửa và
làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng hợp lý để không là nguồn tạp nhiễm.
3.38. Thiết bị phải
được lắp đặt sao cho ngăn ngừa được mọi nguy cơ sai sót hoặc tạp nhiễm.
3.39. Thiết bị sản xuất
phải không gây nguy hại cho sản phẩm. Các bộ phận của thiết bị sản xuất tiếp
xúc với sản phẩm phải không phản ứng, đưa thêm hoặc hấp thụ sản phẩm tới mức có
thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm và do đó dẫn đến các nguy hại.
3.40. Phải có cân và
thiết bị đo lường có khoảng và độ chính xác phù hợp cho hoạt động sản xuất và
kiểm tra chất lượng.
3.41. Thiết bị đo
lường, cân, thiết bị ghi và kiểm tra phải được hiệu chuẩn và kiểm tra định kỳ
bằng các phương pháp thích hợp. Phải duy trì việc ghi chép đầy đủ các thử
nghiệm.
3.42. Các đường ống cố
định phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ nội dung bên trong và hướng dòng chảy,
nếu thích hợp.
3.43. Các đường ống
nước cất, khử ion hóa và, nếu cần, các đường ống nước khác phải được làm vệ
sinh theo các quy trình bằng văn bản trong đó trình bày chi tiết giới hạn hành
động đối với nhiễm vi sinh vật và các biện pháp sẽ được thực hiện.
3.44. Trang thiết bị hư
hỏng phải đưa ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng, nếu có thể, hoặc
ít nhất phải được dán nhãn rõ ràng là đã hỏng.
Chương
IV
HỒ SƠ TÀI LIỆU
Nguyên tắc
Hồ sơ tài liệu tốt là
một bộ phận cấu thành thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng và là giải pháp
để quản lý việc tuân thủ các nguyên tắc, yêu cầu của GMP. Phải xác định đầy đủ
các loại hồ sơ tài liệu và phương tiện ghi khác nhau được sử dụng trong Hệ
thống Quản lý Chất lượng của nhà sản xuất. Hồ sơ tài liệu có thể tồn tại dưới
các hình thức khác nhau, bao gồm dạng giấy, phương tiện điện tử hoặc hình ảnh. Mục
đích chính của hồ sơ tài liệu là phải thiết lập, kiểm soát, theo dõi và ghi lại
tất cả các hoạt động có ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến tất cả các khía
cạnh chất lượng của dược phẩm. Bên cạnh việc cung cấp đầy đủ ghi chép về các
quá trình và đánh giá nhận xét, Hệ thống quản lý chất lượng phải bao gồm các
hướng dẫn đủ tường tận để tạo thuận lợi cho sự hiểu biết thống nhất về các quy
định, qua đó có thể chứng minh việc áp dụng liên tục các quy định.
Có hai loại hồ sơ tài
liệu chủ yếu được sử dụng để quản lý và ghi chép việc tuân thủ GMP: hướng dẫn
(lời hướng dẫn, các yêu cầu) và hồ sơ / báo cáo. Phải áp dụng phù hợp thực hành
tốt hồ sơ tài liệu đối với từng loại hồ sơ tài liệu.
Phải thực hiện các kiểm
soát thích hợp để đảm bảo tính chuẩn xác, tính toàn vẹn, tính rõ ràng và có sẵn
của hồ sơ tài liệu. Tài liệu hướng dẫn không được có lỗi và ở dạng văn bản.
Thuật ngữ “văn bản” có nghĩa là được ghi chép, hoặc tài liệu trên phương tiện
mà từ đó các dữ liệu có thể được diễn tả ở hình thức đọc được của con người.
Hồ sơ tài liệu yêu cầu
của GMP (theo loại)
Hồ sơ tổng thể về cơ sở
sản xuất: Là
văn bản mô tả các hoạt động liên quan đến GMP của nhà sản xuất.
Tài liệu hướng dẫn (các hướng dẫn, hoặc
yêu cầu):
Tiêu chuẩn: Mô tả chi tiết các yêu
cầu mà sản phẩm hoặc nguyên vật liệu sử dụng hay thu được trong quá trình sản
xuất phải theo đúng. Tiêu chuẩn được sử dụng làm cơ sở cho việc đánh giá chất
lượng.
Công thức sản xuất,
Hướng dẫn chế biến, đóng gói và thử nghiệm: Cung cấp chi tiết tất cả các nguyên
liệu ban đầu, thiết bị và hệ thống máy tính (nếu có) sẽ được sử dụng và quy
định các hướng dẫn về quá trình chế biến, đóng gói, lấy mẫu và thử nghiệm. Phải
xác định các kiểm soát trong quá trình và kỹ thuật phân tích quy trình sử dụng,
cùng với các tiêu chí chấp nhận, khi thích hợp.
Quy trình: (Hay còn gọi là Quy
trình thao tác chuẩn, hoặc SOPs), đưa ra các chỉ dẫn để thực hiện một số thao
tác.
Đề cương: Cung cấp hướng dẫn về
thực hiện và ghi chép các thao tác cần thận trọng.
Hợp đồng kỹ thuật: Là hợp đồng được nhất
trí giữa bên giao và bên nhận hợp đồng đối với các hoạt động thuê ngoài.
Bản ghi chép / Báo cáo:
Các ghi chép: Cung cấp bằng chứng về
các hoạt động khác nhau đã thực hiện để chứng minh việc tuân thủ hướng dẫn, ví
dụ, các hoạt động, các sự cố, việc điều tra, và lịch sử của mỗi lô sản phẩm
trong trường hợp sản xuất theo lô, kể cả việc phân phối chúng. Các ghi chép bao
gồm cả dữ liệu thô được sử dụng để tạo ra các hồ sơ khác. Đối với hồ sơ điện
tử, quy định người sử dụng phải xác định dữ liệu nào sẽ được sử dụng là dữ liệu
thô. Ít nhất, tất cả dữ liệu làm cơ sở cho quyết định chất lượng phải được xác
định là dữ liệu thô.
Giấy chứng nhận phân
tích / Phiếu kiểm nghiệm: Cung cấp một bản tóm tắt kết quả thử nghiệm về mẫu sản phẩm
hoặc nguyên liệu[1] cùng với việc đánh giá về sự phù hợp
với tiêu chuẩn đã công bố.
Báo cáo: Tài liệu quản lý các dự
án, kiểm tra, hoặc điều tra đặc biệt cùng với kết quả, kết luận và khuyến nghị.
Thiết lập và kiểm soát
hồ sơ tài liệu
4.1. Tất cả các loại
văn bản phải được xác định và đính kèm. Các quy định áp dụng tương tự với mọi
hình thức của loại phương tiện ghi chép. Các hệ thống phức tạp, đòi hỏi phải
được hiểu, ghi chép, thẩm định cẩn thận và kiểm soát phù hợp. Nhiều tài liệu
(các hướng dẫn và/hoặc hồ sơ) có thể tồn tại ở dạng ghép, nghĩa là một số yếu
tố điện tử và các yếu tố khác trên giấy. Mối quan hệ và các biện pháp quản lý
đối với tài liệu gốc, bản sao chính thức, các ghi chép và xử lý dữ liệu phải
được định rõ cho cả hệ thống ghép và hệ thống thuần nhất. Phải thực hiện việc
quản lý thích hợp đối với tài liệu điện tử, chẳng hạn như các mẫu, hình thức và
văn bản gốc. Phải có sự kiểm soát thích hợp để đảm bảo tính toàn vẹn của hồ sơ
trong suốt quá trình lưu trữ.
4.2. Tài liệu phải được
phác thảo, biên soạn, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Tài liệu phải
tuân theo các phần liên quan của hồ sơ tiêu chuẩn sản phẩm, hồ sơ Giấy phép sản
xuất và lưu hành, khi cần thiết. Việc sao chụp tài liệu làm việc từ văn bản gốc
không được để xảy ra bất kỳ sai sót nào trong quá trình sao chụp.
4.3. Tài liệu có nội
dung hướng dẫn phải được người có thẩm quyền phù hợp phê chuẩn, ký và ghi ngày.
Tài liệu phải có nội dung rõ ràng và có thể xác định duy nhất. Phải xác định
ngày có hiệu lực.
4.4. Tài liệu có nội
dung hướng dẫn phải được trình bày một cách trật tự và dễ kiểm tra. Văn phong
và ngôn ngữ của tài liệu phải phù hợp với mục đích sử dụng của chúng. Quy trình
thao tác chuẩn, hướng dẫn và phương pháp làm việc phải bằng văn bản theo văn
phong mệnh lệnh bắt buộc.
4.5. Tài liệu trong Hệ
thống quản lý chất lượng phải được rà soát định kỳ và cập nhật.
4.6. Không nên viết tay
tài liệu; tuy nhiên, trường hợp tài liệu đòi hỏi đưa vào các dữ liệu, thì phải
có đủ khoảng trống cho việc nhập dữ liệu đó.
Thực hành tốt hồ sơ tài
liệu
4.7. Việc nhập dữ liệu
bằng cách viết tay phải rõ ràng, dễ đọc, không tẩy xóa được.
4.8. Hồ sơ phải được
lập hoặc hoàn tất vào thời điểm mỗi hoạt động được thực hiện và sao cho tất cả
các hoạt động liên quan đến sản xuất dược phẩm đều có thể truy xuất.
4.9. Bất kỳ sự thay đổi
nào đối với một tài liệu cũng phải được ký và ghi ngày; việc thay đổi phải bảo
đảm có thể đọc được thông tin cũ. Khi cần, phải ghi lại cả lý do thay đổi.
Lưu trữ hồ sơ tài liệu
4.10. Phải xác định rõ
hồ sơ nào liên quan đến từng hoạt động sản xuất và được lưu ở đâu. Phải thực
hiện các kiểm soát an toàn để đảm bảo tính toàn vẹn của hồ sơ trong suốt thời
gian lưu trữ và xác nhận, khi thích hợp.
4.11. Quy định cụ thể
áp dụng đối với hồ sơ lô là phải được lưu trữ một năm sau khi lô liên quan hết
hạn dùng hoặc tối thiểu là năm năm sau chứng nhận lô của Người được Ủy quyền,
tùy theo thời gian nào là dài hơn. Đối với các dược phẩm nghiên cứu, hồ sơ lô
phải lưu trữ tối thiểu năm năm sau khi hoàn thành hoặc chính thức ngừng thử lâm
sàng lần cuối mà trong đó lô thuốc được sử dụng. Các quy định khác về lưu trữ
hồ sơ tài liệu có thể được nêu trong luật liên quan với loại sản phẩm cụ thể
(ví dụ, các Dược phẩm điều trị tiên tiến) và quy định áp dụng thời gian lưu trữ
dài hơn đối với một số tài liệu.
4.12. Đối với các loại
hồ sơ tài liệu khác, thời hạn lưu trữ sẽ tùy thuộc vào hoạt động kinh doanh mà
tài liệu đó chứng minh. Hồ sơ tài liệu quan trọng, kể cả dữ liệu thô (ví dụ,
tài liệu liên quan tới thẩm định hoặc độ ổn định), xác nhận thông tin trong
Giấy phép Lưu hành phải được lưu trữ trong thời gian giấy phép còn hiệu lực. Có
thể cân nhắc cho bỏ một tài liệu nào đó khi dữ liệu đã được thay thế bởi một
tập hợp đầy đủ các dữ liệu mới (ví dụ, dữ liệu thô cung cấp báo cáo thẩm định
hoặc báo cáo độ ổn định). Phải ghi lại lý do về việc loại bỏ này và phải lưu ý
đến quy định về lưu trữ hồ sơ lô; ví dụ, trong trường hợp dữ liệu thẩm định quy
trình, dữ liệu thô đi kèm phải được lưu trữ trong thời hạn bằng với hồ sơ của
tất cả các lô xuất xưởng đã được xác nhận trên cơ sở thực hiện thẩm định đó.
Mục sau đây đưa ra một
số ví dụ về các tài liệu cần thiết. Hệ thống quản lý chất lượng phải mô tả tất
cả các tài liệu cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm và sự an toàn của
người bệnh.
Tiêu chuẩn
4.13. Phải có các tiêu
chuẩn được phê duyệt phù hợp và ghi ngày đối với nguyên liệu ban đầu, vật liệu
bao gói và thành phẩm.
Tiêu chuẩn đối với
nguyên liệu ban đầu và vật liệu bao gói
4.14. Tiêu chuẩn nguyên
liệu ban đầu, vật liệu bao gói sơ cấp hoặc vật liệu bao gói in sẵn phải bao gồm
hoặc tham chiếu tới, nếu thích hợp:
a) Mô tả nguyên vật
liệu, bao gồm:
- Tên được đặt và mã
tham chiếu nội bộ;
- Tham chiếu tới chuyên
luận dược điển, nếu có;
- Nhà cung cấp được phê
chuẩn, và nhà sản xuất nguyên vật liệu ban đầu, nếu hợp lý;
- Mẫu của vật liệu được
in sẵn;
b) Hướng dẫn lấy mẫu và
thử nghiệm;
c) Yêu cầu định tính và
định lượng với giới hạn chấp nhận;
d) Điều kiện bảo quản
và các thận trọng;
e) Thời hạn bảo quản
tối đa trước khi kiểm tra lại.
Tiêu chuẩn đối với sản
phẩm trung gian và bán thành phẩm
4.15. Phải có tiêu
chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm của các công đoạn trọng yếu
hoặc sản phẩm trung gian và bán thành phẩm được mua hay gửi đi. Tiêu chuẩn sản
phẩm trung gian hay bán thành phẩm phải tương tự như tiêu chuẩn của nguyên liệu
ban đầu hoặc thành phẩm, nếu thích hợp.
Tiêu chuẩn đối với
thành phẩm
4.16. Tiêu chuẩn thành
phẩm phải bao gồm hoặc tham chiếu tới:
a) Tên sản phẩm và mã
tham khảo, nếu có;
b) Công thức;
c) Mô tả dạng bào chế
và chi tiết đóng gói;
d) Hướng dẫn lấy mẫu và
thử nghiệm;
e) Yêu cầu định tính và
định lượng, với giới hạn chấp nhận;
f) Điều kiện bảo quản
và các thận trọng đặc biệt trong xử lý, nếu có;
g) Tuổi thọ.
Công thức sản xuất và
hướng dẫn chế biến
Phải có công thức sản
xuất và Hướng dẫn chế biến bằng văn bản, được phê duyệt cho từng sản phẩm và cỡ
lô sẽ sản xuất.
4.17. Công thức Sản
xuất phải bao gồm:
a) Tên sản phẩm, với mã
tham chiếu liên quan đến tiêu chuẩn sản phẩm;
b) Mô tả dạng bào chế,
tác dụng của sản phẩm và cỡ lô;
c) Danh mục các nguyên
liệu ban đầu được sử dụng, với lượng của mỗi chất, mô tả; phải nêu rõ chất nào
sẽ mất đi trong quá trình chế biến;
d) Công bố sản lượng dự
kiến với giới hạn chấp nhận, và sản lượng sản phẩm trung gian liên quan, nếu
có.
4.18. Hướng dẫn chế
biến phải bao gồm:
a) Nêu địa điểm chế
biến và thiết bị sử dụng chính;
b) Phương pháp hoặc
tham chiếu phương pháp sẽ sử dụng để chuẩn bị các thiết bị quan trọng (ví dụ,
làm vệ sinh, lắp đặt, hiệu chuẩn, tiệt trùng);
c) Kiểm tra trang thiết
bị và nơi làm việc không còn các sản phẩm trước đó, tài liệu hoặc nguyên vật
liệu không cần thiết cho kế hoạch chế biến, và thiết bị đã sạch và phù hợp để
sử dụng;
d) Hướng dẫn chi tiết
chế biến lần lượt từng bước [ví dụ, kiểm tra nguyên liệu, xử lý sơ bộ, trình tự
thêm các nguyên liệu, các yếu tố quá trình quan trọng (thời gian, nhiệt độ,
v.v.)];
e) Hướng dẫn kiểm soát
trong quá trình và các giới hạn;
f) Các quy định bảo
quản bán thành phẩm, nếu cần thiết; bao gồm thùng chứa, nhãn và các điều kiện
bảo quản đặc biệt, nếu có;
g) Những thận trọng đặc
biệt phải tuân theo.
Hướng dẫn đóng gói
4.19. Phải có Hướng dẫn
đóng gói được phê duyệt cho mỗi sản phẩm, quy cách đóng gói và dạng đóng gói.
Các hướng dẫn này phải bao gồm, hoặc tham chiếu các nội dung sau:
a) Tên sản phẩm; bao
gồm số lô của bán thành phẩm và thành phẩm;
b) Mô tả dạng bào chế,
và hàm lượng nếu có thể;
c) Quy cách đóng gói, biểu
thị bằng số lượng, trọng lượng hoặc thể tích của sản phẩm trong bao bì cuối
cùng;
d) Danh mục đầy đủ tất
cả vật liệu bao gói yêu cầu, bao gồm số lượng, cỡ và loại, với mã hoặc số tham
khảo liên quan đến tiêu chuẩn của từng vật liệu bao gói;
e) Nếu phù hợp, có mẫu
hoặc bản sao của vật liệu bao gói in sẵn, và mẫu chỉ rõ chỗ nào ghi số lô và
hạn dùng của sản phẩm;
f) Phải kiểm tra để đảm
bảo thiết bị và nơi sản xuất không còn những sản phẩm, tài liệu hoặc nguyên vật
liệu không cần cho hoạt động đóng gói theo kế hoạch (dọn quang dây chuyền),
thiết bị đã sạch và phù hợp để sử dụng.
g) Các thận trọng đặc
biệt phải chú ý, kể cả kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị nhằm bảo đảm dây chuyền
đã được dọn quang trước khi bắt đầu các thao tác;
h) Mô tả thao tác đóng
gói, bao gồm cả những thao tác phụ quan trọng, và thiết bị sẽ sử dụng;
i) Chi tiết các kiểm
tra trong quá trình có hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn chấp nhận.
Hồ sơ chế biến lô
4.20. Phải lưu giữ Hồ
sơ Chế biến Lô cho mỗi lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần liên quan
của Công thức Sản xuất và Hướng dẫn Chế biến được phê duyệt hiện tại, và phải
có các thông tin sau:
a) Tên và số lô của sản
phẩm;
b) Ngày và thời điểm
bắt đầu, ngày và thời điểm thực hiện các công đoạn trung gian quan trọng và
hoàn thành sản xuất;
c) Nhận dạng (chữ ký
tắt) của nhân viên thao tác thực hiện từng bước sản xuất quan trọng và, nếu phù
hợp, tên của người kiểm tra các thao tác này;
d) Số lô và/hoặc số
kiểm tra phân tích cũng như khối lượng cân thực tế của từng nguyên liệu ban đầu
(kể cả số lô và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
e) Các thao tác chế
biến hoặc sự việc liên quan, và thiết bị chính sử dụng;
f) Hồ sơ về các kiểm
soát trong quá trình và chữ ký tắt của người thực hiện kiểm soát, kết quả đạt
được;
g) Sản lượng thu được
tại các công đoạn thích hợp khác nhau của quá trình sản xuất;
h) Ghi chú về những vấn
đề đặc biệt bao gồm các chi tiết, có ký duyệt về bất kỳ sai lệch nào với Công
thức Sản xuất và Hướng dẫn Chế biến;
i) Phê chuẩn của người
chịu trách nhiệm về các thao tác chế biến.
Ghi chú: Trường hợp một quy
trình đã thẩm định được giám sát và kiểm tra liên tục, sau đó báo cáo được tạo
ra một cách tự động thì có thể được giới hạn để báo cáo tóm tắt việc tuân thủ
và các báo cáo số liệu đặc biệt / ngoài tiêu chuẩn (OOS).
Hồ sơ đóng gói lô
4.21. Phải lưu giữ Hồ
sơ đóng gói lô của mỗi lô hoặc từng phần của lô đã chế biến. Hồ sơ này phải dựa
trên các phần liên quan của Hướng dẫn Đóng gói.
Hồ sơ đóng gói lô phải
có các thông tin sau:
a) Tên và số lô của sản
phẩm;
b) Ngày và thời điểm
thực hiện thao tác đóng gói;
c) Nhận dạng (chữ ký
tắt) của nhân viên thao tác thực hiện từng công đoạn quan trọng của quá trình
và tên của người kiểm tra các thao tác đó, nếu có;
d) Hồ sơ kiểm tra nhận
dạng và việc tuân thủ với hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả của kiểm soát
trong quá trình;
e) Chi tiết các thao
tác đóng gói đã thực hiện, bao gồm thiết bị và dây chuyền đóng gói sử dụng;
f) Bất cứ khi nào có
thể, lưu lại mẫu bao bì in sẵn, gồm các mẫu có mã lô, hạn sử dụng và các thông
tin in thêm;
g) Ghi chú về các sự cố
bất thường hoặc vấn đề đặc biệt, có ký duyệt, bao gồm chi tiết về các sai lệch
so với Hướng dẫn Đóng gói;
h) Số lượng và số tham
khảo hoặc nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn đã xuất ra, được sử dụng, đã hủy
hoặc trả lại kho và số lượng sản phẩm thu được để giúp cho việc đối chiếu đầy
đủ. Trường hợp có các kiểm tra điện tử đảm bảo tại chỗ trong quá trình đóng gói
thì có thể chứng minh việc không bao gồm các thông tin này;
i) Phê chuẩn của người
chịu trách nhiệm về thao tác đóng gói.
Quy trình và hồ sơ
Tiếp nhận
4.22. Phải có quy trình
bằng văn bản và hồ sơ về việc tiếp nhận từng chuyến hàng nguyên liệu ban đầu,
(bao gồm bán thành phẩm, sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm), bao bì sơ cấp,
thứ cấp và bao bì in sẵn.
4.23. Hồ sơ tiếp nhận
phải bao gồm:
a) Tên nguyên liệu trên
phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
b) Tên và/hoặc mã nội
bộ của nguyên liệu (nếu khác với điểm a);
c) Ngày nhận;
d) Tên nhà cung cấp và,
tên nhà sản xuất;
e) Số lô hoặc số tham
chiếu của nhà sản xuất;
f) Tổng khối lượng và
số thùng hàng đã nhận;
g) Số lô được đặt sau
khi nhận;
h) Các nhận xét liên
quan.
4.24. Phải có quy trình
bằng văn bản cho việc dán nhãn nội bộ, biệt trữ và bảo quản nguyên liệu ban
đầu, vật liệu bao gói và các nguyên liệu khác, nếu phù hợp.
Lấy mẫu
4.25. Phải có quy trình
bằng văn bản cho việc lấy mẫu, bao gồm phương pháp và dụng cụ sử dụng, lượng mẫu
lấy và các thận trọng cần chú ý để tránh gây nhiễm hoặc làm giảm chất lượng
nguyên liệu.
Thử nghiệm
4.26. Phải có quy trình
bằng văn bản cho việc kiểm nghiệm nguyên liệu và sản phẩm tại từng công đoạn
khác nhau của quá trình sản xuất, trong đó mô tả các phương pháp và thiết bị sử
dụng. Phải ghi lại các phép thử đã thực hiện.
Các quy trình khác
4.27. Phải có quy trình
bằng văn bản cho việc xuất hoặc từ chối nguyên liệu và sản phẩm, và đặc biệt
đối với việc chứng nhận của Người được Ủy quyền cho phép bán sản phẩm. Phải có
sẵn tất cả các hồ sơ cho Người được Ủy quyền. Phải có phương thức để chỉ dẫn về
các theo dõi đặc biệt và những thay đổi đối với các dữ liệu quan trọng.
4.28. Phải lưu giữ hồ
sơ phân phối của mỗi lô sản phẩm để tạo thuận lợi cho việc thu hồi một lô nào
đó, nếu cần.
4.29. Phải có các chính
sách, quy trình, đề cương, báo cáo bằng văn bản và hồ sơ liên quan về các biện
pháp đã thực hiện hoặc các kết luận đạt được, cho các ví dụ sau, nếu thích hợp:
- Thẩm định và đánh giá
các quy trình, thiết bị và các hệ thống;
- Lắp đặt và hiệu chuẩn
máy móc thiết bị;
- Chuyển giao công
nghệ;
- Bảo dưỡng, vệ sinh và
khử trùng;
- Các vấn đề về nhân
sự, bao gồm danh sách chữ ký, đào tạo về GMP và các chuyên đề kỹ thuật, trang
phục và vệ sinh cá nhân, và kiểm tra kết quả đào tạo;
- Việc theo dõi môi
trường;
- Việc kiểm soát côn
trùng;
- Khiếu nại;
- Thu hồi;
- Trả lại;
- Kiểm soát thay đổi;
- Điều tra sai lệch và
không phù hợp;
- Kiểm tra nội bộ về
việc tuân thủ chất lượng / GMP;
- Tóm tắt các ghi chép,
nếu cần (ví dụ, đánh giá chất lượng sản phẩm);
- Kiểm tra nhà cung
cấp.
4.30. Phải có quy trình
vận hành rõ ràng cho các hạng mục chính của thiết bị sản xuất và kiểm nghiệm.
4.31. Phải lưu giữ nhật
ký của các kiểm tra phân tích, thiết bị sản xuất, và các khu vực đã chế biến
sản phẩm chủ yếu hoặc quan trọng. Nhật ký phải được dùng để ghi chép theo thứ
tự thời gian, nếu cần, về khu vực sử dụng, thiết bị / phương pháp, hiệu chuẩn,
bảo dưỡng, các hoạt động sửa chữa hoặc làm vệ sinh, bao gồm ngày tháng và danh
tính người thực hiện các thao tác đó.
4.32. Phải lưu giữ bản
kê tài liệu trong Hệ thống Quản lý chất lượng.
Chương
V
SẢN XUẤT
Nguyên tắc
Hoạt động sản xuất phải
tuân theo các quy trình được xác định rõ ràng; phải tuân thủ các nguyên tắc của
Thực hành Tốt Sản xuất nhằm thu được các sản phẩm có chất lượng yêu cầu và phù
hợp với giấy phép sản xuất và lưu hành.
Quy định chung
5.1. Sản xuất phải được
thực hiện và giám sát bởi người có thẩm quyền.
5.2. Tất cả các thao
tác xử lý nguyên liệu và thành phẩm, chẳng hạn như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu,
bảo quản, dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói và phân phối phải được thực
hiện theo đúng quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại, khi
cần.
5.3. Phải kiểm tra tất
cả nguyên liệu đầu vào để đảm bảo lô hàng được giao phù hợp với đơn đặt hàng.
Các thùng hàng phải được làm sạch khi cần và dán nhãn với dữ liệu quy định.
5.4. Những thùng hàng
bị hư hại hoặc bất kỳ vấn đề nào khác có thể ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng
của nguyên liệu phải được điều tra, ghi chép và báo cáo với Bộ phận Kiểm tra
Chất lượng.
5.5. Nguyên liệu ban
đầu và thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi nhận hoặc sản xuất bằng biện
pháp vật lý hoặc biện pháp hành chính, cho đến khi chúng được xuất để sử dụng
hoặc phân phối.
5.6. Sản phẩm trung
gian và bán thành phẩm mua về phải được xử lý lúc nhận như xử lý nguyên liệu
ban đầu.
5.7. Tất cả nguyên liệu
và sản phẩm phải được bảo quản trong điều kiện phù hợp do nhà sản xuất quy định
và theo một trật tự cho phép phân biệt được các lô và quay vòng hàng tồn kho.
5.8. Phải thực hiện
kiểm tra sản lượng và đối chiếu về số lượng, khi cần, để đảm bảo không có sự
sai lệch ngoài giới hạn cho phép.
5.9. Thao tác trên các
sản phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong cùng
phòng trừ khi không có nguy cơ lẫn lộn hoặc nhiễm chéo.
5.10. Ở mọi công đoạn
của quá trình chế biến, phải bảo vệ nguyên liệu và sản phẩm tránh bị nhiễm vi
sinh vật và tạp nhiễm khác.
5.11. Khi làm việc với
nguyên liệu hoặc sản phẩm khô, phải đặc biệt thận trọng tránh tạo ra và phát
tán bụi. Phải đặc biệt chú ý điều này khi xử lý các nguyên liệu gây mẫn cảm
hoặc hoạt tính cao.
5.12. Trong suốt thời
gian chế biến, tất cả nguyên liệu, thùng chứa bán thành phẩm, các thiết bị
chính và, nếu phù hợp, các phòng sử dụng phải được dán nhãn hoặc nếu không,
phải có dấu hiệu để nhận biết sản phẩm hoặc nguyên liệu đang được chế biến, hàm
lượng (nếu thích hợp) và số lô. Nếu được, nên nêu cả công đoạn sản xuất.
5.13. Nhãn dán lên
thùng chứa, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và theo mẫu
thống nhất của công ty. Thông thường, bên cạnh cách diễn đạt trên nhãn, sẽ rất
hữu ích nếu sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng (ví dụ, đang biệt trữ, được chấp
nhận, bị loại, sạch, v.v.).
5.14. Phải tiến hành
kiểm tra để đảm bảo ống dẫn và các bộ phận khác của thiết bị sử dụng để chuyển
sản phẩm từ khu vực này sang khu vực khác được tiếp nối đúng cách.
5.15. Phải hết sức
tránh bất kỳ sai lệch nào so với hướng dẫn hoặc quy trình. Nếu một sai lệch xảy
ra, phải được người có thẩm quyền phê chuẩn bằng văn bản, với sự tham gia của
Bộ phận Kiểm tra Chất lượng, khi thích hợp.
5.16. Phải hạn chế việc
ra vào xưởng sản xuất, chỉ nhân viên có thẩm quyền mới được ra vào.
Đề phòng nhiễm chéo
trong sản xuất
5.17. Thông thường,
phải tránh việc sản xuất những sản phẩm không phải là thuốc trong khu vực và
trên các thiết bị được dành cho sản xuất dược phẩm, nhưng nếu hợp lý, có thể
được phép áp dụng nếu có các biện pháp ngăn ngừa lây nhiễm chéo với sản phẩm
dược phẩm được mô tả dưới đây và trong Chương 3. Việc
sản xuất và / hoặc lưu giữ các chất độc kỹ thuật, như thuốc trừ sâu (trừ trường
hợp chúng được sử dụng cho sản xuất thuốc) và thuốc diệt cỏ, không được phép sử
dụng trong các khu vực sử dụng để sản xuất và / hoặc lưu giữ các sản phẩm
thuốc.
5.18. Phải tránh gây
nhiễm cho nguyên liệu ban đầu hoặc sản phẩm bởi một nguyên liệu hoặc sản phẩm
khác. Nguy cơ nhiễm chéo ngẫu nhiên xảy ra bắt nguồn từ việc thiếu kiểm soát sự
phát tán bụi, khí, hơi, bụi nước, hoặc sinh vật từ nguyên liệu ban đầu và sản
phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư chất trên thiết bị và từ trang phục của
người thao tác. Mức độ nghiêm trọng của nguy cơ này thay đổi tùy thuộc vào loại
chất gây nhiễm và sản phẩm bị nhiễm. Trong số các chất gây nhiễm, nguy hiểm
nhất là các nguyên liệu gây mẫn cảm cao, các chế phẩm sinh học có chứa sinh vật
sống, một số nội tiết tố, chất độc tế bào và các chất có hoạt tính cao khác. Các
sản phẩm bị nhiễm quan trọng nhất là sản phẩm dùng đường tiêm, và sản phẩm dùng
kéo dài. Tuy nhiên, việc gây nhiễm của tất cả các sản phẩm tạo ra nguy cơ cho
sự an toàn của bệnh nhân phụ thuộc vào bản chất và mức độ nhiễm.
5.19 Chống nhiễm chéo
nên được ngăn chặn bằng việc thiết kế nhà xưởng và trang thiết bị như được mô
tả trong Chương 3. Điều này cần được hỗ trợ bằng việc
chú ý đến thiết kế quá trình và thực hiện bất kỳ biện pháp kỹ thuật hoặc tổ
chức có liên quan nào, bao gồm quá trình làm sạch có hiệu quả và có khả năng
tái tạo để kiểm soát nguy cơ nhiễm chéo.
5.20 Một quá trình quản
lý rủi ro chất lượng, bao gồm đánh giá tiềm năng và độc tính, nên được sử dụng
để đánh giá và kiểm soát rủi ro lây nhiễm chéo hiện diện bởi các sản phẩm được
sản xuất. Các yếu tố bao gồm; thiết kế và sử dụng thiết bị / cơ sở, đường đi
của nhân sự và vật liệu, kiểm soát vi sinh vật, đặc tính hóa lý của hoạt chất,
đặc tính của quá trình, quá trình làm sạch và khả năng phân tích liên quan đến
các giới hạn liên quan được xác định từ việc đánh giá sản phẩm cũng cần được
tính đến. Kết quả của quá trình Quản lý Rủi ro Chất lượng sẽ là cơ sở để xác
định sự cần thiết và phạm vi mà các cơ sở và thiết bị cần được dành riêng cho
một sản phẩm hoặc 1 dòng sản phẩm. Điều này có thể bao gồm 1 bộ phận của sản
phẩm cụ thể hoặc sự cống hiến của toàn bộ cơ sở sản xuất. Có thể chấp nhận để
hạn chế các hoạt động sản xuất trong một khu vực tách biệt trong một cơ sở đa
sản phẩm, nếu hợp lý.
5.21 Kết quả của quy
trình Quản lý rủi ro Chất lượng nên là cơ sở cho xác định mức độ các biện pháp
kỹ thuật và tổ chức cần thiết để kiểm soát rủi ro cho nhiễm chéo. Những điều này
có thể bao gồm, nhưng không giới hạn, các vấn đề sau:
Các biện pháp kỹ thuật
i. Cơ sở sản xuất
chuyên dụng (cơ sở và trang thiết bị);
ii. Khu sản xuất khép
kín có thiết bị chế biến riêng và hệ thống sưởi ấm, thông gió và điều hòa không
khí (HVAC) riêng biệt. Cũng có thể cô lập một số tiện ích nhất định khỏi các
tiện ích khác được sử dụng ở các khu vực khác;
iii. Thiết kế quy trình
sản xuất, nhà xưởng và thiết bị để giảm thiểu cơ hội lây nhiễm chéo trong quá
trình chế biến, bảo dưỡng và làm sạch;
iv. Sử dụng "hệ
thống khép kín" để chế biến và chuyển giao vật liệu / sản phẩm giữa những
trang thiết bị;
v. Sử dụng các hệ thống
rào cản vật lý làm biện pháp ngăn chặn; bao gồm cả Isolator.
vi. Loại bỏ bụi một
cách có kiểm soát tại vị trí gần nguồn gây ô nhiễm; ví dụ: thông qua việc lọc
chiết xuất tại chỗ (localised extraction);
vii. Sử dụng dành riêng
thiết bị, dành riêng các bộ phận tiếp xúc với sản phẩm hoặc dành riêng một số
bộ phận được lựa chọn, khó vệ sinh (VD: lọc), dành riêng dụng cụ bảo dưỡng;
viii. Sử dụng các công
nghệ dùng một lần;
ix. Sử dụng thiết bị
được thiết kế để dễ làm sạch;
x. Sử dụng chốt gió và
chênh lệch áp suất thích hợp thích hợp để hạn chế nguy cơ nhiễm bụi khí trong
một khu vực cụ thể;
xi. Giảm thiểu nguy cơ
nhiễm do tái tuần hoàn hoặc tái nhập không khí chưa được xử lý hoặc không được
xử lý đầy đủ;
xii. Sử dụng các hệ
thống làm sạch tự động đã được thẩm định hiệu quả;
xiii. Đối với các khu
vực rửa thông thường, tách thiết bị giặt, sấy khô với khu vực lưu trữ.
Các biện pháp tổ chức
i. Dành riêng toàn bộ
cơ sở sản xuất hoặc 1 khu vực tự sản xuất cho sản xuất chiến dịch cơ bản (dành
riêng bằng cách tách rời theo thời gian) theo sau là một quá trình làm sạch đã
được thẩm định hiệu quả;
ii. Giữ quần áo bảo hộ
cụ thể trong các khu vực đang xử lý những sản phẩm có nguy cơ nhiễm chéo cao;
iii. Kiểm tra lại việc
làm sạch sau mỗi chiến dịch sản phẩm phải được coi là một công cụ phát hiện để
hỗ trợ hiệu quả của cách tiếp cận Quản lý Rủi ro Chất lượng đối với các sản
phẩm có nguy cơ cao hơn;
iv. Tùy thuộc vào nguy
cơ nhiễm, việc kiểm tra việc làm sạch các bề mặt không tiếp xúc với sản phẩm và
giám sát không khí trong khu vực sản xuất và / hoặc các khu vực liền kề để
chứng minh hiệu quả các biện pháp kiểm soát chống ô nhiễm bụi khí hoặc ô nhiễm
bằng vận chuyển cơ học;
v. Các biện pháp cụ thể
để xử lý chất thải, nước rửa có chứa chất ô nhiễm và quần áo bảo hộ bẩn;
vi. Ghi lại sự cố tràn
đổ, sự kiện ngẫu nhiên hoặc các sai lệch so với quy trình;
vii. Thiết kế quy trình
vệ sinh nhà xưởng và trang thiết bị để bản thân quá trình làm vệ sinh không gây
ra nguy cơ nhiễm chéo;
viii. Thiết kế hồ sơ
chi tiết cho quá trình làm sạch để đảm bảo hoàn thành việc làm sạch theo các
thủ tục được chấp thuận và sử dụng các nhãn trạng thái vệ sinh trên thiết bị và
khu vực sản xuất;
ix. Sử dụng các khu vực
rửa chung đối với sản xuất chiến dịch;
x. Giám sát hành vi làm
việc để đảm bảo hiệu quả đào tạo và sự tuân thủ với các kiểm soát thủ tục có
liên quan.
5.22. Phải định kỳ kiểm
tra các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo quy trình đã
thiết lập.
Thẩm định
5.23. Các nghiên cứu
thẩm định sẽ gia tăng việc Thực hành Tốt Sản xuất và phải được tiến hành theo
quy trình xác định. Kết quả và kết luận phải được ghi chép.
5.24. Khi bất cứ một
công thức hoặc phương pháp sản xuất mới nào của chế phẩm được chấp nhận, phải
thực hiện các bước để chứng minh sự phù hợp của chúng với sản xuất thường quy.
Phải chứng minh rằng, một quy trình xác định, sử dụng nguyên vật liệu và thiết
bị xác định sẽ sản xuất ra một sản phẩm ổn định với chất lượng yêu cầu.
5.25. Bất kỳ thay đổi
đáng kể nào đối với quy trình sản xuất, kể cả các thay đổi về thiết bị hoặc
nguyên vật liệu, có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm và/hoặc độ lặp lại
của quy trình đều phải được thẩm định.
5.26. Phải định kỳ tái
thẩm định các phương pháp và quy trình để đảm bảo chúng vẫn có khả năng đạt
được các kết quả dự định.
Nguyên liệu ban đầu
5.27. Việc lựa chọn,
chứng nhận, phê duyệt và duy trì, cùng với việc mua và chấp nhận các nhà cung
cấp nguyên liệu ban đầu phải được ghi lại trong hệ thống chất lượng dược phẩm.
Mức độ giám sát phải phù hợp với rủi ro của từng tài liệu, tính đến nguồn gốc,
quy trình sản xuất, sự phức tạp của dây chuyền cung ứng và lần sử dụng cuối
cùng mà chất liệu được đưa vào sản phẩm. Phải duy trì các bằng chứng hỗ trợ cho
mỗi nhà cung cấp / phê duyệt vật liệu. Các nhân viên tham gia vào các hoạt động
này phải có kiến thức cập nhật về các nhà cung cấp, chuỗi cung ứng và các rủi
ro có liên quan. Khi có thể, vật liệu bắt đầu phải được mua trực tiếp từ nhà
sản xuất nguyên liệu ban đầu.
5.28. Tiêu chuẩn chất
lượng của nguyên liệu ban đầu được nhà sản xuất xây dựng phải được thảo luận và
được sự nhất trí với nhà cung cấp. Tất cả các khía cạnh của sản xuất và kiểm
tra nguyên liệu ban đầu, bao gồm các yêu cầu về xử lý, dán nhãn và đóng gói,
cũng như quy trình khiếu nại và từ chối đều nên được ghi lại trong một hợp đồng
chất lượng chính thức hoặc trong tiêu chuẩn chất lượng.
5.29. Để phê duyệt và
duy trì các nhà cung cấp hoạt chất và tá dược, phải có các yêu cầu sau đây:
Hoạt chất:
Việc truy xuất chuỗi
cung ứng và các rủi ro liên quan, từ các hoạt chất nguyên liệu ban đầu đến sản
phẩm thuốc thành phẩm phải được đánh giá và kiểm tra định kỳ. Phải có các biện
pháp phù hợp để giảm rủi ro đối với chất lượng của hoạt chất.
Hồ sơ chuỗi cung ứng và
hồ sơ truy xuất nguồn gốc cho từng hoạt chất (bao gồm cả chất) phải có sẵn và
được lưu giữ bởi nhà sản xuất hoặc nhà nhập khẩu của nhà sản xuất EEA.
Việc thanh tra phải
được thực hiện tại các nhà sản xuất và nhà phân phối các hoạt chất để xác nhận
rằng chúng phù hợp với thực tiễn sản xuất tốt có liên quan và các yêu cầu thực
hành phân phối tốt. Người có giấy phép sản xuất phải tự xác minh hoặc thông qua
một đơn vị thực hiện thay mặt cho mình theo hợp đồng.
Thanh tra phải có thời
hạn và phạm vi thích hợp để đảm bảo đánh giá đầy đủ và rõ ràng về GMP; phải xem
xét khả năng nhiễm chéo tại chỗ từ vật liệu khác. Báo cáo phải phản ánh đầy đủ
những gì đã được thực hiện và nhìn thấy trong cuộc kiểm toán với bất kỳ thiếu
sót được xác định rõ ràng. Mọi hành động khắc phục và phòng ngừa yêu cầu phải
được thực hiện.
Các cuộc thanh tra tiếp
theo phải được tiến hành theo các khoảng thời gian xác định bởi quy trình quản
lý rủi ro chất lượng để đảm bảo duy trì các tiêu chuẩn và tiếp tục sử dụng
chuỗi cung ứng được chấp thuận.
Tá dược
Tá dược và các nhà cung
cấp tá dược phải được kiểm soát một cách hợp lý dựa trên kết quả của đánh giá
rủi ro chất lượng được chính thức hoá phù hợp với “Hướng dẫn của Ủy ban Châu Âu
về đánh giá rủi ro chính thức để xác định Thực hành sản xuất tốt phù hợp cho tá
dược phẩm dùng cho con người sử dụng”.
5.30. Đối với mỗi lần
vận chuyển vật liệu ban đầu, các kiện hàng phải được kiểm tra tính nguyên vẹn
và dấu niêm phong cũng như sự tương ứng giữa phiếu giao hàng, đơn đặt hàng, và
nhãn của nhà cung cấp, và thông tin đã được chấp thuận của nhà sản xuất và nhà
cung cấp duy trì bởi nhà sản xuất sản phẩm thuốc. Check list của mỗi lần giao
hàng phải được lưu lại.
5.31. Nếu một đợt giao
nguyên liệu bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được xem xét riêng để lấy mẫu,
kiểm nghiệm và xuất sử dụng.
5.32. Nguyên liệu ban
đầu ở khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp (xem Chương 5, mục 13). Nhãn
phải có ít nhất những thông tin sau:
tên được đặt của sản phẩm và mã
tham khảo nội bộ, nếu có;
số lô được đặt lúc tiếp
nhận;
tình trạng của nguyên liệu
chứa bên trong, nếu thích hợp (ví dụ, đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất,
đã bị loại);
ngày hết hạn hoặc ngày
phải kiểm nghiệm lại, nếu thích hợp.
Khi sử dụng hệ thống
bảo quản hoàn toàn bằng máy tính, tất cả các thông tin trên không nhất thiết
ghi rõ trên nhãn.
5.33. Phải có quy trình
hoặc biện pháp phù hợp để đảm bảo nhận biết được nguyên liệu chứa bên trong mỗi
thùng nguyên liệu ban đầu. Phải nhận dạng được các thùng nguyên liệu đã được
lấy mẫu (xem Chương 6, mục 13).
5.34. Chỉ được sử dụng
các nguyên liệu ban đầu đã được bộ phận Kiểm tra chất lượng cho xuất cho sử
dụng và vẫn đang trong thời hạn của kiểm nghiệm lại
5.35 Các nhà sản xuất
thành phẩm chịu trách nhiệm cho mọi sự kiểm tra các nguyên liệu ban đầu (2) như
được mô tả trong hồ sơ đăng ký lưu hành. Họ có thể sử dụng các kết quả thử
nghiệm từng phần hoặc toàn bộ từ nhà sản xuất nguyên liệu đã được phê duyệt
nhưng tối thiểu phải tiến hành kiểm tra nhận dạng của từng lô (3) theo Phụ lục 8.
5.36 Lý do cho việc
thuê ngoài của những thử nghiệm này phải được chứng minh và có tài liệu và phải
đáp ứng các yêu cầu sau:
i. Phải lưu ý đặc biệt
đến các biện pháp kiểm soát phân phối (vận chuyển, bán buôn, lưu lưu trữ và
phân phối) để duy trì các đặc tính chất lượng của vật liệu ban đầu và để đảm
bảo kết quả kiểm tra vẫn được áp dụng đối với vật liệu đã vận chuyển;
ii. Nhà sản xuất sản
phẩm thuốc phải tự kiểm tra định kỳ, hoặc thông qua bên thứ ba, tại trong các khoảng
thời gian thích hợp dựa trên nguy cơ rủi ro tại (các) điểm thực hiện thử nghiệm
(bao gồm lấy mẫu) các nguyên liệu ban đầu để đảm bảo tuân thủ với Thực hành tốt
sản xuất và với các thông số kỹ thuật và phương pháp thử nghiệm được mô tả
trong hồ sơ đăng ký lưu hành;
iii. Giấy chứng nhận
phân tích do nhà sản xuất / nhà cung cấp nguyên liệu ban đầu cung cấp phải được
ký bởi một người được chỉ định có bằng cấp thích hợp và kinh nghiệm. Chữ ký đảm
bảo rằng mỗi lô đã được kiểm tra để tuân thủ với đặc tả sản phẩm đã được thống
nhất trừ khi sự đảm bảo này được cung cấp riêng;
iv. Nhà sản xuất sản
phẩm thuốc phải có kinh nghiệm thích hợp trong việc giao dịch với nhà sản xuất
nguyên liệu ban đầu (kể cả kinh nghiệm thông qua nhà cung cấp) bao gồm đánh giá
các lô đã nhận trước đó và lịch sử tuân thủ trước khi giảm các thử nghiệm tự
thực hiện. Bất kỳ thay đổi đáng kể trong quá trình sản xuất hoặc kiểm tra phải
được xem xét;
v. Nhà sản xuất sản
phẩm thuốc cũng phải thực hiện (hoặc thông qua một labo riêng đã được phê duyệt
hợp đồng) một phân tích đầy đủ định kỳ với khoảng thời gian thích hợp dựa trên
rủi ro và so sánh kết quả với nhà sản xuất nguyên liệu hoặc chứng chỉ phân tích
của nhà cung cấp để kiểm tra độ tin cậy của nhà cung cấp. Nếu thử nghiệm này
xác định bất kỳ sự khác biệt nào thì cần tiến hành điều tra và thực hiện các
biện pháp thích hợp. Ngừng việc chấp nhận giấy chứng nhận phân tích của nhà sản
xuất nguyên liệu hoặc nhà cung cấp cho đến khi các biện pháp này được hoàn
thành.
5.37. Chỉ những người
được chỉ định mới được cấp phát nguyên liệu ban đầu, tuân theo một quy trình
bằng văn bản, để đảm bảo đúng nguyên liệu, được cân hoặc đo lường chính xác vào
thùng chứa sạch và được dán nhãn phù hợp.
5.38. Từng nguyên liệu
cấp phát và trọng lượng hay thể tích của chúng phải được kiểm tra một cách độc
lập và việc kiểm tra phải được ghi lại.
5.39. Nguyên liệu cấp
phát cho mỗi lô phải được giữ cùng với nhau và được dán nhãn rõ ràng để dễ nhận
biết.
Thao tác chế biến – sản
phẩm trung gian và bán thành phẩm
5.40. Trước khi bắt đầu
thao tác chế biến, phải tiến hành các biện pháp để đảm bảo khu vực làm việc và
thiết bị là sạch và không có bất kỳ nguyên liệu ban đầu, sản phẩm, dư phẩm hoặc
tài liệu không cần cho thao tác sắp diễn ra.
5.41. Sản phẩm trung
gian và bán thành phẩm phải được bảo quản trong điều kiện phù hợp.
5.42. Các quy trình
quan trọng phải được thẩm định (xem “Thẩm định” trong Chương này).
5.43. Phải thực hiện và
ghi lại các kiểm tra trong quá trình và kiểm soát môi trường cần thiết.
5.44. Phải ghi chép và điều
tra về bất kỳ sai lệch đáng kể nào so với sản lượng dự kiến.
Vật liệu bao gói
5.45. Việc mua, quản lý
và kiểm tra vật liệu bao gói sơ cấp, bao bì in sẵn phải được chú ý tương tự như
đối với nguyên liệu ban đầu.
5.46. Phải đặc biệt chú
ý đến bao bì in sẵn. Bao bì in sẵn phải được bảo quản trong các điều kiện an
toàn thích hợp để có thể ngăn chặn việc tiếp cận trái phép. Nhãn cắt rời và bao
bì lẻ in sẵn khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các thùng kín riêng
biệt để tránh lẫn lộn. Chỉ nhân viên có thẩm quyền mới được phép cấp phát vật
liệu bao gói để sử dụng theo một quy trình bằng văn bản được phê duyệt.
5.47. Mỗi lần cấp phát
hoặc mỗi lô bao bì sơ cấp hay bao bì in sẵn phải được cấp một mã số tham khảo
đặc biệt hoặc ký hiệu nhận dạng riêng.
5.48. Vật liệu bao gói
sơ cấp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng phải được hủy bỏ và việc
hủy bỏ phải được ghi lại.
Thao tác đóng gói
5.49. Khi lên chương
trình cho hoạt động đóng gói, phải đặc biệt chú ý giảm tối đa nguy cơ nhiễm
chéo, lẫn lộn hoặc thay thế. Các sản phẩm khác nhau không được đóng gói gần
nhau trừ khi có ngăn cách vật lý.
5.50. Trước khi bắt đầu
thao tác đóng gói, phải thực hiện các biện pháp để đảm bảo là khu vực làm việc,
dây chuyền đóng gói, máy in và các thiết bị khác đã sạch và không có sản phẩm,
nguyên vật liệu hay các tài liệu sử dụng trước đó, nếu chúng không cần cho thao
tác hiện tại. Việc dọn quang dây chuyền phải thực hiện theo đúng danh mục kiểm
tra thích hợp.
5.51. Tên và số lô của
sản phẩm đang xử lý trên dây chuyền phải được trưng bày tại mỗi điểm hoặc dây
chuyền đóng gói.
5.52. Tất cả các sản
phẩm và vật liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải được kiểm
tra về số lượng, nhận dạng và phù hợp với Hướng dẫn đóng gói.
5.53. Bao bì đóng thuốc
phải sạch trước khi đóng thuốc. Phải chú ý để tránh và loại bất kỳ tạp nhiễm
nào, như mảnh thủy tinh hoặc mẩu kim loại.
5.54. Thông thường,
việc dán nhãn phải tiếp ngay sau đóng gói và làm kín càng nhanh càng tốt. Nếu
không thực hiện được như vậy, phải có quy trình thích hợp để đảm bảo không xảy
ra lẫn lộn hoặc dán nhầm nhãn.
5.55. Phải kiểm tra và
ghi lại việc thực hiện chính xác các thao tác in (ví dụ, mã số, hạn dùng) được
thực hiện riêng hoặc trong quá trình đóng gói. Phải chú ý việc in bằng tay và
cần kiểm tra lại thường xuyên.
5.56. Phải đặc biệt
thận trọng khi dùng nhãn đã cắt rời và khi việc in đè được thực hiện ở ngoài
dây chuyền. Thông thường, nên sử dụng nhãn cuộn hơn là nhãn rời, giúp tránh lẫn
lộn.
5.57. Phải kiểm tra để
đảm bảo thiết bị đếm nhãn, thiết bị đọc mã điện tử hoặc các thiết bị tương tự
hoạt động chính xác.
5.58. Những thông tin
được in hoặc dập nổi trên vật liệu bao gói phải rõ ràng và khó phai hoặc khó
tẩy xóa.
5.59. Việc kiểm soát
sản phẩm trên dây chuyền trong quá trình đóng gói phải bao gồm ít nhất các kiểm
tra sau:
a) hình thức chung của
bao gói;
b) sự đóng gói có hoàn
thiện không;
c) có dùng đúng sản
phẩm và vật liệu bao gói không;
d) việc in đè có chính
xác không;
e) sự hoạt động chuẩn
xác của thiết bị giám sát dây chuyền.
Mẫu đã lấy ra khỏi dây
chuyền đóng gói không được trả lại.
5.60. Sản phẩm liên
quan đến một sự cố bất thường chỉ được đưa trở lại quá trình sau khi điều tra,
kiểm tra đặc biệt và sự chấp thuận của nhân viên có thẩm quyền. Phải lưu hồ sơ
chi tiết về hoạt động này.
5.61. Bất kỳ sự khác
biệt đáng kể hoặc bất thường nào nhận thấy trong khi đối chiếu lượng bán thành
phẩm và bao bì in sẵn với số lượng đơn vị thành phẩm phải được điều tra và giải
thích thỏa đáng trước khi xuất lô.
5.62. Khi hoàn thành
thao tác đóng gói, bao bì đã in số lô không sử dụng tới phải được hủy bỏ và
việc hủy bỏ phải lưu hồ sơ. Nếu bao bì in sẵn chưa có số lô được trả về kho thì
phải tuân theo một quy trình bằng văn bản.
Thành phẩm
5.63. Thành phẩm phải
biệt trữ cho tới khi được phép xuất theo các điều kiện do nhà sản xuất quy
định.
5.64. Việc đánh giá
thành phẩm và hồ sơ tài liệu cần thiết trước khi xuất sản phẩm để bán được mô
tả trong Chương 6 (Kiểm tra Chất lượng).
5.65. Sau khi xuất
xưởng, thành phẩm phải được bảo quản như hàng hóa sử dụng được theo những điều
kiện do nhà sản xuất quy định.
Nguyên liệu bị loại,
phục hồi và trả lại
5.66. Nguyên liệu và
thành phẩm bị loại phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và bảo quản
riêng trong khu vực hạn chế ra vào. Chúng phải được trả lại cho nhà cung cấp
hoặc tái chế hay hủy bỏ, nếu thích hợp. Bất cứ biện pháp nào được áp dụng cũng
phải được người có thẩm quyền phê duyệt và được ghi chép.
5.67. Việc tái chế sản
phẩm bị loại chỉ nên là trường hợp đặc biệt. Điều này chỉ được phép nếu chất
lượng sản phẩm không bị ảnh hưởng, nếu các tiêu chuẩn vẫn đạt và nếu việc tái
chế được thực hiện phù hợp với quy trình được xác định và phê duyệt sau khi
đánh giá rủi ro liên quan. Phải lưu giữ hồ sơ của việc tái chế.
5.68. Việc phục hồi
toàn bộ hay một phần của các lô trước đó đạt yêu cầu chất lượng bằng cách hợp
nhất vào một lô của cùng sản phẩm ở một công đoạn sản xuất nhất định phải được
phê duyệt trước. Việc phục hồi này phải được thực hiện theo đúng quy trình xác
định sau khi đánh giá các rủi ro liên quan, bao gồm ảnh hưởng có thể đến tuổi
thọ của sản phẩm. Việc phục hồi phải được ghi chép.
5.69. Bộ phận Kiểm tra
chất lượng phải cân nhắc sự cần thiết về việc thử nghiệm bổ sung đối với thành
phẩm đã được tái chế, hoặc trong đó có đưa vào sản phẩm phục hồi.
5.70. Sản phẩm bị trả
về từ thị trường và ngoài tầm kiểm soát của nhà sản xuất phải hủy bỏ trừ khi
chắc chắn rằng chất lượng của chúng vẫn đạt; chúng có thể được xem xét cho bán
lại, dán nhãn lại hoặc phục hồi trong một lô sau đó chỉ sau khi được Bộ phận
Kiểm tra Chất lượng đánh giá nghiêm ngặt theo một quy trình bằng văn bản. Phải
tính đến tất cả các yếu tố trong đánh giá này như: tính chất của sản phẩm, yêu
cầu các điều kiện bảo quản đặc biệt, tình trạng và lai lịch của sản phẩm và khoảng
thời gian kể từ khi sản phẩm được xuất bán. Khi có bất cứ nghi ngờ nào về chất
lượng sản phẩm, không được xem xét cho xuất lại hoặc sử dụng lại, cho dù việc
tái chế hóa chất cơ bản để phục hồi hoạt chất chính là có thể. Bất kỳ áp dụng
biện pháp nào cũng phải ghi chép thích hợp.
Sự thiếu hụt sản phẩm
do những hạn chế trong sản xuất
5.71 Nhà sản xuất phải
thông báo cho người giữ giấy phép lưu hành về bất kỳ một hạn chế trong hoạt
động sản xuất có thể gây ra những hạn chế bất thường trong việc cung cấp sản
phẩm. Việc thông báo này phải được thực hiện kịp thời để người giữ giấy phép
lưu hành có thể báo cáo về những hạn chế trong việc cung cấp thuốc cho các cơ
quan có thẩm quyền có liên quan, phù hợp với nghĩa vụ pháp lý.
Chương
VI
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Nguyên tắc
Kiểm tra Chất lượng
liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn và thử nghiệm cũng như về tổ chức, hồ sơ
tài liệu và quy trình xuất xưởng, đảm bảo rằng các phép thử cần thiết và thích
hợp đã được thực hiện, và nguyên liệu không được xuất sử dụng, hoặc sản phẩm
không được xuất bán hoặc cung cấp cho đến khi chất lượng của chúng đã được đánh
giá một cách thỏa đáng. Kiểm tra chất lượng không chỉ giới hạn ở các hoạt động
trong phòng thí nghiệm, mà còn bao gồm tất cả các quyết định liên quan đến chất
lượng sản phẩm. Sự độc lập của Kiểm tra Chất lượng với Sản xuất được coi là nền
tảng cho hoạt động hiệu quả của Kiểm tra Chất lượng.
Quy định chung
6.1. Mỗi chủ sở hữu
giấy phép sản xuất phải có một Phòng Kiểm tra chất lượng. Phòng Kiểm tra chất
lượng phải độc lập với các bộ phận khác, và thuộc quyền quản lý của một người
có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm phù hợp, người này có thể điều hành một
hoặc nhiều phòng thí nghiệm. Phải có đủ nguồn lực để đảm bảo tất cả các kế
hoạch kiểm tra chất lượng được thực hiện hiệu quả và đáng tin cậy.
6.2. Nhiệm vụ chính của
Trưởng phòng Kiểm tra chất lượng được tóm tắt ở Chương 2.
Phòng Kiểm tra chất lượng nói chung còn có những nhiệm vụ khác, như xây dựng,
thẩm định và thực hiện tất cả các quy trình kiểm tra chất lượng, lưu giữ mẫu
đối chiếu của nguyên liệu và sản phẩm, đảm bảo việc ghi nhãn bao bì nguyên liệu
và sản phẩm chuẩn xác, đảm bảo việc theo dõi độ ổn định của sản phẩm, tham gia điều
tra khiếu nại liên quan đến chất lượng sản phẩm, v.v.. Tất cả hoạt động này
phải được thực hiện theo đúng các quy trình bằng văn bản và nếu cần, phải được
ghi chép.
6.3. Việc đánh giá
thành phẩm phải bao gồm tất cả các yếu tố liên quan, kể cả các điều kiện sản
xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, xem xét hồ sơ sản xuất (kể cả đóng
gói), sự phù hợp với tiêu chuẩn thành phẩm và kiểm tra bao gói hoàn chỉnh cuối
cùng.
6.4. Nhân viên kiểm tra
chất lượng phải tiếp cận khu vực sản xuất để lấy mẫu và điều tra, nếu cần.
Thực hành tốt phòng
kiểm tra chất lượng
6.5. Cơ sở và trang
thiết bị của phòng Kiểm tra chất lượng phải đáp ứng các yêu cầu chung và yêu
cầu cụ thể đối với lĩnh vực kiểm tra chất lượng được nêu trong Chương 3. Không nên di chuyển thường xuyên thiết bị phòng
thí nghiệm giữa các khu vực có nguy cơ cao để tránh ô nhiễm chéo ngẫu nhiên.
Đặc biệt, phòng thí nghiệm vi sinh phải được bố trí để giảm thiểu nguy cơ lây
nhiễm chéo.
6.6. Nhân viên, cơ sở
và thiết bị của phòng thí nghiệm phải phù hợp với nhiệm vụ đặt ra tùy theo tính
chất và quy mô của hoạt động sản xuất. Vì những lý do đặc biệt, có thể chấp
nhận sử dụng các phòng thí nghiệm bên ngoài phù hợp với các nguyên tắc chi tiết
tại Chương 7, Thử nghiệm theo hợp đồng, nhưng điều này
phải được thể hiện trong hồ sơ kiểm tra chất lượng.
Hồ sơ tài liệu
6.7. Hồ sơ tài liệu
phòng thí nghiệm phải tuân theo các nguyên tắc nêu tại Chương
4. Một phần quan trọng của hồ sơ tài liệu này liên quan đến Kiểm tra chất
lượng và các chi tiết sau đây phải có sẵn cho Phòng Kiểm tra chất lượng:
i. các tiêu chuẩn;
ii. Thủ tục mô tả việc
lấy mẫu, kiểm tra, lưu hồ sơ (bao gồm cả kết quả làm việc (test worksheets) và /
hoặc sổ ghi chép phòng thí nghiệm), ghi chép và xác minh;
iii. Quy trình và hồ sơ
của việc hiệu chuẩn / chứng nhận các công cụ và bảo trì thiết bị;
iv. Quy trình điều tra
các kết quả Ngoài xu hướng và Ngoài tiêu chuẩn (và Out Of Trend Out of
Specification);
v. Báo cáo kiểm định và
/ hoặc giấy chứng nhận phân tích;
vi. Dữ liệu từ giám sát
môi trường (không khí, nước và các tiện ích khác), nếu cần;
vii. Hồ sơ xác nhận các
phương pháp thử, nếu có.
6.8. Bất cứ tài liệu
kiểm tra chất lượng nào liên quan đến hồ sơ lô phải được lưu giữ trong thời hạn
theo nguyên tắc được đưa ra trong chương 4 về lưu giữ
hồ sơ lô.
6.9. Đối với một số
loại dữ liệu (ví dụ, kết quả kiểm tra phân tích, sản lượng, kiểm soát môi
trường,… ) phải lưu hồ sơ để cho phép đánh giá xu hướng.
6.10. Ngoài các thông
tin là một phần của hồ sơ lô, các dữ liệu gốc khác như ghi chép và/hoặc sổ tay
phòng thí nghiệm phải được lưu giữ và có sẵn.
Lấy mẫu
6.11. Việc lấy mẫu phải
được thực hiện theo quy trình bằng văn bản được phê duyệt, trong đó mô tả:
phương pháp lấy mẫu;
dụng cụ sử dụng;
lượng mẫu cần lấy;
hướng dẫn chia nhỏ mẫu
theo yêu cầu;
loại và điều kiện bao bì
đựng mẫu được sử dụng;
nhận dạng các thùng hàng
được lấy mẫu;
thận trọng đặc biệt cần
tuân thủ, đặc biệt khi lấy mẫu các nguyên liệu vô trùng hoặc nguyên liệu độc;
điều kiện bảo quản;
hướng dẫn vệ sinh và bảo
quản dụng cụ lấy mẫu.
6.12. Mẫu đối chiếu
phải là đại diện của lô nguyên liệu hoặc sản phẩm đã được lấy. Cũng có thể lấy
các mẫu khác để giám sát giai đoạn đặc biệt nhất của quá trình (ví dụ, bắt đầu
và kết thúc quá trình). Kế hoạch lấy mẫu được sử dụng phải được biện minh hợp
lý và dựa trên cách tiếp cận quản lý rủi ro.
6.13. Bao bì đựng mẫu
phải có nhãn chỉ rõ nội dung bên trong, với số lô, ngày lấy mẫu và thùng hàng
được lấy mẫu. Chúng nên được quản lý theo cách để giảm thiểu nguy cơ trộn lẫn
và để bảo vệ mẫu khỏi các điều kiện bảo quản bất lợi.
6.14. Hướng dẫn thêm về
mẫu tham chiếu và lưu giữ được nêu trong Phụ lục
Thử nghiệm
6.15. Các phương pháp
phân tích phải được thẩm định. Tất cả các thao tác thử nghiệm mô tả trong giấy
phép lưu hành phải được thực hiện theo đúng phương pháp đã được phê chuẩn.
Phòng thí nghiệm đang
sử dụng một phương pháp thử nghiệm và không thực hiện việc thẩm định ban đầu,
cần kiểm tra tính phù hợp của phương pháp thử. Tất cả các hoạt động thử nghiệm
được mô tả trong giấy phép lưu hành hoặc hồ sơ kỹ thuật phải được tiến hành
theo các phương pháp đã được phê duyệt.
6.16. Kết quả của các
thông số được xác định là thuộc tính chất lượng hoặc là được xác định là quan
trọng cần được đánh giá và xu hướng hóa để đảm bảo chúng phù hợp với nhau. Mọi
tính toán cần được kiểm tra nghiêm ngặt.
6.17. Phải ghi chép lại
các phép thử đã thực hiện và hồ sơ phải bao gồm tối thiểu các dữ liệu sau:
a) tên nguyên liệu hoặc
sản phẩm và, dạng bào chế, nếu phù hợp;
b) số lô, và nhà sản
xuất và/hoặc nhà cung cấp, nếu thích hợp;
c) tham chiếu quy trình
thử nghiệm và tiêu chuẩn liên quan;
d) kết quả phép thử,
bao gồm nhận xét và tính toán, và tham chiếu các phiếu phân tích;
e) ngày thử nghiệm;
f) chữ ký tắt của người
thực hiện thử nghiệm;
g) chữ ký tắt của người
xác nhận thử nghiệm và tính toán, nếu có;
h) tuyên bố rõ là cho
xuất hoặc từ chối (hoặc quyết định tình trạng khác) và ngày tháng, chữ ký của
người chịu trách nhiệm.
6.18. Tất cả các kiểm
soát trong quá trình, kể cả kiểm soát được thực hiện bởi nhân viên sản xuất
trong khu vực sản xuất, phải thực hiện theo phương pháp được phê chuẩn của Kiểm
tra Chất lượng và kết quả được lưu lại.
6.19. Phải đặc biệt chú
ý đối với chất lượng thuốc thử, dụng cụ thủy tinh, các dung dịch, chất đối
chiếu và môi trường nuôi cấy của phòng kiểm nghiệm. Chúng phải được chuẩn bị và
kiểm soát theo đúng quy trình bằng văn bản. Mức độ kiểm soát phải tương xứng
với việc sử dụng của chúng và với các dữ liệu về độ ổn định có sẵn.
6.20. Chất chuẩn phải
được thiết lập phù hợp với mục đích sử dụng chúng. Việc đánh giá và chứng nhận
chuẩn cũng phải được ghi một cách rõ ràng và được ghi hồ sơ. Khi mà các chất
chuẩn chính thức từ các nguồn cung cấp chuẩn được thừa nhận chính thức, thì tốt
nhất, chúng được sử dụng như là chuẩn cấp một, trừ khi được đánh giá đầy đủ
(việc sử dụng chuẩn thứ cấp là được chấp nhận khi mà việc truy xuất, đối chiếu
chúng với chuẩn cấp một được chứng minh và được ghi vào hồ sơ). Các chất chuẩn
dược điển này phải được sử dụng theo mục đích được mô tả trong chuyên luận
thích hợp, trừ trường hợp có sự cho phép sử dụng của Cơ quan có thẩm quyền quốc
gia.
6.21. Các thuốc thử,
dung dịch thử, các tiêu chuẩn tham chiếu và môi trường nuôi cấy trong phòng thí
nghiệm phải được đánh dấu ngày pha chế, và ngày mở và chữ ký của người pha chế.
Ngày hết hạn thuốc thử và môi trường nuôi cấy phải được ghi trên nhãn, cùng với
các điều kiện bảo quản cụ thể. Ngoài ra, đối với các dung dịch thể tích, ngày
cuối cùng của tiêu chuẩn hóa và hệ số dòng cuối cùng phải được chỉ ra.
6.22 Khi cần thiết,
ngày nhận bất kỳ chất nào được sử dụng cho hoạt động thử nghiệm (ví dụ: thuốc
thử, dung dịch và các tiêu chuẩn tham chiếu) phải được ghi trên thùng chứa.
Phải tuân theo Hướng dẫn sử dụng và bảo quản. Trong một số trường hợp, có thể
phải tiến hành kiểm tra nhận dạng và / hoặc các thử nghiệm khác của nguyên liệu
thuốc thử khi nhận hoặc trước khi sử dụng.
6.23 Môi trường nuôi
cấy phải được chuẩn bị theo yêu cầu của nhà sản xuất môi trường trừ khi có
chứng minh dựa trên cơ sở khoa học nào khác. Hoạt động của tất cả các môi
trường nuôi cấy phải được kiểm tra trước khi sử dụng.
6.24 Môi trường nuôi
cấy và chủng vi sinh được sử dụng phải được khử nhiễm theo một quy trình chuẩn
và phải xử lý theo cách thức để ngăn ngừa nhiễm chéo và giữ lại các chất cặn.
Tuổi thọ sử dụng trong phương tiện vi sinh phải được thiết lập, ghi chép và
được chứng minh khoa học.
6.25. Động vật dùng để
thử nghiệm các thành phần, nguyên liệu hoặc sản phẩm phải được cách ly trước
khi sử dụng, nếu thích hợp. Chúng phải được nuôi dưỡng và kiểm tra để đảm bảo
phù hợp với mục đích sử dụng. Động vật phải được định danh và lưu giữ hồ sơ đầy
đủ, chỉ rõ lai lịch sử dụng.
Chương trình theo dõi
độ ổn định liên tục
6.26. Sau khi đưa ra
thị trường, phải theo dõi độ ổn định của dược phẩm theo một chương trình thích
hợp liên tục để cho phép phát hiện các vấn đề về độ ổn định liên quan đến công
thức trong bao bì thương phẩm (ví dụ, mô tả sự thay đổi về mức độ tạp chất hoặc
độ hòa tan).
6.27. Mục đích của chương
trình độ ổn định liên tục là để theo dõi sản phẩm trong suốt thời hạn sử dụng
của chúng và để xác định là sản phẩm vẫn duy trì, và có thể kỳ vọng vẫn trong
phạm vi tiêu chuẩn theo điều kiện bảo quản được ghi trên nhãn.
6.28. Chương trình theo
dõi độ ổn định liên tục được áp dụng chủ yếu đối với dược phẩm trong bao bì để
bán, nhưng cũng cần cân nhắc đưa bán thành phẩm vào chương trình này. Ví dụ,
khi bán thành phẩm được bảo quản một thời gian dài trước khi đóng gói và/hoặc
chuyên chở từ cơ sở sản xuất đến cơ sở đóng gói, phải nghiên cứu và đánh giá
ảnh hưởng của điều kiện môi trường xung quanh đến độ ổn định của sản phẩm.
Ngoài ra, phải xem xét tới các chặng trung gian mà sản phẩm đã được bảo quản và
sử dụng trong một thời gian dài. Nghiên cứu độ ổn định đối với sản phẩm hoàn
nguyên được thực hiện trong quá trình phát triển sản phẩm và không cần theo dõi
lâu dài. Tuy nhiên, khi thích hợp, độ ổn định của sản phẩm hoàn nguyên cũng có
thể phải theo dõi.
6.29. Phải có đề cương
mô tả chương trình theo dõi độ ổn định liên tục theo nguyên tắc chung của Chương 4 – Hồ sơ tài liệu, và chính thức hóa dưới dạng
báo cáo. Thiết bị sử dụng để theo dõi độ ổn định liên tục (trong đó có buồng
theo dõi độ ổn định) phải được đánh giá và bảo trì theo nguyên tắc chung của Chương 3 - Nhà xưởng, thiết bị.
6.30. Đề cương chương
trình theo dõi độ ổn định liên tục phải kéo dài đến hết hạn dùng và phải bao
gồm, nhưng không giới hạn, những thông số sau:
● số lượng lô cho mỗi
hàm lượng và cỡ lô khác nhau, nếu thích hợp
● các phương pháp thử
vật lý, hóa học, vi sinh vật và sinh học liên quan
● tiêu chí chấp nhận
● tham chiếu tới phương
pháp thử
● mô tả hệ thống nắp lọ
bao bì chứa
● khoảng thời gian thử
nghiệm (thời điểm)
● mô tả điều kiện bảo
quản (nên sử dụng các điều kiện chuẩn hóa của ICH/VICH đối với thử nghiệm dài
hạn, phù hợp với việc ghi nhãn sản phẩm)
● các thông số áp dụng
khác đặc thù đối với dược phẩm.
6.31. Báo cáo chương
trình theo dõi độ ổn định liên tục có thể khác với báo cáo nghiên cứu độ ổn
định dài hạn ban đầu được nộp trong hồ sơ xin cấp phép lưu hành với điều kiện
là được giải trình và bằng văn bản trong báo cáo (ví dụ, tần suất thử nghiệm,
hoặc mỗi khi cập nhật theo khuyến cáo của ICH/IVCH).
6.32. Số lượng lô và
tần suất thử nghiệm phải cung cấp lượng dữ liệu đủ để cho phép phân tích xu
hướng. Trừ phi có lý do khác, phải đưa vào chương trình nghiên cứu độ ổn định
tối thiểu một lô sản phẩm sản xuất mỗi năm cho mỗi hàm lượng và mỗi dạng đóng
gói sơ cấp, nếu phù hợp (trừ khi không sản xuất lô nào trong năm đó). Đối với
sản phẩm đang theo dõi độ ổn định liên tục yêu cầu thử nghiệm trên động vật và
không có phương pháp thay thế thích hợp, có thể sử dụng các kỹ thuật đã thẩm
định, tần suất thử nghiệm cần tính đến phương pháp tiếp cận lợi ích-rủi ro.
Nguyên tắc thiết kế gộp vào và thiết kế ma trận có thể áp dụng trong đề cương
nếu có cơ sở khoa học.
6.33. Trong một số
trường hợp, phải bổ sung thêm các lô vào chương trình nghiên cứu độ ổn định
liên tục. Ví dụ, nghiên cứu độ ổn định liên tục phải được tiến hành sau những
thay đổi hoặc sai lệch đáng kể đối với chế biến hoặc đóng gói. Các hoạt động
tái chế, chế biến lại hoặc phục hồi cũng phải được xem xét đưa vào chương
trình.
6.34. Kết quả nghiên
cứu độ ổn định liên tục phải được cung cấp cho các nhân viên chủ chốt và, đặc
biệt cho Người được Ủy quyền. Trường hợp nghiên cứu độ ổn định liên tục tại cơ
sở khác với cơ sở sản xuất bán thành phẩm hoặc thành phẩm, phải có hợp đồng
bằng văn bản giữa các bên liên quan. Kết quả nghiên cứu độ ổn định liên tục
phải có tại cơ sở sản xuất để cơ quan có thẩm quyền xem xét.
6.35. Các kết quả ngoài
tiêu chuẩn (OOS) hoặc các xu hướng không điển hình đáng kể phải được điều tra.
Các kết quả ngoài tiêu chuẩn, hoặc xu hướng bất lợi đáng kể kéo dài phải được
báo cáo với cơ quan có thẩm quyền liên quan. Các ảnh hưởng có thể xảy ra đối
với lô lưu hành trên thị trường phải được xem xét theo Chương 8 của Hướng dẫn
GMP và tham khảo ý kiến cơ quan có thẩm quyền liên quan.
6.36. Bản tóm tắt tất
cả dữ liệu phát sinh, kể cả các kết luận tạm thời về chương trình, phải bằng
văn bản và được lưu giữ. Bản tóm tắt này phải được xem xét định kỳ.
Chuyển giao kỹ thuật
các phương pháp thử nghiệm
6.37. Trước khi chuyển
phương pháp thử nghiệm, địa điểm chuyển giao phải kiểm tra xem các phương pháp
thử có phù hợp với phương pháp mô tả trong Giấy phép lưu hành hay hồ sơ kỹ
thuật có liên quan không. Việc thẩm định gốc của (các) phương pháp thử cần được
xem xét để đảm bảo tuân thủ 8 yêu cầu ICH / VICH hiện tại. Phân tích khoảng
trống (gap analysis) cần được thực hiện và lưu hồ sơ để xác định các thẩm định
bổ sung cần được thực hiện, trước khi bắt đầu quá trình chuyển giao kỹ thuật.
6.38. Việc chuyển các
phương pháp thử nghiệm từ một phòng thí nghiệm (phòng thí nghiệm chuyển) sang
phòng thí nghiệm khác (phòng thí nghiệm nhận được) phải được mô tả trong một
quy trình chi tiết.
6.39. Quy trình chuyển
phải bao gồm, nhưng không giới hạn, các thông số sau:
i. Xác định các thử
nghiệm được thực hiện và các phương pháp kiểm tra có liên quan đang được chuyển
giao;
ii. Xác định các yêu
cầu đào tạo bổ sung;
iii. Xác định các tiêu
chuẩn và mẫu thử nghiệm;
iv. Xác định các điều
kiện vận chuyển, lưu trữ đặc biệt của các hạng mục kiểm tra;
v. Các tiêu chí chấp
nhận phải dựa trên nghiên cứu thẩm định hiện tại về phương pháp luận và về các
yêu cầu ICH / VICH.
6.40. Các sai lệch của
quy trình nên được điều tra trước khi đóng quá trình chuyển giao kỹ thuật. Báo
cáo chuyển giao kỹ thuật nên ghi lại kết quả so sánh của quy trình và phải xác
định các khu vực phải gia hạn lại phương pháp kiểm tra, nếu có.
6.41. Nếu thích hợp,
các yêu cầu cụ thể được mô tả trong các hướng dẫn khác của Châu Âu cần được
giải quyết để chuyển các phương pháp thử nghiệm đặc biệt (ví dụ: phổ cận hồng
ngoại).
Chương
VII
SẢN XUẤT VÀ PHÂN TÍCH THEO HỢP ĐỒNG
Nguyên tắc
Việc sản xuất và phân
tích theo hợp đồng phải được xác định, thống nhất và kiểm soát một cách phù hợp
để tránh những hiểu lầm có thể dẫn đến một sản phẩm hay công việc không đạt yêu
cầu chất lượng. Phải có hợp đồng bằng văn bản giữa Bên Hợp đồng và Bên nhận Hợp
đồng, trong đó xác lập rõ ràng trách nhiệm của mỗi bên. Hệ thống quản lý chất
lượng của Bên Hợp đồng phải nêu rõ cách thức người được ủy quyền thực hiện đầy
đủ trách nhiệm khi xuất mỗi lô sản phẩm để bán.
Ghi chú:
Chương này đề cập đến
trách nhiệm của nhà sản xuất trước Cơ quan có Thẩm quyền của các Cơ quan EU về
cấp giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất. Trong bất kỳ phương diện nào,
cũng không ảnh hưởng đến trách nhiệm pháp lý riêng của bên nhận hợp đồng và bên
hợp đồng với người sử dụng.
Quy định chung
7.1. Phải có hợp đồng
bằng văn bản đề cập đến việc sản xuất và/hoặc phân tích được thỏa thuận trong
hợp đồng và các thỏa thuận kỹ thuật liên quan đến hợp đồng.
7.2. Tất cả các thỏa
thuận về sản xuất và phân tích theo hợp đồng, bao gồm các thay đổi được dự kiến
về kỹ thuật hoặc các thỏa thuận khác phải phù hợp với giấy phép lưu hành của
sản phẩm liên quan.
7.3. Trường hợp người
giữ giấy phép lưu hành và nhà sản xuất không giống nhau thì phải có sự sắp xếp
phù hợp, có tính đến các nguyên tắc được mô tả trong chương này.
Bên hợp đồng
7.4 Hệ thống chất lượng
dược phẩm của Người cung cấp hợp đồng phải bao gồm việc kiểm soát và xem xét
các hoạt động thuê ngoài. Bên hợp đồng chịu trách nhiệm cuối cùng để đảm bảo
các quy trình được thực hiện để đảm bảo kiểm soát các hoạt động thuê ngoài. Các
quy trình này nên kết hợp các nguyên tắc quản lý rủi ro chất lượng.
7.5. Trước khi bắt đầu
các hoạt động thuê ngoài, Bên hợp đồng chịu trách nhiệm đánh giá tính hợp pháp,
phù hợp và thẩm quyền của Bên nhận thầu để thực hiện thành công các hoạt động
thuê ngoài. Bên giao thầu cũng có trách nhiệm đảm bảo bằng hợp đồng rằng các
nguyên tắc và hướng dẫn của GMP như được giải thích trong Hướng dẫn này được
tuân thủ.
7.6. Bên Hợp đồng phải
cung cấp cho Bên nhận Hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để thực hiện các
hoạt động đã ký một cách chuẩn xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy định
pháp lý liên quan khác. Bên Hợp đồng phải đảm bảo là Bên nhận Hợp đồng đã nhận
thức đầy đủ về các vấn đề liên quan đến sản phẩm hoặc công việc có thể sẽ gây
hại cho nhà xưởng, thiết bị, nhân viên, các nguyên liệu hoặc sản phẩm khác của
họ.
7.7. Bên hợp đồng nên
theo dõi và đánh giá hoạt động của Bên nhận thầu và xác định và thực hiện bất
kỳ cải tiến cần thiết nào.
7.8. Bên hợp đồng nên
có trách nhiệm xem xét và đánh giá hồ sơ và kết quả liên quan đến các hoạt động
thuê ngoài. Họ cũng phải tự đảm bảo, hoặc dựa trên xác nhận của Người được ủy
quyền của Bên nhận hợp đồng, rằng tất cả các sản phẩm và tài liệu do Người nhận
hợp đồng giao cho họ đã được xử lý theo GMP và Giấy phép lưu hành.
Bên nhận hợp đồng
7.9. Bên nhận Hợp đồng
phải có đủ cơ sở và thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm, cũng như nhân viên có
đủ để thực hiện thỏa đáng công việc do Bên hợp đồng đặt ra.
7.10. Bên nhận hợp đồng
phải đảm bảo tất cả sản phẩm hoặc nguyên liệu và kiến thức được giao cho họ là
phù hợp với mục đích dự kiến.
7.11. Bên nhận hợp đồng
không được chuyển cho bên thứ ba bất kỳ công việc nào được giao cho mình trong
hợp đồng mà thỏa thuận đó không được đánh giá và chấp thuận trước của Bên hợp
đồng. Các thỏa thuận giữa Bên nhận hợp đồng và bên thứ ba phải đảm bảo thông
tin và kiến thức, bao gồm cả đánh giá sự phù hợp của Bên thứ Ba, được soạn thảo
theo cách thức giống như giữa Bên hợp đồng và Bên nhận hợp đồng ban đầu.
7.12. Bên nhận hợp đồng
không được có những thay đổi trái phép, ngoài các điều khoản của hợp đồng, có
thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng của các hoạt động thuê ngoài đối với Người
cung cấp hợp đồng.
7.13. Bên nhận thầu
phải hiểu rằng hoạt động thuê ngoài, bao gồm cả hợp đồng phân tích, có thể phải
được kiểm tra bởi các cơ quan có thẩm quyền.
Bản hợp đồng
7.14. Hợp đồng phải
được Bên Hợp đồng và Bên nhận Hợp đồng soạn thảo, trong đó xác định trách nhiệm
tương ứng của mỗi bên liên quan đến sản xuất và kiểm tra sản phẩm. Các khía
cạnh kỹ thuật của hợp đồng phải được soạn thảo rà soát bởi những người có thẩm
quyền có kiến thức phù hợp về hoạt động hợp đồng và về Thực hành tốt sản xuất.
Tất cả các thỏa thuận về sản xuất và phân tích phải phù hợp với giấy phép lưu
hành và sự nhất trí của cả hai bên.
7.15. Hợp đồng nên mô
tả rõ ràng từng cá nhân thực hiện từng bước của hoạt động thuê ngoài, ví dụ:
quản lý kiến thức, chuyển giao công nghệ, chuỗi cung ứng, thầu phụ, chất lượng
và mua nguyên vật liệu, thử nghiệm và xuất xưởng vật liệu, thực hiện kiểm soát
sản xuất và chất lượng (bao gồm kiểm soát trong quá trình sản xuất, lấy mẫu và
phân tích).
7.16. Hồ sơ sản xuất,
phân tích, phân phối và mẫu đối chiếu phải được bên Hợp đồng lưu giữ, hoặc có
sẵn cho Bên hợp đồng. Các hồ sơ liên quan đến việc đánh giá chất lượng của một
sản phẩm trong trường hợp khiếu nại hoặc nghi ngờ khiếm khuyết phải dễ dàng
tiếp cận và được quy định trong quy trình giải quyết khiếm khuyết / thu hồi của
Bên hợp đồng.
7.17. Hợp đồng nên cho
phép Bên Hợp đồng thanh tra các hoạt động thuê ngoài, do Bên nhận hợp đồng hoặc
nhà thầu phụ đã được chấp thuận của họ.
Chương
VIII
KHIẾU NẠI, KHIẾM KHUYẾT VỀ CHẤT LƯỢNG VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
Nguyên tắc
Để bảo vệ sức khoẻ cộng
đồng, phải có một hệ thống và các quy trình phù hợp để lưu trữ thông tin, đánh
giá, điều tra và rà soát các khiếu nại bao gồm các khiếm khuyết về chất lượng
tiềm ẩn, để thu hồi một cách hiệu quả, nhanh chóng; và để điều tra các sản phẩm
từ mạng lưới phân phối khi cần thiết. Các nguyên tắc quản lý rủi ro chất lượng
nên được áp dụng cho việc kiểm tra và đánh giá các khiếm khuyết về chất lượng
và quá trình ra quyết định liên quan đến hành động khắc phục, ngăn ngừa liên
quan đến thu hồi sản phẩm và các hành động giảm rủi ro khác. Hướng dẫn về các
nguyên tắc này được cung cấp trong Chương 1. Mọi cơ
quan có thẩm quyền liên quan phải được thông báo kịp thời trong trường hợp có
khiếm khuyết về chất lượng đã được xác nhận có thể dẫn đến việc thu hồi sản
phẩm hoặc bất thường liên quan đến hạn chế trong việc cung cấp sản phẩm (sản
xuất bị lỗi, hỏng, phát hiện giả mạo, không tuân thủ với Giấy phép lưu hành
hoặc hồ sơ kỹ thuật của sản phẩm hoặc bất kỳ vấn đề về chất lượng nghiêm trọng
nào khác). Trong trường hợp phát hiện sản phẩm trên thị trường không phù hợp
với Giấy phép lưu hành, không cần thiết phải thông báo cho các cơ quan có thẩm
quyền liên quan với điều kiện mức độ không tuân thủ phù hợp các hạn chế của Phụ
lục 16 liên quan đến việc xử lý các độ lệch không có trong kế hoạch.
Trong trường hợp có
hoạt động thuê ngoài, hợp đồng nên mô tả vai trò và trách nhiệm của nhà sản
xuất, người giữ giấy phép lưu hành và / hoặc nhà tài trợ và bất kỳ bên thứ ba
liên quan nào khác liên quan đến việc đánh giá, ra quyết định và phổ biến thông
tin, hành động liên quan đến giảm nguy cơ của sản phẩm bị lỗi. Hướng dẫn liên
quan đến hợp đồng được cung cấp trong Chương 7. Những
hợp đồng này cũng nên đề cập đến cách liên hệ với những người có trách nhiệm ở
mỗi bên để quản lý các vấn đề về khiếm khuyết và thu hồi chất lượng.
Nhân sự và tổ chức
8.1. Nhân viên có kinh
nghiệm và được đào tạo phù hợp phải có trách nhiệm quản lý khiếu nại và kiểm
tra khiếm khuyết chất lượng và để quyết định các biện pháp cần thực hiện để
quản lý bất kỳ (các) rủi ro tiềm ẩn nào được trình bày bởi những vấn đề này, kể
cả thu hồi. Những người này phải độc lập với đơn vị bán hàng và tiếp thị, trừ
khi có xác nhận. Nếu những người này không bao gồm Người được ủy quyền tham gia
vào việc chứng nhận xuất xưởng lô hàng liên quan hoặc lô hàng đó, thì phải
thông báo chính thức về lô hàng đó về mọi cuộc điều tra, các hoạt động nhằm
giảm rủi ro và mọi hoạt động thu hồi một cách kịp thời.
8.2. Phải có đủ nhân
lực và nguồn lực được đào tạo để xử lý, đánh giá, điều tra và xem xét các khiếu
nại và các khiếm khuyết về chất lượng và để thực hiện bất kỳ hành động giảm rủi
ro nào, cũng như nhân lực và nguồn lực được đào tạo đầy đủ để quản lý các tương
tác với các cơ quan có thẩm quyền.
8.3. Phải xem xét việc
sử dụng các nhóm liên ngành, bao gồm Nhân viên quản lý chất lượng được đào tạo
phù hợp.
8.4. Trong trường hợp
việc xử lý khiếu nại và kém chất lượng được quản lý tập trung trong một tổ
chức, vai trò và trách nhiệm tương đối của các bên liên quan nên được tài liệu
hóa. Tuy nhiên, việc quản lý tập trung không nên gây ra sự chậm trễ trong điều
tra và quản lý vấn đề.
Thủ tục xử lý và điều
tra các khiếu nại bao gồm các khiếm khuyết về chất lượng
8.5. Phải có thủ tục
bằng văn bản mô tả các hành động phải thực hiện khi nhận được khiếu nại. Tất cả
các khiếu nại phải được ghi lại và đánh giá để xác lập xem liệu chúng có đại
diện cho một nguy cơ khiếm khuyết về chất lượng hoặc các vấn đề khác.
8.6. Phải lưu ý đặc
biệt để xác định liệu trường hợp khiếu nại hoặc nghi ngờ khiếm khuyết về chất
lượng liên quan đến giả mạo.
8.7. Vì không phải tất
cả các khiếu nại nhận được bởi một công ty đều là khiếm khuyết về chất lượng,
những khiếu nại không chỉ ra khiếm khuyết về chất lượng có thể được ghi lại một
cách hợp lý và được thông báo cho nhóm hoặc người có liên quan chịu trách nhiệm
điều tra và quản lý các khiếu nại có tính chất như trên, như các sự kiện bất
lợi đáng nghi ngờ.
8.8. Phải áp dụng các
quy trình để tạo thuận lợi cho yêu cầu điều tra chất lượng của một lô sản phẩm
thuốc nhằm hỗ trợ điều tra một sự kiện bất lợi đáng nghi ngờ được báo cáo.
8.9. Khi một cuộc điều
tra về khiếm khuyết chất lượng được bắt đầu, phải có các quy trình để giải
quyết ít nhất những điều sau đây:
i. Mô tả về khiếm
khuyết chất lượng được báo cáo
ii. Việc xác định phạm
vi lỗi chất lượng. Việc kiểm tra hoặc thử nghiệm tham khảo và / hoặc các mẫu
lưu giữ phải được xem xét như là một phần của hành động này, và trong một số
trường hợp, phải xem xét hồ sơ sản xuất theo lô, hồ sơ chứng nhận lô và hồ sơ
phân phối hàng loạt (đặc biệt đối với các sản phẩm nhạy cảm với nhiệt độ).
iii. Cần thiết yêu cầu
một mẫu, hoặc trả lại sản phẩm bị lỗi từ người khiếu nại và, nếu một mẫu được
cung cấp, phải thực hiện đánh giá thích hợp.
iv. Đánh giá rủi ro do
khiếm khuyết chất lượng, dựa trên mức độ nghiêm trọng và phạm vi lỗi chất
lượng.
v. Quá trình ra quyết
định sẽ được sử dụng liên quan đến nhu cầu tiềm ẩn về giảm thiểu rủi ro các
hành động được thực hiện trong mạng lưới phân phối, chẳng hạn như thu hồi lô
hoặc sản phẩm, hoặc các hành động khác.
vi. Đánh giá tác động
của mọi hành động thu hồi có thể ảnh hưởng dựa trên sự sẵn có của sản phẩm
thuốc cho bệnh nhân trên thị trường bị ảnh hưởng, và sự cần thiết thông báo cho
các cơ quan liên quan về tác động đó.
vii. Các thông tin liên
lạc nội bộ và bên ngoài phải được thực hiện liên quan đến khiếm khuyết chất
lượng và các điều tra liên quan.
viii. Xác định nguyên
nhân gốc rễ tiềm ẩn của khiếm khuyết về chất lượng. ix. Phải xác định các Hành
động Sửa chữa khắc phục (CAPA) phù hợp và thực hiện cho vấn đề này và để đánh
giá hiệu quả của những CAPA đó.
Điều tra và ra quyết
định
8.10. Các thông tin
được báo cáo liên quan đến các khiếm khuyết về chất lượng có thể được ghi lại,
bao gồm tất cả các chi tiết ban đầu. Tính hợp lệ và phạm vi của tất cả các
khiếm khuyết về chất lượng được báo cáo phải được lập tài liệu và đánh giá phù
hợp với các nguyên tắc Quản lý Rủi ro Chất lượng để hỗ trợ các quyết định liên
quan đến mức độ điều tra và hành động được thực hiện.
8.11. Nếu một khiếm
khuyết về chất lượng được phát hiện hoặc nghi ngờ trong một lô, nên cân nhắc để
kiểm tra lô khác và trong một số trường hợp các sản phẩm khác, để xác định xem
chúng có bị ảnh hưởng không. Đặc biệt, các lô khác có thể chứa một phần của lô
bị lỗi hoặc các thành phần bị lỗi phải được điều tra.
8.12. Các cuộc điều tra
khiếm khuyết chất lượng phải bao gồm việc xem lại các báo cáo lỗi chất lượng
trước đây hoặc bất kỳ thông tin có liên quan đến các vấn đề cụ thể hoặc lặp lại
cần sự chú ý và có thể tiếp tục hành động điều chỉnh.
8.13. Các quyết định
được đưa ra trong và sau các cuộc điều tra về khiếm khuyết chất lượng phải phản
ánh được mức độ rủi ro gây nên bởi khiếm khuyết về chất lượng cũng như mức độ
nghiêm trọng của bất kỳ sự không tuân thủ liên quan đến các yêu cầu của giấy
phép lưu hành sản phẩm / tiêu chuẩn sản phẩm hoặc GMP. Các quyết định như vậy
phải được bảo đảm rằng sự an toàn của bệnh nhân được duy trì, tương xứng với
mức độ rủi ro gây nên bởi những vấn đề đó.
8.14. Vì các thông tin
toàn diện về tính chất và mức độ của khiếm khuyết về chất lượng có thể không
phải lúc nào cũng có sẵn ở giai đoạn đầu của cuộc điều tra, các quy trình ra
quyết định vẫn phải đảm bảo rằng các hành động giảm rủi ro thích hợp được thực
hiện tại một thời điểm thích hợp trong quá trình điều tra. Tất cả các quyết
định và biện pháp thực hiện là kết quả của một khiếm khuyết chất lượng phải
được ghi lại.
8.15. Nhà sản xuất phải
báo cáo kịp thời về lỗi chất lượng đến chủ sở hữu giấy phép / nhà tài trợ và
tất cả các cơ quan có thẩm quyền có liên quan trong trường hợp khiếm khuyết về
chất lượng có thể dẫn đến việc thu hồi sản phẩm hoặc bất thường liên quan đến
hạn chế trong việc cung cấp sản phẩm.
Phân tích nguyên nhân
gốc và hành động khắc phục và phòng ngừa
8.16. Phải phân tích
nguyên nhân gốc ở mức độ thích hợp khi điều tra các khiếm khuyết chất lượng.
Trong trường hợp không thể xác định được nguyên nhân thực sự của khiếm khuyết
chất lượng, phải xem xét để xác định (các) nguyên nhân gốc có thể xảy ra nhất
và giải quyết những vấn đề đó.
8.17. Khi nghi ngờ hoặc
xác định sai lầm của con người là nguyên nhân gây ra khiếm khuyết về chất
lượng, phải xác định một cách chính thức về nguyên nhân này, tuy nhiên vẫn phải
thận trọng để đảm bảo rằng các lỗi hoặc các vấn đề về quá trình, thủ tục hoặc
hệ thống không bị bỏ sót, nếu có.
8.18. Phải xác định và
thực hiện hành động khắc phục, phòng ngừa phù hợp để trả lời cho khiếm khuyết
về chất lượng. Hiệu quả của các hành động này phải được theo dõi và đánh giá.
8.19. Hồ sơ về khiếm
khuyết chất lượng phải được rà soát và định kỳ thực hiện phân tích xu hướng đối
với mọi dấu hiệu đặc biệt hay các vấn đề lặp lại phải được chú ý.
Thu hồi sản phẩm và các
hoạt động giảm rủi ro tiềm ẩn khác
8.20. Phải thiết lập
các thủ tục bằng văn bản, thường xuyên xem xét và cập nhật khi cần thiết để
thực hiện thu hồi nào hoặc thực hiện bất kỳ hành động giảm rủi ro nào khác.
8.21. Sau khi một sản
phẩm đã được đưa ra thị trường, mọi hành động lấy lại sản phẩm từ mạng lưới
phân phối có nguyên do từ khiếm khuyết chất lượng phải được xem xét và quản lý
như là một hành động thu hồi. (Điều này không áp dụng cho việc thu hồi (hoặc
trả lại) các mẫu sản phẩm từ mạng lưới phân phối để tạo thuận lợi cho việc điều
tra vấn đề / báo cáo về khiếm khuyết chất lượng.)
8.22. Các hoạt động thu
hồi phải được bắt đầu một cách nhanh chóng và vào bất cứ lúc nào. Trong một số
trường hợp, các hoạt động thu hồi cần được khởi động để bảo vệ sức khoẻ cộng
đồng trước khi xác định nguyên nhân gốc rễ và toàn bộ các khiếm khuyết về chất
lượng.
8.23. Hồ sơ phân phối
lô / sản phẩm phải sẵn sàng cho người chịu trách nhiệm thu hồi, và phải có đầy
đủ thông tin về người bán sỉ và người trực tiếp cung cấp cho khách hàng (có địa
chỉ, số điện thoại và / hoặc fax bên trong và bên ngoài giờ làm việc, lô hàng
và số lượng đã xuất), kể cả số lượng hàng xuất khẩu và mẫu y tế.
8.24. Trong trường hợp
các sản phẩm thuốc nghiên cứu, tất cả các điểm thử nghiệm phải được xác định và
các nước được xuất khẩu phải được chỉ định. Trong trường hợp sản phẩm thuốc
nghiên cứu đã được cấp phép lưu hành, nhà sản xuất sản phẩm thuốc nghiên cứu
cần phối hợp với nhà tài trợ thông báo cho người giữ giấy phép lưu hành về mọi
khiếm khuyết về chất lượng có thể liên quan đến sản phẩm y tế được ủy quyền.
Người bảo trợ nên thực hiện một thủ tục để nhanh chóng làm sáng tỏ sản phẩm bị
ảnh hưởng (blinded product), nơi cần thiết để thu hồi nhanh chóng. Người bảo
lãnh phải đảm bảo rằng thủ tục tiết lộ danh tính của sản phẩm bị ảnh hưởng chỉ
trong chừng mực cần thiết.
8.25. Phải xem xét sau
khi tham khảo ý kiến với các các nhà chức trách liên quan, về việc hành động
thu hồi nên mở rộng đến đâu trong mạng lưới phân phối, có tính đến nguy cơ tiềm
ẩn đối với sức khoẻ cộng đồng và bất kỳ tác động nào hành động thu hồi đề xuất
có thể gây ra. Các cơ quan có thẩm quyền cũng phải được thông báo trong các
tình huống mà trong đó không có hành động thu hồi được đề xuất cho lô hàng bị
lỗi vì lô đã hết hạn (chẳng hạn như với các sản phẩm bảo quản ngắn).
8.26. Tất cả các cơ
quan có thẩm quyền liên quan phải được thông báo trước trong trường hợp sản
phẩm được dự định sẽ được thu hồi lại. Đối với các vấn đề rất nghiêm trọng
(nghĩa là những trường hợp có tiềm năng tác động nghiêm trọng đến sức khoẻ của
bệnh nhân), các hành động giảm nguy cơ nhanh (như thu hồi sản phẩm) có thể phải
được thực hiện trước khi thông báo cho các cơ quan có thẩm quyền. Bất cứ khi
nào có thể, phải có những nỗ lực để đồng ý những điều này trước khi thực hiện
với các cơ quan có thẩm quyền liên quan.
8.27. Cũng nên xem xét
liệu hành động thu hồi được đề xuất có thể ảnh hưởng đến thị trường theo những
cách khác nhau và nếu đúng như vậy, các hoạt động giảm rủi ro cụ thể theo từng
thị trường phải được xây dựng và thảo luận với các cơ quan chức năng liên quan.
Có tính đến việc sử dụng những liệu pháp để thay thế trong trường hợp nguy cơ
thiếu sản phẩm mà không có sự thay thế trước khi có quyết định hành động giảm
rủi ro chẳng hạn như thu hồi. Bất kỳ quyết định nào không thực hiện hành động
giảm rủi ro được yêu cầu phải được thỏa thuận với cơ quan có thẩm quyền trước.
8.28. Các sản phẩm được
thu hồi nên được xác định và lưu trữ riêng biệt trong một khu vực an toàn trong
khi chờ đợi một quyết định về số phận của họ. Một cách xử lý chính thức của tất
cả các lô được triệu hồi phải là thực hiện và lưu tài liệu. Lý do cho mọi quyết
định thu hồi phải được ghi chép và thảo luận với cơ quan có thẩm quyền có liên
quan. Việc tăng hạn sử dụng của các lô được làm lại và đang xem xét để đưa ra
thị trường lại cũng phải được xem xét.
8.29. Quá trình thu hồi
phải được ghi lại cho đến khi kết thúc và báo cáo kết luận đã ban hành, bao gồm
cả việc đối chiếu giữa giao hàng và thu hồi số lượng các sản phẩm, lô hàng có
liên quan.
8.30. Hiệu quả của việc
bố trí tại chỗ cho việc thu hồi lại phải được đánh giá định kỳ để xác nhận rằng
các sản phẩm vẫn còn hiệu lực và phù hợp để sử dụng. Những đánh giá như vậy nên
mở rộng đến cả hai tình huống trong giờ làm việc cũng như các tình huống không
có giờ làm việc và khi thực hiện đánh giá như vậy, cần xem xét liệu các hành
động thu hồi “thử” có nên được thực hiện. Việc đánh giá này nên được ghi lại và
chứng minh.
8.31. Ngoài việc thu
hồi, còn có các hành động giảm nguy cơ tiềm ẩn khác có thể tính đến để quản lý
các rủi ro gây nên bởi các khiếm khuyết về chất lượng. Những hành động như vậy
có thể bao gồm việc thông báo cảnh báo cho các chuyên gia chăm sóc sức khoẻ có
liên quan đang sử dụng sản phẩm bị lỗi. Các hành động này nên được xem xét theo
từng trường hợp và thảo luận với các cơ quan chức năng liên quan.
Chương
IX
TỰ THANH TRA
Nguyên tắc
Phải tiến hành tự thanh
tra để giám sát việc thực hiện và tuân thủ nguyên tắc Thực hành Tốt Sản xuất và
để đưa ra các biện pháp khắc phục cần thiết.
9.1. Phải kiểm tra định
kỳ các vấn đề: nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, hồ sơ tài liệu, sản xuất, kiểm tra
chất lượng, phân phối sản phẩm, kế hoạch giải quyết các khiếu nại và thu hồi
và, tự thanh tra, theo một chương trình được sắp đặt trước nhằm kiểm tra sự phù
hợp của chúng với các nguyên tắc đảm bảo chất lượng.
9.2. Tự thanh tra phải
được những người có thẩm quyền được chỉ định trong công ty tiến hành một cách
độc lập và chi tiết. Việc kiểm tra độc lập của các chuyên gia bên ngoài cũng có
thể hữu ích.
9.3. Tất cả các đợt tự
thanh tra phải được ghi chép. Các báo cáo phải bao gồm tất cả các quan sát được
thực hiện trong quá trình thanh tra, và đề xuất các biện pháp khắc phục, nếu
thích hợp. Báo cáo về các biện pháp thực hiện sau đó cũng phải được lưu trữ.
PHẦN II.
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU
CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƯỢC CHẤT
(Xem Thực hành tốt sản
xuất nguyên liệu làm thuốc – Các yêu cầu cơ bản đối với dược chất của Hệ thống
thanh tra dược phẩm – Phần II Phụ lục III)
PHỤ
LỤC V
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
THUỐC DƯỢC LIỆU CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI
(Kèm
theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
Chương I GIẢI THÍCH TỪ
NGỮ
Chương II HỆ THỐNG CHẤT
LƯỢNG
Chương III NHÂN SỰ VÀ
ĐÀO TẠO
Chương IV NHÀ XƯỞNG
Chương V THIẾT BỊ VÀ HỆ
THỐNG
Chương VI NGUYÊN VẬT
LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
Chương VII VỆ SINH VÀ ĐIỀU
KIỆN VỆ SINH
Chương VIII SẢN XUẤT
Chương IX HỒ SƠ TÀI
LIỆU
Chương X KIỂM TRA CHẤT
LƯỢNG
Chương XI ĐÁNH GIÁ VÀ
THẨM ĐỊNH
Chương XII SẢN XUẤT VÀ
KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG
Chương XIII KHIẾU NẠI
VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
Chương XIV TỰ THANH TRA
Trong sản xuất thuốc
dược liệu, dược liệu là nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên từ thực vật, động vật
hay khoáng vật, có bản chất phức tạp, chất lượng không đồng nhất, kém ổn định
và có xu hướng dễ bị nhiễm khuẩn, bị hư hỏng trong quá trình chế biến, bảo
quản. Do vậy, việc kiểm soát toàn bộ quá trình sản xuất từ nguyên liệu đầu vào,
bảo quản, sơ chế, chế biến dược liệu đến sản xuất thuốc thành phẩm là rất cần
thiết để đảm bảo chất lượng của sản phẩm; nếu chỉ căn cứ vào kết quả kiểm
nghiệm thuốc thành phẩm không đủ để khẳng định về chất lượng thuốc.
Vì vậy, các yêu cầu về
Thực hành tốt sản xuất thuốc nêu dưới đây phải được áp dụng và tuân thủ nghiêm
túc, đầy đủ.
Chương
I
GIẢI THÍCH TỪ NGỮ
Các định nghĩa nêu ra
dưới đây áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong hướng dẫn này. Chúng có thể có
các nghĩa khác nếu được dùng trong các hoàn cảnh khác.
1.1. Lô là một
lượng xác định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm được chế
biến trong một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và có tính đồng
nhất.
1.2. Lô dược liệu là
một lượng xác định dược liệu có cùng nguồn gốc, địa bàn thu hái, được thu hái,
sơ chế, chế biến theo một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình trong
một khoảng thời gian xác định và có tính đồng nhất.
1.3. Số lô sản xuất là
ký hiệu bằng số hoặc bằng chữ, hoặc kết hợp cả số và chữ nhằm nhận biết lô
thuốc và cho phép truy xét toàn bộ lai lịch của một lô thuốc duy nhất bao gồm
tất cả các công đoạn của quá trình sản xuất, kiểm tra chất lượng và phân phối
lô thuốc đó.
Chương
II
HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG
2.1. Nguyên tắc
2.1.1. Cơ sở sản xuất
thuốc phải chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm và phải đảm bảo rằng sản
phẩm đáp ứng mục đích sử dụng, theo đúng quy định của giấy phép lưu hành và
tránh mọi nguy cơ cho người sử dụng khi sử dụng sản phẩm không an toàn, kém
chất lượng hoặc kém hiệu quả. Việc đạt được mục tiêu chất lượng này là trách
nhiệm của Ban lãnh đạo của doanh nghiệp, đòi hỏi sự tham gia và cam kết của
nhân viên ở nhiều phòng ban khác nhau và ở tất cả các cấp trong doanh nghiệp,
kể cả các nhà cung cấp và nhà phân phối của doanh nghiệp. Để đạt được mục tiêu
chất lượng tin cậy phải có 1 hệ thống chất lượng dược phẩm (PQS) được thiết kế
toàn diện và được áp dụng một cách đúng đắn, kết hợp chặt chẽ với việc áp dụng
nguyên tắc Thực hành tốt sản xuất (GMP) và quản lý rủi ro (QRM).
2.1.2. Ban lãnh đạo có
trách nhiệm cao nhất cho việc đảm bảo có sẵn hệ thống chất lượng dược phẩm hiệu
quả, nguồn nhân lực phù hợp, với vai trò, trách nhiệm và thẩm quyền được quy
định, thông báo và áp dụng trong toàn bộ tổ chức. Ban lãnh đạo phải tham gia
tích cực và đảm bảo sự hỗ trợ cũng như cam kết của nhân viên ở tất cả các cấp
và các bộ phận thuộc cơ sở trong việc tham gia hệ thống chất lượng dược phẩm
PQS.
2.1.3. Quản lý chất
lượng là một khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng chung
hoặc riêng biệt tới chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch được
sắp xếp nhằm đảm bảo các sản phẩm có chất lượng đáp ứng với mục đích sử dụng
của chúng. Vì thế, quản lý chất lượng kết hợp cả GMP với các yếu tố khác, kể cả
các yếu tố nằm ngoài phạm vi của hướng dẫn này, ví dụ như thiết kế và phát
triển sản phẩm.
2.1.4. Thực hành tốt
sản xuất áp dụng đối với tất cả các giai đoạn của vòng đời sản phẩm (life
cycle) từ sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất
thương mại cho đến khi ngừng sản xuất sản phẩm. Hệ thống chất lượng dược phẩm
có thể mở rộng đến giai đoạn phát triển sản phẩm và phải tạo thuận lợi cho việc
đổi mới, cải tiến liên tục và tăng cường sự liên kết giữa việc phát triển sản
phẩm với các hoạt động sản xuất. Tất cả các bộ phận của hệ thống chất lượng
dược phẩm phải có đủ nguồn lực, được duy trì liên tục, bao gồm cả việc được đảm
bảo có đủ nhân viên có năng lực, nhà xưởng, trang thiết bị và cơ sở vật chất
phù hợp.
2.2. Hệ thống chất
lượng
2.2.1. Hoạt động quản
lý chất lượng phải được xác định là một phần trong chức năng quản lý, đóng vai
trò thiết lập và thực hiện chính sách chất lượng, là dự định và định hướng tổng
thể của cơ sở đối với vấn đề chất lượng và phải được phê duyệt bởi người lãnh
đạo cao nhất của cơ sở. Những yếu tố cơ bản trong quản lý chất lượng gồm có:
- Một cơ sở hạ tầng hay
một hệ thống chất lượng phù hợp, bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình thao
tác, quy trình chế biến và nguồn lực;
- Các hoạt động có tính
hệ thống cần thiết để đảm bảo sản phẩm sẽ đáp ứng các yêu cầu nhất định về chất
lượng.
2.2.2. Hệ thống chất
lượng phù hợp cho sản xuất thuốc dược liệu phải đảm bảo:
a) Việc sản xuất sản
phẩm đạt được thông qua quá trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực hiện,
duy trì và cải tiến liên tục hệ thống cho phép cung cấp ổn định các sản phẩm
đạt chất lượng theo quy định;
b) Kiến thức về sản
phẩm và quá trình phải được quản lý xuyên suốt vòng đời sản phẩm;
c) Sản phẩm phải được
thiết kế và phát triển theo cách thức nhằm đảm bảo đáp ứng được các yêu cầu của
GMP và các nguyên tắc có liên quan khác, ví dụ như Thực hành tốt phòng thí
nghiệm (GLP) và Thực hành tốt thử lâm sàng (GCP);
d) Các thao tác sản
xuất, kiểm tra chất lượng và các yêu cầu của GMP phải được mô tả rõ ràng dưới
dạng văn bản và phải được thông qua để áp dụng;
e) Trách nhiệm quản lý
được nêu rõ ràng trong các bản mô tả công việc;
f) Có các kế hoạch cho
sản xuất, cung ứng, sử dụng đúng loại nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao
gói, lựa chọn và đánh giá nhà cung cấp để khẳng định rằng mỗi lần cung cấp đều
đúng loại nguyên liệu từ nhà cung cấp đã được phê duyệt;
g) Tất cả các bước kiểm
tra cần thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và sản phẩm chờ
đóng gói, cũng như kiểm tra khác trong quá trình sản xuất, hiệu chuẩn và thẩm
định phải được thực hiện;
h) Thành phẩm được sản
xuất và kiểm tra đúng theo các quy trình đã xác định;
i) Sản phẩm không được
bán hay cung cấp trước khi người được uỷ quyền chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã
được sản xuất và kiểm nghiệm theo đúng các yêu cầu nêu trong giấy phép lưu hành
và các quy định khác có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng và
xuất xưởng lô dược phẩm;
j) Có các biện pháp để
đảm bảo việc quản lý các hoạt động thuê bên ngoài;
k) Có các biện pháp
thỏa đáng để đảm bảo sản phẩm được bảo quản, phân phối và sau đó là quản lý/xử
lý sao cho chất lượng sản phẩm được duy trì trong suốt tuổi thọ của sản phẩm;
l) Có một quy trình tự
thanh tra và/hoặc kiểm tra về chất lượng để thường xuyên đánh giá hiệu quả và
tính phù hợp của hệ thống PQS;
m) Sản phẩm và các quá
trình phải được theo dõi, kết quả của hoạt động theo dõi phải được được xem xét
trong quá trình xuất xưởng lô, trong việc điều tra các sai lệch, cùng với việc
xem xét đưa ra các hành động phòng ngừa để tránh các sai lệch có thể xảy ra
trong tương lai;
n) Phải đặt ra kế hoạch
cho việc đánh giá và phê duyệt trước khi thực hiện các thay đổi đã định trước,
lưu ý việc thông báo cho cơ quan quản lý. Sau khi thực hiện bất kỳ sự thay đổi
nào, phải đánh giá để đảm bảo rằng mục tiêu chất lượng vẫn được đáp ứng và
không có bất kỳ ảnh hưởng tiêu cực nào đến chất lượng sản phẩm.
o) Phải thường xuyên rà
soát về chất lượng dược phẩm với mục đích khẳng định tính ổn định của quy trình
và xác định những gì cần được cải tiến;
p) Phải thiết lập và
duy trì tình trạng được kiểm soát bằng cách phát triển và sử dụng một hệ thống
theo dõi và kiểm soát có hiệu quả đối với hiệu năng của quy trình và chất lượng
sản phẩm;
q) Phải tạo điều kiện
thuận lợi cho việc cải tiến liên tục thông qua việc áp dụng nâng cao chất lượng
phù hợp với quy trình và kiến thức hiểu biết về sản phẩm;
r) Phải có hệ thống
quản lý rủi ro về chất lượng (QRM);
s) Các sai lệch, các
sản phẩm nghi ngờ bị lỗi và các vấn đề khác phải được báo cáo, điều tra và ghi
vào hồ sơ. Phải áp dụng việc phân tích tìm nguyên nhân trong quá trình điều tra
này. Nguyên nhân có khả năng cao nhất phải được xác định và các hành động khắc
phục và/hoặc hành động phòng ngừa (CAPAs) phải được thiết lập và thực hiện.
Hiệu quả của các hành động khắc phục phòng ngừa phải được theo dõi, đánh giá.
2.2.3. Việc đánh giá hệ
thống quản lý phải được thực hiện định kỳ, với sự tham gia của người quản lý,
với các hoạt động của hệ thống chất lượng để xác định cách thức cải tiến liên
tục sản phẩm, quy trình và chính hệ thống chất lượng. Việc đánh giá phải được
thực hiện định kỳ ít nhất hàng năm.
2.2.4. Hệ thống chất
lượng phải được xác định và lập thành văn bản. Phải thiết lập sổ tay chất lượng
hoặc tài liệu tương đương mô tả hệ thống quản lý chất lượng trong đó có quy
định về trách nhiệm quản lý.
2.3. Thực hành tốt sản
xuất thuốc dược liệu
“Thực hành tốt sản
xuất thuốc dược liệu” (GMP) là một phần của đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo
rằng sản phẩm được sản xuất một cách đồng nhất và được kiểm soát theo đúng các
tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng cũng như theo đúng
các quy định của giấy phép lưu hành. Các nguyên tắc GMP phải đảm bảo việc tránh
các nguy cơ nhiễm chéo và nhầm lẫn trong sản xuất.
GMP áp dụng cho các
giai đoạn của chu kỳ sản phẩm từ khi sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, chuyển
giao công nghệ, sản xuất thương mại đến khi sản phẩm ngừng sản xuất. Hệ thống
chất lượng có thể mở rộng chu kỳ phát triển sản phẩm và tạo điều kiện phát
triển và đổi mới liên tục, tăng cường mối liên hệ giữa phát triển sản phẩm và
hoạt động sản xuất.
Việc thực hiện GMP phải
đảm bảo các yêu cầu:
2.3.1. Các bước quan
trọng trong quá trình sản xuất và sự thay đổi quy trình phải được thẩm định;
2.3.2. Có tất cả các
yêu cầu cần thiết cho GMP, bao gồm:
- Nhân viên có trình độ
chuyên môn phù hợp và được đào tạo;
- Đủ nhà xưởng và không
gian;
- Thiết bị và dịch vụ
phù hợp;
- Đúng chủng loại
nguyên vật liệu, bao bì, nhãn mác;
- Các quy trình và
hướng dẫn được phê duyệt;
- Bảo quản và vận
chuyển phù hợp;
2.3.3. Các hướng dẫn và
quy trình được viết dưới dạng văn bản có cấu trúc rõ ràng, ngôn ngữ dễ hiểu, áp
dụng được đối với từng trang thiết bị được cung cấp;
2.3.4. Những người vận
hành được đào tạo để thực hiện chính xác quy trình;
2.3.5. Hồ sơ quá trình
sản xuất phải được ghi chép lại đảm bảo rằng tất cả các bước quy định của quy
trình sản xuất và hướng dẫn đều được thực hiện và số lượng cũng như chất lượng
đạt yêu cầu. Bất cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải
được điều tra;
2.3.6. Hồ sơ sản xuất
cũng ghi lại việc sản xuất và phân phối giúp cho việc tra cứu lại toàn bộ lịch
sử của một lô sản phẩm và phải được lưu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp
cận;
2.3.7. Việc phân phối
sản phẩm phải hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng;
2.3.8. Phải có sẵn hệ
thống để thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào, từ cơ sở bán lẻ hay nhà cung cấp;
2.3.9. Những khiếu nại
về các sản phẩm đang lưu hành trên thị trường phải được kiểm tra, phải điều tra
nguyên nhân và có biện pháp phù hợp để tránh tái diễn tình trạng sai sót về
chất lượng.
2.4. Quản lý rủi ro về
chất lượng
2.6.1. Quản lý rủi ro
về chất lượng là quá trình đánh giá, kiểm soát, cung cấp thông tin và xem xét
một cách có hệ thống các nguy cơ đối với chất lượng của các sản phẩm thuốc.
Quản lý rủi ro có thể được thực hiện theo cả cách chủ động/tiên lượng và hồi
cứu.
2.6.2. Quản lý rủi ro
về chất lượng phải đảm bảo:
a) Đánh giá các nguy cơ
đối với chất lượng sản phẩm dựa trên kiến thức khoa học, kinh nghiệm trong sản
xuất và các liên quan đến việc bảo vệ người bệnh;
b) Mức độ triển khai,
cách thức và hồ sơ tài liệu của hệ thống QRM phải tương ứng với mức độ rủi ro.
2.5. Đánh giá chất
lượng sản phẩm
2.5.1. Phải định kỳ
thực hiện việc đánh giá chất lượng các sản phẩm đã được cấp phép lưu hành và
sản xuất để khẳng định sự phù hợp của quy trình , sự phù hợp của các tiêu chuẩn
chất lượng của cả nguyên liệu ban đầu và thành phẩm, định hướng và xác định cải
tiến sản phẩm và quy trình. Việc đánh giá chất lượng sản phẩm phải tính đến các
lần đánh giá trước đó và được thực hiện, lưu hồ sơ tài liệu hàng năm và phải
bao gồm ít nhất những nội dung sau:
a) Tổng hợp và đánh giá
về chất lượng và nguồn gốc của các nguyên liệu đầu vào và các nguyên vật liệu
đóng gói, đặc biệt là các nguyên liệu mua từ nhà cung cấp mới;
b) Tổng hợp và đánh giá
về việc kiểm soát chất lượng trong quá trình sản xuất và các kết quả chất lượng
của thành phẩm;
c) Tổng hợp về tất cả
các lô không đạt chất lượng theo tiêu chuẩn quy định và việc điều tra;
d) Tổng hợp và đánh giá
về tất cả các sai sót lớn hoặc những việc không phù hợp, quá trình tìm hiểu các
yếu tố liên quan, và hiệu quả đạt được của hoạt động khắc phục và phòng ngừa đã
thực hiện;
e) Tổng hợp và đánh giá
về tất cả những thay đổi trong quá trình sản xuất hoặc phương pháp kiểm nghiệm;
g) Tổng hợp và đánh giá
về tất cả các giấy phép lưu hành sản phẩm đã xin cấp/được cấp/không được cấp số
đăng ký, bao gồm cả các sản phẩm xuất khẩu;
h) Tổng hợp và đánh giá
về kết quả của chương trình theo dõi độ ổn định của thuốc và bất kỳ xu hướng
bất lợi nào;
i) Tổng hợp và đánh giá
về các lần trả lại hàng, khiếu nại và thu hồi liên quan đến chất lượng sản phẩm
và việc điều tra nguyên nhân đã thực hiện vào thời gian đó;
k) Tổng hợp và đánh giá
về sự phù hợp của các hành động khắc phục liên quan đến thiết bị và của quá
trình sản xuất sản phẩm trước đó;
l) Tổng hợp và đánh giá
về tình trạng chất lượng các máy móc và thiết bị , hệ thống phụ trợ liên quan,
ví dụ như hệ thống HVAC, nước, khí nén và báo cáo kết quả;
m) Tổng hợp các cam kết
về kỹ thuật để đảm bảo rằng các cam kết này được cập nhật;
n) Với các sản phẩm mới
hoặc sản phẩm có sự thay đổi đăng ký lưu hành, phải xem xét việc thực hiện các
cam kết sau bán hàng.
o) Rà soát và đánh giá
các hồ sơ tài liệu về sản xuất có liên quan và việc đánh giá những sai lệch so
với quy trình quy định.
2.5.2. Nhà sản xuất và
người sở hữu giấy phép lưu hành (nếu khác nhau), phải đánh giá các báo cáo tổng
hợp, và đánh giá xem các hành động khắc phục phòng ngừa hay phương thức thẩm
định cần thực hiện theo yêu cầu của hệ thống chất lượng. Các hành động khắc
phục phòng ngừa phải hoàn thành kịp thời và có hiệu quả theo quy trình quy
định. Phải có quy trình quản lý liên tục và xem xét các hoạt động này, tính
hiệu quả của các quy trình này phải được khẳng định trong quá trình tự kiểm
tra. Đánh giá chất lượng có thể được phân nhóm theo loại sản phẩm, ví dụ dạng
bào chế dạng rắn, dạng lỏng, các sản phẩm đường uống, dùng ngoài…. Trường hợp
chủ sở hữu giấy phép lưu hành không phải là nhà sản xuất, phải có văn bản thỏa
thuận về kỹ thuật giữa các bên trong đó xác định rõ trách nhiệm của mỗi bên đối
với việc đánh giá chất lượng. Người có thẩm quyền chứng nhận lô xuất xưởng cùng
với người sở hữu giấy phép lưu hành phải đảm bảo rằng việc xem xét đánh giá chất
lượng được thực hiện kịp thời và chính xác.
Chương
III
NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
3.1. Nguyên tắc
Việc thiết lập và duy
trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và tính chính xác của việc sản
xuất cũng như kiểm tra chất lượng dược phẩm và hoạt chất phụ thuộc vào yếu tố
con người. Vì vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ để thực hiện tất cả các
công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Phải xác định rõ trách
nhiệm của từng cá nhân, trách nhiệm này phải được cá nhân có liên quan hiểu rõ
và được ghi lại trong bản mô tả công việc.
3.2. Quy định chung
3.2.1. Nhà sản xuất phải
có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh nghiệm thực tế cần thiết.
Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá nhiều có thể dẫn đến nguy cơ đối
với chất lượng sản phẩm.
3.2.2. Tất cả các cán
bộ có trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao
quyền thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Người đứng đầu có thể ủy quyền
các nhiệm vụ cho cấp dưới có trình độ đạt yêu cầu. Không nên có những khoảng
trống cũng như sự chồng chéo thiếu lý giải về trách nhiệm của các nhân viên
liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có sơ đồ tổ chức.
3.2.3. Tất cả nhân viên
đều phải nắm rõ các nguyên tắc GMP liên quan đến công việc và phải được đào tạo
ban đầu cũng như đào tạo liên tục các nội dung liên quan đến công việc , kể cả
về các hướng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải được khuyến khích việc xây
dựng và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng cao.
3.2.4. Phải tiến hành
các biện pháp phòng ngừa người không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo
quản và kiểm tra chất lượng. Những nhân viên không làm việc ở những khu vực này
không được sử dụng những khu vực này như lối đi.
3.3. Nhân sự chủ chốt
3.3.1. Các nhân sự chủ
chốt bao gồm Trưởng bộ phận sản xuất, Trưởng bộ phận chất lượng và người được
ủy quyền. Bộ phận chất lượng điển hình bao gồm các đơn vị có chức năng đảm bảo
chất lượng và kiểm tra chất lượng. Trong một số trường hợp, các đơn vị này có
thể được kết hợp lại thành một đơn vị chức năng. Người được ủy quyền có thể
chịu trách nhiệm đối với một hoặc nhiều đơn vị chất lượng này. Các nhân sự chủ
chốt phải làm việc toàn thời gian. Trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận
chất lượng phải độc lập với nhau. Có thể ủy quyền một số công việc cho các nhân
viên cấp dưới, tuy nhiên người ủy quyền vẫn phải chịu trách nhiệm.
3.3.2. Nhân sự chủ chốt
chịu trách nhiệm giám sát bộ phận sản xuất và bộ phận chất lượng phải có trình
độ chuyên môn khoa học và kinh nghiệm đạt yêu cầu theo quy định. Chuyên ngành
đào tạo của họ nên bao gồm ngành học kết hợp giữa:
a) hóa học (hóa phân
tích hoặc hóa hữu cơ) hoặc hóa sinh;
b) kỹ thuật hóa học;
c) vi sinh;
d) khoa học và công
nghệ về dược;
e) dược lý và độc chất
học;
f) sinh lý học;
g) thực vật học;
h) y học cổ truyền
i) các khoa học khác có
liên quan.
Nhân sự chủ chốt phải
có đủ kinh nghiệm thực tế trong sản xuất và đảm bảo chất lượng dược phẩm. Các
nhân sự này phải có giai đoạn chuẩn bị thực hiện chức năng, nhiệm vụ dưới sự
hướng dẫn chuyên môn của chuyên gia. Trình độ chuyên môn và kinh nghiệm thực tế
của chuyên gia phải đảm bảo thực hiện đánh giá chuyên môn độc lập, dựa trên
việc áp dụng các nguyên tắc khoa học và sự hiểu biết về các vấn đề thực tế xảy
ra trong sản xuất và kiểm tra chất lượng .
3.3.3. Trưởng bộ phận
sản xuất và trưởng bộ phận chất lượng phải chia sẻ, phối hợp một số nhiệm vụ,
trách nhiệm liên quan đến chất lượng. Bao gồm:
a) Phê chuẩn các quy
trình và các tài liệu khác, bao gồm cả việc sửa đổi chúng;
b) Theo dõi và kiểm
soát điều kiện môi trường sản xuất;
c) Vệ sinh nhà máy;
d) Thẩm định quy trình
và hiệu chuẩn các thiết bị phân tích;
đ) Đào tạo, bao gồm
việc áp dụng và các nguyên tắc của QA;
e) Phê duyệt và theo
dõi các nhà cung cấp nguyên liệu;
g) Phê duyệt và theo
dõi các nhà sản xuất theo hợp đồng;
h) Thiết lập và theo
dõi điều kiện bảo quản các nguyên liệu và thành phẩm;
i) Thực hiện và đánh
giá việc kiểm tra trong quá trình;
k) Lưu giữ hồ sơ;
l) Theo dõi sự tuân thủ
các yêu cầu của GMP;
m) Thanh tra, điều tra
và lấy mẫu để theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
3.3.4. Trưởng bộ phận
sản xuất có những trách nhiệm sau:
a) Đảm bảo sản phẩm
được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu để có được chất lượng đạt
yêu cầu;
b) Phê duyệt các hướng
dẫn liên quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản
xuất, và đảm bảo được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
c) Đảm bảo hồ sơ sản
xuất được đánh giá và ký bởi người được giao nhiệm vụ này;
d) Kiểm tra việc bảo
trì cơ sở, nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất;
đ) Đảm bảo việc thẩm
định quy trình sản xuất, hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã được thực hiện,
ghi chép lại trong hồ sơ và có báo cáo;
e) Đảm bảo thực hiện
việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo
được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu.
3.3.5. Trưởng bộ phận
chất lượng có các trách nhiệm sau đây:
a) Chấp nhận hoặc loại
bỏ các nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm, thành phẩm so với tiêu chuẩn chất lượng của chúng;
b) Đánh giá hồ sơ lô
sản xuất;
c) Đảm bảo tất cả các
thử nghiệm cần thiết được thực hiện;
d) Phê duyệt các hướng
dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và các quy trình kiểm tra
chất lượng khác;
đ) Phê duyệt và theo
dõi việc thực hiện các thử nghiệm theo hợp đồng;
e) Kiểm tra việc bảo
dưỡng cơ sở, nhà xưởng, trang thiết bị;
g) Đảm bảo việc thẩm
định phù hợp, bao gồm cả thẩm định các quy trình phân tích, và hiệu chuẩn các
thiết bị phân tích được thực hiện;
h) Đảm bảo việc đào tạo
ban đầu và đào tạo liên tục các nhân viên bộ phận chất lượng được thực hiện và
đáp ứng với yêu cầu công việc;
i) Xây dựng, thực hiện
và duy trì hệ thống chất lượng;
k) Giám sát việc đánh
giá nội bộ hoặc tự thanh tra;
l) Tham gia đánh giá
bên ngoài (đánh giá nhà cung cấp);
m) Tham gia các chương
trình thẩm định.
3.3.6. Người được uỷ
quyền chịu trách nhiệm tuân thủ các quy định chuyên môn và quản lý liên quan
đến chất lượng thành phẩm và chịu trách nhiệm phê duyệt cho xuất thành phẩm ra
thị trường.
3.3.7. Đánh giá thành
phẩm phải xem xét đến tất cả các yếu tố liên quan, bao gồm các điều kiện sản
xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, hồ sơ sản xuất (kể cả việc
đóng gói), sự phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm, và việc đánh giá đồ
bao gói cuối cùng.
3.3.8. Không lô sản
phẩm nào được phép xuất xưởng để bán hay cung cấp trước khi có chứng nhận của
người có thẩm quyền.
3.3.9. Người có thẩm
quyền phê duyệt xuất xưởng lô phải luôn đảm bảo những yêu cầu sau đây được đáp
ứng:
a) các yêu cầu trong
giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất sản phẩm đều được đáp ứng đối với lô
sản phẩm có liên quan;
b) các nguyên tắc và
hướng dẫn GMP, được đề cập đến trong các hướng dẫn do WHO ban hành đều được
thực hiện;
c) các quy trình sản
xuất và kiểm nghiệm quan trọng đều đã được thẩm định;
d) tất cả các biện pháp
kiểm tra và kiểm soát đều đã được thực hiện, có tính đến điều kiện sản xuất và
hồ sơ sản xuất;
e) bất kỳ thay đổi đã
định trước hoặc sai lệch nào trong sản xuất hoặc trong kiểm tra chất lượng đều
phải báo cáo theo một hệ thống báo cáo được xác lập trước khi cho xuất bất kỳ
sản phẩm nào. Những thay đổi như vậy có thể phải thông báo, và phải được phê
duyệt bởi cơ quan quản lý dược;
f) các hoạt động lấy mẫu,
thanh tra, kiểm nghiệm hay kiểm tra bổ sung nào đã được thực hiện hoặc triển
khai đối với trường hợp có thay đổi hay có các sai lệch;
g) tất cả hồ sơ sản
xuất và kiểm tra chất lượng đều đã được hoàn tất và được thông qua bởi các cán
bộ giám sát được đào tạo phù hợp;
h) các biện pháp kiểm
tra, tự thanh tra và kiểm tra tại chỗ phù hợp đều được thực hiện bởi các nhân
viên có kinh nghiệm và được đào tạo thích hợp;
i) trưởng bộ phận kiểm
tra chất lượng đã chấp nhận lô;
j) tất cả các yếu tố có
liên quan đều đã được cân nhắc, kể cả các yếu tố không liên quan trực tiếp đến
lô đang được xem xét (ví dụ việc chia nhỏ các lô từ một lượng đầu vào chung,
những yếu tố liên quan đến quá trình sản xuất liên tục).
3.3.10. Chức năng phê
duyệt cho xuất xưởng một lô thành phẩm hoặc một sản phẩm có thể được giao cho
một người được chỉ định có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này sẽ xuất
sản phẩm theo đúng quy trình đã được phê duyệt. Điều này thường được thực hiện
bởi bộ phận đảm bảo chất lượng thông qua việc rà soát hồ sơ lô.
Chương
IV
NHÀ XƯỞNG
4.1. Vị trí và thiết
kế
4.1.1. Nhà xưởng sản
xuất thuốc dược liệu phải có quy mô, vị trí, được thiết kế, xây dựng thuận tiện
cho việc vận hành, vệ sinh và bảo dưỡng, phù hợp với các thao tác trong quá
trình sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
4.1.2. Vị trí nhà xưởng
phải thích hợp sao cho tránh bị nhiễm bẩn từ môi trường xung quanh như không
khí, đất, nguồn nước ô nhiễm hay từ các hoạt động khác gần đó; phải đảm bảo
tránh các tác động của thời tiết, lũ lụt, rạn nứt nền nhà và tránh được sự xâm
nhập hay trú ngụ của sâu bọ, động vật gặm nhấm, chim, côn trùng hoặc động vật
khác. Nhà xưởng và khu vực xung quanh nhà xưởng phải được duy trì sạch sẽ và
ngăn nắp.
4.1.3. Nhà xưởng phải
được thiết kế đảm bảo bố trí đầy đủ các khu vực riêng biệt để có thể tránh được
nguy cơ nhầm lẫn, sự nhiễm chéo và các sai sót khác gây ảnh hưởng xấu đến chất
lượng sản phẩm. Mặt bằng bố trí nhà xưởng phải đảm bảo:
a) Phù hợp với các hoạt
động sản xuất khác thực hiện tại cơ sở đó hay của cơ sở lân cận;
b) Không gian đủ rộng
cho phép việc sắp đặt thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp
lý, thích hợp với hoạt động, trình tự công việc, đảm bảo việc trao đổi công
việc và giám sát có hiệu quả cũng như tránh việc tập trung quá đông hay lộn
xộn;
c) Hạn chế sự ra vào
của những người không có nhiệm vụ, không sử dụng khu vực sản xuất thành đường
đi của nhân viên, chứa nguyên vật liệu hoặc để tồn trữ các vật liệu khác trong
quá trình sản xuất.
d) Tránh được nguy cơ
nhầm lẫn giữa các sản phẩm, giữa các thành phần, khả năng nhiễm chéo bởi các
chất khác và nguy cơ bỏ sót công đoạn sản xuất;
4.1.4. Các hoạt động
liên quan khác có thể được bố trí riêng biệt tại các tòa nhà hoặc bố trí cùng
tòa nhà với sự ngăn cách phù hợp nhưng phải đảm bảo:
a) Khu vực thực hiện
giai đoạn cuối cùng của thay trang phục lao động trước khi đi vào sản xuất phải
gắn liền và có cùng cấp sạch với khu vực sản xuất;
b) Không bố trí nhà vệ
sinh, phòng nghỉ ngơi và giải lao trong khu vực sản xuất;
c) Khu vực kiểm tra
chất lượng phải được bố trí riêng biệt với khu vực sản xuất. Việc kiểm soát
trong quá trình được phép thực hiện trong khu vực sản xuất nhưng không được ảnh
hưởng hoặc gây nguy cơ cho quá trình sản xuất;
d) Bộ phận bảo trì nên
tách biệt khỏi khu vực sản xuất, kiểm nghiệm. Trang thiết bị hay dụng cụ bảo
trì để trong khu vực sản xuất phải được giữ trong phòng hay tủ có khóa để sử
dụng cho việc này.
4.2. Kho bảo quản
4.2.1. Kho bảo quản
phải đủ rộng, phù hợp với quy mô sản xuất, có đủ ánh sáng, điều kiện thông gió
tốt, được trang bị và sắp xếp hợp lý đảm bảo khô ráo, sạch sẽ và duy trì nhiệt
độ, độ ẩm phù hợp.
4.2.2. Việc thiết kế
khu vực bảo quản phải đảm bảo phòng chống được sự xâm nhập của côn trùng, các
loài gặm nhấm và các động vật khác, phải có biện pháp ngăn ngừa khả năng lan
truyền các động vật, vi sinh vật theo vào cùng dược liệu nhằm tránh quá trình
lên men, nấm mốc phát triển và ngăn ngừa sự nhiễm chéo.
4.2.3. Khu vực bảo quản
phải duy trì ở nhiệt độ, độ ẩm phù hợp với đối tượng bảo quản hoặc theo hướng
dẫn của nhà sản xuất. Việc bố trí giá, kệ phải đảm bảo không khí có thể lưu
thông dễ dàng.
4.2.4. Sự bố trí trong
khu vực bảo quản phải đảm bảo phân biệt và cách ly phù hợp đối với dược liệu,
nguyên liệu, nguyên liệu bao gói được chấp nhận hay biệt trữ, sản phẩm trung
gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đã được phép
xuất xưởng, bị loại bỏ, bị trả về hay sản phẩm bị thu hồi.
Những khu vực có bụi
bẩn như các khu sấy khô hoặc xay, phải được cách ly đối với các khu bảo quản.
a) Khu vực nhận và xuất
hàng phải bố trí riêng biệt và bảo vệ được nguyên vật liệu và sản phẩm trước
thời tiết. Khu vực nhận hàng phải được thiết kế và được trang bị cho phép các
thùng nguyên liệu được làm sạch nếu cần thiết trước khi bảo quản.
b) Khu vực biệt trữ
nguyên liệu phải được bố trí tách biệt, có biển hiệu rõ ràng và chỉ những người
có thẩm quyền mới được ra vào. Khi sử dụng một hệ thống khác để thay thế biệt
trữ cơ học thì hệ thống đó phải đảm bảo an toàn ở mức tương đương.
c) Kho dược liệu thô
phải được bố trí riêng. Phải có kho riêng biệt trữ dược liệu hư hỏng, loại bỏ,
không đạt chất lượng để tránh nhầm lẫn, nhiễm chéo và phải được dán nhãn rõ
ràng chỉ rõ tình trạng.
d) Khu vực bảo quản
phải đủ rộng, cho phép bảo quản có trật tự các loại nguyên liệu; có sự phân
biệt và cách ly phù hợp và cho phép đảo hàng trong kho khi cần thiết.
đ) Phải có khu vực
riêng để lấy mẫu nguyên liệu. Việc lấy mẫu dược liệu có thể được thực hiện tại
kho. Nếu thao tác lấy mẫu được thực hiện ở ngay khu vực bảo quản thì phải đảm
bảo tránh được tạp nhiễm hay nhiễm chéo, lẫn lộn.
4.2.5. Các dược liệu
thô có tính độc hoặc dược liệu quý hiếm phải được bảo quản trong bao bì dành
riêng hoặc các phòng/khu vực riêng biệt và phải được đánh dấu rõ ràng.
4.2.6. Các chất có yêu
cầu bảo quản đặc biệt như dung môi, nguyên liệu dễ cháy, nổ, chất độc và các
chất tương tự phải được bảo quản ở kho riêng.
4.3. Khu vực sơ chế/xử
lý và chế biến dược liệu
4.3.1. Phải có các khu
vực riêng để xử lý, sơ chế/chế biến dược liệu, các khu vực này phải tách biệt
với các khu vực sản xuất các thuốc khác. Các khu vực sơ chế/chế biến dược liệu
gồm: khu vực xử lý dược liệu thô (loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không
dùng đến, rửa dược liệu); khu vực sân phơi (phải phù hợp dược liệu theo yêu cầu
và quy mô của cơ sở); khu vực làm tinh sạch, thái, cắt, sấy khô và chế biến
dược liệu (sao, tẩm, chế...); khu vực chế biến cao, cốm, bột dược liệu.
4.3.2. Khu vực xử lý
dược liệu sau thu hoạch, sân phơi, xưởng chế biến và bảo quản phải được bố trí
riêng biệt, thuận chiều, cách ly nhà ăn và các nguồn gây ô nhiễm như phòng vệ
sinh, bãi rác, chăn nuôi động vật...
4.3.3. Khu vực phơi,
sấy, hong dược liệu phải đảm bảo thông thoáng, có biện pháp chống sự xâm nhập
của côn trùng và chim, chuột, thú nuôi, phải được trang bị đầy đủ giá, kệ và
các thiết bị làm khô khác.
Không được phơi dược
liệu trực tiếp trên nền đất không che phủ. Nếu dùng bề mặt bê tông hay xi măng
để phơi thì phải đặt dược liệu trên vải nhựa hoặc tấm trải khác thích hợp.
4.3.4. Khu vực sơ chế/chế
biến dược liệu phải dễ vệ sinh, thông thoáng và dễ thao tác, có hệ thống nước
sạch đạt tiêu chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt để xử lý dược liệu, nước rửa,
tráng cuối cùng tối thiểu phải là nước uống được. Nhà xưởng phải kín, phải có
các biện pháp để phòng tránh sự xâm nhập của côn trùng, có hệ thống cung cấp
khí với cấp lọc phù hợp với yêu cầu của từng loại sản phẩm, quy trình và công
đoạn chế biến. Cụ thể đối với các công đoạn:
a) Công đoạn xử lý dược
liệu thô (loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không dùng đến, rửa dược
liệu): nhà xưởng sạch, dễ vệ sinh, tránh sự tích tụ và phát triển của vi sinh
vật. Đường ống thoát nước phải được làm kín, có biện pháp tránh trào ngược.
b) Công đoạn làm tinh
sạch, thái, cắt, sấy khô và chế biến dược liệu (hấp hơi, rang, nung, sao, tẩm
dược liệu…): nhà xưởng phải kín, dễ vệ sinh, phải được trang bị các thiết bị để
thông gió, hút hơi ẩm, làm mát đáp ứng yêu cầu. Phải có biện pháp xử lý bụi phù
hợp đối với các công đoạn có sinh bụi như: cắt thái, nghiền dược liệu thô....
c) Công đoạn sản xuất
bột dược liệu: Các hoạt động cấp phát, nghiền, trộn và rây bột dược liệu,
nguyên liệu thô đã làm sạch để trực tiếp dùng trong bào chế thuốc phải được
thực hiện trong nhà xưởng kín, có hệ thống lọc không khí cấp vào và xử lý khí
thải/bụi. Cấp sạch môi trường của khu vực xử lý cuối cùng của bán thành phẩm
(cao, cốm, bột) phải đảm bảo đáp ứng theo cấp sạch của công đoạn bào chế tiếp
theo:
- Trường hợp bột dược
liệu sẽ được xử lý nhằm giảm vi sinh trước khi đưa vào bào chế thuốc thành phẩm
(hấp, sấy khử trùng...) thì các thao tác này tối thiểu phải được thực hiện
trong môi trường nhà xưởng kín (có khí cấp tối thiểu phải lọc qua màng lọc G4).
- Trường hợp bột dược
liệu không được xử lý giảm mức nhiễm vi sinh vật trước khi đưa vào bào chế
thành phẩm, các thao tác xử lý dược liệu đã làm sạch phải được thực hiện trong
môi trường sạch (cấp sạch D/ ISO 8), khí cấp phải được lọc qua màng lọc thích
hợp (tối thiểu cấp lọc cuối phải là F8 hoặc H10, tùy theo môi trường bên
ngoài).
d) Công đoạn chiết
xuất, xử lý cao:
- Trường hợp hệ thống
chiết/cô cao là hệ thống kín, nhà xưởng phải đảm bảo cao ráo, sạch sẽ, có biện
pháp tránh nhiễm bẩn trong quá trình thao tác chiết xuất. Nếu cao được sử dụng
trực tiếp cho việc sản xuất thành phẩm thì công đoạn lấy cao ra khỏi hệ thống
chiết phải được thực hiện ở môi trường sạch đáp ứng theo cấp sạch của môi
trường sản xuất công đoạn kế tiếp để sản xuất thuốc thành phẩm (tối thiểu phải
đạt cấp sạch D/ISO 8).
- Trường hợp hệ thống
chiết xuất/ cô cao là hệ thống hở, nhà xưởng phải đảm bảo kín, bề mặt tường,
trần, sàn nhẵn, không có khe kẽ, dễ vệ sinh, tránh tích tụ vi sinh và bụi bẩn;
không khí cấp vào phải được lọc, hạn chế nhiễm bụi từ bên ngoài; phải có các
biện pháp thu gom, xử lý hơi ẩm trong quá trình sản xuất đáp ứng yêu cầu. Công
đoạn chiết/cô cao cuối cùng trước khi đưa vào sản xuất thành phẩm phải thực
hiện trong môi trường sạch (tối thiểu phải đạt cấp sạch D/ISO 8).
4.4. Khu vực bào chế
thành phẩm
4.4.1. Mặt bằng nhà
xưởng phải được bố trí sao cho việc sản xuất được thực hiện trong những khu vực
tiếp nối nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với trình tự của các hoạt động
sản xuất và tương ứng với mức độ sạch cần thiết.
4.4.2. Điện, ánh sáng,
nhiệt độ, độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp và không ảnh hưởng bất lợi trực
tiếp hoặc gián tiếp tới sản phẩm trong khi sản xuất và bảo quản, hoặc ảnh hưởng
đến việc vận hành chính xác của máy móc, thiết bị; phù hợp với các hoạt động
trong tòa nhà và với môi trường bên ngoài.
4.4.3. Nhà xưởng phải
được thiết kế, xây dựng, bố trí các phòng phù hợp với dây chuyền sản xuất (dạng
sản phẩm, công suất dự kiến) và đảm bảo nguyên tắc một chiều đối với việc di
chuyển của nguyên liệu, nhân viên, sản phẩm, rác thải nhằm mục đích ngăn ngừa
các sản phẩm có thể bị trộn lẫn và/hoặc nhiễm chéo hoặc khi thao tác sản xuất
có sinh bụi.
4.4.4. Nhà xưởng phải
đảm bảo gọn gàng, sạch sẽ, được bảo trì, bảo dưỡng ở tình trạng tốt và phải
được làm vệ sinh và tẩy trùng theo các quy trình chi tiết bằng văn bản, phải
lưu hồ sơ về quá trình vệ sinh đối với từng lô sản xuất.
4.4.5. Các ống dẫn,
máng đèn và các dịch vụ khác trong khu vực sản xuất phải được lắp đặt sao cho
tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh và việc bảo dưỡng chúng tốt nhất nên nằm
ngoài khu vực pha chế.
4.4.6. Đối với các hoạt
động, quá trình sản xuất sinh bụi như: lấy mẫu, cân, trộn và các hoạt động liên
quan đến nguyên liệu tự nhiên dạng thô phải được giám sát chặt chẽ và có biện
pháp nhằm tránh nhiễm chéo chẳng hạn như sử dụng hệ thống hút bụi, có nhà xưởng
riêng biệt…
4.4.7. Các phòng trong
khu vực sản xuất phải đủ diện tích để thuận lợi cho các thao tác của nhân viên,
bảo quản trong quá trình sản xuất, đặt máy móc thiết bị và nguyên vật liệu một
cách có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa nguy cơ nhầm lẫn giữa các sản
phẩm hoặc các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ
bỏ sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất hay kiểm tra nào.
4.4.8. Ở các khu vực
nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm tiếp xúc với môi trường, bề mặt phía trong (tường, sàn nhà, trần
nhà) phải nhẵn và không được có các vết nứt hay mối nối hở, không giữ lại hay
sinh ra bụi. Sàn và tường nhà khu vực pha chế phải làm bằng vật liệu không thấm
nước và rửa được. Tiếp giáp giữa tường và sàn nhà trong khu vực sản xuất phải
dễ dàng làm vệ sinh. Phải tránh tạo thành các khe kẽ khó làm vệ sinh và khử
trùng.
4.4.9. Nhiệt độ, độ ẩm,
ánh sáng, không gian, độ ồn, độ rung… tại các phòng sản xuất phải kiểm soát phù
hợp với quy trình sản xuất, các thao tác vận hành thiết bị, tính chịu nhiệt, ẩm
của sản phẩm và điều kiện làm việc của nhân viên. Đối với các sản phẩm bị tác
động bởi nhiệt độ, độ ẩm, cơ sở phải duy trì điều kiện môi trường phù hợp,
tránh ảnh hưởng đến chất lượng (ẩm mốc, giảm độ kết dính hoặc không duy trì
được độ kín túi/vỉ) trong quá trình sản xuất.
4.4.10. Phải bố trí
phòng bảo quản khuôn, mẫu, các chi tiết thiết bị có thể tháo rời. Phải có ký
hiệu nhận biết hoặc mã hóa để tránh nhầm lẫn.
4.4.11. Các khu vực
chứa rác thải, xử lý nước thải, bảo quản hóa chất dễ cháy nổ, nhà xe, phòng
thay/gửi đồ, quần áo/tư trang cá nhân, phòng vệ sinh, nhà ăn, phòng nghỉ phải
bố trí cách biệt khu vực sản xuất, kiểm nghiệm và bảo quản.
4.4.12. Phải tiến hành
đánh giá đầy đủ điều kiện sản xuất trước khi đưa vào vận hành và phải thực hiện
theo định kỳ.
4.4.13. Phải thường
xuyên thực hiện việc bảo trì, bảo dưỡng nhà xưởng. Việc sửa chữa hay hoạt động
bảo trì nhà xưởng phải đảm bảo không gây ảnh hưởng xấu, trực tiếp hay gián tiếp
đến sản phẩm trong quá trình sản xuất và bảo quản hoặc ảnh hưởng đến độ chính
xác của thiết bị.
4.4.14. Các cấp sạch
môi trường sản xuất thuốc dược liệu phải được quy định phù hợp với sản phẩm vô
trùng hoặc không vô trùng. Nhà xưởng phải có hệ thống cấp khí gắn màng lọc đảm
bảo cấp sạch của phòng sản xuất phù hợp với mức độ gây ô nhiễm đến sản phẩm tại
nơi diễn ra các thao tác, đặc điểm của từng công đoạn và đặc tính của sản phẩm,
mức độ phát sinh bụi và điều kiện làm việc của nhân viên.
a) Đối với sản phẩm
không vô trùng:
- Các giai đoạn chế
biến sản phẩm mà không có biện pháp hạn chế sự nhiễm vi sinh: thao tác chế biến
phải được thực hiện trong môi trường có cấp sạch tối thiểu là cấp D (ISO 8) với
không khí cấp phải được xử lý qua hệ thống màng lọc với lọc cuối tối thiểu phải
đạt H10).
- Các giai đoạn chế
biến sản phẩm có biện pháp hạn chế sự nhiễm vi sinh như thuốc nước uống có hấp
sau khi đóng, cồn thuốc dùng ngoài, cao thuốc dùng ngoài: thao tác chế biến
phải được thực hiện trong môi trường có cấp sạch tối thiểu là cấp E (ISO 9) với
không khí cấp phải được xử lý qua hệ thống màng lọc với lọc cuối tối thiểu phải
đạt F9 hoặc tương đương.
b) Đối với việc sản
xuất các sản phẩm vô trùng: Phải đáp ứng theo các nguyên tắc, tiêu chuẩn của
việc pha chế thuốc vô trùng theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới bản cập
nhật.
4.4.15. Phải thiết lập,
thẩm định, đánh giá, theo dõi các thông số của phòng sạch (mức độ nhiễm vi
sinh, số lượng tiểu phân, số lần trao đổi không khí, chênh lệch áp suất, nhiệt
độ, độ ẩm, ánh sáng, độ ồn…) và duy trì tình trạng phòng sạch theo cấp sạch yêu
cầu.
Bảng
1: Giới
hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vật
|
Cấp
sạch
|
Lấy
mẫu không khí (CFU/m3)
|
Đặt
đĩa thạch (đường kính 90mm) (CFU/4h)
|
Đĩa
thạch tiếp xúc (đường kính 55mm) (CFU/đĩa)
|
In
găng tay (5 ngón tay) (CFU/găng)
|
|
A
|
<
1
|
<1
|
<1
|
<
1
|
|
B
|
10
|
5
|
5
|
5
|
|
C
|
100
|
50
|
25
|
-
|
|
D
|
200
|
100
|
50
|
-
|
Bảng 2: Phân loại mức độ số
lượng tiểu phân trong không khí khu vực sản xuất thuốc
|
Cấp
sạch
|
Trạng
thái nghỉ
|
Trạng
thái hoạt động
|
|
|
Số
lượng tối đa các tiểu phân cho phép/m3
|
Số
lượng tối đa các tiểu phân cho phép/m3
|
|
|
0,5
- 5,0 μm
|
>5,0
μm
|
0,5
- 5,0 μm
|
>5,0
μm
|
|
A
|
3520
|
20
|
3520
|
20
|
|
B
|
35
200
|
29
|
352
000
|
2900
|
|
C
|
352
000
|
2900
|
3
520 000
|
29
000
|
|
D
|
3
520 000
|
29
000
|
Không
quy định
|
Không
quy định
|
4.5. Khu vực cân và cấp
phát
4.5.1. Việc cân dược
liệu có thể được thực hiện ở phòng riêng hoặc khu vực riêng được bố trí trong
kho dược liệu.
4.5.2. Việc cân các
nguyên liệu ban đầu khác phải thực hiện ở khu cân riêng biệt được thiết kế cho mục
đích cân và có cấp sạch phù hợp. Khu vực cân có thể nằm trong khu vực bảo quản
nhưng nên thực hiện trong khu vực sản xuất. Nguyên liệu sau khi cân chia lô,
phân mẻ phải được bảo quản với các giá kệ, đồ chứa và biện pháp quản lý phù
hợp.
4.5.3. Trước khi tiến
hành cân, cấp phát phải tiến hành kiểm tra điều kiện môi trường về vệ sinh,
nhiệt độ, độ ẩm để đảm bảo khu vực cân, cấp phát đã được vệ sinh sạch sẽ và
việc cân, cấp phát phải được thực hiện chính xác. Nhân viên thực hiện phải mang
trang phục thích hợp.
4.5.4. Phải có các biện
pháp để tránh nhiễm chéo, lẫn lộn trong khi cân. Phải xây dựng quy trình kiểm
tra quản lý việc cấp phát dược liệu, nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian
và bán thành phẩm.
Chương
V
THIẾT BỊ VÀ HỆ THỐNG
5.1. Thiết bị
5.1.1. Nhà máy sản xuất
phải được trang bị đủ các thiết bị cần thiết phù hợp cho các hoạt động sản xuất
các mặt hàng thuốc được phép sản xuất tại cơ sở.
5.1.2. Thiết bị sản
xuất phải được thiết kế, lựa chọn, chế tạo, bố trí lắp đặt và bảo dưỡng thích
hợp đảm bảo thuận lợi, an toàn khi vận hành, dễ làm vệ sinh; đảm bảo tránh được
sự nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, tránh được các tác động bất lợi ảnh hưởng
đến chất lượng sản phẩm, cụ thể:
a) Phải phù hợp với mục
đích sử dụng (các thùng, dụng cụ và đường ống nên làm bằng thép không rỉ);
b) Dễ dàng tháo lắp để
vệ sinh và kiểm tra, hoặc chứng minh việc vệ sinh được thực hiện thường xuyên
theo quy trình;
c) Làm giảm tối đa
nhiễm bẩn, nguy cơ nhầm lẫn hay bỏ sót các bước trong quá trình sản xuất;
d) Lắp đặt có khoảng
cách thích hợp với các thiết bị khác để tránh việc lộn xộn, nhiễm chéo và đảm
bảo các thao tác trong quá trình sản xuất.
đ) Thiết bị sản xuất
phải không có bất kỳ nguy cơ nào đối với chất lượng sản phẩm. Các bộ phận của
thiết bị sản xuất tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, sinh ra hay
hấp thu các chất ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Hệ thống
đường ống cố định (và van) phải được xác định rõ ràng cũng như chỉ rõ dung dịch
bên trong.
e) Nên sử dụng các
thiết bị kín, trường hợp phải dùng các máy móc thiết bị hở, hoặc khi mở máy móc
thiết bị, phải thận trọng để hạn chế tối đa tạp nhiễm.
g) Các thiết bị, vật
liệu lọc sử dụng trong quá trình sản xuất phải phù hợp với sản phẩm và dung môi
chiết, để tránh việc giải phóng hay hấp thụ các chất không mong muốn có thể ảnh
hưởng đến sản phẩm.
h) Thiết bị sấy, rửa và
làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn gây tạp
nhiễm.
5.1.3. Cân và các thiết
bị đo lường sử dụng trong hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có khoảng
đo và độ chính xác phù hợp, được hiệu chuẩn theo quy định, kiểm tra và ghi chép
định kỳ, thường xuyên, được bảo trì hợp lý. Việc hiệu chuẩn, kiểm tra và bảo
trì phải được tiến hành đầy đủ và kết quả phải được ghi chép, lưu giữ.
5.1.4. Phải có các quy
trình hướng dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ và đảm bảo các quy
trình này được tuân thủ đầy đủ đối với các dụng cụ sử dụng trong quá trình sản
xuất, chế biến, đóng gói hay bảo quản. Các thiết bị phải được kiểm tra mức độ
sạch trước khi sử dụng. Các đường ống vận chuyển, vòi nước và các sản phẩm đã
xử lý phải được làm sạch và vệ sinh theo các quy trình xác định. Việc bảo dưỡng
và sửa chữa thiết bị không được gây ra bất kỳ mối nguy cơ nào đối với chất
lượng của sản phẩm.
5.1.5. Máy móc và trang
thiết bị hỏng, không sử dụng phải được chuyển ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm
tra chất lượng. Nếu không chuyển ra ngoài được, phải đánh dấu hoặc dán nhãn ghi
rõ là thiết bị hỏng, đề phòng vô ý sử dụng.
5.2. Hệ thống phụ trợ
5.2.1. Hệ thống xử lý
không khí
a) Phải có hệ thống xử
lý không khí tách riêng cho các khu vực sản xuất , bảo quản, kiểm nghiệm, đặc
biệt đối với khu vực kiểm nghiệm vi sinh. Hệ thống xử lý không khí với các cấp
lọc phù hợp với yêu cầu của hoạt động (sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản)
và phù hợp với từng công đoạn và từng loại sản phẩm.
b) Hệ thống xử lý không
khí phải có công suất đáp ứng yêu cầu và phải được đánh giá thẩm định trước khi
đưa vào sử dụng cũng như định kỳ giám sát, theo dõi và phải lưu hồ sơ.
c) Phải định kỳ bảo
trì, bảo dưỡng hệ thống xử lý không khí; việc bảo trì, bảo dưỡng phải được ghi
lại.
5.2.2. Hệ thống xử lý
nước
Tuỳ vào yêu cầu của
từng dạng bào chế thuốc, nguồn nước dùng cho mục đích sản xuất phải đạt tiêu
chuẩn, cụ thể: Nước rửa dược liệu tối thiểu phải là nước sinh hoạt, nước tráng
cuối cùng phải đạt tiêu chuẩn nước ăn uống. Nước sử dụng để chiết cao, sao tẩm,
chưng dược liệu tối thiểu phải là nước ăn uống hoặc nước dùng để chiết dược
liệu đáp ứng theo Dược điển Châu Âu. Nước sử dụng trong sản xuất các dạng thành
phẩm phải là nước tinh khiết.
a) Hệ thống xử lý nước
phải được thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo sản xuất nước đạt chất
lượng yêu cầu và theo đúng công suất thiết kế. Nước phải được sản xuất, bảo
quản và phân phối sao cho tránh sự phát triển của vi khuẩn.
b) Khi bảo quản nước
sau xử lý trong bình kín, mọi liên hệ về áp suất với bên ngoài phải được bảo vệ
bằng các bộ lọc không khí.
c) Các nguồn nước,
thiết bị xử lý nước phải được theo dõi thường xuyên về ô nhiễm hóa học, vi
sinh... Kết quả theo dõi và mọi hoạt động sửa chữa phải được ghi lại.
d) Hệ thống xử lý nước
phải được đánh giá, thẩm định trước khi sử dụng, hồ sơ thẩm định, đánh giá phải
được lưu lại. Phải định kỳ lấy mẫu, kiểm tra chất lượng nước nguồn, nước sử
dụng trong quá trình sản xuất.
đ) Hệ thống xử lý nước,
các đường ống cung cấp nước phải định kỳ làm vệ sinh, bảo dưỡng theo đúng quy
trình đã được phê duyệt. Việc vệ sinh, bảo dưỡng phải được ghi lại.
5.2.3. Hệ thống xử lý
nước thải, khí thải và chất thải
a) Cơ sở phải có biện
pháp xử lý nước thải, khí thải và các chất phế thải, phế liệu thích hợp trong
quá trình sản xuất, đảm bảo an toàn, vệ sinh và theo đúng quy định về vệ sinh
môi trường.
b) Các đường thoát nước
trong khu vực sạch phải đủ lớn, được thiết kế và trang bị để tránh trào ngược.
Phải tránh việc thiết kế các đường thoát nước hở, trường hợp không thể tránh
thì phải xây nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng. Các đường thoát nước phải có
lưới lọc thích hợp.
5.2.4. Hệ thống phòng
cháy, chữa cháy
Cơ sở phải trang bị đủ
dụng cụ, thiết bị và có phương án phòng cháy, chữa cháy được cơ quan có thẩm
quyền về phòng cháy, chữa cháy phê duyệt; các thiết bị, dụng cụ phòng cháy,
chữa cháy phải luôn duy trì còn hiệu lực.
Chương
VI
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
6.1. Nguyên liệu ban
đầu
6.1.1. Nguyên liệu ban
đầu phải được cung cấp bởi các nhà cung cấp đã được đánh giá và phê duyệt (nhà
cung cấp bao gồm cả nhà phân phối, nhà sản xuất). Việc mua nguyên liệu phải có
sự tham gia của những nhân viên có kinh nghiệm.
6.1.2. Tất cả các
nguyên liệu ban đầu, kể cả nguyên liệu thô được sử dụng trong quá trình sản
xuất phải có tiêu chuẩn chất lượng và phải được kiểm tra, kiểm nghiệm đạt chất
lượng.
6.1.3. Tiêu chuẩn
nguyên liệu ban đầu do nhà sản xuất thuốc dược liệu xây dựng phải phù hợp với
tiêu chuẩn của nhà sản xuất nguyên liệu, trong đó các yêu cầu quan trọng trong
sản xuất và kiểm tra chất lượng nguyên liệu như yêu cầu về quản lý, dán nhãn,
đóng gói, cũng như quy trình khiếu nại và loại bỏ phải được thống nhất.
6.1.4. Việc xử lý
nguyên liệu và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản,
dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói và phân phối đều phải thực hiện theo
đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và phải được ghi chép lại.
6.1.5. Với mỗi đợt nhận
hàng, phải kiểm tra bao bì, niêm phong của từng thùng hàng và sự tương ứng giữa
đơn đặt hàng, phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp. Nếu đợt nhận hàng bao
gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được tách riêng để lấy mẫu, kiểm nghiệm
trước khi cấp phát cho sử dụng.
6.1.6. Nguyên liệu ban
đầu trong các khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp. kho ít nhất phải có
những thông tin sau: tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần áp dụng; số lô do nhà
cung cấp quy định, và số kiểm soát hoặc số lô của nhà sản xuất, nếu có, đều
phải được ghi vào hồ sơ để đảm bảo truy xuất nguồn gốc; tình trạng của nguyên
liệu đựng bên trong (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất, bị loại,
bị trả lại, bị thu hồi); ngày hết hạn hoặc ngày phải tiến hành kiểm nghiệm lại.
6.1.7. Nếu các thành phần/nguyên
liệu được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với
nhãn có nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận
hoặc mã số kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
6.1.8. Các hoạt động
xuất/xuất bổ sung phải được giám sát đầy đủ, từng thành phần/nguyên liệu phải
được kiểm tra bởi người thứ hai để đảm bảo thành phần/nguyên liệu đã được cho
phép xuất kho để sử dụng bởi bộ phận kiểm tra chất lượng, khối lượng đúng theo lệnh
xuất kho và các thùng đựng được xác định đúng.
6.1.9. Phải có biện
pháp để phân biệt rõ các thùng nguyên liệu đã được lấy mẫu. Phải có các thông
tin sau đây đối với mỗi mẫu được lấy: tên của người lấy mẫu, số lượng mẫu lấy
được, đồ đựng mẫu, ngày lấy mẫu.
6.1.10. Nguyên liệu ban
đầu phải được biệt trữ cho tới khi được chấp nhận và cho phép sử dụng. Chỉ sử
dụng những nguyên liệu ban đầu đã được duyệt xuất của bộ phận quản lý chất
lượng và còn thời hạn sử dụng. Việc cấp phát nguyên liệu ban đầu phải được thực
hiện bởi người được giao nhiệm vụ, theo một quy trình bằng văn bản để đảm bảo
đúng loại nguyên liệu, đúng số lượng, khối lượng và được bảo quản trong các đồ
đựng sạch có dán nhãn đúng.
6.1.11. Mỗi loại nguyên
liệu được cấp phát và khối lượng hoặc thể tích của nó phải được kiểm tra một
cách độc lập và phải được ghi lại.
6.1.12. Nguyên liệu cấp
phát để sản xuất mỗi lô thành phẩm phải để cùng với nhau và được dán nhãn rõ
ràng để dễ nhận biết điều đó.
6.1.13. Phải lập hồ sơ
ghi chép việc nhập, xuất kho, tình trạng tồn kho của nguyên liệu, bán thành
phẩm; phải xây dựng, thực hiện chương trình quay vòng tồn kho theo nguyên tắc
hết hạn trước - xuất trước (FEFO) và nhập trước - xuất trước (FIFO).
6.1.14. Nguyên liệu bị
loại bỏ phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và bảo quản riêng trong
khu vực hạn chế ra vào. Các nguyên liệu bị loại bỏ phải được bảo quản an toàn
và tách biệt khỏi các nguyên liệu được chấp nhận.
6.2. Dược liệu
6.2.1. Dược liệu phải
đảm bảo chất lượng và có nguồn gốc rõ ràng. Cơ sở sản xuất thuốc thành phẩm
phải lưu hồ sơ đầy đủ thông tin về:
a) Nguồn gốc: lai lịch
thực vật, tên khoa học hay tên thực vật của dược liệu (tác giả để tham khảo);
bộ phận dùng, đặc điểm cây thuốc; tên nhà cung cấp, nước hay khu vực xuất xứ.
b) Trồng trọt: nơi cung
cấp giống cây trồng; vùng trồng, thực hiện quy trình nuôi trồng, yêu cầu chất
lượng và quy định giám sát các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu qua
mỗi giai đoạn.
c) Thu hái: thời điểm
thu hái, phương pháp thu hái, quá trình thu hái, chế biến và bảo quản, các công
đoạn xử lý và bao bì bảo quản phù hợp nhằm làm giảm lây nhiễm nấm mốc/vi khuẩn
hay các lây nhiễm khác.
d) Các tài liệu nghiên
cứu, bài báo liên quan đến chất lượng và tác dụng của dược liệu tại vùng trồng-
thu hái, thời điểm thu hái, bộ phận dùng nếu có.
đ) Nếu dược liệu được
thu mua từ các nguồn trồng/thu hái trong nước, cơ sở phải lưu hợp đồng/hóa đơn
mua bán của cơ sở, cá nhân tổ chức việc nuôi trồng/thu hái dược liệu.
e) Đối với dược liệu
được cung cấp bởi các cơ sở đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GACP, cơ sở có thể lưu
trữ bản sao giấy chứng nhận GACP của cơ sở sản xuất dược liệu thay thế cho các
hồ sơ liên quan đến việc trồng trọt, thu hái, hồ sơ chứng minh chất lượng và
tác dụng của của dược liệu
g) Đối với dược liệu
nhập khẩu, cơ sở sản xuất thuốc phải lưu trữ các tài liệu chứng minh cơ sở cung
ứng có giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, kèm theo các tài liệu
chứng minh nguồn gốc, xuất xứ, chất lượng dược liệu, giấy phép nhập khẩu ...
theo quy định về truy xuất, quản lý nguồn gốc dược liệu và giấy chứng nhận cơ
sở nuôi trồng, thu hái đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GACP (nếu có).
6.2.2. Đối với nguyên
liệu có nguồn gốc động vật, cơ sở phải lập và lưu trữ hồ sơ về nguồn cung cấp,
nguồn gốc, phương pháp chế biến, hạn dùng hoặc ngày thử nghiệm lại theo từng
lô. Các nguyên liệu này phải được bảo quản trong các điều kiện được kiểm soát.
6.2.3. Dược liệu phải
được kiểm tra chất lượng, đạt tiêu chuẩn chất lượng và phù hợp với các quy định
có liên quan của pháp luật mới được đưa vào sản xuất, pha chế và lưu hành.
6.2.4. Tiêu chuẩn chất
lượng của dược liệu phải phù hợp với Dược điển hiện hành (Việt Nam, Nhật Bản,
Trung Quốc…) và/hoặc các tài liệu chuyên môn chính thống (kết quả nghiên cứu
khoa học đã được nghiệm thu cấp Nhà nước hoặc cấp Bộ). Tiêu chuẩn chất lượng
của dược liệu bao gồm các thông tin sau:
Mô tả hình thức của
dược liệu, kiểm tra bằng mắt thường và/hoặc bằng kính hiển vi; các thử nghiệm
định tính để xác định đúng dược liệu; định lượng thành phần có tác dụng điều
trị/hoặc chất đánh dấu; xác định hàm lượng các chất chiết được, tinh dầu; xác
định dư lượng hóa chất bảo vệ thực vật và giới hạn chấp nhận; các phép thử về
giới hạn tạp chất: tạp chất hữu cơ, tro, mất khối lượng do làm khô, kim loại
nặng, xác định độ nhiễm khuẩn.
Cơ sở phải tiến hành
đánh giá và định kỳ kiểm tra, xác định giới hạn tồn dư hóa chất bảo vệ thực
vật; trong trường hợp cần thiết phải đánh giá aflatoxin và tồn dư chất phóng
xạ.
6.2.5. Kiểm tra chất
lượng dược liệu, nguyên liệu:
a) Tất cả các dược liệu
đều phải được kiểm soát chặt chẽ về chất lượng ngay từ khi nhập kho. Việc kiểm
soát phải được thực hiện theo từng đơn vị bao gói dược liệu, tại các vị trí
khác nhau của bao gói bởi người có trình độ và có kinh nghiệm phù hợp về dược
liệu, thuốc dược liệu.
b) Phải có sẵn các mẫu
dược liệu đối chiếu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh: kiểm tra bằng cảm
quan, bằng kính hiển vi, và bằng các phương pháp hoá học khác nhau. Việc lấy mẫu
dược liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải được thực hiện
theo các quy trình đã được cơ sở phê duyệt và phải do các cá nhân có chuyên môn
và kinh nghiệm về dược liệu thực hiện.
c) Phải có hồ sơ ghi
chép, để chứng minh tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm cần
thiết đều đã được thực hiện theo quy trình, và bất kỳ sai lệch nào so với quy
trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ.
d) Phải ghi lại kết quả
kiểm tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các dược liệu, nguyên liệu, sản
phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Phải lưu giữ đủ lượng mẫu lưu
của dược liệu, nguyên liệu và thành phẩm cho từng lô sản xuất.
6.2.6. Sơ chế
a) Dược liệu phải được
kiểm tra và phân loại trước khi sơ chế. Công tác kiểm tra bao gồm: kiểm tra
bằng cảm quan để xác định đúng dược liệu, xem có bị lẫn các dược liệu khác hoặc
những bộ phận khác không đúng bộ phận dùng của dược liệu; đánh giá cảm quan
(hình dạng, kích cỡ, màu sắc, mùi, vị, mức độ hư hỏng, tỷ lệ vụn nát...), loại
tạp chất.
b) Phải có quy trình sơ
chế, xử lý dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý để đảm bảo việc xử lý
không làm ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu.
c) Tuỳ theo yêu cầu
từng loại dược liệu khác nhau mà áp dụng các phương pháp sơ chế, làm khô thích
hợp theo các cách như: làm khô dược liệu bằng cách phơi âm can (hong trong gió
ở chỗ mát và râm, tránh nắng trực tiếp); rải lớp mỏng trên khung phơi, trong
phòng hay nhà có lưới chắn; phơi nắng trực tiếp nếu thích hợp; sấy trong lò/phòng
hoặc máy sấy; rang hay sấy bằng lửa gián tiếp; nướng, đông khô;sấy bằng lò vi
sóng,thiết bị sấy hồng ngoại hoặc sấy dưới áp suất giảm. Nên khống chế nhiệt độ
và độ ẩm để tránh làm hỏng hoặc biến đổi các thành phần có hoạt tính sinh học.
d) Nếu sấy khô trong
nhà thì phải xác định thời gian, nhiệt độ sấy, độ ẩm và các điều kiện khác căn
cứ theo từng bộ phận cây thuốc (như lá, rễ, thân, vỏ hoa...) và các hợp phần
thiên nhiên dễ bay hơi như tinh dầu. Nên giới hạn nguồn nhiệt dùng để sấy khô
trực tiếp (dùng lửa), và giữ nhiệt độ dưới 60 °C. Nếu dùng những nguồn lửa khác
thì phải tránh việc các nhiên liệu và khói tiếp xúc với dược liệu.
đ) Phải xây dựng các
biện pháp loại bỏ các dược liệu sau khi chế biến nếu không đạt tiêu chuẩn chất
lượng.
6.2.7. Bảo quản dược
liệu
a) Phải theo dõi và ghi
chép đầy đủ điều kiện bảo quản; phải có các chú ý đặc biệt đối với các khu vực
bảo quản dược liệu, dịch chiết xuất, cồn thuốc và các dạng bào chế yêu cầu các điều
kiện bảo quản đặc biệt về nhiệt độ, độ ẩm, tránh ánh sáng.
b) Phải xây dựng và áp
dụng hệ thống nhãn theo dõi tình trạng dược liệu, nguyên liệu, bán thành phẩm
và thành phẩm, trong đó có các loại nhãn khác nhau dành cho biệt trữ, chấp nhận
và loại bỏ với các thông tin cần thiết gồm: tên nguyên liệu, số lô, số kiểm
nghiệm, ngày xuất/loại bỏ hoặc ngày thử nghiệm lại/ngày hết hạn.
c) Nhãn trên bao gói
dược liệu thô phải có các thông tin: tên dược liệu, tên latinh, bộ phận dùng,
nguồn gốc/xuất xứ (địa điểm nơi thu hái, nước xuất khẩu hoặc vùng xuất khẩu),
thời điểm thu hái, ngày nhập kho, số kiểm soát và/hoặc số hóa đơn.
d) Dược liệu sau khi sơ
chế phải được đóng gói trong bao bì kín có dán nhãn với các thông tin chính
như: tên cơ sở chế biến dược liệu, tên dược liệu, bộ phận dùng, số đăng ký lưu
hành (nếu có); nguồn gốc/xuất xứ; trọng lượng đóng gói; ngày sơ chế, chế biến,
đóng gói; điều kiện bảo quản; số lô kiểm soát; hạn sử dụng; tiêu chuẩn chất
lượng, độ ẩm (nếu có).
đ) Phải quy định tần
suất đảo kho, hong gió, phơi khô các loại dược liệu được bảo quản trong kho.
e) Việc xông thuốc bảo
quản dược liệu chỉ được áp dụng khi không còn biện pháp nào khác và phải có quy
định thời gian cách ly trước khi xuất sử dụng.
6.3. Nguyên liệu đóng
gói
6.3.1. Phải có các tiêu
chuẩn của bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với
các hoạt động tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
6.3.2. Việc mua, quản
lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực
hiện như đối với nguyên liệu ban đầu.
6.3.3. Các vật liệu
đóng gói, phải được bảo quản trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị
tiếp cận trái phép và được cấp phát dưới sự giám sát chặt chẽ.
6.3.4. Các loại nhãn
cắt rời đã in khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các thùng riêng đóng
kín để tránh nhầm lẫn. Chỉ có người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát
nguyên liệu bao gói theo một quy trình bằng văn bản đã được duyệt.
6.3.5. Mỗi lần giao
hàng hoặc mỗi lô bao bì trực tiếp hoặc bao bì in sẵn phải được quản lý theo lô
hoặc mã hóa bằng ký hiệu nhận dạng riêng để truy xuất được các thông tin về lô
sản phẩm.
6.3.6. Tất cả sản phẩm
và nguyên liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải được kiểm tra
về số lượng, nhận dạng, và đạt yêu cầu theo hướng dẫn đóng gói.
6.3.7. Bao bì tiếp xúc
trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng được phải đem huỷ và
việc huỷ bỏ này phải được lưu hồ sơ.
6.3.8. Cấp sạch môi trường
khu vực xử lý cuối cùng của bao bì có tiếp xúc trực tiếp với thuốc phải cùng là
cấp sạch môi trường khu vực chế biến thuốc.
Chương
VII
VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ SINH
7.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thực hiện
các nguyên tắc đảm bảo vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân trong suốt quá
trình sản xuất thuốc, bao gồm việc vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh cá nhân, vệ sinh
máy, thiết bị và dụng cụ, nguyên liệu bao gói, bao bì.
7.2. Vệ sinh cá nhân
7.2.1. Tất cả nhân
viên, trước khi nhận việc phải được khám sức khỏe và trong quá trình làm việc
phải được khám sức khỏe định kỳ, bao gồm các kiểm tra phù hợp có liên quan đến
công việc được giao.
7.2.2. Chỉ những người
có nhiệm vụ mới được vào khu vực sản xuất. Nhân viên làm việc trong bộ phận sản
xuất phải được đào tạo, tập huấn về thực hành đảm bảo các điều kiện vệ sinh nhà
xưởng, thiết bị, dụng cụ và vệ sinh cá nhân.
7.2.3. Phải có biện
pháp đảm bảo các nhân viên tuân thủ các quy định về vệ sinh cá nhân phù hợp với
các yêu cầu sản xuất và tính chất của dạng bào chế.
7.2.4. Bất cứ nhân viên
nào, khi có biểu hiện bị ốm hay có vết thương hở mà có thể ảnh hưởng bất lợi
tới chất lượng sản phẩm đều không được phép tham gia các công việc liên quan
đến xử lý nguyên liệu ban đầu, bao bì đóng gói, sản phẩm trung gian, thành phẩm
cho đến khi tình trạng sức khỏe được đánh giá là không còn nguy cơ nữa.
7.2.5. Nhân viên vận
hành phải trách việc tiếp xúc trực tiếp bằng tay với nguyên liệu đầu vào, sản
phẩm trung gian. Nếu không thể tránh được việc tiếp xúc trực tiếp bằng tay thì
phải sử dụng găng tay thích hợp.
7.2.6. Nhân viên phải
được trang bị đầy đủ trang phục bảo hộ lao động phù hợp, bao gồm cả chụp tóc và
giày, dép phù hợp cho từng công đoạn sản xuất, chế biến. Phải có biện pháp bảo
vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với các chất độc hại, các dược liệu có
khả năng gây dị ứng.
7.2.7. Trang phục bẩn
phải được để trong đồ đựng kín cho đến khi được giặt. Bảo hộ lao động sử dụng
cho nhân viên làm việc ở bộ phận sản xuất phải được giặt sạch.
7.2.8. Không được phép
hút thuốc, ăn, uống hoặc trồng cây cảnh, dự trữ thực phẩm, đồ uống và thuốc lá
cũng như thuốc chữa bệnh của cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng thử nghiệm,
bảo quản hay khu vực khác mà có thể gây ảnh hưởng xấu đến sản phẩm.
7.2.9. Phải có tủ có
khóa tại vị trí thích hợp để đựng quần áo và các vật dụng cá nhân. Hạn chế việc
đeo các đồ trang điểm, đồng hồ đeo tay và đồ trang sức nên cấm trong khu vực
sản xuất.
7.2.10. Khách thăm quan
hoặc nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên đưa vào khu vực sản xuất
và khu vực kiểm tra chất lượng. Nếu không thể tránh, phải hướng dẫn cụ thể việc
vệ sinh cá nhân và quần áo bảo hộ theo quy định và phải được giám sát chặt chẽ.
7.3. Vệ sinh nhà xưởng
7.3.1. Cơ sở phải xây
dựng quy trình, phương pháp vệ sinh nhà xưởng và thiết bị phù hợp với yêu cầu
của từng dạng bào chế. Quy trình vệ sinh phải chi tiết cụ thể phương pháp, dụng
cụ, vật liệu sử dụng để làm vệ sinh và phải định kỳ rà soát và được phê duyệt
bởi người có thẩm quyền tại cơ sở. Việc vệ sinh phải lưu hồ sơ đầy đủ.
7.3.2. Các dụng cụ sạch
sử dụng ở khu vực sản xuất phải không gây ra nguy cơ nhiễm bẩn. Các dụng cụ,
thùng đựng tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm phải có bề mặt nhẵn, dễ vệ sinh và
khử trùng.
7.3.3. Các tình trạng
liên quan đến nhà máy, thiết bị, con người có nguy cơ ảnh hưởng bất lợi đến sản
phẩm đều phải được báo cáo với người quản lý trực tiếp.
7.3.4. Phải có biện
pháp xử lý thường xuyên chất thải từ bộ phận sản xuất để đảm bảo vệ sinh cho
khu vực này. Chất thải phải được tập trung vào các thùng thích hợp để chuyển
đến các điểm thu gom đều đặn và thường xuyên, thùng đựng chất thải phải được
đánh dấu rõ ràng. Không được phép tích trữ các nguyên liệu thải loại trong khu
sản xuất.
7.3.5. Thuốc diệt
chuột, chất diệt côn trùng, chất chống nấm và vật liệu làm vệ sinh phải không
được làm nhiễm bẩn các trang thiết bị, nguyên vật liệu, nguyên liệu bao bì, sản
phẩm trung gian và thành phẩm.
7.3.6. Các động vật,
bao gồm cả động vật nuôi không được phép ở trong vùng lân cận của khu vực sản
xuất.
7.4. Vệ sinh thiết bị
7.4.1. Phải có các quy
trình hướng dẫn việc sản xuất, vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ sản xuất,
trong đó chỉ rõ: việc phân công trách nhiệm làm vệ sinh; lịch trình xác định
việc vệ sinh, bảo dưỡng thiết bị; phương pháp tiến hành; các thiết bị và nguyên
vật liệu được sử dụng; hướng dẫn việc bảo quản các thiết bị đã được vệ sinh
sạch khỏi bị nhiễm bẩn; kiểm soát tình trạng vệ sinh thiết bị trước khi sử
dụng. Các quy trình này phải được tuân thủ đầy đủ.
7.4.2. Các thiết bị và
dụng cụ phải được làm sạch cả bên trong và bên ngoài sau khi sử dụng theo các
quy trình đã phê duyệt. Thiết bị và dụng cụ sạch phải được bảo quản sạch sẽ và
phải kiểm tra độ sạch trước khi sử dụng. Phải có hồ sơ ghi lại việc thực hiện
vệ sinh, kiểm tra sau khi vệ sinh và trước khi sử dụng.
7.4.3. Phải bố trí khu
vực để làm vệ sinh và bảo quản các thiết bị, dụng cụ vệ sinh.
7.4.4. Phải xây dựng và
phê duyệt các quy trình vệ sinh và khử trùng thiết bị, dụng cụ, các đồ đựng sử
dụng trong việc sản xuất. Tối thiểu quy trình phải bao gồm các thông tin: Người
chịu trách nhiệm, thời gian, lịch trình, phương pháp thực hiện, trang thiết bị
và vật liệu sử dụng để làm vệ sinh; Phương pháp tháo dỡ hay lắp lại thiết bị;
Việc xác định loại bỏ lô sản xuất trước; Việc bảo vệ các trang thiết bị và dụng
cụ sạch tránh nhiễm bẩn trước khi sử dụng.
7.4.5. Bất kỳ bộ phận
nào bị thiếu như ốc vặn, lò xo, kẹp… phải được báo cáo và điều tra ngay lập
tức.
7.4.6. Nên sử dụng
phương pháp làm sạch ướt hoặc làm sạch bằng chân không. Hạn chế phương pháp sử
dụng máy nén khí, các vật liệu từ sợi và bàn chải để tránh nguy cơ nhiễm bẩn
sản phẩm.
7.4.7. Hồ sơ về việc vệ
sinh, và việc kiểm tra trước khi sử dụng phải được lưu lại.
Chương
VIII
SẢN XUẤT
8.1. Nguyên tắc
8.1.1. Cơ sở phải đảm
bảo các thao tác sản xuất được thực hiện theo quy trình đã đăng ký trong giấy
phép sản xuất và lưu hành thuốc.
8.1.2. Phải bố trí số
lượng nhân viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất
cả các thao tác chế biến. Các nhân viên phải mặc bảo hộ thích hợp để tiến hành
các thao tác chế biến. Việc sản xuất phải được thực hiện và giám sát bởi những
người có thẩm quyền. Chỉ những người có thẩm quyền mới được ra vào khu vực sản
xuất.
8.1.3. Các thao tác
trên các sản phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong
cùng phòng trừ khi không có nguy cơ nhầm lẫn hoặc nhiễm chéo.
8.1.4. Nguyên liệu ban
đầu và thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi tiếp nhận hoặc sản xuất, cho
đến khi được phép sử dụng và phân phối. Việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và
thành phẩm phải được thực hiện trong điều kiện phù hợp và sắp xếp theo một cách
có trật tự để cho phép việc phân tách lô và đảo kho. Nguyên liệu ban đầu phải
được kiểm tra để đảm bảo rằng nguyên liệu được giao nhận đúng và tránh nhầm
lẫn.
8.1.5. Việc xử lý
nguyên vật liệu và sản phẩm bao gồm tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản,
dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo
đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và phải được ghi chép lại. Các
sản phẩm trung gian được mua phải được xử lý khi giao nhận như là các nguyên
liệu ban đầu.
8.1.6. Việc sản xuất
phải thực hiện theo đúng quy trình hoặc hướng dẫn. Nếu có xảy ra sai lệch, thì
sai lệch đó phải được thực hiện theo quy trình đã duyệt. Sai lệch phải có sự
phê duyệt bằng văn bản của người có thẩm quyền. Phải tiến hành kiểm tra về sản
lượng và cân đối số lượng khi cần thiết để đảm bảo không có sự khác biệt so với
giới hạn cho phép.
8.1.7. Khi làm việc với
nguyên liệu và các sản phẩm khô, phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt để ngăn
chặn sự phát sinh và phân tán của bụi. Ở mỗi giai đoạn chế biến, sản phẩm và
nguyên liệu phải được bảo vệ khỏi nhiễm vi sinh và các tạp nhiễm khác.
8.2. Đề phòng nhiễm
chéo trong sản xuất
8.2.1. Phải có các biện
pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp để phòng tránh nguy cơ nhiễm chéo xảy ra do
thiếu kiểm soát sự phân tán bụi, khí, tiểu phân, hơi, bụi nước, hoặc vi sinh
vật từ các nguyên vật liệu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư chất bám
lại trên máy móc thiết bị, từ côn trùng xâm nhập, từ trang phục và cơ thể của
nhân viên vận hành…, cụ thể:
a) Sản xuất ở các khu
vực khép kín và riêng biệt hoặc sản xuất theo chiến dịch và sau đó vệ sinh theo
quy trình đã được thẩm định chặt chẽ;
b) Sử dụng các chốt gió
phù hợp, chênh lệch áp suất, hệ thống cấp và thải không khí;
c) Hạn chế tối đa nguy
cơ tạp nhiễm gây ra do sự tuần hoàn hoặc hồi lưu của không khí không qua xử lý
hoặc xử lý chưa đảm bảo;
d) Giữ quần áo bảo hộ
bên trong khu vực nơi sản xuất các sản phẩm có nguy cơ nhiễm chéo;
đ) Sử dụng các quy
trình làm vệ sinh và khử trùng đã được thẩm định; trang bị các trang phục bảo
hộ phù hợp ở các khu vực chế biến;
e) Sử dụng một “hệ
thống khép kín” trong sản xuất;
g) Kiểm tra dư lượng;
h) Sử dụng nhãn ghi
tình trạng sạch trên máy móc.
i) Quy định cụ thể cho
việc lấy mẫu, cân, pha trộn và việc xử lý các dược liệu thô có khả năng sinh
bụi.
k) Tiến hành kiểm tra
định kỳ các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo các quy
trình thao tác chuẩn.
8.2.2. Trước khi bắt
đầu chế biến, phải kiểm tra để đảm bảo máy móc, thiết bị và nơi sản xuất không
còn những sản phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô trước không sử
dụng cho quy trình chế biến hiện tại; máy móc, thiết bị phải sạch và phù hợp
cho mục đích sử dụng. Phải ghi chép lại việc kiểm tra này.
8.3. Sản phẩm trung gian
và bán thành phẩm
8.3.1. Phải có hệ thống
biệt trữ và xuất kho đối với bán thành phẩm và thành phẩm, bao gồm cả việc xác
định rõ ràng trạng thái của sản phẩm (biệt trữ, xuất xưởng, loại bỏ). Phải xây
dựng hệ thống và quy trình cho việc xử lý các nguyên liệu/sản phẩm trung gian/bán
thành phẩm/thành phẩm không đạt yêu cầu.
8.3.2. Các sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm nhập kho phải được xử lý khi nhận như đối với
nguyên liệu ban đầu.Tất cả các lần xuất sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
kể cả những lần xuất bổ sung theo yêu cầu của sản xuất phải có chứng từ đầy đủ.
8.3.3. Trước khi thực
hiện bất kỳ thao tác chế biến nào, phải kiểm tra độ sạch của khu vực làm việc
và máy móc thiết bị và đảm bảo không có các nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung
gian, sản phẩm dư, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết. Phải loại bỏ các nhãn
hoặc dấu hiệu phân biệt đã được sử dụng trước đó.
8.3.4. Tất cả nguyên
vật liệu, các thùng chứa sản phẩm trung gian và thiết bị chính được sử dụng tại
mọi thời điểm trong quá trình sản xuất phải được dán nhãn. Phải có thùng chứa
dùng cho các thao tác phân loại và lựa chọn thuốc thô đã được làm sạch. Bề mặt
của các thùng chứa phải nhẵn, phẳng và dễ vệ sinh.
8.3.5. Sản lượng cuối
cùng của từng lô sản xuất phải được ghi lại và kiểm tra, đối chiếu với hiệu
suất lý thuyết. Trong trường hợp có sự thay đổi đáng kể, phải tiến hành điều
tra nguyên nhân trước khi xuất xưởng hoặc tiếp tục xử lý.
8.3.6. Các sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm chờ đóng gói phải được biệt trữ để chờ kiểm tra
chất lượng trước khi tiến hành các công đoạn tiếp theo.
8.4. Kiểm soát trong
quá trình sản xuất
8.4.1. Phải tiến hành
việc kiểm tra, kiểm soát và ghi lại tất cả các kết quả kiểm tra trong quá trình
sản xuất và kiểm soát môi trường theo đúng quy trình sản xuất và hồ sơ lô.
8.4.2. Môi trường và
các điều kiện sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến
đều phải được kiểm tra trước khi sử dụng.
8.4.3. Các quá trình
sản xuất có khả năng sinh bụi như: cân, dập viên, đóng nang, đóng túi phải có
biện pháp khư trú bụi và hạn chế sự phát tán của bụi.
8.4.4. Phải thực hiện
việc kiểm tra, kiểm soát thường xuyên các thông số của sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm ở các công đoạn trọng yếu của quá trình sản xuất: độ ẩm của cốm,
khối lượng viên, độ rã, độ cứng, độ kín của vỉ, pH dung dịch, độ đồng nhất
thuốc kem, mỡ… Việc kiểm tra, kiểm soát phải được lưu hồ sơ. Các sản phẩm trung
gian/bán thành phẩm sử dụng cho kiểm việc kiểm soát trong quá trình phải được
hủy đúng cách.
8.4.5. Các vỏ nang rỗng
phải được bảo quản trong những điều kiện tránh bị khô và nứt hoặc tránh được
những tác động của độ ẩm.
8.4.6. Mực dùng để in
các viên bao và viên nang phải là phẩm màu thực phẩm và được coi như nguyên
liệu sản xuất.
8.4.7. Các chất lỏng
hoặc kem và thuốc bôi phải được sản xuất theo phương pháp và điều kiện tránh
được sự ô nhiễm của vi khuẩn và các loại ô nhiễm khác. Nếu có thể, việc sản
xuất, vận chuyển các chất lỏng hoặc kem, thuốc bột được thực hiện trong hệ
thống kín.
8.4.8. Các công đoạn
sản xuất thực hiện đối với nguyên liệu thô như sấy khô, nghiền và sàng lọc,
loại bỏ các vật liệu lạ bao gồm cả thời gian sấy, nhiệt độ sấy và các phương
pháp được sử dụng để kiểm soát tỷ lệ vụn nát hoặc kích thước hạt phải được mô
tả trong hướng dẫn sản xuất.
8.4.9. Phải kiểm tra để
đảm bảo rằng các ống dẫn và các máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ
khu vực này sang khu vực kia được tiếp nối đúng cách.
8.5. Dán nhãn, đóng gói
8.5.1. Phải có các biện
pháp để đảm bảo việc đóng gói được thực hiện nhanh chóng và giảm thiểu nguy cơ
nhiễm chéo hay nhầm lẫn hoặc thay thế đối với các hoạt động dán nhãn và đóng
gói. Phải có phân cách cơ học để phòng tránh sự nhầm lẫn của sản phẩm và bao bì
đóng gói khi thực hiện việc đóng gói các sản phẩm khác nhau trong khu vực đóng
gói. Tên sản phẩm và số lô phải hiển thị ở khu vực đang thực hiện công đoạn
đóng gói sản phẩm.
8.5.2. Phải dọn quang
dây chuyền trước khi thực hiện hoạt động đóng gói để đảm bảo không có bất kỳ
sản phẩm, vật liệu, tài liệu sử dụng trước đó không cần thiết cho các hoạt động
hiện tại còn sót lại trên dây chuyền.
8.5.3. Các mẫu nhãn và mẫu
của bao bì đã được in ấn phải được lưu trong hồ sơ lô. Có các khu vực biệt trữ
riêng biệt và an toàn cho các thành phẩm chờ cho phép xuất xưởng.
8.5.4. Hoạt động in (ví
dụ đối với số lô, hạn dùng) phải được thực hiện độc lập hoặc trong quá trình
đóng gói và phải được kiểm tra, ghi lại. Việc in ấn bằng tay phải được kiểm tra
chặt chẽ.
8.5.5. Các sản phẩm và
vật liệu đóng gói được sử dụng phải được kiểm tra khi giao hàng cho các bộ phận
đóng gói đảm bảo về số lượng và đúng chủng loại.
8.5.6. Các thông tin
được in ấn và dập nổi trên bao bì phải dễ dàng nhận thấy và có khả năng chống
phai màu hoặc tẩy xóa.
8.5.7. Phải kiểm soát
trong quá trình để đảm bảo người đọc mã số điện tử, đếm nhãn hoặc thiết bị
tương tự đang hoạt động một cách chính xác. Phải kiểm soát chặt chẽ đối với
việc sử dụng nhãn cắt và khi thực hiện việc in ấn bao bì ở ngoài. Việc sử dụng
nhãn cuốn sẽ hạn chế sự nhầm lẫn hơn nhãn cắt.
8.5.8. Việc kiểm soát
trong quá trình đóng gói tối thiểu phải bao gồm: hình thức của bao bì; bao bì
đã sử dụng đúng với sản phẩm; độ chính xác của việc in ấn; hoạt động chuẩn xác
của dây chuyền.
8.5.9. Mẫu được lấy ra
khỏi dây chuyền đóng gói không nên trả lại. Các mẫu sản phẩm có bất thường chỉ
được đưa lại vào dây chuyền sản xuất sau khi được kiểm tra, xem xét và phê
duyệt bởi người có thẩm quyền của người có thẩm quyền.
8.5.10. Bất kỳ sự khác
biệt đáng kể hoặc bất thường trong quá trình đối chiếu sản phẩm trung gian và
nguyên liệu bao bì in ấn và số lượng đơn vị sản xuất phải được điều tra và được
giải thích một cách thích đáng trước khi xuất xưởng.
8.5.11. Phải thiết lập
quy trình hủy bỏ hoặc trả lại kho đối với các bao bì đã in sẵn hoặc đã mã hóa
số lô. Việc tiêu hủy hoặc trả lại phải được ghi lại.
8.6. Thành phẩm
8.6.1. Thành phẩm phải
được quản lý cách ly cho đến khi được phép xuất xưởng theo các điều kiện đã
được thiết lập của nhà sản xuất.
8.6.2. Thành phẩm và hồ
sơ phải được kiểm tra và đánh giá trước khi xuất xưởng sản phẩm.
8.6.3. Sau khi xuất xưởng,
thành phẩm phải được bảo quản ở kho theo đúng điều kiện bảo quản ghi trên nhãn.
8.7. Bảo quản và phân
phối
8.7.1. Phải xây dựng
các quy trình cho việc bảo quản thành phẩm xuất xưởng. Phải có các hồ sơ cho
phép xác định nhanh tất cả các khách hàng đã mua thành phẩm của một lô/mẻ xác
định trong đó chỉ rõ thời gian xuất, số lượng, quy cách đóng gói và gửi hàng
của từng lô sản phẩm cho khách hàng.
8.7.2. Phải lưu trữ các
ghi chép về thời gian bảo quản, nhiệt độ và các điều kiện bảo quản khác trước
khi phân phối.
8.8. Sản phẩm loại bỏ,
tái chế và trả lại
8.8.1. Các sản phẩm bị
loại bỏ phải được dán nhãn và biệt trữ riêng. Chúng phải được trả lại cho nhà
cung cấp hoặc, nếu phù hợp, tái chế hoặc tiêu hủy. Việc trả lại nhà cung cấp,
tái chế, hoặc tiêu hủy nguyên vật liệu phải được sự chấp thuận bởi người có
thẩm quyền và ghi lại.
8.8.2. Việc tái chế
phải hạn chế và chỉ được thực hiện nếu chất lượng của thành phẩm không bị ảnh
hưởng và sản phẩm tái chế vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng. Việc tái chế phải được
thực hiện theo một quy trình xác định sau khi đánh giá các rủi ro liên quan và
phải được ghi lại.
8.8.3. Phải xây dựng
quy định kết hợp dư phẩm của lô trước vào các công đoạn sản xuất của lô sau
cùng sản phẩm dựa trên việc đánh giá các rủi ro liên quan, bao gồm cả việc ảnh
hưởng hạn sử dụng của sản phẩm. Việc sử dụng dư phẩm phải được ghi lại.
8.8.4. Trong trường hợp
cần thiết, nên thực hiện thêm phép thử đối với sản phẩm được tái chế hoặc có sử
dụng dư phẩm trong sản xuất
8.8.5. Sản phẩm trả về
từ thị trường đã nằm ngoài sự kiểm soát của nhà sản xuất phải được huỷ bỏ trừ
khi hoàn toàn không có nghi ngờ chất lượng. Việc xem xét để bán lại, ghi nhãn
lại hoặc tái chế ở lô tiếp theo chỉ được thực hiện sau khi đã được bộ phận Quản
lý chất lượng đánh giá theo quy trình đã xây dựng. Việc đánh giá phải bao gồm
các điều kiện bảo quản, lịch sử của sản phẩm, khoảng thời gian kể từ khi xuất
xưởng. Trong trường hợp nghi ngờ về chất lượng của sản phẩm, không được thực
hiện việc tái chế. Các hoạt động liên quan đến việc tái chế sản phẩm phải được
ghi lại.
Chương
IX
HỒ SƠ TÀI LIỆU
9.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thiết lập hệ
thống hồ sơ tài liệu để xác định công thức sản xuất và các hướng dẫn sản xuất,
các tiêu chuẩn cho tất cả các nguyên liệu, thành phẩm và quy trình kiểm tra
chất lượng; để đảm bảo tất cả nhân viên có liên quan đến sản xuất đều hiểu và
thực hiện đúng ; đảm bảo người được uỷ quyền có đầy đủ tất cả các thông tin cần
thiết khi quyết định cho xuất một lô thuốc ra thị trường; hồ sơ tài liệu phải
đảm bảo việc truy tìm nguồn gốc.
9.2. Yêu cầu chung
9.2.1. Hồ sơ tài liệu
phải được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ
tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và giấy
phép lưu hành sản phẩm.
9.2.2. Hồ sơ tài liệu
phải được người có thẩm quyền phê duyệt, ký và ghi ngày tháng. Không được thay
đổi hồ sơ tài liệu khi chưa được phép.
9.2.3. Hồ sơ tài liệu
phải có nội dung rõ ràng, có đầy đủ các thông tin cần thiết, nhưng không thừa
các dữ liệu; tiêu đề, bản chất và mục đích của tài liệu phải được đề cập. Phải
trình bày một cách có trật tự và để dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải
rõ ràng và dễ đọc. Tài liệu làm việc được sao chụp từ tài liệu gốc phải không
được có sai khác trong quá trình sao chụp.
9.2.4. Phải thường
xuyên rà soát và cập nhật hồ sơ tài liệu và bất kỳ sự sửa đổi nào cũng phải có
sự ủy quyền chính thức. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, phải có cách thức
ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ đã được thay thế. Những tài liệu
thay thế phải được lưu lại trong một khoảng thời gian phù hợp.
9.2.5. Những hồ sơ tài
liệu đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không
tẩy xoá được. Phải có đủ chỗ trống để nhập số liệu đó.
9.2.6. Bất kỳ sự sửa
đổi nào về dữ liệu trong hồ sơ phải được ký và ghi rõ ngày thay đổi; sự thay
đổi phải cho phép đọc được các thông tin ban đầu (không ghi đè). Khi phải ghi
lại lý do của việc thay đổi.
9.2.7. Hồ sơ phải được
lập hoặc hoàn thành ngay thời điểm hành động được thực hiện và đảm bảo tất cả
các hoạt động liên quan đến việc sản xuất sản phẩm phải đầy đủ để cho phép việc
điều tra, truy tìm nguồn gốc các sai lệch, các sản phẩm bị lỗi.
9.2.8. Hồ sơ sản xuất
và các mẫu lưu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm phải được lưu giữ ít nhất
1 năm sau ngày hết hạn, đối với dược liệu phải đánh giá chất lượng và độ ổn
định của dược liệu để đưa ra thời hạn lưu phù hợp và không dưới 1 năm.
9.2.9. Hồ sơ sản xuất
các bán thành phẩm được sử dụng chung cho nhiều sản phẩm cần chỉ rõ đường dẫn
để xem xét hồ sơ gốc khi cần thiết.
9.2.10. Dữ liệu có thể
được ghi lại bằng hệ thống xử lý số liệu điện tử, bằng hình ảnh hoặc các phương
tiện đáng tin cậy khác, tuy nhiên phải có quy trình chi tiết liên quan đến hệ
thống được sử dụng và độ chính xác của số liệu ghi chép phải được kiểm tra. Nếu
hồ sơ tài liệu được xử lý bằng phương pháp xử lý số liệu điện tử, chỉ những
người có thẩm quyền mới được phép truy cập hoặc sửa đổi số liệu trong máy tính,
và luôn phải có hồ sơ ghi lại các thay đổi đó; phải hạn chế truy cập bằng cách
sử dụng mật khẩu hoặc các biện pháp khác và việc nhập các số liệu quan trọng
phải được kiểm tra một cách độc lập. Hồ sơ lô sản xuất lưu trên máy tính phải
được bảo vệ bằng cách sao lại sang băng từ, vi phim, in ra giấy, hoặc các biện
pháp khác. Trong thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi cần truy
cập.
9.3. Nhãn
9.3.1. Nhãn dùng cho
bao bì, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và phải theo mẫu
chung thống nhất của cơ sở và phù hợp với quy định. Bên cạnh chữ viết trên
nhãn, có thể sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng của nguyên liệu, máy móc, thiết
bị (ví dụ đang biệt trữ, đã được chấp nhận, bị loại hoặc sạch).
9.3.2. Tất cả thuốc
thành phẩm đều phải được nhận dạng và dán nhãn theo quy định hiện hành về ghi
nhãn thuốc.
9.3.3. Đối với chất
chuẩn, nhãn và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày sản
xuất, ngày hết hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm soát
nếu có.
9.4. Hồ sơ về tiêu
chuẩn chất lượng
9.4.1. Các nguyên liệu
ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm phải có đầy đủ tiêu
chuẩn và phương pháp phân tích, kiểm nghiệm. Các nguyên liệu ban đầu phải có
tiêu chuẩn phù hợp với các Dược điển, tiêu chuẩn cơ sở và các quy định về chất
lượng, vệ sinh theo quy định của Bộ Y tế. Bất kỳ hồ sơ tài liệu nào liên quan
đến hồ sơ lô sản xuất phải được lưu giữ ít nhất 1 năm sau khi sản phẩm hết hạn.
9.4.2. Tiêu chuẩn chất
lượng phải được phê duyệt đúng quy định, ghi ngày tháng phê duyệt và phải có
các thông tin: tên và mã số nội bộ, mô tả cảm quan, các yêu cầu về định tính,
định lượng và giới hạn tương ứng, tài liệu tham khảo. Tiêu chuẩn chất lượng có
thể có thêm các thông tin khác như: nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên
vật liệu, mẫu bao bì có in ấn, hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham
chiếu đến quy trình thực hiện, điều kiện bảo quản và các thận trọng, thời hạn
bảo quản tối đa trước khi kiểm nghiệm lại, hạn dùng.
9.4.3. Tiêu chuẩn đối
với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
a) Nguyên liệu ban đầu
sử dụng cho thuốc dược liệu phải được sản xuất tuân theo các yêu cầu của giấy
phép lưu hành sản phẩm. Phải có đầy đủ hồ sơ về việc đánh giá nhà cung cấp
nguyên liệu ban đầu được thực hiện bởi nhà sản xuất hoặc đại diện của nhà sản
xuất. Nhà sản xuất phải đảm bảo rằng nhà cung cấp nguyên liệu ban đầu đáp ứng
các tiêu chuẩn yêu cầu.
b) Nguyên liệu bao gói
trực tiếp với thuốc phải đạt tiêu chuẩn theo quy định và phải tương thích với
nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên liệu phải được kiểm tra về
tiêu chuẩn chất lượng, các sai khác và tính chính xác của các dấu hiệu nhận
dạng.
c) Hồ sơ tài liệu mô tả
quy trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định lượng lại
mỗi nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng.
9.4.4. Tiêu chuẩn đối
với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
Phải có hồ sơ về tiêu
chuẩn đối với thành phẩm và các sản phẩm trung gian (được mua/gửi đi hoặc nếu
số liệu thu được từ sản phẩm trung gian được dùng để đánh giá thành phẩm). Các
tiêu chuẩn phải tương tự như các tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu hoặc thành
phẩm.
9.4.5. Tiêu chuẩn thành
phẩm
a) Tiêu chuẩn thành
phẩm phải có các thông tin chính gồm: tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có; tên
thành phần/hoạt chất; công thức hoặc tham chiếu công thức; mô tả dạng bào chế
và đóng gói; yêu cầu về định tính và định lượng, giới hạn cho phép; điều kiện
bảo quản và các thận trọng nếu có; hạn sử dụng.
b) Tiêu chuẩn thành
phẩm phải có các phép thử cho các thành phần hoạt chất có thể định tính và định
lượng được trong các phép thử kiểm tra chất lượng thành phẩm. Phải có các phép
thử xác định giới hạn cho phép của dư chất các chất được sử dụng để bảo quản,
tẩy rửa (nếu có) và các phụ liệu tham gia vào quá trình chế biến dược liệu.
c) Ngoài ra, tiêu chuẩn
thành phẩm phải có các phép thử cho các chỉ tiêu liên quan khác theo từng yêu
cầu của mỗi dạng bào chế, như: hình thức bên ngoài như màu sắc, mùi vị, kích
thước và kết cấu; độ đồng đều khối lượng, thời gian tan rã, độ cứng (đối với
thuốc viên); độ trong, độ nhớt (đối với dung dịch); độ đồng nhất (đối với thuốc
mỡ, thuốc kem); mất khối lượng do sấy khô hay hàm lượng nước; độ nhiễm khuẩn...
9.5. Hồ sơ sản xuất
Cơ sở phải xây dựng
công thức gốc và quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm
và mỗi cỡ lô sản xuất.
9.5.1. Công thức gốc
Công thức gốc phải có
thông tin: tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn;
mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô; danh mục các nguyên liệu ban đầu được
sử dụng (tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu
tham khảo thống nhất cho loại nguyên liệu đó (phải nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi
trong quá trình chế biến); công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho
phép, sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có.
9.5.2. Quy trình pha
chế
a) Quy trình pha chế
phải có thông tin: địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu; các phương
pháp, hoặc tham chiếu phương pháp được sử dụng để chuẩn bị và vận hành các máy
móc, thiết bị quan trọng (ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay đổi sản
phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, khử trùng, sử dụng); hướng dẫn chế biến chi tiết
lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra nguyên liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các
nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ); hướng dẫn đối với các kiểm tra
trong quá trình sản xuất và các giới hạn tương ứng; quy định về bảo quản sản
phẩm, kể cả bao bì, nhãn; các điều phải thận trọng khi sản xuất.
b) Phải thiết lập các
hướng dẫn pha chế trong đó liệt kê các thao tác để xử lý dược liệu, như sấy
khô, thái, nghiền nhỏ, rây…; phải quy định nhiệt độ và thời gian cần thiết cho
quá trình sấy khô, và phương pháp được sử dụng để kiểm tra các tạp kim loại.
c) Các hướng dẫn phải
ghi rõ các bước và các thông số vận hành của quá trình trộn, các bước điều
chỉnh để đạt hàm lượng các thành phần hoạt chất có tác dụng dược lý và đảm bảo
sự đồng nhất của lô sau khi trộn; phải quy định việc ghi chép các thông số
trong quá trình trộn.
d) Phải có hướng dẫn về
sàng lọc hoặc phương pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi
tiết quy trình được sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với phương pháp
xác định mức độ của các tạp nhiễm này.
e) Đối với việc sản
xuất các chế phẩm cao từ dược liệu, các hướng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc
dung môi được sử dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình
chiết, và bất cứ phương pháp cô đặc nào.
9.5.3. Hồ sơ lô sản
xuất
a) Phải thiết lập hồ sơ
cho mỗi lô sản xuất, trong đó chỉ rõ: tên, nồng độ, hàm lượng của sản phẩm;
ngày sản xuất; Số lô, mẻ; công thức đầy đủ của lô/mẻ; các SOP được sử dụng và
ghi chép lại từng công đoạn đã tiến hành, tất cả các thiết bị chính được sử
dụng, tất cả các mẫu, kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, kết quả kiểm
tra điều kiện môi trường, kiểm tra thiết bị trước khi bắt đầu và trong quá
trình sản xuất, đóng gói và lưu mẫu nhãn trên bao bì cuối cùng.
b) Phải lưu giữ hồ sơ
chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần liên quan
trong tiêu chuẩn gốc đã được phê duyệt. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ phải được
thiết kế đảm bảo tránh các sai sót. (nên sao chụp lại hoặc dùng các chương
trình máy tính đã được thẩm định, tránh việc chép lại bằng thủ công các tài
liệu đã được duyệt).
c) Đối với giai đoạn
sản xuất thành phẩm, phải có hồ sơ cho tất cả nguyên liệu được sử dụng; tất cả
các quy trình thao tác chuẩn; mỗi lô và/hoặc mỗi mẻ chế biến và phân phối; tất
cả các thiết bị, bao gồm cả việc vận hành, vệ sinh, bảo dưỡng và thẩm định; vệ
sinh, bảo dưỡng và kiểm soát môi trường của khu vực sản xuất.
d) Hồ sơ lô phải được
giữ tại nơi làm việc trong quá trình pha chế. Phải theo dõi các thông tin sau vào
thời điểm tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ lô phải được
người chịu trách nhiệm pha chế ký tên chỉ rõ ngày tháng, tên sản phẩm; số lô
đang sản xuất:
- Ngày và giờ bắt đầu,
ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc
sản xuất;
- Tên người chịu trách
nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất;
- Chữ ký tắt của nhân
viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và người kiểm tra mỗi thao tác;
- Số lô và/hoặc số kiểm
soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô
và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
- Bất kỳ thao tác chế
biến liên có quan nào, và các máy móc thiết bị chính được sử dụng;
- Các hoạt động kiểm
tra trong quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện và
kết quả;
- Sản lượng từng công
đoạn sản xuất và những nhận xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa so
với sản lượng dự kiến;
- Ghi chú về những sự
cố đặc biệt, ghi lại chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức
gốc.
e) Tất cả các hồ sơ
phải ghi rõ thời gian và được ký bởi người chịu trách nhiệm tiến hành công
việc, đối với các thao tác quan trọng, phải có cả chữ ký của người giám sát và
phải được giữ tại nơi làm việc trong toàn bộ quá trình hoạt động. Hồ sơ phải được
lưu giữ để sẵn sàng cho việc thanh tra ít nhất 2 năm sau khi hết hạn dùng của
lô thuốc.
9.5.4. Hướng dẫn đóng
gói
Phải xây dựng công thức
gốc và quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm, cỡ lô và
quy cách đóng gói. Hướng dẫn đóng gói phải bao gồm các thông tin:
a) Tên của sản phẩm;
b) Dạng bào chế, hàm
lượng;
c) Quy cách đóng gói
bao gồm số lượng, khối lượng hoặc thể tích của sản phẩm trong bao bì ngoài
cùng;
d) Danh mục đầy đủ tất
cả các nguyên vật liệu bao gói cần sử dụng cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số
lượng, kích cỡ, dạng, mã tham chiếu đến tiêu chuẩn của nguyên vật liệu bao gói;
e) Bản sao của mẫu bao
bì in ấn trên đó thể hiện vị trí ghi số lô và hạn dùng;
f) Các thận trọng trong
quá trình thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm
đảm bảo đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói;
g) Mô tả thao tác đóng
gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng và máy móc thiết bị sử dụng;
h) Chi tiết những lần
kiểm tra trong quá trình đóng gói, bao gồm hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho
phép.
9.5.5. Hồ sơ lô đóng
gói
a) Hồ sơ lô đóng gói lô
cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế biến phải được lưu giữ, trong đó phải
ghi lại cả việc kiểm tra để đảm bảo máy móc, thiết bị và khu vực đóng gói không
còn sản phẩm đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết
cho thao tác đóng gói hiện tại, máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục
đích sử dụng.
b) Trong quá trình thực
hiện việc đóng gói, phải ghi rõ các thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện
mỗi thao tác, ngày và tên người thực hiện và người chịu trách nhiệm:
- Tên sản phẩm, số lô,
lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến,
lượng thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
- Ngày và giờ thực hiện
thao tác đóng gói;
- Tên người chịu trách
nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói;
- Chữ ký tắt của nhân
viên vận hành ở các bước chính;
- Các kiểm tra nhận
dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm
tra trong quá trình đóng gói;
- Chi tiết các thao tác
đóng gói đã thực hiện, máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng, và
nếu cần, các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói, hoặc hồ sơ ghi
lại việc trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo quản;
- Lưu lại mẫu bao bì in
sẵn, kể cả mẫu được duyệt để in, việc kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối
với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào;
- Ghi chú về bất kỳ sự
cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết các sai lệch so với hướng dẫn đóng gói, có
văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền;
- Số lượng và số tham
khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng
gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm có được để có
thể đối chiếu đầy đủ.
9.6. Quy trình và hồ sơ
ghi chép
9.6.1. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại đối với mỗi thao tác đã tiến hành hoặc
các kết luận đối với:
a) Việc lắp đặt và thẩm
định máy móc thiết bị;
b) Các thiết bị phân
tích và việc hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
c) Việc bảo dưỡng, làm
vệ sinh và khử trùng;
d) Các vấn đề nhân sự:
bao gồm cả trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh;
đ) Việc theo dõi môi
trường;
e) Việc kiểm soát côn
trùng;
g) Khiếu nại;
h) Thu hồi;
i) Những trường hợp bị
trả lại.
9.6.2. Phải có quy
trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật
liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn. Hồ sơ tiếp nhận phải có các thông
tin:
a) Tên nguyên vật liệu
trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
b) Tên nội bộ và/hoặc
mã nguyên vật liệu nếu có;
c) Ngày nhận;
d) Tên nhà cung cấp,
tên nhà sản xuất;
đ) Số lô hoặc số tham
khảo của nhà sản xuất;
e) Tổng khối lượng, và
số thùng hàng đã nhận;
g) Số lô nội bộ quy
định sau khi nhận;
h) Bất kỳ nhận xét có
liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng...)
9.6.3. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban
đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp.
9.6.4. Phải có quy
trình thao tác chuẩn hướng việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền
lấy mẫu. Hướng dẫn lấy mẫu phải có các thông tin:
a) Phương pháp lấy mẫu
và kế hoạch lấy mẫu;
b) Dụng cụ lấy mẫu;
c) Các thận trọng phải
chú ý để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật
liệu;
d) Lượng mẫu cần lấy;
đ) Hướng dẫn việc chia
nhỏ mẫu khi cần thiết;
e) Loại bao bì dùng
đựng mẫu, bao bì này dùng cho lấy mẫu vô trùng hay lấy mẫu thông thường và việc
dán nhãn;
g) Các thận trọng phải
chú ý, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu vô trùng độc hại.
9.6.5. Phải xây dựng
quy trình mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ) để đảm bảo mỗi lô sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm đều được nhận dạng bằng một mã số đặc
trưng riêng. Quy trình này phải đảm bảo:
a) Việc đánh số lô áp
dụng cho công đoạn chế biến và công đoạn đóng gói phải tương ứng với nhau.
b) Không sử dụng trùng
lặp cùng một số lô, điều này áp dụng cho cả việc tái chế;
9.6.6. Phải có quy
trình hướng dẫn việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, sử dụng, vệ sinh cho mỗi
loại thiết bị và dụng cụ, các quy trình này phải được để gần máy móc thiết bị.
Việc thực hiện phải được lưu hồ sơ nêu rõ ngày tháng và tên người thực hiện
những công việc đó.
9.6.7. Phải có quy
trình duyệt xuất hoặc loại bỏ đối với nguyên vật liệu và sản phẩm, đặc biệt đối
với việc xuất thành phẩm ra thị trường của người được uỷ quyền. Hồ sơ sổ sách
về việc phân phối mỗi lô sản phẩm phải được lưu lại theo trật tự để đảm bảo
truy tìm được khi cần thiết.
Chương
X
KIỂM
TRA CHẤT LƯỢNG
10.1. Nguyên tắc
Kiểm tra chất lượng là
một phần của GMP liên quan đến lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng và thử nghiệm
đồng thời cũng liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình xét
duyệt xuất xưởng sản phẩm để đảm bảo các phép thử liên quan cần thiết đã được
thực hiện. Nguyên vật liệu không được xuất để sử dụng, sản phẩm không được bán
hay cung cấp cho đến khi sản phẩm được đánh giá là đạt chất lượng. Kiểm tra
chất lượng không chỉ bó hẹp trong các hoạt động của phòng thử nghiệm, mà bao
gồm mọi quyết định liên quan đến chất lượng sản phẩm.
Mỗi nhà sản xuất đều
phải có bộ phận kiểm tra chất lượng. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc lập
với bộ phận sản xuất và các bộ phận khác. Các yêu cầu cơ bản của kiểm tra chất
lượng bao gồm:
10.1.1. Phải có đủ
trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được phê duyệt cho việc lấy
mẫu, kiểm tra và thử nghiệm đối với các nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu
bao gói, sản phẩm trung gian, thành phẩm và cho việc theo dõi điều kiện môi
trường theo yêu cầu của GMP;
10.1.2. Việc lấy mẫu
các nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian và thành
phẩm phải được thực hiện bởi nhân viên được giao nhiệm vụ lấy mẫu và phải tiến
hành theo phương pháp đã được bộ phận kiểm tra chất lượng phê duyệt;
10.1.3. Các phương pháp
phân tích phải được thẩm định;
10.1.4. Phải lưu hồ sơ
ghi chép việc thực hiện tất cả các bước lấy mẫu, kiểm tra và thử nghiệm. Bất cứ
sai lệch nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra;
10.1.5. Thành phẩm phải
chứa các hoạt chất với thành phần và hàm lượng đúng như giấy phép lưu hành sản
phẩm, đạt yêu cầu chất lượng quy định, được đóng trong bao bì phù hợp và dán
nhãn đúng;
10.1.6. Phải lưu lại
kết quả kiểm tra chất lượng; việc kiểm nghiệm các nguyên liệu, sản phẩm trung
gian, và thành phẩm để chứng minh việc thực hiện theo đúng tiêu chuẩn chất
lượng.
10.1.7. Không được bán
hay cung cấp thuốc trước khi người được ủy quyền chứng nhận lô sản phẩm đạt yêu
cầu chất lượng theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm. Việc đánh giá sản phẩm
phải bao gồm cả việc rà soát và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản xuất có liên
quan và việc đánh giá những sai lệch so với quy trình quy định;
10.1.8. Phải lưu đủ
lượng mẫu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm để có mẫu kiểm nghiệm sau này
nếu cần thiết; mẫu lưu thành phẩm phải được giữ trong bao bì đóng gói cuối
cùng, ngoại trừ trường hợp bao bì đó có kích cỡ quá lớn, trong trường hợp đó có
thể sử dụng bao bì đóng gói tương đương với hệ thống bao gói bán trên thị
trường.
10.2. Quy định chung
10.2.1. Kiểm tra chất lượng
bao gồm các hoạt động liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn, kiểm nghiệm, tổ
chức, hồ sơ tài liệu và quy trình xuất xưởng để đảm bảo các việc thực hiện các
phép thử cần thiết và chỉ xuất cho sử dụng các nguyên vật liệu và xuất xưởng
các sản phẩm đã được đánh giá là đạt chất lượng.
10.2.2. Bộ phận kiểm
tra và kiểm nghiệm thuốc và nguyên liệu làm thuốc phải được trang bị phù hợp
với quy mô sản xuất tại cơ sở, phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc quyền
quản lý của một người có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm phù hợp, người này
có thể điều hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm.
10.2.3. Bộ phận kiểm
tra chất lượng phải có đủ trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình
được phê duyệt để thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu
ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành
phẩm.
10.2.4. Đối với các cơ
sở sản xuất chưa thành lập được bộ phận kiểm nghiệm thuốc hoặc đã thành lập
được bộ phận kiểm nghiệm thuốc nhưng chưa kiểm nghiệm được hết các chỉ tiêu
chất lượng thì phải gửi mẫu và ký hợp đồng kiểm nghiệm thuốc đến các đơn vị có
đủ điều kiện và có chức năng kiểm nghiệm thuốc để thực hiện. Các phiếu kiểm
nghiệm phải được lưu trong hồ sơ của từng lô sản phẩm xuất xưởng.
10.2.5. Cơ sở sản xuất
thuốc dược liệu phải thực hiện việc kiểm nghiệm từng lô sản phẩm, chỉ khi đạt
chất lượng theo tiêu chuẩn đã đăng ký mới được phép xuất xưởng. Việc đánh giá
thành phẩm phải tính đến mọi yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết
quả kiểm tra trong quá trình, hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân
thủ các tiêu chuẩn của thành phẩm, và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng.
10.2.6. Bộ phận kiểm
tra chất lượng có thể thực hiện các nhiệm vụ khác như: xây dựng, thẩm định và
thực hiện các quy trình kiểm tra chất lượng, bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc
ghi nhãn chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và sản phẩm, đảm bảo việc
theo dõi độ ổn định của hoạt chất và sản phẩm, tham gia điều tra những khiếu
nại liên quan đến chất lượng sản phẩm, và tham gia giám sát môi trường. Tất cả
các hoạt động này đều phải được thực hiện theo chức năng, nhiệm vụ được phân
công bằng văn bản.
10.3. Nhân sự
10.3.1. Nhân viên kiểm
tra chất lượng của bộ phận kiểm tra chất lượng phải có chuyên môn sâu về các
sản phẩm thuốc dược liệu để tiến hành các phép thử định tính, kiểm tra sự giả
mạo, sự có mặt của nấm mốc, hoặc côn trùng, sự không đồng nhất của lô dược
liệu. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải có đủ nhân viên được đào tạo thích hợp,
có chuyên môn và kinh nghiệm để hoàn thành công việc được giao.
10.3.2. Nhân viên bộ
phận kiểm tra chất lượng phải được quyền vào khu vực sản xuất để lấy mẫu và điều
tra khi cần thiết.
10.4. Cơ sở vật chất và
trang thiết bị
10.4.1. Khu vực kiểm
nghiệm, kiểm tra chất lượng thuốc phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất.
Phòng kiểm tra chất lượng phải được thiết kế phù hợp với các hoạt động sẽ tiến
hành tại đó và phải có diện tích đủ rộng để tránh sự nhầm lẫn, nhiễm chéo, và
đủ để bảo quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc thử và hồ sơ kiểm nghiệm.
10.4.2. Khu vực tiến
hành phép thử sinh học, vi sinh phải cách biệt nhau và phải có riêng thiết bị
xử lý không khí và các thiết bị khác.
10.4.3. Bộ phận kiểm
tra chất lượng phải được trang bị máy móc, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc
lấy mẫu, phân tích, hiệu chuẩn và xử lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải
phù hợp với phương pháp kiểm nghiệm và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất
lượng của đơn vị.
10.5. Lấy mẫu
10.5.1. Việc lấy mẫu
nguyên liệu ban đầu (nguyên liệu thô) phải được thực hiện bởi nhân viên có kinh
nghiệm chuyên môn do nguyên liệu thô của thuốc dược liệu là tổng hợp của các
nguyên liệu tự nhiên và chứa nhiều yếu tố lai tạp. Mỗi lô hàng phải được xác
định bởi các tài liệu lưu trữ riêng.
10.5.2. Việc lấy phải
được thực hiện theo quy trình đã được phê duyệt và phải mô tả cụ thể về phương
pháp lấy mẫu; các thiết bị được sử dụng; số lượng mẫu được lấy; hướng dẫn về
việc phân chia mẫu; loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu; nhận dạng các thùng
nguyên liệu đã lấy mẫu; điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm sạch và bảo quản
các thiết bị lấy mẫu.
10.5.3. Việc lấy mẫu
phải được thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác
ảnh hưởng đến chất lượng. Khi lấy mẫu phải có biện pháp để tránh gây tạp nhiễm
hay nhầm lẫn cho nguyên vật liệu được lấy mẫu và cho những nguyên vật liệu
khác. Tất cả dụng cụ lấy mẫu có tiếp xúc với nguyên vật liệu phải sạch. Những
thùng hàng được lấy mẫu phải được đánh dấu và niêm phong lại cẩn thận sau khi
lấy mẫu.
10.5.4. Mỗi bao bì đựng
mẫu phải có nhãn ghi rõ các nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số của
thùng được lấy, số mẫu lấy, chữ ký của người lấy mẫu.
10.5.5. Mẫu lưu phải
đại diện cho lô nguyên liệu hoặc thành phẩm được lấy, các mẫu khác cũng có thể
được lấy để theo dõi các thời điểm quan trọng của một quá trình. (Như thời điểm
bắt đầu hoặc kết thúc).
10.5.6. Mẫu lưu thành
phẩm phải được giữ trong bao bì đóng gói cuối cùng và được lưu trữ theo các điều
kiện khuyến cáo cho đến một năm sau ngày hết hạn dùng của sản phẩm.
10.6. Hồ sơ, tài liệu
10.6.1. Phòng kiểm
nghiệm phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, các phiếu kiểm nghiệm/phân
tích.
10.6.2. Phải xây dựng
quy trình cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công đoạn khác
nhau trong quá trình sản xuất, trong đó mô tả phương pháp và thiết bị sử dụng.
Phải ghi lại cả các phép thử đã tiến hành.
10.6.3. Hồ sơ phân tích
phải có đầy đủ những thông tin về mẫu, phương pháp thử, kết quả phân tích. Hồ
sơ phân tích phải được lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm cùng với các kết quả phân tích
và phải có các thông tin tối thiểu như sau:
a) Tên nguyên vật liệu
hay sản phẩm và dạng bào chế;
b) Số lô và nhà sản
xuất và/hoặc nhà cung cấp;
c) Ngày nhận mẫu, người
nhận mẫu; tình trạng mẫu khi nhận và trước khi phân tích;
d) Tham chiếu tiêu
chuẩn và quy trình kiểm nghiệm liên quan;
e) Kết quả kiểm nghiệm,
kể cả các nhận xét và tính toán, và tham chiếu tiêu chuẩn (giới hạn);
f) Ngày và số tham
chiếu của thử nghiệm;
g) Chữ ký tắt của người
thực hiện phép thử;
h) Ngày tháng và chữ ký
tắt của người xác minh phép thử và tính toán, nếu thích hợp;
i) Kết luận rõ ràng mẫu
kiểm nghiệm đạt hoặc không đạt (hoặc các quyết định khác về tình trạng) và ngày
tháng và chữ ký của người được giao trách nhiệm.
10.6.4. Phiếu kiểm
nghiệm/phân tích phải có chữ ký của người thử nghiệm và người giám sát và phải
được lưu lại. Phiếu kiểm nghiệm/phân tích ít nhất phải có các thông tin sau:
tên của nhà sản xuất nguyên liệu/thành phẩm và dạng bào chế; số lô, hạn dùng;
tiêu chuẩn và phương pháp sử dụng; kết quả phép thử, bao gồm nhận xét, đánh
giá, cách tính và thông tin của chất đối chiếu; ngày thử nghiệm, người thực
hiện phép thử, người kiểm tra; kết luận về việc đạt hay không đạt và chữ ký của
người quyết định.
10.6.5. Sổ tay kiểm
nghiệm viên ghi lại các kết quả, các tính toán, số liệu và nhận xét có liên
quan đến việc phân tích một mẫu. Sổ phải được đánh số trang và không được dùng
bút chì để ghi chép, không được tẩy xoá, viết đè.
10.6.6. Tất cả các phép
thử đối với mỗi nguyên vật liệu và sản phẩm phải tuân thủ theo các quy trình
thử nghiệm đã được phê duyệt và phù hợp với hồ sơ đăng ký. Kết quả phải được
lưu và được giám sát viên kiểm tra lại trước khi nguyên vật liệu hay sản phẩm
được xuất hay bị loại.
10.6.7. Việc kiểm soát
trong quá trình phải được thực hiện theo phương pháp đã phê duyệt và phải được
lưu lại hồ sơ.
10.6.8. Phải cập nhật
và lưu giữ tất cả các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm,
gồm có: Dược điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ
sung và bản hiệu đính; các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển đối
với những thuốc được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản xuất; các
phương pháp kiểm nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm nghiên
cứu, ban hành.
10.6.9. Thay vì nhà sản
xuất tiến hành kiểm nghiệm, có thể chấp nhận phiếu kiểm nghiệm của nhà cung
cấp, với điều kiện nhà sản xuất phải xác định được độ tin cậy của các kiểm
nghiệm của nhà cung cấp thông qua việc thẩm định kết quả kiểm nghiệm của nhà
cung cấp theo định kỳ phù hợp và thông qua việc kiểm tra cơ sở thực tế để đánh
giá năng lực của nhà cung cấp. Phiếu kiểm nghiệm phải là bản gốc (không phải
bản chụp) hoặc nếu không thì phải đảm bảo về tính pháp lý của chúng. Phiếu kiểm
nghiệm ít nhất phải có các thông tin sau: tên và địa chỉ của nhà cung cấp đã
cấp phiếu; chữ ký của cán bộ có thẩm quyền; tên của nguyên liệu được kiểm
nghiệm; số lô của nguyên liệu được kiểm nghiệm; tiêu chuẩn và phương pháp sử
dụng; kết quả kiểm nghiệm; ngày kiểm nghiệm.
10.7. Theo dõi độ ổn
định
10.7.1. Phải đánh giá
và theo dõi sự ổn định của bán thành phẩm, sản phẩm trung gian và thành phẩm
theo một chương trình thích hợp liên tục để phát hiện bất kỳ vấn đề nào có liên
quan đến độ ổn định của thành phẩm với bao bì đang lưu hành trên thị trường.
Độ ổn định phải được
xác định trước khi cho lưu hành sản phẩm và sau khi có những thay đổi đáng kể
đối với quy trình sản xuất, máy móc thiết bị, nguyên vật liệu bao gói...
10.7.2. Phải xây dựng
quy trình và thiết lập hồ sơ theo dõi độ ổn định của các thuốc do mình sản
xuất. Phải thiết lập được ngày hết hạn và các tiêu chuẩn về tuổi thọ dựa trên
cơ sở các thử nghiệm về độ ổn định liên quan đến điều kiện bảo quản. Các hồ sơ
theo dõi độ ổn định của thuốc phải được lưu giữ.
10.7.3. Phải xây dựng
và thực hiện một chương trình bằng văn bản cho việc xác định độ ổn định lâu
dài, chương trình cần có các yếu tố như:
a) Mô tả đầy đủ về
thuốc được nghiên cứu độ ổn định;
b) Bộ tiêu chí thử
nghiệm đầy đủ và phương pháp thử nghiệm, có mô tả tất cả phép thử về hoạt lực,
độ tinh khiết, các đặc tính vật lý và các dẫn chứng có trong hồ sơ tài liệu cho
thấy những thử nghiệm này chứng minh được độ ổn định;
c) Quy định có đủ số
lượng lô nghiên cứu;
d) Lịch thử nghiệm cho
mỗi thuốc;
e) Quy định điều kiện
bảo quản đặc biệt;
g) Quy định việc lưu đủ
mẫu; và
h) Tóm tắt tất cả các
số liệu thu được, kể cả việc đánh giá và kết luận nghiên cứu.
Chương
XI
ĐÁNH
GIÁ VÀ THẨM ĐỊNH
11.1. Cơ sở phải thực
hiện công việc thẩm định để chứng minh rằng những khía cạnh quan trọng trong
các thao tác cụ thể đều được kiểm soát. Việc thẩm định phải được thực hiện và
lưu hồ sơ để đảm bảo:
a) Nhà xưởng, khu vực
phụ trợ, trang thiết bị và quy trình được thiết kế theo đúng như yêu cầu của
GMP (thẩm định thiết kế hay DQ);
b) Nhà xưởng, khu vực
phụ trợ và trang thiết bị đã được xây dựng và lắp đặt theo đúng tiêu chuẩn
thiết kế của chúng (thẩm định lắp đặt hay IQ);
c) Nhà xưởng, khu vực
phụ trợ và trang thiết bị hoạt động theo đúng tiêu chuẩn thiết kế của chúng
(thẩm định vận hành hay OQ);
d) Một quy trình cụ thể
sẽ liên tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính chất
lượng định trước của nó (thẩm định quy trình hay PV, còn được gọi là thẩm định
hiệu năng hay PQ).
11.2. Bất kỳ sự thay
đổi đáng kể đối với nhà xưởng, cơ sở, trang thiết bị hay quy trình, có thể ảnh
hưởng đến chất lượng sản phẩm, dù trực tiếp hay gián tiếp, cũng đều phải được
thẩm định.
11.3. Những yếu tố chủ
yếu trong chương trình thẩm định của cơ sở, việc duy trì tình trạng thẩm định
liên tục phải được thể hiện trong sổ tay chất lượng hoặc kế hoạch thẩm định
gốc.
11.4. Phải xây dựng kế
hoạch thẩm định ban đầu và rà soát hằng năm. Trách nhiệm thực hiện việc thẩm
định phải được chỉ rõ. Kết quả thẩm định phải được lưu lại.
Chương
XII
SẢN
XUẤT VÀ KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG
12.1. Nguyên tắc
Trong trường hợp thiếu
phương tiện sản xuất và kiểm nghiệm, chủ sở hữu đăng ký sản phẩm có thể thực
hiện việc sản xuất, kiểm nghiệm bởi các nhà sản xuất hợp đồng hoặc các phòng
thí nghiệm khác. Việc sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng phải được xác định
rõ ràng, thống nhất và có kiểm soát nhằm đảm bảo yêu cầu chất lượng của sản
phẩm.
12.2. Quy định chung
12.2.1. Phải có một hợp
đồng thỏa thuận bằng văn bản giữa hợp đồng Bên hợp đồng và Bên nhận thuê, trong
đó thiết lập rõ ràng nhiệm vụ của mỗi bên. Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng được
kiểm tra cơ sở của bên nhận hợp hợp đồng.
12.2.2. Tất cả kế hoạch
sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể các những thay đổi dự kiến về kỹ
thuật hoặc các kế hoạch khác, đều phải theo đúng với các yêu cầu đăng ký của
sản phẩm và phải thống nhất giữa hai bên.
12.2.3. Trong trường
hợp nhận hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, việc duyệt xuất hàng cuối cùng phải do
người được ủy quyền thực hiện.
12.3. Bên hợp đồng
12.3.1. Bên hợp đồng
phải có trách nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng về khả năng thực
hiện các công việc theo hợp đồng và đảm bảo các nguyên tắc GMP đã được tuân thủ
thông qua hợp đồng.
12.3.2. Bên hợp đồng
phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành
các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và
các quy định của luật pháp. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng bên nhận hợp đồng
nhận thức đầy đủ về mọi vấn đề liên quan đến sản phẩm, công việc có thể gây hại
cho nhà xưởng, máy móc thiết bị, nhân viên, các nguyên vật liệu hoặc các sản
phẩm khác.
12.3.3. Bên hợp đồng
phải đảm bảo rằng tất cả các sản phẩm và nguyên liệu cung cấp bởi các bên nhận
hợp đồng đáp ứng theo các tiêu chuẩn của họ.
12.4. Bên nhận hợp đồng
12.4.1. Chỉ những cơ sở
có giấy phép sản xuất mới được thực hiện việc sản xuất theo hợp đồng. Bên nhận
hợp đồng có đầy đủ cơ sở, trang thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm, và nhân
viên có năng lực để thực hiện tốt các công việc theo yêu cầu của Bên thuê.
12.4.2. Bên nhận hợp
đồng phải đảm bảo rằng tất cả các sản phẩm, nguyên liệu cung cấp cho mình phù
hợp với mục đích sử dụng của chúng.
12.4.3. Bên nhận hợp
đồng không được chuyển cho bên thứ ba công việc đã được giao cho mình theo hợp
đồng đã ký khi chưa được bên hợp đồng đánh giá và chấp nhận kế hoạch đó. Việc
thỏa thuận giữa Bên nhận hợp đồng và bất kỳ bên thứ ba phải đảm bảo các thông
tin về sản xuất và kiểm nghiệm cung cấp cho bên thứ ba tương tự như đã thực
hiện giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng.
12.4.4. Bên nhận hợp
đồng phải đảm bảo không thực hiện các công việc gây ảnh hưởng xấu đến chất
lượng của sản phẩm sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng.
12.4.5. Bên nhận hợp
đồng phải đảm bảo rằng không được phép xuất xưởng sản phẩm trước khi có xác
nhận của người có thẩm quyền về việc sản phẩm phù hợp với tiêu chuẩn đã đăng
ký.
12.5. Hợp đồng
12.5.1. Hợp đồng phải
được lập giữa Bên hợp đồng và Bên nhận hợp đồng trong đó quy định cụ thể trách
nhiệm của mỗi bên liên quan đến việc sản xuất và kiểm nghiệm của sản phẩm.
Những khía cạnh kỹ thuật của hợp đồng phải do những người có thẩm quyền với đủ
kiến thức phù hợp về công nghệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm và về GMP soạn thảo.
12.5.2. Bản hợp đồng
phải nêu rõ người được uỷ quyền thực hiện trách nhiệm trong việc phê duyệt xuất
xưởng mỗi lô sản phẩm để đảm bảo rằng mỗi lô hàng đã được sản xuất và được kiểm
nghiệm đúng theo hồ sơ đăng ký.
12.5.3. Hợp đồng phải
ghi rõ ai chịu trách nhiệm thu mua nguyên liệu, kiểm nghiệm và xuất nguyên
liệu, thực hiện sản xuất và kiểm tra chất lượng, bao gồm cả kiểm soát trong quá
trình sản xuất, và những người có trách nhiệm lấy mẫu và kiểm nghiệm. Trong
trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bản hợp đồng phải nêu rõ việc bên nhận
hợp đồng có lấy mẫu tại cơ sở của nhà sản xuất hay không.
12.5.4. Bên hợp đồng
lưu đầy đủ các hồ sơ liên quan (kiểm nghiệm, sản xuất, phân phối) và mẫu lưu.
Bất cứ vấn đề nào có liên quan tới việc đánh giá chất lượng của một sản phẩm bị
khiếu nại hoặc nghi ngờ có sai hỏng phải đề cập đến trong quy trình xử lý sai
hỏng/thu hồi của bên hợp đồng và phải được lưu hồ sơ.
12.5.5. Hợp đồng phải
mô tả việc xử lý nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và
thành phẩm nếu chúng bị loại bỏ bao gồm quy trình xử lý khi việc kiểm nghiệm
theo hợp đồng cho thấy sản phẩm kiểm nghiệm không đạt tiêu chuẩn.
Chương
XIII
KHIẾU
NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
13.1. Khiếu nại về sản
phẩm
Nguyên tắc:
Tất cả các khiếu nại và
các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được
xem xét theo các quy trình bằng văn bản và phải có biện pháp khắc phục.
Quy định chung:
13.1.1. Cơ sở phải xây
dựng các quy trình bằng văn bản để xử lý tất cả các vấn đề về khiếu nại đối với
sản phẩm, bao gồm cả việc thu hồi kịp thời trong trường hợp cần thiết. Việc xử
lý, chuyển tiếp, xem xét và đánh giá những khiếu nại về sản phẩm do cơ sở sản xuất
phải được thực hiện bởi người chịu trách nhiệm được phân công bằng văn bản với
đội ngũ nhân viên phù hợp để hỗ trợ thực hiện.
13.1.2. Bất kỳ khiếu
nại nào liên quan đến sản phẩm bị sai hỏng phải được lập thành hồ sơ với đầy đủ
các chi tiết và giấy tờ gốc, và phải được điều tra thấu đáo và có sự tham gia
của người chịu trách nhiệm về kiểm tra chất lượng.
13.1.3. Phải tiến hành
kiểm tra các lô khi phát hiện và nghi ngờ ở một lô khác để xác định xem chúng
có bị sai hỏng tương tự không, đặc biệt phải kiểm tra các lô có sử dụng sản
phẩm tái chế từ lô có sai sót. Trong quá trình xem xét phải đặc biệt lưu ý xác
định xem khiếu nại nhận được liên quan đến sản phẩm bị giả mạo không.
13.1.4. Phải ghi chép
và lưu giữ đầy đủ hồ sơ xử lý khiếu nại sản phẩm trong khoảng thời gian theo
hạn sử dụng của lô thuốc bị khiếu nại. Hồ sơ phải bao gồm tất cả các quyết định
và biện pháp thực hiện liên quan đến khiếu nại và tham chiếu tới hồ sơ lô tương
ứng.
13.1.5. Phải thường
xuyên rà soát hồ sơ về khiếu nại để tìm ra dấu hiệu của những vấn đề đặc biệt
hoặc việc lặp lại các sai sót có thể dẫn đến việc thu hồi sản phẩm đã lưu hành.
13.1.6. Trong trường
hợp lỗi do sản xuất, sản phẩm mất phẩm chất, bị làm giả hoặc bất kỳ vấn đề chất
lượng nghiêm trọng nào, phải thông báo kịp thời cho cơ quan quản lý.
13.1.7. Các phản ánh
liên quan đến phản ứng có hại của thuốc từ việc sử dụng các sản phẩm phải được điều
tra và ghi chép kỹ lưỡng. Các báo cáo về phản ứng có hại nghiêm trọng phải báo
ngay cho cơ quan quản lý.
13.2. Thu hồi sản phẩm
Nguyên tắc:
Phải có hệ thống để thu
hồi nhanh chóng và hiệu quả các sản phẩm có nghi ngờ hoặc sản phẩm bị lỗi trên
thị trường.
Quy định chung:
13.2.1. Cơ sở phải xây
dựng các quy trình bằng văn bản và thường xuyên phải rà soát cập nhật để đảm
bảo xử lý việc thu hồi sản phẩm và phải quy định người có thẩm quyền quyết định
thu hồi một sản phẩm. Các hoạt động thu hồi phải được triển khai nhanh chóng
đến tất cả các kênh trong hệ thống phân phối.
13.2.2. Việc thu hồi
phải được thực hiện bởi người chịu trách nhiệm thực hiện và điều phối việc thu
hồi với đội ngũ nhân viên phù hợp để xử lý tất cả các khía cạnh của việc thu
hồi với mức độ khẩn cấp. Người chịu trách nhiệm phải được phân công bằng văn
bản của người có thẩm quyền và phải độc lập với đơn vị bán hàng và tiếp thị.
13.2.3. Phải có sẵn để
cung cấp cho người chịu trách nhiệm thu hồi các hồ sơ phân phối bao gồm các
thông tin về tên của từng sản phẩm và dạng bào chế, số lượng từng mặt hàng, số
lô, số và ngày đơn giao hàng, số lượng từng mặt hàng, danh sách khách hàng bán
buôn, các khách hàng được cung cấp trực tiếp (với địa chỉ, điện thoại và / hoặc
số fax trong và ngoài giờ làm việc, lô và số lượng giao nhận) để phục vụ cho
việc tiến hành thu hồi sản phẩm nhanh chóng, chính xác và hiệu quả.
13.2.4. Sản phẩm thu
hồi phải được bảo quản riêng biệt tại nơi an toàn để tránh việc đưa sản phẩm
thu hồi vào tái lưu thông, sử dụng trong khi chờ đợi quyết định xử lý.
13.2.5. Phải lập và lưu
giữ hồ sơ và báo cáo về thu hồi sản phẩm bao gồm cả diễn biến, kết quả của việc
thu hồi sản phẩm bao gồm sự đối chiếu giữa số lượng cung cấp và số lượng thu
hồi được. Phải tiến hành đánh giá thường xuyên tính hiệu quả của việc thu hồi.
13.3. Sản phẩm bị trả
lại
Nguyên tắc:
Tất cả các sản phẩm bị
trả lại đều được tiếp nhận bảo quản đúng yêu cầu về bảo quản và được xem xét
theo các quy trình bằng văn bản đến khi có quyết định tái sử dụng hay loại bỏ.
Quy định chung:
13.3.1. Cơ sở phải lập
hồ sơ theo dõi và xây dựng các quy trình bằng văn bản để tiếp nhận và xử lý các
sản phẩm bị trả lại. Hồ sơ các sản phẩm bị trả lại được lưu trữ bao gồm các nội
dung: tên và hàm lượng của sản phẩm, dạng bào chế, số lô, lý do trả về, chất
lượng của sản phẩm trả về, ngày trả về.
13.3.2. Các sản phẩm bị
trả về phải được nhận diện rõ và bảo quản tại khu vực cách ly để ngăn ngừa việc
tái phân phối cho tới khi có quyết định về biện pháp xử lý. Điều kiện bảo quản
áp dụng cho thuốc bị loại bỏ hoặc trả về phải được duy trì trong suốt quá trình
bảo quản và vận chuyển cho tới khi có quyết định sau cùng.
13.3.3. Việc đánh giá
và đưa ra quyết định về xử lý thuốc loại bỏ, thuốc trả về phải được thực hiện
bởi một người được phân công bằng văn bản của người có thẩm quyền. Khi tiến
hành đánh giá, phải tính đến tính chất của sản phẩm bị trả lại, các điều kiện
bảo quản đặc biệt, điều kiện và lai lịch cũng như thời gian kể từ khi xuất bán
sản phẩm đó.
13.3.4. Các sản phẩm
trả lại chỉ được đưa trở về khu hàng để bán khi: sản phẩm còn nằm trong bao bì
gốc chưa mở và trong điều kiện tốt; đảm bảo sản phẩm đã được bảo quản và xử lý
trong các điều kiện phù hợp; hạn sử dụng còn lại đảm bảo đúng quy định; sản
phẩm đã được kiểm tra và đánh giá bởi người có thẩm quyền.
13.3.5. Khi có bất kỳ
nghi ngờ nào về chất lượng của sản phẩm thì không được tái xuất hay tái sử dụng
sản phẩm đó.
Chương
XIV
TỰ
THANH TRA
14.1. Nguyên tắc
Tự thanh tra phải là
một phần trong hệ thống bảo đảm chất lượng nhằm phát hiện các tồn tại, khiếm
khuyết của hệ thống đảm bảo chất lượng và đưa ra các biện pháp khắc phục cần
thiết. Cơ sở phải tiến hành tự thanh tra để đánh giá tình trạng và mức độ đáp
ứng việc tuân thủ của nhà sản xuất theo các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP.
14.2. Quy định chung
14.2.1. Phải thành lập
Ban tự thanh tra được Lãnh đạo cơ sở phê duyệt gồm những người có năng lực để
thực hiện việc tự thanh tra. Thành viên của Ban tự thanh tra có thể là thanh
tra độc lập bên ngoài.
14.2.2. Phải xây dựng
kế hoạch tự thanh tra. Việc tự thanh tra tùy thuộc vào nhu cầu của từng cơ sở
nhưng ít nhất phải thực hiện hằng năm. Việc tự thanh tra phải được tiến hành
một cách độc lập và chi tiết.
14.2.3. Ban tự thanh
tra phải thực hiện việc thanh tra tất cả các hoạt động để duy trì việc tuân thủ
nghiêm ngặt và kiểm soát chặt chẽ tất cả các quy trình, quy định tại cơ sở.
14.2.4. Hồ sơ tự thanh
tra phải được lưu đầy đủ. Báo cáo tự thanh tra phải bao gồm các ghi nhận trong
quá trình tự thanh tra và đề xuất các biện pháp khắc phục. Phải có chương trình
khắc phục các tồn tại được phát hiện và các biện pháp thực hiện. Phải đánh giá
kiểm tra những hành động sửa chữa và phải ghi vào hồ sơ.
PHỤ
LỤC VI
CÁC NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN
XUẤT THUỐC CỔ TRUYỀN
(Kèm
theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
PHẦN I. THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT THUỐC CỔ TRUYỀN CÓ DẠNG BÀO CHẾ CAO, ĐƠN, HOÀN, BỘT, RƯỢU THUỐC, CỒN
THUỐC
Chương I CHẤT LƯỢNG DƯỢC
LIỆU VÀ NGUYÊN LIỆU BAN ĐẦU
Chương II NHÂN SỰ VÀ
ĐÀO TẠO
Chương III NHÀ XƯỞNG,
THIẾT BỊ
Chương IV THIẾT BỊ VÀ
HỆ THỐNG PHỤ TRỢ
Chương V VỆ SINH VÀ ĐIỀU
KIỆN VỆ SINH
Chương VI NGUYÊN VẬT
LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
Chương VII SẢN XUẤT VÀ
KIỂM SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Chương VIII KIỂM TRA
CHẤT LƯỢNG
Chương IX HỒ SƠ TÀI
LIỆU
Chương X KHIẾU NẠI VÀ
THU HỒI SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
Chương XI TỰ THANH TRA
PHẦN II. THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT THUỐC CỔ TRUYỀN CÓ DẠNG BÀO CHẾ HIỆN ĐẠI
Chương I HỆ THỐNG CHẤT
LƯỢNG
Chương II NHÂN SỰ VÀ
ĐÀO TẠO
Chương III NHÀ XƯỞNG
Chương IV THIẾT BỊ VÀ
HỆ THỐNG
Chương V NGUYÊN VẬT
LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
Chương VI VỆ SINH VÀ ĐIỀU
KIỆN VỆ SINH
Chương VII SẢN XUẤT
Chương VIII HỒ SƠ TÀI
LIỆU
Chương IX KIỂM TRA CHẤT
LƯỢNG
Chương X ĐÁNH GIÁ VÀ
THẨM ĐỊNH
Chương XI SẢN XUẤT VÀ
KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG
Chương XII KHIẾU NẠI VÀ
THU HỒI SẢN PHẨM
Chương XIII TỰ THANH
TRA
PHẦN I
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỔ TRUYỀN CÓ DẠNG BÀO CHẾ CAO,
ĐƠN, HOÀN, BỘT, RƯỢU THUỐC, CỒN THUỐC
Cơ sở sản xuất thuốc cổ
truyền có dạng bào chế: Cao, đơn, hoàn, bột, rượu thuốc, cồn thuốc, phải triển
khai áp dụng các tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc cổ truyền theo các
nguyên tắc sau:
Chương
I
CHẤT LƯỢNG DƯỢC LIỆU VÀ NGUYÊN LIỆU BAN ĐẦU
1.1. Tất cả các dược
liệu, nguyên liệu ban đầu đưa vào sản xuất phải được kiểm soát chất lượng đạt
đủ tiêu chuẩn làm thuốc, chỉ khi đáp ứng các tiêu chí kiểm soát và phù hợp với
các quy định có liên quan của pháp luật mới được đưa vào sản xuất.
1.2. Tất cả các dược
liệu trong cơ sở phải được cung cấp bởi các cơ sở có đủ điều kiện kinh doanh
dược liệu, vị thuốc cổ truyền, có nguồn gốc xuất xứ rõ ràng theo quy định về
quản lý chất lượng dược liệu, thuốc cổ truyền của Bộ Y tế.
1.3. Cơ sở phải có sẵn
lưu đủ các mẫu dược liệu, nguyên liệu ban đầu để đối chiếu và sử dụng trong các
thử nghiệm so sánh: kiểm tra bằng cảm quan, bằng kính hiển vi, và bằng các
phương pháp hoá học khác nhau. Phải có hồ sơ lưu lại ghi lại kết quả kiểm soát
và kiểm tra, kiểm nghiệm dược liệu, nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian,
bán thành phẩm và thành phẩm.
Chương
II
NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
2.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải có đủ nhân
viên có trình độ để thực hiện các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà
sản xuất. Phải xác định rõ trách nhiệm cá nhân, trách nhiệm này phải được các
cá nhân có liên quan hiểu rõ và được ghi trong bản mô tả công việc của cơ sở.
2.2. Quy định chung
2.2.1. Người phụ trách
về chuyên môn và người phụ trách đảm bảo chất lượng thuốc của cơ sở phải có
trình độ và chứng chỉ hành nghề phù hợp với loại hình kinh doanh.
2.2.2. Cơ sở phải có đủ
nhân viên có trình độ và kinh nghiệm trong sản xuất thuốc cổ truyền phù hợp cho
các bộ phận sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
2.2.3. Phụ trách các bộ
phận sản xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng, kho bảo quản phải có kiến thức,
chuyên môn về thuốc cổ truyền. Phải có ít nhất một người có một trong các văn
bằng chuyên môn, chứng chỉ, giấy chứng nhận chuyên môn quy định tại điểm a Khoản
1 Điều 13 Luật dược.
2.2.4. Tất cả các cán
bộ có trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao
quyền thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Nhiệm vụ của họ có thể được uỷ
quyền cho các cán bộ cấp phó có trình độ đạt yêu cầu. Không được có những khoảng
trống cũng như sự chồng chéo không giải thích được về trách nhiệm của các nhân
viên liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức.
2.2.5. Tất cả nhân viên
đều phải nắm bắt được các nguyên tắc GMP có ảnh hưởng tới họ và phải được đào
tạo ban đầu cũng như đào tạo liên tục liên quan đến yêu cầu công việc của họ,
kể cả về các hướng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải được khuyến khích ủng
hộ việc xây dựng và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng cao.
2.2.1. Phải tiến hành
các bước đề phòng người không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo quản và
kiểm tra chất lượng. Những nhân viên không làm việc ở những khu vực này không
được sử dụng những khu vực như lối qua lại.
2.3. Nhân sự chủ chốt
2.3.1. Các nhân sự chủ
chốt bao gồm Trưởng các bộ phận sản xuất, Trưởng bộ phận chất lượng và người
được ủy quyền. Trưởng các bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận chất lượng phải
độc lập với nhau. Trong một số trường hợp, các đơn vị này có thể được kết hợp
lại thành một bộ phận. Người được ủy quyền có thể chịu trách nhiệm đối với một
hoặc nhiều đơn vị chất lượng này.
2.3.2. Trưởng bộ phận
sản xuất và trưởng bộ phận chất lượng có một số việc, trách nhiệm phải chia sẻ,
phối hợp liên quan đến chất lượng, bao gồm:
a) Theo dõi và kiểm
soát điều kiện môi trường sản xuất;
b) Vệ sinh nhà máy;
c) Thẩm định quy trình
và hiệu chuẩn các thiết bị phân tích;
d) Đào tạo, bao gồm
việc áp dụng và các nguyên tắc của QA;
e) Phê duyệt và theo
dõi các nhà cung cấp nguyên liệu;
f) Phê duyệt và theo
dõi các nhà sản xuất theo hợp đồng;
g) Thiết lập và theo
dõi điều kiện bảo quản các nguyên liệu và thành phẩm;
h) Thực hiện và đánh
giá việc kiểm tra trong quá trình;
i) Lưu giữ hồ sơ;
j) Theo dõi sự tuân thủ
các yêu cầu của GMP;
k) Thanh tra, điều tra
và lấy mẫu để theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
2.3.3. Trưởng bộ phận
sản xuất có những trách nhiệm sau:
a) Bảo đảm thuốc cổ
truyền được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu phù hợp để có được
chất lượng đạt yêu cầu;
b) Phê duyệt các hướng
dẫn liên quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản
xuất, và đảm bảo chúng được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
c) Bảo đảm hồ sơ sản
xuất được đánh giá và ký bởi người được giao nhiệm vụ này;
d) Kiểm tra việc bảo
trì cơ sở, nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất;
e) Bảo đảm việc thẩm
định quy trình sản xuất và hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã được thực hiện
và ghi chép lại trong hồ sơ và có báo cáo;
f) Bảo đảm thực hiện
việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo
được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu.
2.3.4. Trưởng bộ phận
chất lượng có các trách nhiệm sau đây:
a) Chấp nhận hoặc loại
bỏ các nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm, thành phẩm so với tiêu chuẩn chất lượng của chúng;
b) Đánh giá hồ sơ lô
sản xuất;
c) Bảo đảm tất cả các
thử nghiệm cần thiết được thực hiện;
d) Phê duyệt các hướng
dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và các quy trình kiểm tra
chất lượng khác;
e) Phê duyệt và theo
dõi việc thực hiện các thử nghiệm theo hợp đồng;
f) Kiểm tra việc bảo
dưỡng cơ sở, nhà xưởng, trang thiết bị;
g) Bảo đảm việc thẩm
định phù hợp, bao gồm cả thẩm định các quy trình phân tích, và hiệu chuẩn các
thiết bị phân tích được thực hiện;
h) Bảo đảm việc đào tạo
ban đầu và đào tạo liên tục các nhân viên bộ phận chất lượng được thực hiện và
đáp ứng với yêu cầu công việc;
i) Xây dựng, thực hiện
và duy trì hệ thống chất lượng;
j) Giám sát việc đánh
giá nội bộ hoặc tự thanh tra;
k) Tham gia đánh giá
bên ngoài (đánh giá nhà cung cấp);
l) Tham gia các chương
trình thẩm định.
Chương
III
NHÀ XƯỞNG, THIẾT BỊ
3.1. Quy định chung
3.1.1. Nhà xưởng của cơ
sở phải có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với
các thao tác trong quá trình sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
Khu vực sản xuất, khu vực hành chính, sinh hoạt được bố trí hợp lý và tách biệt
lẫn nhau.
3.1.2. Vị trí nhà xưởng
phải thích hợp sao cho tránh bị nhiễm bẩn từ môi trường xung quanh như không
khí, đất, nguồn nước ô nhiễm hay từ các hoạt động khác gần đó; phải đảm bảo
tránh các tác động của thời tiết, lũ lụt, rạn nứt nền nhà và tránh được sự xâm
nhập hay trú ngụ của sâu bọ, động vật gặm nhấm, chim, côn trùng hoặc động vật
khác. Nhà xưởng và khu vực xung quanh nhà xưởng phải được duy trì sạch sẽ và
ngăn nắp.
3.1.3. Nhà xưởng phải
sạch sẽ, khô ráo, đủ ánh sáng, duy trì ở điều kiện nhiệt độ, độ ẩm (nếu cần
thiết). Phải trang bị các thiết bị phòng chống cháy nổ, thiết bị theo dõi điều
kiện môi trường. Việc theo dõi phải có hồ sơ lưu lại.
3.1.4. Trần, tường, mái
nhà xưởng phải được thiết kế, xây dựng chắc chắn, thông thoáng, tránh được các
ảnh hưởng của thời tiết như nắng, mưa bão, lũ lụt.
3.1.5. Nhà xưởng phải
được thiết kế đảm bảo bố trí đầy đủ các khu vực riêng biệt để có thể tránh được
nguy cơ nhầm lẫn, sự nhiễm chéo và các sai sót khác gây ảnh hưởng xấu đến chất
lượng sản phẩm. Mặt bằng bố trí nhà xưởng phải đảm bảo:
a) Phù hợp với các hoạt
động sản xuất khác thực hiện tại cơ sở đó hay của cơ sở lân cận;
b) Không gian đủ rộng
cho phép việc sắp đặt thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp
lý, thích hợp với hoạt động, trình tự công việc, đảm bảo việc trao đổi công
việc và giám sát có hiệu quả cũng như tránh việc tập trung quá đông hay lộn
xộn;
c) Hạn chế sự ra vào
của những người không có nhiệm vụ, không sử dụng khu vực sản xuất thành đường
đi của nhân viên, chứa nguyên vật liệu hoặc để tồn trữ các vật liệu khác trong
quá trình sản xuất.
d) Tránh được nguy cơ
nhầm lẫn giữa các sản phẩm, giữa các thành phần, khả năng nhiễm chéo bởi các
chất khác và nguy cơ bỏ sót công đoạn sản xuất;
3.1.6. Các hoạt động
liên quan khác có thể được bố trí riêng biệt tại các tòa nhà hoặc bố trí cùng
tòa nhà với sự ngăn cách phù hợp nhưng phải đảm bảo:
a) Phòng để thực hiện
giai đoạn cuối cùng của thay trang phục lao động trước khi đi vào sản xuất phải
gắn liền khu vực sản xuất;
b) Không bố trí nhà vệ
sinh, phòng nghỉ ngơi và giải lao trong khu vực sản xuất;
c) Phòng kiểm tra chất
lượng phải được bố trí riêng biệt với khu vực sản xuất. Việc kiểm soát trong
quá trình được phép thực hiện trong khu vực sản xuất nhưng không được ảnh
hưởng hoặc gây nguy cơ cho quá trình sản xuất;
d) Bộ phận bảo trì nên
tách biệt khỏi khu vực sản xuất, kiểm nghiệm. Trang thiết bị hay dụng cụ bảo
trì để trong khu vực sản xuất phải được giữ trong phòng hay tủ có khóa để sử
dụng cho việc này.
đ) Trường hợp có xưởng
sản xuất hoặc kho lưu trữ bên ngoài cơ sở hoặc không nằm trong thiết kế thì
phải được thẩm định theo quy định.
3.2. Khu vực bảo quản
3.2.1. Khu vực bảo quản
phải đủ rộng, phù hợp với quy mô sản xuất, phải có các kho bảo quản riêng biệt,
bao gồm: nguyên liệu là dược liệu tươi (nếu có); nguyên liệu dược liệu đã sơ
chế, nguyên liệu bao gói, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm bị loại bỏ, bị
trả về hay sản phẩm bị thu hồi.
3.2.2. Việc thiết kế
khu vực bảo quản phải đảm bảo phòng chống được sự xâm nhập của côn trùng, các
loài gặm nhấm và các động vật khác, phải có biện pháp ngăn ngừa khả năng lan
truyền các động vật, vi sinh vật theo vào cùng dược liệu nhằm tránh quá trình
lên men, nấm mốc phát triển và ngăn ngừa sự nhiễm chéo.
3.2.3. Khu vực bảo quản
phải duy trì ở nhiệt độ, độ ẩm phù hợp với đối tượng bảo quản hoặc theo hướng
dẫn của nhà sản xuất. Việc bố trí giá, kệ phải đảm bảo không khí có thể lưu
thông dễ dàng.
3.2.4. Sự bố trí trong
khu vực bảo quản phải đảm bảo phân biệt và cách ly phù hợp đối với dược liệu,
nguyên liệu, nguyên liệu bao gói được chấp nhận hay biệt trữ, sản phẩm trung
gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đã được phép
xuất xưởng, bị loại bỏ, bị trả về hay sản phẩm bị thu hồi. Sự bố trí trong khu
vực bảo quản dược liệu và bảo quản thành phẩm phải đáp ứng các nguyên tắc, tiêu
chuẩn Thực hành tốt bảo quản thuốc, nguyên liệu làm thuốc tương ứng.
3.2.5. Các dược liệu có
độc tính hoặc dược liệu quý hiếm phải được bảo quản trong bao bì dành riêng
hoặc các phòng/khu vực riêng biệt và phải có nhãn riêng biệt. Đối với bảo quản
dịch chiết, cao chiết hay các loại chế phẩm khác phải tuân theo những điều kiện
phù hợp về độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng; những điều kiện này phải được duy trì
và được giám sát trong suốt quá trình bảo quản.
3.2.6. Phải bố trí khu
vực dành riêng để bảo quản các chất có yêu cầu bảo quản đặc biệt như dung môi,
nguyên liệu dễ cháy, nổ, chất độc và các chất tương tự.
3.3. Khu vực sơ chế, xử
lý dược liệu
3.3.1. Khu vực sơ chế,
xử lý dược liệu phải được thiết kế, bố trí các phòng sản xuất đảm bảo nguyên
tắc một chiều đối với việc di chuyển của nhân viên và lưu chuyển của nguyên
liệu, sản phẩm, rác thải nhằm mục đích ngăn ngừa lẫn lộn và/hoặc nhiễm chéo.
3.3.2. Phải có các khu
vực riêng để xử lý, sơ chế dược liệu. Các khu vực sơ chế dược liệu như: loại bỏ
tạp chất; ngâm, ủ; rửa; cắt, thái; sấy khô và xử lý khác. Các khu vực phải có
sự ngăn cách vật lý để tránh bụi bẩn. Nơi rửa dược liệu, sân phơi hoặc sấy khô
dược liệu theo yêu cầu và quy mô của cơ sở.
3.3.3. Khu vực phơi,
sấy, hong dược liệu phải đảm bảo thông thoáng, có biện pháp chống sự xâm nhập
của côn trùng và chim, chuột, thú nuôi, phải được trang bị đầy đủ giá, kệ và
các thiết bị làm khô khác.
Không được phơi dược
liệu trực tiếp trên nền đất không che phủ. Nếu dùng bề mặt bê tông hay xi măng
để phơi thì phải đặt dược liệu trên vải nhựa hoặc tấm trải khác thích hợp.
3.3.4. Khu vực sơ chế,
xử lý biến dược liệu phải dễ vệ sinh, thông thoáng và dễ thao tác, có hệ thống
nước sạch đạt tiêu chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt để xử lý dược liệu, nước rửa,
tráng cuối cùng tối thiểu phải là nước uống được. Nhà xưởng phải có các biện
pháp để phòng tránh sự xâm nhập của côn trùng, cụ thể đối với các công đoạn:
a) Công đoạn xử lý dược
liệu thô (loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không dùng đến, rửa dược
liệu): nhà xưởng sạch, dễ vệ sinh, tránh sự tích tụ và phát triển của vi sinh
vật. Đường ống thoát nước phải được làm kín, có biện pháp tránh trào ngược.
b) Công đoạn làm tinh
sạch, thái, cắt, sấy khô và sơ chế dược liệu (hấp hơi, rang, nung, sao, tẩm
dược liệu,…): nhà xưởng phải kín, dễ vệ sinh, phải được trang bị các thiết bị
để thông gió, hút hơi ẩm, làm mát. Phải có biện pháp xử lý bụi phù hợp ở các
công đoạn có sinh bụi như: cắt thái, nghiền dược liệu thô....
c) Công đoạn sản xuất
bột dược liệu: Các hoạt động cấp phát, nghiền, trộn và rây bột dược liệu,
nguyên liệu thô đã làm sạch để, trực tiếp dùng trong bào chế thuốc cổ truyền
phải được thực hiện trong nhà xưởng kín, có hệ thống lọc không khí và xử lý khí
thải/bụi.
3.4. Khu vực sản xuất
thành phẩm
3.4.1. Nhà xưởng phải
được thiết kế, bố trí các phòng sản xuất phù hợp với dây chuyền sản xuất (dạng
bào chế, công suất dự kiến) và bảo đảm nguyên tắc một chiều đối với việc di
chuyển của nhân viên và lưu chuyển của nguyên liệu, sản phẩm, rác thải nhằm mục
đích ngăn ngừa lẫn lộn và/hoặc nhiễm chéo. Dựa trên quy trình sản xuất để bố
trí các khu vực sản xuất. Khu vực sản xuất phải phù hợp với quy mô sản xuất,
bảo đảm các thao tác sản xuất ở cùng một khu sản xuất không gây cản trở lẫn
nhau hoặc không gây cản trở cho khu vực sản xuất lân cận. Việc sản xuất thuốc
cổ truyền có chứa dược liệu độc thì phải kiểm soát và giám sát chặt chẽ từ
nguyên liệu ban đầu đến khi xuất xưởng
3.4.2. Nhà xưởng phải
có hệ thống thiết bị chiếu sáng được thiết kế và lắp đặt đầy đủ đảm bảo các
công việc được tiến hành chính xác. Phải đảm bảo gọn gàng, sạch sẽ, được bảo
trì, bảo dưỡng ở tình trạng tốt và phải được làm vệ sinh và tẩy trùng theo các
quy trình chi tiết bằng văn bản, phải lưu hồ sơ về quá trình vệ sinh đối với
từng lô sản xuất.
3.4.3. Nhà xưởng phải
đảm bảo gọn gàng, sạch sẽ, được bảo trì, bảo dưỡng ở tình trạng tốt và phải
được làm vệ sinh và tẩy trùng theo các quy trình chi tiết bằng văn bản, phải
lưu hồ sơ về quá trình vệ sinh đối với từng lô sản xuất.
3.4.4. Các ống dẫn,
máng đèn và các dịch vụ khác trong khu vực sản xuất phải được lắp đặt sao cho
tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh và việc bảo dưỡng chúng tốt nhất nên nằm
ngoài khu vực pha chế.
3.4.5. Đối với các hoạt
động, quá trình sản xuất sinh bụi như: lấy mẫu, cân, trộn và các hoạt động liên
quan đến nguyên liệu tự nhiên dạng thô phải được giám sát chặt chẽ và có biện
pháp nhằm tránh nhiễm chéo chẳng hạn như sử dụng hệ thống hút bụi…
3.4.6. Các phòng trong
khu vực sản xuất phải có đủ diện tích để thuận lợi cho các thao tác của nhân
viên, bảo quản trong quá trình sản xuất, đặt máy móc thiết bị và nguyên vật
liệu một cách có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa nguy cơ nhầm lẫn
giữa các sản phẩm hoặc các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm
tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất hay kiểm tra
nào.
3.4.7. Ở các khu vực
nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm tiếp xúc với môi trường, bề mặt phía trong (tường, sàn nhà, trần
nhà) phải nhẵn và không được có các vết nứt hay mối nối hở, không giữ lại hay
sinh ra bụi. Sàn và tường nhà khu vực pha chế phải làm bằng vật liệu không thấm
nước và rửa được. Tiếp giáp giữa tường và sàn nhà trong khu vực sản xuất phải
dễ dàng làm vệ sinh. Phải tránh tạo thành các khe kẽ khó làm vệ sinh và khử
trùng.
3.4.8. Các hoạt động
liên quan khác có thế được bố trí riêng biệt tại các tòa nhà hoặc bố trí cùng
tòa nhà với sự ngăn cách phù hợp nhưng phải đảm bảo:
a) Phòng thay đồ phải
được nối trực tiếp nhưng cách biệt với khu vực sản xuất;
e) Không bố trí nhà vệ
sinh, phòng nghỉ ngơi và giải lao trong khu vực sản xuất;
f) Phòng kiểm tra chất
lượng bố trí phải riêng biệt với khu vực sản xuất. Việc kiểm soát trong quá
trình được phép thực hiện trong khu vực sản xuất nhưng không được ảnh hưởng
hoặc gây nguy cơ cho quá trình sản xuất;
g) Bộ phận bảo trì nên
ở xa khu vực sản xuất. Trang thiết bị hay dụng cụ bảo trì để trong khu vực sản
xuất phải được giữ trong phòng hay tủ có khóa để sử dụng cho việc này.
3.4.9. Nhà xưởng phải
kín, có hệ thống cung cấp khí với cấp lọc tương đương ISO 9 (lọc cuối phải đạt
từ G4-F8) tùy theo yêu cầu của từng loại sản phẩm và quy trình bào chế. Cụ thể
đối với các công đoạn:
a) Công đoạn rửa, cắt
dược liệu: nhà xưởng kín (lọc tối thiểu phải là G4), phải có sẵn thiết bị hút
bụi tại khu vực dành cho các hoạt động lựa chọn, cắt thái và nghiền thuốc thô.
b) Công đoạn chế biến
như hấp hơi, rang và nung thuốc thô cấp lọc phải thích hợp với khả năng sản
xuất và phải được trang bị các thiết bị để thông gió, hút hơi ẩm, hút bụi và
làm mát và phải kín.
c) Nhà xưởng dùng cho
chiết xuất và cô đặc thuốc hoặc thuốc chín phải trang bị các thiết bị phòng
tránh nhiễm bẩn, nhiễm vi sinh và nhiễm chéo.
d) Nhà xưởng cho các
hoạt động cấp phát, nghiền, trộn và rây các thuốc thô đã làm sạch, cao khô trực
tiếp dùng để bào chế thuốc thì phải là khu vực kín, có lọc. Cấp sạch môi
trường khu vực xử lý cuối cùng của bán thành phẩm (cao, cốm, bột) sẽ đưa vào
công đoạn bào chế sản phẩm tiếp theo phải đảm bảo đáp ứng theo môi trường cấp
sạch của công đoạn kế tiếp.
3.5. Khu vực cân và cấp
phát
3.5.1. Việc cân dược
liệu có thể được thực hiện ở phòng riêng hoặc khu vực riêng được bố trí trong
kho dược liệu.
3.5.2. Việc cân nguyên
liệu ban đầu khác phải thực hiện ở khu cân riêng biệt được thiết kế cho mục
đích cân và có cấp sạch phù hợp. Khu vực cân có thể nằm trong khu vực bảo quản
nhưng nên thực hiện trong khu vực sản xuất. Nguyên liệu sau khi cân chia lô,
phân mẻ phải bảo quản với các giá kệ, đồ chứa và biện pháp quản lý phù hợp.
3.5.3. Trước khi tiến
hành cân, cấp phát phải tiến hành kiểm tra điều kiện môi trường về vệ sinh,
nhiệt độ, độ ẩm để đảm bảo khu vực cân, cấp phát được vệ sinh sạch sẽ và việc
cân, cấp phát được thực hiện chính xác. Nhân viên thực hiện phải mang trang
phục thích hợp.
Phải có những biện pháp
để tránh nhiễm chéo, lẫn lộn trong khi cân. Phải xây dựng quy trình kiểm tra
quản lý việc cấp phát dược liệu, nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian và
bán thành phẩm.
3.6. Khu vực kiểm tra,
kiểm soát chất lượng
3.6.1. Khu vực kiểm
tra, kiểm soát chất lượng thuốc phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất.
Phòng kiểm tra chất lượng phải được thiết kế phù hợp để tránh sự lẫn lộn, nhiễm
chéo, và đủ để bảo quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc thử và hồ sơ kiểm
soát, kiểm nghiệm.
3.6.2. Khu vực tiến
hành phép thử sinh học, vi sinh (nếu có) phải cách biệt nhau và phải có riêng thiết
bị xử lý không khí và các thiết bị khác.
Chương
IV
THIẾT BỊ VÀ HỆ THỐNG PHỤ TRỢ
4.1. Thiết bị
4.1.1. Nhà máy sản xuất
phải được trang bị đủ các thiết bị cần thiết phù hợp cho việc sản xuất các mặt
hàng thuốc được phép sản xuất tại cơ sở.
4.1.2. Các thiết bị sản
xuất phải được thiết kế, lựa chọn, chế tạo, bố trí lắp đặt và bảo dưỡng thích
hợp đảm bảo thuận lợi, an toàn khi vận hành, dễ làm vệ sinh và bảo dưỡng; đảm
bảo tránh được sự nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, tránh được các tác động bất
lợi ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, cụ thể:
- Phải phù hợp với mục
đích sử dụng (các thùng, dụng cụ và đường ống nên làm bằng thép không rỉ);
- Dễ dàng tháo lắp để
vệ sinh và kiểm tra hoặc chứng minh việc vệ sinh được thực hiện thường xuyên
theo quy trình;
- Làm giảm tối đa nhiễm
bẩn, nguy cơ nhầm lẫn hay bỏ sót các bước trong quá trình sản xuất;
- Lắp đặt có khoảng
cách thích hợp với các thiết bị khác để tránh việc lộn xộn, nhiễm chéo và đảm
bảo các thao tác trong quá trình sản xuất.
- Thiết bị sản xuất
phải không có bất kỳ nguy cơ nào đối với chất lượng sản phẩm. Các bộ phận của
thiết bị sản xuất tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, sinh ra hay
hấp thu các chất ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Hệ thống
đường ống cố định (và van) phải được xác định rõ ràng cũng như chỉ rõ dung dịch
bên trong.
- Nên sử dụng các thiết
bị kín, trường hợp phải dùng các máy móc thiết bị hở, hoặc khi mở máy móc
thiết bị, phải thận trọng hạn chế tối đa tạp nhiễm.
- Các thiết bị, vật
liệu lọc sử dụng trong quá trình sản xuất phải phù hợp với dung môi chiết, để
tránh việc giải phóng hay hấp thụ các chất không mong muốn có thể ảnh hưởng đến
sản phẩm.
Thiết bị sấy, rửa và
làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn gây tạp
nhiễm.
4.1.3. Cân và các thiết
bị đo lường sử dụng trong hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có khoảng
đo và độ chính xác phù hợp, được hiệu chuẩn theo quy định, kiểm tra và ghi
chép định kỳ, thường xuyên, được bảo trì hợp lý. Việc hiệu chuẩn, kiểm tra và
bảo trì phải được tiến hành đầy đủ và kết quả phải được ghi chép và lưu giữ.
4.1.4. Phải có các quy
trình hướng dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ và đảm bảo các quy
trình này được tuân thủ đầy đủ.
4.1.5. Máy móc và trang
thiết bị hỏng, không sử dụng phải được chuyển ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm
tra chất lượng. Nếu không chuyển ra ngoài được, phải đánh dấu hoặc dán nhãn ghi
rõ là đã hỏng, đề phòng vô ý sử dụng.
4.2. Hệ thống phụ trợ
4.2.1. Hệ thống xử lý
không khí
- Phải có hệ thống xử
lý không khí tách riêng cho các khu vực sản xuất, kiểm nghiệm - khu vực kiểm
nghiệm vi sinh. Hệ thống xử lý không khí với các cấp lọc phù hợp với yêu cầu
của hoạt động (sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản) và phù hợp với từng
công đoạn và từng loại sản phẩm.
- Hệ thống xử lý không
khí phải có đáp ứng công suất và phải được đánh giá thẩm định trước khi đưa vào
sử dụng cũng như định kỳ giám sát, theo dõi và phải lưu hồ sơ.
- Phải định kỳ bảo trì,
bảo dưỡng hệ thống xử lý không khí, việc bảo trì, bảo dưỡng phải được ghi lại
4.2.2. Hệ thống xử lý
nước
a) Tuỳ vào yêu cầu của
từng dạng bào chế thuốc, nguồn nước dùng cho mục đích sản xuất phải đạt tiêu
chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt hoặc phải đáp ứng các tiêu chuẩn nước dùng phù
hợp với yêu cầu của từng dạng bào chế thuốc;
b) Hệ thống xử lý nước
phải được thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo sản xuất nước đạt chất
lượng yêu cầu và theo đúng công suất thiết kế. Nước phải được sản xuất, bảo
quản và phân phối sao cho tránh sự phát triển của vi khuẩn.
c) Các nguồn nước,
thiết bị xử lý nước phải được theo dõi thường xuyên về ô nhiễm hóa học, vi
sinh... Kết quả theo dõi và mọi hoạt động sửa chữa phải được ghi lại. Hệ thống
xử lý nước phải được đánh giá, thẩm định trước khi sử dụng, hồ sơ thẩm định,
đánh giá phải được lưu lại. Phải định kỳ lấy mẫu, kiểm tra chất lượng nước
nguồn, nước phục vụ trong quá trình sản xuất.
d) Hệ thống xử lý nước,
các đường ống cung cấp nước phải định kỳ làm vệ sinh, bảo dưỡng theo đúng quy
trình đã được phê duyệt. Việc vệ sinh, bảo dưỡng phải được ghi lại.
4.2.3. Hệ thống xử lý
nước thải, khí thải và chất thải
a) Cơ sở phải có biện
pháp xử lý nước thải, khí thải và xử lý các chất phế thải, phế liệu thích hợp
trong quá trình sản xuất, đảm bảo an toàn và vệ sinh và đáp ứng các quy định về
vệ sinh môi trường;
b) Khuyến khích cơ sở
đầu tư xây dựng hệ thống xử lý chất phế thải, phế liệu phù hợp với quy mô sản
xuất tại cơ sở, đảm bảo an toàn và vệ sinh.
4.2.4. Hệ thống phòng
cháy, chữa cháy
Cơ sở phải trang bị đủ
dụng cụ, thiết bị phòng cháy, chữa cháy và có phương án phòng cháy, chữa cháy
được cơ quan phòng cháy chữa cháy phê duyệt.
Chương
V
VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ SINH
5.1. Quy định chung
5.1.1. Cơ sở phải thực
hiện các nguyên tắc đảm bảo vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân trong suốt quá
trình sản xuất thuốc, bao gồm việc vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh cá nhân, vệ sinh
máy, thiết bị và dụng cụ, nguyên liệu bao gói, bao bì.
5.1.2. Cơ sở phải xây
dựng và ban hành các tiêu chuẩn cho việc kiểm tra vệ sinh trong sản xuất; Tiêu
chuẩn về trang phục làm việc; Cách thức kiểm tra điều kiện sức khoẻ của nhân
viên; Cách thức rửa tay và sát trùng.
5.2. Vệ sinh cá nhân
5.2.1. Cơ sở phải có
biện pháp đảm bảo các nhân viên tuân thủ các quy định về vệ sinh cá nhân phù
hợp với các yêu cầu sản xuất và tính chất của dạng bào chế thuốc.
5.2.2. Nhân viên phải
được trang bị các dụng cụ bảo hộ lao động thích hợp như găng tay, mũ và quần áo
bảo hộ lao động, khẩu trang, giày, dép phù hợp cho từng công đoạn sản xuất, chế
biến. Phải có biện pháp bảo vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với các chất
độc hại, các dược liệu có khả năng gây dị ứng.
5.2.3. Không được phép
hút thuốc, ăn uống, để cây tươi, thực phẩm, đồ uống thuốc chữa bệnh và các đồ
dùng cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng và khu vực bảo
quản, hoặc trong các khu vực khác có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng
sản phẩm. Khu vực vệ sinh cá nhân và giải lao phải tách biệt khỏi các khu vực
sản xuất hoặc kiểm nghiệm thuốc. Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa vệ
sinh phải có tủ đựng đồ dùng cá nhân và phù hợp với số người sử dụng.
5.2.4. Trang phục bẩn
phải được để trong đồ đựng kín đến khi được giặt đúng cách. Phải có biện pháp
làm sạch bảo hộ lao động sử dụng cho nhân viên làm việc ở bộ phận sản xuất.
5.2.5. Khách thăm quan
hoặc nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên đưa vào khu vực sản xuất
và khu vực kiểm tra chất lượng. Nếu không thể tránh, phải hướng dẫn cụ thể việc
vệ sinh cá nhân và quần áo bảo hộ theo quy định và phải giám sát họ chặt chẽ.
5.3. Vệ sinh nhà xưởng
5.3.1. Cơ sở phải xây
dựng quy trình và phương pháp vệ sinh nhà xưởng và thiết bị phù hợp với yêu cầu
của từng dạng bào chế thuốc.
5.3.2. Các tình trạng
liên quan đến nhà máy, thiết bị, con người mà có thể ảnh hưởng bất lợi đến sản
phẩm đều phải được báo cáo với người quản lý trực tiếp.
5.3.3. Phải có biện
pháp xử lý thường xuyên chất thải từ bộ phận sản xuất để đảm bảo vệ sinh cho
khu vực này, tối thiểu 01 ngày 01 lần. Chất thải phải được tập trung vào các
thùng thích hợp để chuyển đến các điểm thu gom đều đặn và thường xuyên, thùng
đựng chất thải phải được đánh dấu rõ ràng. Không được phép tích trữ các nguyên
liệu thải loại trong khu sản xuất.
5.3.4. Thuốc cổ truyền
diệt chuột, chất diệt côn trùng, chất chống nấm và vật liệu làm vệ sinh phải
không được làm nhiễm bẩn các trang thiết bị, nguyên vật liệu, nguyên liệu bao
bì, sản phẩm trung gian và thành phẩm.
5.4. Vệ sinh thiết bị
5.4.1. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn hướng dẫn việc sản xuất, vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị,
dụng cụ sản xuất, trong đó chỉ rõ: việc phân công trách nhiệm làm vệ sinh; lịch
trình xác định việc vệ sinh, bảo dưỡng thiết bị; phương pháp tiến hành; các
thiết bị và nguyên vật liệu được sử dụng; hướng dẫn việc bảo quản các thiết bị
đã được vệ sinh sạch khỏi bị nhiễm bẩn; kiểm soát tình trạng vệ sinh thiết bị
trước khi sử dụng. Các quy trình này phải được tuân thủ đầy đủ.
5.4.2. Các thiết bị và
dụng cụ phải được làm sạch cả bên trong và bên ngoài sau khi sử dụng theo các
quy trình đã phê duyệt. Thiết bị và dụng cụ sạch phải được bảo quản sạch sẽ và
phải kiểm tra độ sạch trước khi sử dụng. Phải có hồ sơ ghi lại việc thực hiện
vệ sinh, kiểm tra sau khi vệ sinh và trước khi sử dụng.
5.4.3. Phải bố trí khu
vực để làm vệ sinh và lưu trữ các thiết bị, dụng cụ vệ sinh.
5.4.4. Phải xây dựng và
phê duyệt các quy trình vệ sinh và khử trùng thiết bị, dụng cụ, các đồ đựng sử
dụng trong việc sản xuất. Tối thiểu quy trình phải bao gồm các thông tin: Người
chịu trách nhiệm, thời gian, lịch trình, phương pháp thực hiện, trang thiết bị
và vật liệu sử dụng để làm vệ sinh; Phương pháp tháo dỡ hay lắp lại thiết bị;
Việc xác định loại bỏ lô sản xuất trước; Việc bảo vệ các trang thiết bị và dụng
cụ sạch tránh nhiễm bẩn trước khi sử dụng.
5.4.5. Nên sử dụng
phương pháp làm sạch ướt hoặc làm sạch bằng chân không. Hạn chế phương pháp sử
dụng máy nén khí, các vật liệu từ sợi và bàn chải để tránh nguy cơ nhiễm bẩn
sản phẩm.
5.4.6. Hồ sơ về việc vệ
sinh, và việc kiểm tra trước khi sử dụng phải được duy trì.
Chương
VI
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
6.1. Nguyên liệu ban
đầu
6.1.1. Nguyên liệu ban
đầu phải được cung cấp bởi các những nhà cung cấp đã được đánh giá và phê duyệt
(nhà cung cấp có thể là nhà phân phối hoặc nhà sản xuất). Việc mua nguyên liệu
phải có sự tham gia của những nhân viên có kinh nghiệm.
6.1.2. Tất cả các
nguyên liệu ban đầu hoặc nguyên liệu thô được sử dụng trong quá trình sản xuất
phải có tiêu chuẩn chất lượng và phải được kiểm tra, kiểm nghiệm đạt chất
lượng.
6.1.3. Tiêu chuẩn
nguyên liệu ban đầu do nhà sản xuất thuốc cổ truyền xây dựng phải phù hợp với
tiêu chuẩn của nhà sản xuất nguyên liệu, trong đó các khía cạnh quan trọng
trong sản xuất và kiểm tra chất lượng nguyên liệu như yêu cầu về quản lý, dán
nhãn, và đóng gói, cũng như quy trình khiếu nại và loại bỏ phải được thống
nhất.
6.1.4. Việc xử lý
nguyên liệu và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản,
dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói và phân phối đều phải thực hiện theo
đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại.
6.1.5. Với mỗi đợt nhận
hàng, phải được kiểm tra bao bì, niêm phong của từng thùng hàng và sự tương
ứng giữa đơn đặt hàng, phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp. Nếu đợt nhận
hàng bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được tách riêng để lấy mẫu, kiểm
nghiệm và xuất cho sử dụng.
6.1.6. Nguyên liệu ban
đầu trong các khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp. Nhãn ít nhất phải có
những thông tin sau: tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần áp dụng; số lô do nhà
cung cấp quy định, và số kiểm soát hoặc số lô của nhà sản xuất, nếu có, đều
phải được ghi vào hồ sơ để đảm bảo truy lại nguồn gốc; tình trạng của nguyên
liệu đựng bên trong (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất, bị loại,
bị trả lại, bị thu hồi); ngày hết hạn hoặc ngày phải tiến hành kiểm nghiệm lại.
6.1.7. Nếu các thành phần/nguyên
liệu được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với
nhãn có nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận
hoặc mã số kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
6.1.8. Các hoạt động
xuất/xuất bổ sung phải được giám sát đầy đủ, từng thành phần/nguyên liệu phải
được kiểm tra bởi người thứ hai để đảm bảo thành phần/nguyên liệu đã được cho
phép xuất kho để sử dụng bởi bộ phận kiểm tra chất lượng, khối lượng đúng theo lệnh
xuất kho và các thùng đựng được xác định đúng.
6.1.9. Phải có biện
pháp để phân biệt rõ các thùng nguyên liệu đã được lấy mẫu. Phải có các thông
tin sau đây đối với mỗi mẫu được lấy: tên của người lấy mẫu, số lượng mẫu lấy
được, đồ đựng mẫu, ngày lấy mẫu.
6.1.10. Nguyên liệu ban
đầu phải được biệt trữ cho tới khi được chấp nhận và cho phép sử dụng. Chỉ sử
dụng những nguyên liệu ban đầu đã được duyệt xuất của bộ phận quản lý chất
lượng và đang trong thời hạn sử dụng. Việc cấp phát nguyên liệu ban đầu phải
được thực hiện bởi người được giao nhiệm vụ, theo một quy trình bằng văn bản để
đảm bảo đúng loại nguyên liệu được cân hoặc đo lường chính xác vào các thùng
đựng sạch có dán nhãn đúng.
6.1.11. Mỗi loại vật
liệu được cấp phát và khối lượng hoặc thể tích của nó phải được kiểm tra một
cách độc lập và phải được ghi lại.
6.1.12. Nguyên liệu cấp
phát để sản xuất mỗi lô thành phẩm phải được để với nhau và dán nhãn rõ ràng để
dễ nhận biết điều đó.
6.1.13. Phải lập hồ sơ
ghi chép việc nhập, xuất kho, tình trạng tồn kho của nguyên liệu, bán thành
phẩm và phải xây dựng, thực hiện chương trình quay vòng tồn kho theo nguyên
tắc hết hạn trước - xuất trước (FEFO) và nhập trước - xuất trước (FIFO).
6.1.14. Nguyên liệu bị
loại bỏ phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và bảo quản riêng trong
khu vực hạn chế ra vào. Các nguyên liệu bị loại bỏ phải được bảo quản an toàn
và tách biệt khỏi các nguyên liệu được chấp nhận.
6.2. Dược liệu
6.2.1. Dược liệu phải
đảm bảo chất lượng và có nguồn gốc rõ ràng theo quy định về chất lượng dược
liệu, thuốc cổ truyền của Bộ Y tế. Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền thành phẩm
phải lưu hồ sơ đầy đủ thông tin về chất lượng và nguồn gốc của dược liệu theo
quy định.
6.2.2. Dược liệu phải
được kiểm tra chất lượng, đạt tiêu chuẩn chất lượng và phù hợp với các quy định
có liên quan của pháp luật mới được đưa vào sản xuất, pha chế và lưu hành.
6.2.3. Kiểm tra chất
lượng dược liệu, nguyên liệu:
- Tất cả các dược liệu
đều phải được kiểm soát chặt chẽ về chất lượng ngay từ khi nhập kho. Việc kiểm
soát phải được thực hiện theo từng đơn vị bao gói dược liệu, tại các vị trí
khác nhau của bao gói bởi người có trình độ và có kinh nghiệm phù hợp về dược
liệu, thuốc cổ truyền.
- Phải có sẵn các mẫu
dược liệu đối chiếu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh: kiểm tra bằng cảm
quan, bằng kính hiển vi, và bằng các phương pháp hoá học khác nhau. Việc lấy mẫu
dược liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải được thực
hiện theo các quy trình đã được cơ sở phê duyệt và phải do các cá nhân có
chuyên môn và kinh nghiệm về dược liệu thực hiện.
- Phải có hồ sơ ghi
chép, để chứng minh rằng tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm
cần thiết đều đã thực sự được thực hiện theo quy trình, và bất kỳ sai lệch nào
so với quy trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ.
- Phải ghi lại kết quả
kiểm tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các dược liệu, nguyên liệu, sản
phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Phải lưu giữ đủ lượng mẫu lưu
của dược liệu, nguyên liệu, bán thành phẩm và thành phẩm cho từng lô sản xuất.
6.2.4. Sơ chế:
- Dược liệu phải được
kiểm tra và phân loại trước khi sơ chế. Công tác kiểm tra bao gồm: Kiểm tra
bằng cảm quan để xem có bị lẫn loại dược liệu khác hoặc những bộ phận không sử
dụng, loại tạp chất; đánh giá cảm quan (hình dạng, kích cỡ, màu sắc, mùi, vị,
mức độ hư hỏng, tỷ lệ vụn nát...).
- Phải có quy trình sơ
chế, xử lý dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý sao cho việc xử lý không
làm ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu.
- Tuỳ theo yêu cầu từng
loại dược liệu khác nhau mà áp dụng các phương pháp sơ chế, làm khô thích hợp
theo các cách như: làm khô dược liệu bằng cách phơi âm can (hong trong gió ở
chỗ trống và râm, tránh nắng); rải lớp mỏng trên khung phơi, trong phòng hay
nhà có lưới chắn; phơi nắng trực tiếp nếu thích hợp; sấy trong lò/phòng hoặc
máy sấy; sấy bằng lửa gián tiếp; nướng; đông khô; sấy bằng lò vi sóng hoặc
thiết bị sấy hồng ngoại. Phải khống chế nhiệt độ và độ ẩm khi có thể được để
tránh làm hỏng hoặc biến đổi các thành phần có hoạt tính sinh học.
- Nếu sấy khô trong nhà
thì phải xác định thời gian, nhiệt độ sấy, độ ẩm và các điều kiện khác căn cứ
theo từng bộ phận dùng (như lá, rễ, thân, vỏ hoa...) và các hợp phần thiên
nhiên dễ bay hơi như tinh dầu. Nếu có thể, nên giới hạn nguồn nhiệt dùng để
sấy khô trực tiếp (dùng lửa), và giữ nhiệt độ dưới 60oC. Nếu dùng những nguồn
lửa khác thì phải tránh việc các nhiên liệu và khói tiếp xúc với dược liệu.
- Phải xây dựng các
biện pháp loại bỏ các dược liệu sau khi chế biến nếu không đạt tiêu chuẩn chất
lượng.
6.2.5. Bảo quản dược
liệu
- Phải theo dõi và ghi
chép đầy đủ điều kiện bảo quản;
- Phải xây dựng và áp
dụng hệ thống nhãn theo dõi tình trạng dược liệu, nguyên liệu, bán thành phẩm
và thành phẩm trong đó có các loại nhãn khác nhau dành cho biệt trữ, chấp nhận
và loại bỏ với các thông tin cần thiết như: tên nguyên liệu, số lô, số kiểm
nghiệm, ngày xuất/loại bỏ hoặc ngày thử nghiệm lại/ngày hết hạn.
- Nhãn trên bao gói
dược liệu thô phải thể hiện: tên dược liệu, tên latin, bộ phận dùng, nguồn gốc/xuất
xứ (địa điểm nơi thu hái, nước xuất khẩu hoặc vùng xuất khẩu), thời điểm thu
hái, ngày nhập kho, số kiểm soát và/hoặc số hóa đơn.
- Dược liệu sau khi sơ
chế phải được đóng gói trong bao bì kín có dán nhãn với các thông tin chính
như: tên cơ sở chế biến dược liệu, tên dược liệu, bộ phận dùng, số đăng ký lưu
hành (nếu có); nguồn gốc/xuất xứ; trọng lượng đóng gói; ngày sơ chế, chế biến,
đóng gói; điều kiện bảo quản; số lô kiểm soát; hạn sử dụng; tiêu chuẩn chất
lượng, độ ẩm (nếu có).
- Phải quy định tần
suất đảo kho, hong gió, phơi khô các loại dược liệu được bảo quản trong kho.
- Việc xông để bảo quản
dược liệu chỉ được áp dụng khi không còn biện pháp nào khác và phải có quy định
thời gian cách ly trước khi xuất sử dụng.
6.3. Nguyên liệu đóng
gói
6.3.1. Phải có các tiêu
chuẩn của bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với
các hoạt động tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
6.3.2. Việc mua, quản
lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực
hiện như đối với nguyên liệu ban đầu.
6.3.3. Các vật liệu đóng
gói, phải được bảo quản trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp
cận trái phép và được cấp phát dưới sự giám sát chặt chẽ.
6.3.4. Các loại nhãn
cắt rời các vật liệu đã in khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các
thùng riêng đóng kín để tránh nhầm lẫn. Chỉ có người được giao nhiệm vụ mới
được phép cấp phát nguyên liệu bao gói theo một quy trình bằng văn bản đã được
duyệt.
6.3.5. Mỗi lần giao
hàng hoặc mỗi lô bao bì trực tiếp hoặc bao bì in sẵn phải được quản lý theo lô
hoặc mã hóa bằng ký hiệu nhận dạng riêng để truy xuất được các thông tin về lô
sản phẩm.
6.3.6. Tất cả sản phẩm
và nguyên liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải được kiểm tra
về số lượng, nhận dạng, và đạt yêu cầu theo hướng dẫn đóng gói.
6.3.7. Bao bì tiếp xúc
trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng được phải đem huỷ và
việc huỷ bỏ này phải được lưu hồ sơ.
Chương
VII
SẢN XUẤT VÀ KIỂM SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
7.1. Quy định chung
7.1.1. Cơ sở phải đảm
bảo các thao tác sản xuất được thực hiện theo quy trình đã đăng ký trong giấy
phép sản xuất và giấy đăng lưu hành thuốc.
7.1.2. Phải bố trí số
lượng nhân viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất
cả các thao tác sản xuất. Các nhân viên phải mặc trang phục thích hợp để tiến
hành các thao tác chế biến. Việc sản xuất phải được thực hiện và giám sát bởi
những người có thẩm quyền. Chỉ những người có thẩm quyền mới được ra vào khu
vực sản xuất.
7.1.3. Các thao tác
trên các sản phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong
cùng phòng trừ khi không có nguy cơ nhầm lẫn hoặc nhiễm chéo.
7.1.4. Nguyên liệu ban
đầu và thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi nhận được hoặc sản xuất, cho
đến khi được phép sử dụng và phân phối. Việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và
thành phẩm phải được thực hiện trong điều kiện phù hợp và sắp xếp theo một cách
có trật tự để cho phép việc phân tách lô và đảo kho. Nguyên liệu ban đầu phải
được kiểm tra để đảm bảo rằng nguyên liệu được giao nhận đúng và tránh nhầm
lẫn.
7.1.5. Việc xử lý
nguyên vật liệu và sản phẩm bao gồm tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản,
dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo
đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại. Các sản
phẩm trung gian được mua phải được xử lý khi giao nhận như là các nguyên liệu
ban đầu.
7.1.6. Việc sản xuất
phải thực hiện theo đúng quy trình hoặc hướng dẫn. Nếu có xảy ra sai lệch, thì
sai lệch đó phải được thực hiện theo quy trình đã duyệt. Sai lệch phải có sự phê
duyệt bằng văn bản của người có thẩm quyền. Phải tiến hành kiểm tra về sản
lượng và đối chiếu số lượng để đảm bảo không có sự khác biệt so với giới hạn
cho phép.
7.1.7. Khi làm việc với
nguyên liệu và các sản phẩm khô, phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt để ngăn
chặn sự phát sinh và phân tán của bụi. Ở mỗi giai đoạn chế biến, sản phẩm và
nguyên liệu phải được bảo vệ khỏi nhiễm vi sinh và các tạp nhiễm khác
7.2. Sản phẩm trung
gian và bán thành phẩm
7.2.1. Phải có hệ thống
biệt trữ và xuất kho đối với bán thành phẩm và thành phẩm, bao gồm cả việc xác
định rõ ràng trạng thái của sản phẩm (biệt trữ, xuất xưởng, loại bỏ). Phải xây
dựng hệ thống và quy trình cho việc xử lý các nguyên liệu/sản phẩm trung gian/bán
thành phẩm/thành phẩm không đạt yêu cầu.
7.2.2. Các sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm nhập kho phải được xử lý khi nhận như đối với
nguyên liệu ban đầu. Tất cả các lần xuất sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
kể cả những lần xuất bổ sung theo yêu cầu của sản xuất phải có chứng từ đầy đủ.
Không được để các sản phẩm trung gian và bán thành phẩm tiếp xúc trực tiếp
xuống mặt sàn, mặt đất.
7.2.3. Trước khi thực
hiện bất kỳ thao tác chế biến nào, phải kiểm tra độ sạch của khu vực làm việc
và máy móc thiết bị và đảm bảo không có các nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung
gian, sản phẩm dư, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết. Phải loại bỏ các nhãn
hoặc dấu hiệu phân biệt đã được sử dụng trước đó.
7.2.4. Tất cả nguyên
vật liệu, các thùng chứa sản phẩm trung gian và thiết bị chính được sử dụng
tại mọi thời điểm trong quá trình sản xuất phải được dán nhãn. Phải có thiết bị
chứa dùng cho các thao tác phân loại và lựa chọn thuốc cổ truyền thô đã được
làm sạch. Bề mặt của các thùng chứa phải nhẵn, phẳng và dễ vệ sinh. Nếu các
thành phần/nguyên liệu được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được
nhận dạng với nhãn có nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã
số tiếp nhận hoặc mã số kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
7.2.5. Sản lượng cuối
cùng của từng lô sản xuất phải được ghi lại và kiểm tra đối chiếu với năng
suất lý thuyết. Trong trường hợp có sự thay đổi đáng kể, phải tiến hành điều
tra nguyên nhân trước khi xuất xưởng hoặc tiếp tục xử lý.
7.2.6. Các sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm chờ đóng gói phải được biệt trữ để chờ kiểm tra
chất lượng trước khi tiến hành các công đoạn tiếp theo.
7.3. Quy trình sản xuất
7.3.1. Hệ thống đánh số
lô, mẻ
a) Có hệ thống mô tả
những chi tiết của việc đánh số lô kể cả việc nhận diện nguyên liệu ban đầu,
vật liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm;
b) Việc cấp số lô, mẻ
phải được ghi chép ngay và phải bao gồm các thông tin: ngày cấp số, nhận diện
sản phẩm và cỡ lô, mẻ.
7.3.2. Sản xuất
a) Phải bố trí số lượng
nhân viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất cả
các thao tác chế biến. Các nhân viên phải mặc trang phục thích hợp để tiến hành
các thao tác chế biến.
b) Môi trường và các điều
kiện sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến đều phải
được kiểm tra trước khi sử dụng. Các thiết bị cân, đo lường phải được hiệu
chuẩn và có độ chính xác phù hợp với nguyên liệu phải cân, đong.
c) Phải có quy trình sơ
chế, xử lý dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý sao cho việc xử lý không
làm ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu.
Trong suốt thời gian
chế biến, tất cả các nguyên liệu, bao bì đựng bán thành phẩm, các máy móc thiết
bị chính xác, và nếu được cả các phòng và dây chuyền đóng gói đang được sử dụng
đều phải được dán nhãn hoặc nếu không phải có ký hiệu nhận dạng ghi tên sản
phẩm hoặc nguyên vật liệu đang được chế biến, nồng độ (nếu thích hợp), và cả số
lô. Tất các các nhãn hiệu và dấu hiệu không thích hợp đã có trước khi chế biến
phải được loại bỏ hoàn toàn.
7.3.3. Kiểm soát trong
quá trình sản xuất
a) Phải tiến hành việc
kiểm tra, kiểm soát và ghi lại tất cả các kết quả kiểm tra trong quá trình sản
xuất và kiểm soát môi trường theo đúng quy trình sản xuất và hồ sơ lô.
b) Môi trường và các điều
kiện sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến đều phải
được kiểm tra trước khi sử dụng.
c) Các quá trình sản
xuất có khả năng sinh bụi như: cân, đóng túi phải có biện pháp khư trú bụi và
hạn chế sự phát tán của bụi.
d) Phải thực hiện việc
kiểm tra, kiểm soát thường xuyên các thông số của sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm ở các công đoạn trọng yếu của quá trình sản xuất: độ ẩm của cốm,
khối lượng viên, độ kín của vỉ, pH dung dịch… Việc kiểm tra, kiểm soát phải
được lưu hồ sơ. Các sản phẩm trung gian/bán thành phẩm sử dụng cho kiểm tra,
kiểm soát trong quá trình phải được hủy đúng cách.
đ) Các công đoạn sản
xuất thực hiện đối với nguyên liệu thô như sấy khô, nghiền và sàng lọc, loại bỏ
các vật liệu lạ bao gồm cả thời gian sấy, nhiệt độ sấy và các phương pháp được
sử dụng để kiểm soát tỷ lệ vụn nát hoặc kích thước hạt phải được mô tả trong
hướng dẫn sản xuất.
e) Phải kiểm tra để đảm
bảo rằng các ống dẫn và các máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ khu
vực này sang khu vực kia được tiếp nối đúng cách.
7.4. Dán nhãn, đóng gói
và phân phối
7.4.1. Phải có các biện
pháp để bảo đảm việc đóng gói được thực hiện nhanh chóng và giảm thiểu nguy cơ
nhiễm chéo hay nhầm lẫn hoặc thay thế đối với các hoạt động dán nhãn và đóng
gói. Phải có phân cách cơ học để phòng tránh sự nhầm lẫn của sản phẩm và bao bì
đóng gói khi thực hiện việc đóng gói các sản phẩm khác nhau trong khu vực đóng
gói. Tên sản phẩm và số lô phải hiển thị ở khu vực đang thực hiện công đoạn
đóng gói sản phẩm.
7.4.2. Phải có các tiêu
chuẩn của bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với
các hoạt động tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
7.4.3. Phải dọn sạch
dây chuyền trước khi thực hiện hoạt động đóng gói để đảm bảo không có bất kỳ
sản phẩm, vật liệu, tài liệu sử dụng trước đó không cần thiết cho các hoạt động
hiện tại còn sót lại trên dây chuyền.
7.4.4. Các mẫu nhãn và mẫu
của bao bì đã được in ấn phải được lưu trong hồ sơ lô. Có các khu vực biệt trữ
riêng biệt và an toàn cho các thành phẩm chờ cho phép xuất xưởng.
7.4.5. Hoạt động in (ví
dụ đối với số lô, hạn dùng) phải được thực hiện độc lập hoặc trong quá trình
đóng gói và phải được kiểm tra và ghi lại. Việc in ấn bằng tay phải được kiểm
tra lại đều đặn.
7.4.6. Các sản phẩm và
vật liệu đóng gói được sử dụng phải được kiểm tra khi giao hàng cho các bộ phận
đóng gói đảm bảo về số lượng và đúng chủng loại.
7.4.7. Các thông tin
được in ấn và dập nổi trên bao bì phải dễ dàng nhận thấy và có khả năng chống
phai màu hoặc tẩy xóa.
7.4.8. Phải kiểm soát
trong quá trình để đảm bảo người đọc mã số điện tử, đếm nhãn hoặc thiết bị
tương tự đang hoạt động một cách chính xác. Phải kiểm soát chặt chẽ đối với
việc sử dụng nhãn cắt và khi thực hiện việc in ấn bao bì ở ngoài. Việc sử dụng
nhãn cuốn sẽ hạn chế sự nhầm lẫn hơn nhãn cắt.
7.4.9. Việc kiểm soát
trong quá trình đóng gói tối thiểu phải bao gồm: hình thức của bao bì; bao bì
đã sử dụng đúng với sản phẩm; độ chính xác của việc in ấn; hoạt động chuẩn xác
của dây chuyền.
7.4.10. Mẫu được lấy ra
khỏi dây chuyền đóng gói không nên trả lại. Các mẫu sản phẩm có bất thường chỉ
được đưa lại vào dây chuyền sản xuất sau khi được kiểm tra, xem xét và phê
duyệt bởi người có thẩm quyền của người có thẩm quyền.
7.4.11. Bất kỳ sự khác
biệt đáng kể hoặc bất thường trong quá trình đối chiếu sản phẩm trung gian và
nguyên liệu bao bì in ấn và số lượng đơn vị sản xuất phải được điều tra và được
giải thích một cách thích đáng trước khi xuất xưởng.
7.4.12. Phải thiết lập
quy trình hủy bỏ hoặc trả lại kho đối với các bao bì đã in sẵn hoặc đã mã hóa
số lô. Việc tiêu hủy hoặc trả lại phải được ghi lại.
7.5. Thành phẩm
7.5.1. Thành phẩm phải
được quản lý cách ly cho đến khi được xuất xưởng theo các điều kiện đã được
thiết lập của nhà sản xuất.
7.5.2. Thành phẩm và hồ
sơ phải được kiểm tra và đánh giá trước khi xuất xưởng sản phẩm.
7.5.3. Sau khi xuất
xưởng, thành phẩm phải được bảo quản ở kho theo đúng điều kiện bảo quản ghi
trên nhãn.
7.6. Bảo quản và phân
phối
7.6.1. Phải xây dựng
các quy trình cho việc bảo quản thành phẩm xuất xưởng. Phải có các hồ sơ cho
phép xác định nhanh tất cả các khách hàng đã mua thành phẩm của một lô/mẻ xác
định trong đó chỉ rõ thời gian xuất, số lượng, quy cách đóng gói và gửi hàng
của từng lô sản phẩm cho khách hàng.
7.6.2. Phải lưu trữ các
ghi chép về thời gian bảo quản, nhiệt độ và các điều kiện bảo quản khác trước
khi phân phối.
7.7. Sản phẩm loại bỏ,
tái chế và trả lại
7.7.1. Các sản phẩm bị
loại bỏ phải được dán nhãn và biệt trữ riêng. Chúng phải được trả lại cho nhà
cung cấp hoặc, nếu phù hợp, tái chế hoặc tiêu hủy. Việc trả lại nhà cung cấp,
tái chế, hoặc tiêu hủy nguyên vật liệu phải được sự chấp thuận bởi người có
thẩm quyền và được ghi lại.
7.7.2. Việc tái chế
phải hạn chế và chỉ được thực hiện nếu chất lượng của thành phẩm không bị ảnh
hưởng và sản phẩm tái chế vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng. Việc tái chế phải được
thực hiện theo một quy trình xác định sau khi đánh giá các rủi ro liên quan và
phải được ghi lại.
7.7.3. Phải xây dựng
quy trình kết hợp dư phẩm của lô trước vào các công đoạn sản xuất của lô sau
cùng sản phẩm dựa trên việc đánh giá các rủi ro liên quan, bao gồm cả việc ảnh
hưởng hạn sử dụng của sản phẩm. Việc phục hồi phải được ghi lại.
7.7.4. Trong trường hợp
cần thiết, nên thực hiện thêm phép thử đối với sản phẩm được tái chế hoặc có sử
dụng dư phẩm trong sản xuất.
Sản phẩm trả về từ thị
trường và đã nằm ngoài sự kiểm soát của nhà sản xuất phải được huỷ bỏ trừ khi
hoàn toàn không có nghi ngờ chất lượng. Việc xem xét để bán lại, ghi nhãn lại hoặc
tái chế ở lô tiếp theo chỉ được thực hiện sau khi đã được bộ phận Quản lý chất
lượng đánh giá theo quy trình đã xây dựng. Việc đánh giá phải bao gồm các điều
kiện bảo quản, lịch sử của sản phẩm, khoảng thời gian kể từ khi xuất xưởng.
Trong trường hợp nghi ngờ về chất lượng của sản phẩm, không được thực hiện việc
tái chế. Các hoạt động liên quan đến việc tái chế sản phẩm phải được ghi lại.
Chương
VIII
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
8.1. Quy định chung
8.1.1. Bộ phẩn kiểm tra
chất lượng thực hiện kiểm tra và quản lý chất lượng bao gồm các hoạt động liên
quan đến việc lấy mẫu; lưu mẫu; xây dựng tiêu chuẩn; kiểm tra, kiểm nghiệm chất
lượng dược liệu, nguyên liệu sản xuất, sản phẩm trung gian, thành phẩm; kiểm
tra thiết bị, dụng cụ, chất thử, chất đối chiếu; xây dựng hồ sơ tài liệu và quy
trình xuất xưởng để bảo đảm thực hiện các phép thử cần thiết; đóng dấu xác
nhận đối với sản phẩm không đạt chất lượng và các sản phẩm đạt chất lượng trước
xuất xưởng.
8.1.2. Bộ phận kiểm tra
chất lượng thực hiện đánh giá, kiểm soát chất lượng của vị thuốc cổ truyền
trong quá trình lưu hành trên thị trường và phối hợp cùng các bộ phận có liên
quan đánh giá năng lực kiểm soát chất lượng của nhà cung cấp nguyên liệu, bao
bì đóng gói.
8.1.3. Bộ phận kiểm tra
và kiểm nghiệm thuốc cổ truyền phải được trang bị phù hợp với quy mô sản xuất
tại cơ sở, phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc quyền quản lý của một
người có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm phù hợp.
8.1.4. Bộ phận kiểm tra
chất lượng phải có đủ trang thiết bị và quy trình được phê duyệt để thực hiện
việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao
bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
8.1.5. Đối với các cơ
sở chưa đạt Thực hành tốt phòng thí nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP)
hoặc chưa kiểm nghiệm được hết các chỉ tiêu chất lượng thì phải gửi mẫu và ký
hợp đồng kiểm nghiệm với cơ sở kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc đạt
Thực hành tốt phòng thí nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP) để thực hiện
việc kiểm nghiệm cho nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao bì, sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm và thuốc cổ truyền đối tất cả các lô thuốc cổ truyền
sản xuất tại cơ sở. Các tài liệu chứng minh việc gửi mẫu, ký hợp đồng kiểm
nghiệm; phiếu kiểm nghiệm phải được lưu trong hồ sơ của từng lô vị thuốc cổ
truyền xuất xưởng.
8.1.6. Cơ sở phải thực
hiện việc kiểm nghiệm từng lô thuốc cổ truyền, chỉ khi đạt chất lượng theo tiêu
chuẩn đã đăng ký mới được phép xuất xưởng. Việc đánh giá thành phẩm phải tính
đến mọi yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong
quá trình, hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ các tiêu chuẩn
của thành phẩm, và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng.
Bộ phận kiểm tra chất
lượng có thể thực hiện các nhiệm vụ khác như: xây dựng, thẩm định và thực hiện
các quy trình kiểm tra chất lượng, bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi nhãn
chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và vị thuốc cổ truyền, đảm bảo việc
theo dõi độ ổn định của vị thuốc cổ truyền, tham gia điều tra những khiếu nại
liên quan đến chất lượng vị thuốc cổ truyền, và tham gia giám sát môi trường.
Tất cả các hoạt động này đều phải được thực hiện theo chức năng, nhiệm vụ được
phân công bằng văn bản.
8.2. Nhân sự kiểm tra
chất lượng
Nhân sự của bộ phận
kiểm tra chất lượng phải có chuyên môn sâu về thuốc cổ truyền để tiến hành các
phép thử định tính, kiểm tra sự giả mạo, sự có mặt của nấm mốc, hoặc côn trùng,
sự không đồng nhất của lô dược liệu. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải có đủ
nhân viên được đào tạo thích hợp, có chuyên môn và kinh nghiệm để hoàn thành
công việc được giao.
8.3. Trang thiết bị
8.3.1. Bộ phận hoặc
Phòng kiểm tra chất lượng phải được thiết kế phù hợp, đảm bảo đủ chỗ cho trang
thiết bị dụng cụ chuyên môn, hồ sơ tài liệu và không gian làm việc cho nhân
viên. Tối thiểu phải có tủ sấy, cân phân tích, thiết bị xác định độ ẩm, thiết
bị sắc ký lớp mỏng, thiết bị đo độ rã đối với cơ sở có sản xuất viên hoàn.
8.3.2. Phải được trang
bị các máy, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu, phân tích, hiệu chuẩn
và xử lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải phù hợp với phương pháp kiểm tra,
kiểm soát và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất lượng của đơn vị. Đối với
các chỉ tiêu chưa thực hiện được tại cơ sở, cơ sở có thể thông qua các đơn vị
dịch vụ để kiểm tra. Kết quả kiểm tra phải được lưu giữ có hệ thống để theo dõi
lâu dài.
8.4. Lấy mẫu
8.4.1. Việc lấy mẫu
nguyên liệu ban đầu (nguyên liệu thô) phải được thực hiện bởi nhân viên có kinh
nghiệm chuyên môn về dược liệu, thuốc cổ truyền. Mỗi lô dược liệu, thuốc cổ
truyền phải có tài liệu lưu trữ riêng.
8.4.2. Việc lấy phải
được thực hiện theo quy trình đã được phê duyệt và phải mô tả cụ thể về phương
pháp lấy mẫu; các thiết bị được sử dụng; số lượng mẫu được lấy; hướng dẫn về
việc phân chia mẫu; loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu; nhận dạng các thùng
nguyên liệu đã lấy mẫu; điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm sạch và bảo quản
các thiết bị lấy mẫu.
8.4.3. Việc lấy mẫu
phải được thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác
ảnh hưởng đến chất lượng và theo phương pháp lấy mẫu quy định tại Thông tư số 11/2018/TT – BYT ngày 04/05/2018 của Bộ trưởng
Bộ Y tế quy định chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc. Khi lấy mẫu phải có
biện pháp để tránh gây tạp nhiễm hay nhầm lẫn cho nguyên vật liệu được lấy mẫu
và cho những nguyên vật liệu khác. Tất cả dụng cụ lấy mẫu có tiếp xúc với
nguyên vật liệu phải sạch. Những thùng hàng được lấy mẫu phải được đánh dấu và
niêm phong lại cẩn thận sau khi lấy mẫu.
8.4.4. Mỗi bao bì đựng mẫu
phải có nhãn ghi rõ các nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số của thùng
được lấy, số mẫu lấy, chữ ký của người lấy mẫu.
8.4.5. Mẫu lưu phải đại
diện cho lô nguyên liệu hoặc thành phẩm được lấy, các mẫu khác cũng có thể được
lấy để theo dõi phần quan trọng nhất của một quá trình (như thời điểm bắt đầu
hoặc kết thúc của một quá trình).
Mẫu lưu thành phẩm phải
được giữ trong bao bì đóng gói cuối cùng và được lưu trữ theo các điều kiện
khuyến cáo cho đến một năm sau ngày hết hạn.
8.5. Hồ sơ, tài liệu
8.5.1. Bộ phận kiểm tra
chất lượng phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, các phiếu kiểm
nghiệm, phiếu phân tích.
Sổ tay kiểm nghiệm viên
ghi lại các kết quả, các tính toán, số liệu và nhận xét có liên quan đến việc
phân tích một mẫu. Sổ phải được đánh số trang và không được dùng bút chì để
ghi chép, không được tẩy xoá, viết đè.
8.5.2. Hồ sơ phân tích,
kiểm nghiệm phải có đầy đủ những thông tin về mẫu, phương pháp thử, kết quả
phân tích, kiểm nghiệm và phải được in sẵn với các thông tin tối thiểu như sau:
Tên mẫu, nguồn gốc/nơi sản xuất, mã tham khảo nếu có; Số lô, hạn dùng, yêu cầu
phân tích (số, ngày tháng và nội dung); Ngày nhận mẫu, người nhận mẫu; Tiêu
chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm; Tình trạng mẫu khi nhận và trước khi phân
tích; Kết quả phân tích, kiểm nghiệm (kể cả các phép tính toán); Hồ sơ phân
tích phải được lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm cùng với các kết quả phân tích. Phiếu
phân tích, Phiếu kiểm nghiệm phải có chữ ký của kiểm nghiệm viên và người giám
sát.
8.5.3. Phải cập nhật và
lưu giữ tất cả các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm,
gồm có: Dược điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ
sung và bản hiệu đính; Các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển, đối
với những thuốc được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản xuất. Các
phương pháp kiểm nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm nghiên
cứu, ban hành.
8.5.4. Theo dõi độ ổn
định
Cơ sở phải xây dựng quy
trình và lập hồ sơ theo dõi độ ổn định của các thuốc do mình sản xuất. Các hồ
sơ theo dõi độ ổn định của vị thuốc cổ truyền phải được lưu giữ.
Chương
IX
HỒ SƠ TÀI LIỆU
9.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thiết lập hệ
thống hồ sơ tài liệu bao gồm sổ tay chất lượng, các tiêu chuẩn, quy trình và
quy định phù hợp cho tất cả các hoạt động tại cơ sở.
9.2. Yêu cầu chung
9.2.1. Hồ sơ tài liệu
phải được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ
tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và giấy
phép lưu hành sản phẩm.
9.2.2. Hồ sơ tài liệu
phải được người có thẩm quyền phù hợp phê duyệt, ký và ghi ngày tháng. Không
được thay đổi hồ sơ tài liệu khi chưa được phép.
9.2.3. Hồ sơ tài liệu
phải có nội dung rõ ràng, có đầy đủ các thông tin cần thiết, nhưng không thừa
các dữ liệu, tiêu đề, bản chất và mục đích của tài liệu phải được đề cập. Phải
trình bày một cách có trật tự và để dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải
rõ ràng và dễ đọc. Tài liệu làm việc được sao chụp từ tài liệu gốc phải không
được có sai sót trong quá trình sao chụp.
9.2.4. Phải thường
xuyên rà soát và cập nhật hồ sơ tài liệu và bất kỳ sự sửa đổi nào cũng phải có
sự ủy quyền chính thức. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, phải có cách thức
ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ đã được thay thế. Những tài liệu
thay thế phải được lưu lại trong một khoảng thời gian phù hợp.
9.2.5. Những hồ sơ tài
liệu đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không
tẩy xoá được. Phải có đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó.
9.2.6. Bất kỳ sự sửa
đổi nào về dữ liệu trong hồ sơ phải được ký và ghi rõ ngày thay đổi; sự thay
đổi phải cho phép đọc được các thông tin ban đầu (không ghi đè). Khi phải ghi
lại lý do của việc thay đổi.
9.2.7. Các hồ sơ phải
được lập hoặc hoàn thành ngay thời điểm hành động được thực hiện và sao cho tất
cả các hoạt động liên quan đến việc sản xuất sản phẩm phải đầy đủ để cho phép
việc điều tra, truy tìm nguồn gốc các sản phẩm bị lỗi.
9.2.8. Hồ sơ sản xuất
và các mẫu lưu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm phải được lưu giữ ít nhất
1 năm sau ngày hết hạn, đối với dược liệu phải đánh giá chất lượng và độ ổn
định của dược liệu để đưa ra thời hạn lưu phù hợp và không dưới 1 năm.
9.2.9. Hồ sơ sản xuất
các bán thành phẩm được sử dụng chung cho nhiều sản phẩm phải chỉ rõ đường dẫn
để xem xét hồ sơ gốc khi cần thiết.
9.3. Nhãn
9.3.1. Nhãn dùng cho
bao bì, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và phải theo mẫu
chung thống nhất của cơ sở và phù hợp với quy định. Bên cạnh chữ viết trên
nhãn, có thể sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng của nguyên liệu, máy móc, thiết
bị (ví dụ đang biệt trữ, đã được chấp nhận, bị loại hoặc sạch).
9.3.2. Tất cả thuốc cổ
truyền thành phẩm đều phải được nhận dạng và dán nhãn theo quy định hiện hành
về ghi nhãn thuốc cổ truyền.
9.3.3. Đối với chất
chuẩn, nhãn và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày sản
xuất, ngày hết hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm soát
nếu có.
9.4. Hồ sơ về tiêu
chuẩn chất lượng
9.4.1. Các nguyên liệu
ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm phải có đầy đủ tiêu
chuẩn và phương pháp phân tích, kiểm nghiệm. Các nguyên liệu ban đầu phải có
tiêu chuẩn phù hợp với các Dược điển, tiêu chuẩn cơ sở và các quy định về chất
lượng, vệ sinh theo quy định của Bộ Y tế. Bất kỳ hồ sơ tài liệu nào liên quan
đến hồ sơ lô sản xuất phải được lưu giữ ít nhất 1 năm sau khi sản phẩm hết hạn.
9.4.2. Tiêu chuẩn chất
lượng phải được phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng phê duyệt và phải có các
thông tin: Tên và mã số nội bộ, mô tả cảm quan, Tài liệu tham khảo, các yêu cầu
về định tính, định lượng và giới hạn. Tiêu chuẩn có thể có thêm các thông tin
khác như: nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên vật liệu, mẫu bao bì có
in ấn, hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực
hiện, điều kiện bảo quản và các thận trọng, thời hạn bảo quản tối đa trước khi
kiểm nghiệm lại, hạn dùng.
9.4.3. Tiêu chuẩn đối
với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
- Nguyên liệu ban đầu
sử dụng cho thuốc cổ truyền phải được sản xuất tuân theo các yêu cầu của GMP và
giấy phép lưu hành sản phẩm. Phải có đầy đủ hồ sơ về việc đánh giá nhà cung
cấp nguyên liệu ban đầu được thực hiện bởi nhà sản xuất hoặc đại diện của nhà
sản xuất. Nhà sản xuất phải đảm bảo rằng nhà cung cấp nguyên liệu ban đầu đáp
ứng các tiêu chuẩn yêu cầu.
- Bao bì tiếp xúc trực
tiếp với thuốc cổ truyền phải đạt tiêu chuẩn theo quy định và phải tương thích
với nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên liệu phải được kiểm tra
về tiêu chuẩn chất lượng, các sai hỏng và tính chính xác của các dấu hiệu nhận
dạng.
- Hồ sơ tài liệu mô tả
quy trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định lượng lại
mỗi nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng.
9.4.4. Tiêu chuẩn đối
với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
Phải có hồ sơ về tiêu
chuẩn đối với thành phẩm và các sản phẩm trung gian (được mua/gửi đi hoặc nếu
số liệu thu được từ sản phẩm trung gian được dùng để đánh giá thành phẩm). Các
tiêu chuẩn phải tương tự như các tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu hoặc thành
phẩm.
9.4.5. Tiêu chuẩn thành
phẩm
- Tiêu chuẩn thành phẩm
phải có các thông tin chính như: Tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có; Tên thành
phần/hoạt chất; Công thức hoặc tham chiếu công thức; Mô tả dạng bào chế và đóng
gói; Yêu cầu về định tính và định lượng, giới hạn cho phép; Điều kiện bảo quản
và các thận trọng nếu có; Hạn sử dụng.
- Tiêu chuẩn thành phẩm
phải có các phép thử cho các thành phần hoạt chất có thể định tính và định
lượng được trong các phép thử kiểm tra chất lượng thành phẩm. Phải có các phép
thử xác định giới hạn cho phép của dư chất các chất được sử dụng để bảo quản,
tẩy rửa (nếu có) và các phụ liệu tham gia vào quá trình chế biến dược liệu.
- Ngoài ra, tiêu chuẩn
thành phẩm phải có các phép thử cho các chỉ tiêu liên quan khác theo từng yêu
cầu của mỗi dạng bào chế, như: Hình thức bên ngoài như màu sắc, mùi vị, kích
thước và kết cấu; Độ đồng đều khối lượng, thời gian tan rã, độ cứng (đối với thuốc
cổ truyền viên), độ trong, độ nhớt (đối với dung dịch), độ đồng nhất (đối với
thuốc cổ truyền mỡ, thuốc cổ truyền kem); Mất khối lượng do sấy khô hay hàm
lượng nước; Độ nhiễm khuẩn, v/v.
9.5. Hồ sơ sản xuất
Cơ sở phải xây dựng
công thức gốc và quy trình sản xuất được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm
và mỗi cỡ lô sản xuất.
9.5.1. Công thức gốc:
Công thức gốc phải có
thông tin: Tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn;
Mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô; Danh mục các nguyên liệu ban đầu được
sử dụng (tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu
tham khảo thống nhất cho loại nguyên liệu đó (phải nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi
trong quá trình chế biến); Công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho
phép, và sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có;
9.5.2. Quy trình sản
xuất:
- Quy trình sản xuất
phải có thông tin: Nêu địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu; Các
phương pháp, hoặc tham chiếu phương pháp, được sử dụng để chuẩn bị và vận hành
các máy móc thiết bị quan trọng, ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay
đổi sản phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, khử trùng, sử dụng; Hướng dẫn chế biến chi
tiết lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra nguyên liệu, xử lý sơ bộ, trình tự
thêm các nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ); Hướng dẫn đối với các kiểm
tra trong quá trình sản xuất và các giới hạn tương ứng; Quy định về bảo quản
sản phẩm, kể cả bao bì, nhãn; các điều phải đặc biệt thận trọng khi sản xuất.
- Phải thiết lập các
hướng dẫn sản xuất trong đó liệt kê các thao tác khác nhau được tiến hành trên
dược liệu, như sấy khô, thái và nghiền nhỏ, cũng phải nêu nhiệt độ và thời gian
cần thiết cho quá trình sấy khô, và phương pháp được sử dụng để kiểm tra các
mảnh hoặc kích thước tiểu phân.
- Các hướng dẫn phải
ghi rõ các bước trong quá trình trộn và điều chỉnh để đạt hàm lượng các thành phần
hoạt chất dược lý và đảm bảo sự đồng nhất của lô sau khi trộn cùng quy định về
việc ghi chép các thông số trong quá trình trộn.
- Phải có hướng dẫn về
sàng lọc hoặc phương pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi
tiết các quy trình nào được sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với
phương pháp xác định mức độ của các ô nhiễm này. (ví dụ như quy trình xông
sinh)
- Đối với việc sản xuất
các chế phẩm cao từ dược liệu, các hướng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc dung
môi được sử dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình
chiết, và bất cứ phương pháp cô đặc nào.
9.5.3.Hồ sơ lô sản
xuất:
- Phải thiết lập hồ sơ
cho mỗi lô sản xuất, trong đó chỉ rõ: Tên, nồng độ, hàm lượng của sản phẩm;
Ngày sản xuất; Số lô, mẻ; Công thức đầy đủ của lô/mẻ;Các SOP được sử dụng và
ghi chép lại từng công đoạn đã tiến hành, tất cả các thiết bị chính được sử
dụng, tất cả các mẫu, kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, kết quả kiểm
tra điều kiện môi trường, kiểm tra thiết bị trước khi bắt đầu và trong quá
trình sản xuất, đóng gói và lưu mẫu nhãn trên bao bì cuối cùng.
- Phải lưu giữ hồ sơ
chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần liên quan
trong tiêu chuẩn gốc đã được phê duyệt. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ phải được
thiết kế sao cho tránh được những sai sót. (Nên sao chụp lại hoặc dùng các chương
trình máy tính đã được thẩm định. Nên tránh việc chép lại bằng thủ công các tài
liệu đã được duyệt).
- Đối với giai đoạn sản
xuất thành phẩm, phải có hồ sơ cho tất cả nguyên liệu được sử dụng; tất cả các
quy trình thao tác chuẩn; mỗi lô và/hoặc mỗi mẻ chế biến và phân phối; tất cả
các thiết bị, bao gồm cả việc vận hành, vệ sinh, bảo dưỡng và thẩm định; và hồ
sơ cho công tác vệ sinh, bảo dưỡng và kiểm soát môi trường của khu vực sản
xuất.
- Hồ sơ lô phải được
giữ tại nơi làm việc trong quá trình pha chế. Phải theo dõi các thông tin sau
vào thời điểm tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ lô phải được
người chịu trách nhiệm pha chế ký tên chỉ rõ ngày tháng, tên sản phẩm; số lô
đang sản xuất:
+ ngày và giờ bắt đầu,
ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc
sản xuất;
+ tên người chịu trách
nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất;
+ chữ ký tắt của nhân
viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và người kiểm tra mỗi thao tác;
+ số lô và/hoặc số kiểm
soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô
và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
+ bất kỳ thao tác chế
biến liên có quan nào, và những máy móc thiết bị chính được sử dụng;
+ các kiểm tra trong
quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và kết quả;
+ sản lượng từng công
đoạn sản xuất và những nhận xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa
so với sản lượng dự kiến;
+ ghi chú về những sự
cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức
gốc.
- Tất cả các hồ sơ phải
ghi rõ thời gian và được ký bởi người chịu trách nhiệm tiến hành công việc, đối
với các thao tác quan trọng, phải có cả chữ ký của người giám sát và phải được
giữ tại nơi làm việc trong toàn bộ quá trình hoạt động. Hồ sơ phải được lưu giữ
và sẵn sàng cho việc thanh tra ít nhất 2 năm sau khi hết hạn dùng của lô thuốc
cổ truyền.
9.5.4.Hướng dẫn đóng
gói:
Phải xây dựng công thức
gốc và quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm, cỡ lô và
quy cách đóng gói. Hướng dẫn đóng gói phải bao gồm các thông tin:
- Tên của sản phẩm;
- Dạng bào chế, hàm
lượng;
- Quy cách đóng gói bao
gồm số lượng, khối lượng hoặc thể tích của sản phẩm trong bao bì ngoài cùng;
- Danh mục đầy đủ tất
cả các nguyên vật liệu bao gói cần cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số lượng, kích
cỡ, dạng, mã tham chiếu đến tiêu chuẩn của nguyên vật liệu bao gói;
- Bản sao của mẫu bao
bì in ấn trên đó thể hiện vị trí ghi số lô và hạn dùng;
- các thận trọng trong
quá trình thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm
đảm bảo đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói;
- mô tả thao tác đóng
gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng và máy móc thiết bị sử dụng;
- chi tiết những lần
kiểm tra trong quá trình đóng gói, bao gồm hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho
phép.
9.5.5.Hồ sơ lô đóng
gói:
- Hồ sơ lô đóng gói lô
cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế biến phải được lưu giữ, trong đó phải
ghi lại cả việc kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi đóng gói không còn
sản phẩm đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết cho
thao tác đóng gói hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích
sử dụng.
- Trong quá trình thực
hiện việc đóng gói, phải ghi rõ các thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện
mỗi thao tác, ngày và tên người thực hiện và người chịu trách nhiệm:
+ tên sản phẩm, số lô,
lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến,
lượng thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
+ ngày và giờ thực hiện
thao tác đóng gói;
+ tên người chịu trách
nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói;
+ chữ ký tắt của nhân
viên vận hành ở các bước chính;
+ các kiểm tra nhận
dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói,
kể cả các kết quả kiểm
tra trong quá trình đóng gói;
+ chi tiết các thao tác
đóng gói đã thực hiện, máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng, và
nếu cần, các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói, hoặc hồ sơ ghi
lại việc trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo quản;
+ lưu lại mẫu bao bì in
sẵn, kể cả mẫu được duyệt để đem in, việc kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp)
đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào;
+ ghi chú về bất kỳ sự
cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với hướng dẫn đóng gói, có
văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền;
+ số lượng và số tham
khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng
gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm có được để có
thể đối chiếu đầy đủ.
9.6. Quy trình và hồ sơ
ghi chép
9.6.1. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại đối với mỗi thao tác đã tiến hành hoặc
các kết luận đối với:
- Việc lắp đặt và thẩm
định máy móc thiết bị;
- Các thiết bị phân
tích và việc hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
- Việc bảo dưỡng, làm
vệ sinh và khử trùng;
- Những vấn đề cá nhân,
bao gồm cả trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh;
- Việc theo dõi môi
trường;
- Việc kiểm soát côn
trùng;
- Khiếu nại;
- Thu hồi;
- Những trường hợp bị
trả lại.
9.6.2. Phải có quy
trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật
liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn. Hồ sơ tiếp nhận phải có:
- tên nguyên vật liệu
trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
- tên nội bộ và/hoặc mã
nguyên vật liệu nếu có;
- ngày nhận;
- tên nhà cung cấp, và
nếu có thể, tên nhà sản xuất;
- số lô hoặc số tham
khảo của nhà sản xuất;
- tổng khối lượng, và
số thùng hàng đã nhận;
- số lô quy định sau
khi nhận;
- bất kỳ nhận xét có
liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng, v.v.)
9.6.3. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban
đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp.
9.6.4. Phải có quy
trình thao tác chuẩn hướng việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền
lấy mẫu. Hướng dẫn lấy mẫu phải có:
- phương pháp lấy mẫu
và kế hoạch lấy mẫu;
- dụng cụ lấy mẫu;
- các thận trọng cần
chú ý để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật
liệu;
- lượng mẫu cần lấy;
- hướng dẫn việc chia
nhỏ mẫu khi cần thiết;
- loại bao bì dùng
đựng mẫu và việc dán nhãn;
- bất kỳ thận trọng đặc
biệt phải lưu ý, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu độc hại.
9.6.5. Phải xây dựng
quy trình mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ), mục đích là để đảm bảo mỗi
lô sản phẩm trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm đều được nhận dạng bằng
một số đặc trưng riêng. Quy trình này phải đảm bảo:
- việc đánh số lô áp
dụng cho công đoạn chế biến và công đoạn đóng gói phải tương ứng với nhau.
- không sử dụng trùng
lặp cùng một số lô; điều này áp dụng cho cả việc tái chế;
9.6.6. Phải có quy
trình thao tác chuẩn hướng dẫn việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, sử dụng,
vệ sinh cho mỗi loại thiết bị và dụng cụ, các quy trình này phải được để gần
máy móc thiết bị. Việc thực hiện phải được lưu hồ sơ nêu rõ ngày tháng và tên
người thực hiện những công việc đó.
Phải có quy trình duyệt
xuất hoặc loại bỏ đối với nguyên vật liệu và sản phẩm, đặc biệt đối với việc
xuất thành phẩm ra thị trường của người được uỷ quyền. Hồ sơ sổ sách về việc
phân phối mỗi lô sản phẩm phải được lưu lại theo trật tự để tạo điều kiện truy
tìm khi cần thiết.
Chương
X
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
10.1. Khiếu nại về sản
phẩm
Cơ sở phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản để xử lý tất cả các vấn đề về khiếu nại đối với sản phẩm
và chỉ định những người chịu trách nhiệm, chuyển tiếp, xem xét và đánh giá
những khiếu nại về sản phẩm do cơ sở sản xuất. Việc xử lý khiếu nại sản phẩm
phải được ghi chép bằng văn bản và lưu giữ trong khoảng thời gian theo hạn sử
dụng của lô thuốc bị khiếu nại.
10.2. Sản phẩm bị trả
lại
Cơ sở phải lập hồ sơ
theo dõi và xây dựng các quy trình bằng văn bản để tiếp nhận và kiểm tra các
sản phẩm bị trả lại. Hồ sơ các sản phẩm bị trả lại được lưu trữ bao gồm các nội
dung: tên và hàm lượng của sản phẩm, dạng bào chế, số lô, lý do trả về, chất
lượng của sản phẩm trả về, ngày trả về. Các sản phẩm bị trả về phải được nhận
diện rõ và bảo quản tại khu vực cách ly.
10.3. Thu hồi sản phẩm
Cơ sở phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản để xử lý việc thu hồi sản phẩm và quy định người có thẩm
quyền quyết định thu hồi một sản phẩm. Phải lập và lưu giữ hồ sơ và báo cáo về
thu hồi sản phẩm bao gồm cả kết quả của việc thu hồi sản phẩm và hành động
phong toả. Sản phẩm thu hồi phải được bảo quản tại nơi an toàn để tránh việc
đưa sản phẩm thu hồi vào tái lưu thông, sử dụng mà chưa tiến hành điều tra,
đánh giá.
Chương
XI
TỰ THANH TRA
11.1. Nguyên tắc
Tự thanh tra phải là
một phần trong hệ thống bảo đảm chất lượng nhằm phát hiện các khiếm khuyết của
hệ thống đảm bảo chất lượng và đưa ra các biện pháp khắc phục cần thiết. Cơ sở
phải tiến hành tự thanh tra để đánh giá tình trạng và mức độ đáp ứng việc tuân
thủ của nhà sản xuất theo các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP.
11.2. Quy định chung
11.2.1. Phải thành lập
Ban tự thanh tra được Lãnh đạo cơ sở phê duyệt gồm những người có năng lực để
thực hiện việc tự thanh tra. Thành viên của Ban tự thanh tra có thể là thanh
tra độc lập bên ngoài.
11.2.2. Phải xây dựng
kế hoạch tự thanh tra. Việc tự thanh tra tùy thuộc vào nhu cầu của từng cơ sở
nhưng ít nhất phải thực hiện hằng năm. Việc tự thanh tra phải được tiến hành
một cách độc lập và chi tiết.
11.2.3. Ban tự thanh
tra thực hiện việc thanh tra tất cả các hoạt động để duy trì việc tuân thủ
nghiêm ngặt và kiểm soát chặt chẽ tất cả các quy trình, quy định tại cơ sở.
11.2.4. Hồ sơ tự thanh
tra phải được lưu hồ sơ đầy đủ. Báo cáo tự thanh tra phải bao gồm các ghi nhận
trong quá trình tự thanh tra và đề xuất các biện pháp khắc phục. Phải có chương
trình khắc phục các tồn tại được phát hiện và các biện pháp thực hiện. Phải
đánh giá kiểm tra những hành động sửa chữa và phải ghi vào hồ sơ.
PHẦN II
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỔ TRUYỀN CÓ DẠNG BÀO CHẾ HIỆN
ĐẠI
Cơ sở sản xuất thuốc cổ
truyền có dạng bào chế hiện đại thì phải triển áp dụng áp dụng các tiêu chuẩn
Thực hành tốt sản xuất thuốc cổ truyền theo các nguyên tắc sau:
Chương
I
HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG
1.1. Nguyên tắc
1.1.1. Cơ sở sản xuất
thuốc phải chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm và phải đảm bảo rằng sản
phẩm đáp ứng mục đích sử dụng, theo đúng quy định của giấy phép lưu hành và
tránh mọi nguy cơ cho người sử dụng khi sử dụng sản phẩm không an toàn, kém
chất lượng hoặc kém hiệu quả. Việc đạt được mục tiêu chất lượng này là trách
nhiệm của Ban lãnh đạo của doanh nghiệp, đòi hỏi sự tham gia và cam kết của
nhân viên ở nhiều phòng ban khác nhau và ở tất cả các cấp trong doanh nghiệp,
kể cả các nhà cung cấp và nhà phân phối của doanh nghiệp. Ban lãnh đạo có trách
nhiệm cao nhất cho việc đảm bảo có sẵn hệ thống chất lượng dược phẩm hiệu quả,
nguồn nhân lực phù hợp, với vai trò, trách nhiệm và thẩm quyền được quy định,
thông báo và áp dụng trong toàn bộ tổ chức.
1.1.2. Quản lý chất
lượng là một khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng chung
hoặc riêng biệt tới chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch được sắp
xếp nhằm đảm bảo các sản phẩm có chất lượng đáp ứng với mục đích sử dụng của
chúng. Vì thế, quản lý chất lượng kết hợp cả GMP với các yếu tố khác, kể cả các
yếu tố nằm ngoài phạm vi của hướng dẫn này, ví dụ như thiết kế và phát triển
sản phẩm.
1.1.3. Thực hành tốt
sản xuất áp dụng đối với tất cả các giai đoạn của vòng đời sản phẩm (life
cycle) từ sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất
thương mại cho đến khi ngừng sản xuất sản phẩm. Hệ thống chất lượng dược phẩm
có thể mở rộng đến giai đoạn phát triển sản phẩm và phải tạo thuận lợi cho việc
đổi mới, cải tiến liên tục và tăng cường sự liên kết giữa việc phát triển sản
phẩm với các hoạt động sản xuất. Tất cả các bộ phận của hệ thống chất lượng
dược phẩm phải có đủ nguồn lực, được duy trì liên tục, bao gồm cả việc được đảm
bảo có đủ nhân viên có năng lực, nhà xưởng, trang thiết bị và cơ sở vật chất
phù hợp.
1.2. Hệ thống chất
lượng
1.2.1. Hoạt động quản
lý chất lượng phải được xác định là một phần trong chức năng quản lý, đóng vai
trò thiết lập và thực hiện chính sách chất lượng, là dự định và định hướng
tổng thể của cơ sở đối với vấn đề chất lượng và phải được phê duyệt bởi người
lãnh đạo cao nhất của cơ sở. Những yếu tố cơ bản trong quản lý chất lượng gồm
có:
a) Một cơ sở hạ tầng hay
một hệ thống chất lượng phù hợp, bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình thao
tác, quy trình chế biến và nguồn lực;
b) Các hoạt động có
tính hệ thống cần thiết để đảm bảo sản phẩm sẽ đáp ứng các yêu cầu nhất định về
chất lượng.
1.2.2. Hệ thống chất
lượng phù hợp cho sản xuất thuốc cổ truyền phải đảm bảo:
a) Việc sản xuất sản
phẩm đạt được thông qua quá trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực hiện,
duy trì và cải tiến liên tục hệ thống cho phép cung cấp ổn định các sản phẩm
đạt chất lượng theo quy định;
b) Kiến thức về sản
phẩm và quá trình phải được quản lý xuyên suốt vòng đời sản phẩm;
c) Sản phẩm phải được
thiết kế và phát triển theo cách thức nhằm đảm bảo đáp ứng được các yêu cầu của
GMP và các nguyên tắc có liên quan khác.
d) Các thao tác sản xuất,
kiểm tra chất lượng và các yêu cầu của GMP phải được mô tả rõ ràng dưới dạng
văn bản và phải được thông qua để áp dụng;
e) Trách nhiệm quản lý
được nêu rõ ràng trong các bản mô tả công việc;
f) Có các kế hoạch cho
sản xuất, cung ứng, sử dụng đúng loại nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao
gói, lựa chọn và đánh giá nhà cung cấp để khẳng định rằng mỗi lần cung cấp đều
đúng loại nguyên liệu từ nhà cung cấp đã được phê duyệt;
g) Tất cả các bước kiểm
tra cần thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và sản phẩm chờ
đóng gói, cũng như kiểm tra khác trong quá trình sản xuất, hiệu chuẩn và thẩm
định phải được thực hiện;
h) Thành phẩm được sản
xuất và kiểm tra đúng theo các quy trình đã xác định; i) Sản phẩm không được
bán hay cung cấp trước khi người được uỷ quyền chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã
được sản xuất và kiểm nghiệm theo đúng các yêu cầu nêu trong giấy phép lưu
hành và các quy định khác có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng
và xuất xưởng lô dược phẩm;
j) Có các biện pháp để
đảm bảo việc quản lý các hoạt động thuê bên ngoài;
k) Có các biện pháp
thỏa đáng để đảm bảo sản phẩm được bảo quản, phân phối và sau đó là quản lý/xử
lý sao cho chất lượng sản phẩm được duy trì trong suốt tuổi thọ của sản phẩm;
l) Có một quy trình tự
thanh tra và/hoặc kiểm tra về chất lượng để thường xuyên đánh giá hiệu quả và
tính phù hợp của hệ thống quản lý chất lượng;
m) Sản phẩm và các quá
trình phải được theo dõi, kết quả của hoạt động theo dõi phải được được xem xét
trong quá trình xuất xưởng lô, trong việc điều tra các sai lệch, cùng với việc
xem xét đưa ra các hành động phòng ngừa để tránh các sai lệch có thể xảy ra
trong tương lai;
n) Phải đặt ra kế hoạch
cho việc đánh giá và phê duyệt trước khi thực hiện các thay đổi đã định trước,
lưu ý việc thông báo cho cơ quan quản lý. Sau khi thực hiện bất kỳ sự thay đổi
nào, phải đánh giá để đảm bảo rằng mục tiêu chất lượng vẫn được đáp ứng và
không có bất kỳ ảnh hưởng tiêu cực nào đến chất lượng sản phẩm.
o) Phải thiết lập và
duy trì tình trạng được kiểm soát bằng cách phát triển và sử dụng một hệ thống
theo dõi và kiểm soát có hiệu quả đối với hiệu năng của quy trình và chất lượng
sản phẩm;
p) Phải tạo điều kiện
thuận lợi cho việc cải tiến liên tục thông qua việc áp dụng nâng cao chất lượng
phù hợp với quy trình và kiến thức hiểu biết về sản phẩm;
s) Các sai lệch, các
sản phẩm nghi ngờ bị lỗi và các vấn đề khác phải được báo cáo, điều tra và ghi
vào hồ sơ. Phải áp dụng việc phân tích tìm nguyên nhân trong quá trình điều tra
này. Nguyên nhân có khả năng cao nhất phải được xác định và các hành động khắc
phục và/hoặc hành động phòng ngừa (CAPAs) phải được thiết lập và thực hiện.
Hiệu quả của các hành động khắc phục phòng ngừa phải được theo dõi, đánh giá.
1.2.3. Việc đánh giá hệ
thống quản lý phải được thực hiện định kỳ, với sự tham gia của người quản lý,
với các hoạt động của hệ thống chất lượng để xác định cách thức cải tiến liên
tục sản phẩm, quy trình và chính hệ thống chất lượng. Việc đánh giá phải được
thực hiện định kỳ ít nhất hàng năm.
1.2.4. Hệ thống chất lượng
phải được xác định và lập thành văn bản. Phải thiết lập sổ tay chất lượng hoặc
tài liệu tương đương mô tả hệ thống quản lý chất lượng trong đó có quy định về
trách nhiệm quản lý.
1.3. Thực hành tốt sản
xuất thuốc cổ truyền
“Thực hành tốt sản
xuất thuốc cổ truyền” (GMP) là một phần của đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo
rằng sản phẩm được sản xuất một cách đồng nhất và được kiểm soát theo đúng các
tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng cũng như theo
đúng các quy định của giấy phép lưu hành. Các nguyên tắc GMP phải đảm bảo việc
tránh các nguy cơ nhiễm chéo và nhầm lẫn trong sản xuất.
Việc thực hiện GMP phải
đảm bảo các yêu cầu:
1.2.5. Các bước quan
trọng trong quá trình sản xuất và sự thay đổi quy trình phải được thẩm định;
1.2.6. Có tất cả các
yêu cầu cần thiết cho GMP, bao gồm:
- Nhân viên có trình độ
chuyên môn phù hợp và được đào tạo;
- Đủ nhà xưởng và không
gian;
- Thiết bị và dịch vụ
phù hợp;
- Đúng chủng loại
nguyên vật liệu, bao bì, nhãn mác;
- Các quy trình và
hướng dẫn được phê duyệt;
- Bảo quản và vận
chuyển phù hợp;
1.2.7. Các hướng dẫn và
quy trình được viết dưới dạng văn bản có cấu trúc rõ ràng, ngôn ngữ dễ hiểu, áp
dụng được đối với từng trang thiết bị được cung cấp;
1.2.8. Những người vận
hành được đào tạo để thực hiện chính xác quy trình;
1.2.9. Hồ sơ quá trình
sản xuất phải ghi chép lại, đảm bảo rằng tất cả các bước quy định của quy trình
sản xuất và hướng dẫn đều được thực hiện và số lượng cũng như chất lượng đạt
yêu cầu. Bất cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được
điều tra;
1.2.10. Hồ sơ sản xuất
cũng ghi lại việc sản xuất và phân phối giúp cho việc tra cứu lại toàn bộ lịch
sử của một lô sản phẩm, và phải được lưu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ
tiếp cận;
1.2.11. Việc phân phối
sản phẩm phải hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng;
1.2.12. Phải có sẵn hệ
thống để thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào, từ cơ sở bán lẻ hay nhà cung cấp;
1.2.13. Những khiếu nại
về các sản phẩm đang lưu hành trên thị trường phải được kiểm tra, phải điều tra
nguyên nhân và có biện pháp phù hợp để tránh tái diễn tình trạng sai sót về
chất lượng.
Chương
II
NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
2.1. Nguyên tắc
Việc thiết lập và duy
trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và tính chính xác của việc sản
xuất, kiểm tra chất lượng thuốc và dược liệu, nguyên liệu làm thuốc khác phụ
thuộc vào yếu tố con người Vì vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ để thực
hiện tất cả các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Phải xác
định rõ trách nhiệm của từng cá nhân, trách nhiệm này phải được cá nhân có liên
quan hiểu rõ và được ghi lại trong bản mô tả công việc.
2.2. Quy định chung
2.2.2. Nhà sản xuất
phải có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh nghiệm thực tế cần
thiết. Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá nhiều khiến có thể dẫn
đến nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm.
2.2.3. Tất cả các cán
bộ có trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao
quyền thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Người đứng đầu có thể ủy quyền
các nhiệm vụ cho cấp dưới có trình độ đạt yêu cầu. Không nên có những khoảng
trống cũng như sự chồng chéo thiếu lý giải về trách nhiệm của các nhân viên
liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có sơ đồ tổ chức.
2.2.4. Tất cả nhân viên
đều phải nắm rõ các nguyên tắc GMP liên quan đến công việc và phải được đào tạo
ban đầu cũng như đào tạo liên tục các nội dung liên quan đến yêu cầu công việc,
kể cả về các hướng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải được khuyến khích
việc xây dựng và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng cao.
2.2.5. Phải tiến hành
các bước phòng ngừa người không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo quản
và kiểm tra chất lượng. Những nhân viên không làm việc ở những khu vực này
không được sử dụng những khu vực này như lối đi.
2.3. Nhân sự chủ chốt
2.3.5. Các nhân sự chủ
chốt bao gồm Trưởng bộ phận sản xuất, Trưởng bộ phận chất lượng và người được
ủy quyền. Trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận chất lượng phải độc lập với
nhau. Bộ phận chất lượng điển hình bao gồm các đơn vị có chức năng đảm bảo chất
lượng và kiểm tra chất lượng. Trong một số trường hợp, các đơn vị này có thể
được kết hợp lại thành một đơn vị chức năng.
Người được ủy quyền có
thể chịu trách nhiệm đối với một hoặc nhiều đơn vị chất lượng này. Các nhân sự
chủ chốt phải làm việc toàn thời gian. Có thể ủy quyền một số công việc cho các
nhân viên cấp dưới, tuy nhiên người ủy quyền vẫn phải chịu trách nhiệm.
2.3.6. Trưởng bộ phận
sản xuất và trưởng bộ phận chất lượng phải chia sẻ, phối hợp một số nhiệm vụ,
trách nhiệm liên quan đến chất lượng. Bao gồm:
a) Phê chuẩn các quy
trình và các tài liệu khác, bao gồm cả việc sửa đổi chúng;
b) Theo dõi và kiểm
soát điều kiện môi trường sản xuất;
c) Vệ sinh nhà máy;
d) Thẩm định quy trình
và hiệu chuẩn các thiết bị phân tích;
e) Đào tạo, bao gồm
việc áp dụng và các nguyên tắc của QA;
f) Phê duyệt và theo
dõi các nhà cung cấp nguyên liệu;
g) Phê duyệt và theo
dõi các nhà sản xuất theo hợp đồng;
h) Thiết lập và theo
dõi điều kiện bảo quản các nguyên liệu và thành phẩm;
i) Thực hiện và đánh giá
việc kiểm tra trong quá trình;
j) Lưu giữ hồ sơ;
k) Theo dõi sự tuân thủ
các yêu cầu của GMP;
l) Thanh tra, điều tra
và lấy mẫu để theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
2.3.7. Trưởng bộ phận
sản xuất có những trách nhiệm sau:
a) đảm bảo sản phẩm
được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu để có được chất lượng đạt
yêu cầu;
b) phê duyệt các hướng
dẫn liên quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản
xuất, và đảm bảo được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
c) đảm bảo hồ sơ sản
xuất được đánh giá và ký bởi người được giao nhiệm vụ này;
d) kiểm tra việc bảo
trì cơ sở, nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất;
đ) Đảm bảo việc thẩm
định quy trình sản xuất, hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã được thực hiện,
ghi chép lại trong hồ sơ và có báo cáo;
e) Đảm bảo thực hiện
việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo
được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu.
2.3.8. Trưởng bộ phận
chất lượng có các trách nhiệm sau đây:
a) Chấp nhận hoặc loại
bỏ các nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm, thành phẩm so với tiêu chuẩn chất lượng của chúng;
b) Đánh giá hồ sơ lô
sản xuất;
c) Đảm bảo tất cả các
thử nghiệm cần thiết được thực hiện;
d) Phê duyệt các hướng
dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và các quy trình kiểm tra
chất lượng khác;
e) Phê duyệt và theo
dõi việc thực hiện các thử nghiệm theo hợp đồng;
f) Kiểm tra việc bảo
dưỡng cơ sở, nhà xưởng, trang thiết bị;
g) Đảm bảo việc thẩm định
phù hợp, bao gồm cả thẩm định các quy trình phân tích, và hiệu chuẩn các thiết
bị phân tích được thực hiện;
h) Đảm bảo việc đào tạo
ban đầu và đào tạo liên tục các nhân viên bộ phận chất lượng được thực hiện và
đáp ứng với yêu cầu công việc;
i) Xây dựng, thực hiện
và duy trì hệ thống chất lượng;
j) Giám sát việc đánh
giá nội bộ hoặc tự thanh tra;
k) Tham gia đánh giá
bên ngoài (đánh giá nhà cung cấp);
l) Tham gia các chương
trình thẩm định.
2.3.9. Người được uỷ
quyền chịu trách nhiệm tuân thủ các quy định chuyên môn và quản lý liên quan
đến chất lượng thành phẩm và chịu trách nhiệm phê duyệt cho xuất thành phẩm ra
thị trường.
2.3.10. Đánh giá thành
phẩm phải xem xét đến tất cả các yếu tố liên quan, bao gồm các điều kiện sản
xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, hồ sơ sản xuất (kể cả việc
đóng gói), sự phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm, và việc đánh giá đồ
bao gói cuối cùng.
2.3.11. Không lô sản
phẩm nào được phép xuất xưởng để bán hay cung cấp trước khi có chứng nhận của
người có thẩm quyền.
2.3.12. Người có thẩm
quyền phê duyệt xuất xưởng lô phải luôn đảm bảo những yêu cầu sau đây được đáp
ứng:
a) các yêu cầu trong
giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất sản phẩm đều được đáp ứng đối với lô
sản phẩm có liên quan;
b) các nguyên tắc và
hướng dẫn GMP, được đề cập đến trong các hướng dẫn do WHO ban hành đều được
thực hiện;
c) các quy trình sản
xuất và kiểm nghiệm quan trọng đều đã được thẩm định;
d) tất cả các biện pháp
kiểm tra và kiểm soát đều đã được thực hiện, có tính đến điều kiện sản xuất và
hồ sơ sản xuất;
e) bất kỳ thay đổi đã
định trước hoặc sai lệch nào trong sản xuất hoặc trong kiểm tra chất lượng đều
phải báo cáo theo một hệ thống báo cáo được xác lập trước khi cho xuất bất kỳ
sản phẩm nào. Những thay đổi như vậy có thể phải thông báo, và phải được phê
duyệt bởi cơ quan quản lý dược;
f) các hoạt động lấy mẫu,
thanh tra, kiểm nghiệm hay kiểm tra bổ sung nào đã được thực hiện hoặc triển
khai, đối với trường hợp có thay đổi hay có các sai lệch;
g) tất cả hồ sơ sản
xuất và kiểm tra chất lượng đều đã được hoàn tất và được thông qua bởi các cán
bộ giám sát được đào tạo phù hợp;
h) các biện pháp kiểm
tra, tự thanh tra và kiểm tra tại chỗ phù hợp đều được thực hiện bởi các nhân
viên có kinh nghiệm và được đào tạo thích hợp;
i) trưởng bộ phận kiểm
tra chất lượng đã chấp nhận lô;
j) tất cả các yếu tố có
liên quan đều đã được cân nhắc, kể cả các yếu tố không liên quan trực tiếp đến
lô đang được xem xét (ví dụ việc chia nhỏ các lô từ một lượng đầu vào chung,
những yếu tố liên quan đến quá trình sản xuất liên tục)
2.3.13. Chức năng phê
duyệt cho xuất xưởng một lô thành phẩm hoặc một sản phẩm có thể được giao cho
một người được chỉ định có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này sẽ xuất
sản phẩm theo đúng quy trình đã được phê duyệt. Điều này thường được thực hiện
bởi bộ phận đảm bảo chất lượng thông qua việc rà soát hồ sơ lô.
Chương
III
NHÀ XƯỞNG
3.1. Vị trí và thiết
kế
3.1.1. Nhà xưởng sản
xuất thuốc cổ truyền phải có quy mô, vị trí, được thiết kế, xây dựng thuận tiện
cho việc vận hành, vệ sinh và bảo dưỡng, phù hợp với các thao tác trong quá
trình sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
3.1.2. Vị trí nhà xưởng
phải thích hợp sao cho tránh bị nhiễm bẩn từ môi trường xung quanh như không
khí, đất, nguồn nước ô nhiễm hay từ các hoạt động khác gần đó; phải đảm bảo
tránh các tác động của thời tiết, lũ lụt, rạn nứt nền nhà và tránh được sự xâm
nhập hay trú ngụ của sâu bọ, động vật gặm nhấm, chim, côn trùng hoặc động vật
khác. Nhà xưởng và khu vực xung quanh nhà xưởng phải được duy trì sạch sẽ và
ngăn nắp.
3.1.3. Nhà xưởng phải
được thiết kế đảm bảo bố trí đầy đủ các khu vực riêng biệt để có thể tránh được
nguy cơ nhầm lẫn, sự nhiễm chéo và các sai sót khác gây ảnh hưởng xấu đến chất
lượng sản phẩm. Mặt bằng bố trí nhà xưởng phải đảm bảo:
a) Phù hợp với các hoạt
động sản xuất khác thực hiện tại cơ sở đó hay của cơ sở lân cận;
b) Không gian đủ rộng
cho phép việc sắp đặt thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp
lý, thích hợp với hoạt động, trình tự công việc, đảm bảo việc trao đổi công
việc và giám sát có hiệu quả cũng như tránh việc tập trung quá đông hay lộn
xộn;
c) Hạn chế sự ra vào
của những người không có nhiệm vụ, không sử dụng khu vực sản xuất thành đường
đi của nhân viên, chứa nguyên vật liệu hoặc để tồn trữ các vật liệu khác trong
quá trình sản xuất.
d) Tránh được nguy cơ
nhầm lẫn giữa các sản phẩm, giữa các thành phần, khả năng nhiễm chéo bởi các
chất khác và nguy cơ bỏ sót công đoạn sản xuất;
3.1.4. Các hoạt động
liên quan khác có thể được bố trí riêng biệt tại các tòa nhà hoặc bố trí cùng
tòa nhà với sự ngăn cách phù hợp nhưng phải đảm bảo:
a) Khu vực thực hiện
giai đoạn cuối cùng của thay trang phục lao động trước khi đi vào sản xuất phải
gắn liền và có cùng cấp sạch với khu vực sản xuất;
b) Không bố trí nhà vệ
sinh, phòng nghỉ ngơi và giải lao trong khu vực sản xuất;
c) Khu vực kiểm tra
chất lượng phải được bố trí riêng biệt với khu vực sản xuất. Việc kiểm soát
trong quá trình được phép thực hiện trong khu vực sản xuất nhưng không được
ảnh hưởng hoặc gây nguy cơ cho quá trình sản xuất;
d) Bộ phận bảo trì nên
tách biệt khỏi khu vực sản xuất, kiểm nghiệm. Trang thiết bị hay dụng cụ bảo
trì để trong khu vực sản xuất phải được giữ trong phòng hay tủ có khóa để sử
dụng cho việc này.
3.2. Kho bảo quản
3.2.1. Kho bảo quản
phải đủ rộng, phù hợp với quy mô sản xuất, có đủ ánh sáng, điều kiện thông gió
tốt, được trang bị và sắp xếp hợp lý đảm bảo khô ráo, sạch sẽ và duy trì nhiệt
độ, độ ẩm phù hợp.
3.2.2. Việc thiết kế
khu vực bảo quản phải đảm bảo phòng chống được sự xâm nhập của côn trùng, các
loài gặm nhấm và các động vật khác, phải có biện pháp ngăn ngừa khả năng lan
truyền các động vật, vi sinh vật theo vào cùng dược liệu nhằm tránh quá trình
lên men, nấm mốc phát triển và ngăn ngừa sự nhiễm chéo.
3.2.3. Khu vực bảo quản
phải duy trì ở nhiệt độ, độ ẩm phù hợp với đối tượng bảo quản hoặc theo hướng
dẫn của nhà sản xuất. Việc bố trí giá, kệ phải đảm bảo không khí có thể lưu
thông dễ dàng.
3.2.4. Sự bố trí trong
khu vực bảo quản phải đảm bảo phân biệt và cách ly phù hợp đối với dược liệu,
nguyên liệu, nguyên liệu bao gói được chấp nhận hay biệt trữ, sản phẩm trung
gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đã được phép
xuất xưởng, bị loại bỏ, bị trả về hay sản phẩm bị thu hồi. Những khu vực có bụi
bẩn như các khu sấy khô hoặc xay, phải được cách ly đối với các khu bảo quản.
- Khu vực nhận và xuất
hàng phải bố trí riêng biệt và bảo vệ được nguyên vật liệu và sản phẩm trước
thời tiết. Khu vực nhận hàng phải được thiết kế và được trang bị cho phép các thùng
nguyên liệu được làm sạch nếu cần thiết trước khi bảo quản.
- Khu vực biệt trữ
nguyên liệu phải được bố trí tách biệt, có biển hiệu rõ ràng và chỉ những người
có thẩm quyền mới được ra vào. Khi sử dụng một hệ thống khác để thay thế biệt
trữ cơ học thì hệ thống đó phải đảm bảo an toàn ở mức tương đương.
- Kho dược liệu thô
phải được bố trí riêng. Phải có kho riêng biệt trữ dược liệu hư hỏng, loại bỏ,
không đạt chất lượng để tránh nhầm lẫn, nhiễm chéo, và phải được dán nhãn rõ
ràng chỉ rõ tình trạng.
- Khu vực bảo quản phải
đủ rộng, cho phép bảo quản có trật tự các loại nguyên liệu; có sự phân biệt và
cách ly phù hợp và cho phép đảo hàng trong kho khi cần thiết.
- Phải có khu vực riêng
để lấy mẫu nguyên liệu. Việc lấy mẫu dược liệu có thể được thực hiện tại kho.
Nếu thao tác lấy mẫu được thực hiện ở ngay khu vực bảo quản thì phải đảm bảo
tránh được tạp nhiễm hay nhiễm chéo, lẫn lộn.
3.2.5. Các dược liệu
thô có tính độc hoặc dược liệu quý hiếm phải được bảo quản trong bao bì dành
riêng hoặc các phòng/khu vực riêng biệt và phải được đánh dấu rõ ràng.
3.2.6. Các chất có yêu
cầu bảo quản đặc biệt như dung môi, nguyên liệu dễ cháy, nổ, chất độc và các
chất tương tự phải được bảo quản ở kho riêng.
3.3. Khu vực sơ chế/xử
lý và chế biến dược liệu
3.3.1. Phải có các khu
vực riêng để xử lý, sơ chế/chế biến dược liệu, các khu vực này phải tách biệt
với các khu vực sản xuất các thuốc khác. Các khu vực sơ chế/chế biến dược liệu
gồm: khu vực xử lý dược liệu thô (loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không
dùng đến, rửa dược liệu); khu vực sân phơi (phải phù hợp dược liệu theo yêu
cầu và quy mô của cơ sở); khu vực làm tinh sạch, thái, cắt, sấy khô và chế biến
dược liệu (sao, tẩm, chế...); khu vực chế biến cao, cốm, bột dược liệu.
3.3.2. Khu vực xử lý
dược liệu sau thu hoạch, sân phơi, xưởng chế biến và bảo quản phải được bố trí
riêng biệt, thuận chiều, cách ly nhà ăn và các nguồn gây ô nhiễm như phòng vệ
sinh, bãi rác, chăn nuôi động vật...
3.3.3. Khu vực phơi,
sấy, hong dược liệu phải đảm bảo thông thoáng, có biện pháp chống sự xâm nhập
của côn trùng và chim, chuột, thú nuôi, phải được trang bị đầy đủ giá, kệ và
các thiết bị làm khô khác.
Không được phơi dược
liệu trực tiếp trên nền đất không che phủ. Nếu dùng bề mặt bê tông hay xi măng
để phơi thì phải đặt dược liệu trên vải nhựa hoặc tấm trải khác thích hợp.
3.3.4. Khu vực sơ chế/chế
biến dược liệu phải dễ vệ sinh, thông thoáng và dễ thao tác, có hệ thống nước
sạch đạt tiêu chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt để xử lý dược liệu, nước rửa,
tráng cuối cùng tối thiểu phải là nước uống được. Nhà xưởng phải kín, phải có
các biện pháp để phòng tránh sự xâm nhập của côn trùng, có hệ thống cung cấp
khí với cấp lọc phù hợp với yêu cầu của từng loại sản phẩm, quy trình và công
đoạn chế biến. Cụ thể đối với các công đoạn:
- Công đoạn xử lý dược
liệu thô (loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không dùng đến, rửa dược
liệu): nhà xưởng sạch, dễ vệ sinh, tránh sự tích tụ và phát triển của vi sinh
vật. Đường ống thoát nước phải được làm kín, có biện pháp tránh trào ngược.
- Công đoạn làm tinh
sạch, thái, cắt, sấy khô và chế biến dược liệu (hấp hơi, rang, nung, sao, tẩm
dược liệu,…): nhà xưởng phải kín, dễ vệ sinh, phải được trang bị các thiết bị
để thông gió, hút hơi ẩm, làm mát đáp ứng yêu cầu. Phải có biện pháp xử lý bụi
phù hợp đối với các công đoạn có sinh bụi như: cắt thái, nghiền dược liệu
thô....
- Công đoạn sản xuất
bột dược liệu: Các hoạt động cấp phát, nghiền, trộn và rây bột dược liệu,
nguyên liệu thô đã làm sạch để, trực tiếp dùng trong bào chế thuốc phải được
thực hiện trong nhà xưởng kín, có hệ thống lọc không khí cấp vào và xử lý khí
thải/bụi. Cấp sạch môi trường của khu vực xử lý cuối cùng của bán thành phẩm
(cao, cốm, bột) phải đảm bảo đáp ứng theo cấp sạch của công đoạn bào chế tiếp
theo:
+ Trường hợp bột dược
liệu sẽ được xử lý nhằm giảm vi sinh vật trước khi đưa vào bào chế thuốc cổ
truyền thành phẩm (hấp, sấy khử trùng...) thì các thao tác này tối thiểu phải
được thực hiện trong môi trường nhà xưởng kín (có khí cấp tối thiểu phải lọc
qua màng lọc G4).
+ Trường hợp bột dược
liệu không được xử lý giảm mức nhiễm vi sinh vật trước khi đưa vào bào chế
thành phẩm, các thao tác xử lý dược liệu đã làm sạch phải được thực hiện trong
môi trường sạch (cấp sạch D/ ISO 8), khí cấp phải được lọc qua màng lọc thích
hợp (tối thiểu cấp lọc cuối phải là F8 hoặc H10, tùy theo môi trường bên
ngoài).
- Công đoạn chiết xuất,
xử lý cao:
+ Trường hợp hệ thống
chiết/cô cao là hệ thống kín, nhà xưởng phải đảm bảo cao ráo, sạch sẽ, có biện
pháp tránh nhiễm bẩn trong quá trình thao tác chiết xuất. Nếu cao được sử dụng
trực tiếp cho việc sản xuất thành phẩm thì công đoạn lấy cao ra khỏi hệ thống
chiết phải được thực hiện ở môi trường sạch đáp ứng theo cấp sạch của môi
trường sản xuất công đoạn kế tiếp để sản xuất thuốc cổ truyền thành phẩm (tối
thiểu phải đạt cấp sạch D/ISO 8).
+ Trường hợp hệ thống
chiết xuất/ cô cao là hệ thống hở, nhà xưởng phải đảm bảo kín, bề mặt tường,
trần, sàn nhẵn, không có khe kẽ, dễ vệ sinh, tránh tích tụ vi sinh và bụi bẩn;
không khí cấp vào phải được lọc, hạn chế nhiễm bụi từ bên ngoài; phải có các
biện pháp thu gom, xử lý hơi ẩm trong quá trình sản xuất đáp ứng yêu cầu. Công
đoạn chiết/cô cao cuối cùng trước khi đưa vào sản xuất thành phẩm phải thực
hiện trong môi trường sạch (tối thiểu phải đạt cấp sạch D-ISO 8).
3.4. Khu vực bào chế
thành phẩm
3.4.1. Mặt bằng nhà
xưởng phải được bố trí sao cho việc sản xuất được thực hiện trong những khu vực
tiếp nối nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với trình tự của các hoạt động
sản xuất và tương ứng với mức độ sạch cần thiết.
3.4.2. Điện, ánh sáng,
nhiệt độ, độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp và không ảnh hưởng bất lợi trực
tiếp hoặc gián tiếp tới sản phẩm trong khi sản xuất và bảo quản, hoặc ảnh hưởng
đến việc vận hành chính xác của máy móc, thiết bị; phù hợp với các hoạt động trong
tòa nhà và với môi trường bên ngoài.
3.4.3. Nhà xưởng phải
được thiết kế, xây dựng, bố trí các phòng phù hợp với dây chuyền sản xuất (dạng
sản phẩm, công suất dự kiến) và đảm bảo nguyên tắc một chiều đối với việc di
chuyển của nguyên liệu, nhân viên, sản phẩm, rác thải nhằm mục đích ngăn ngừa
các sản phẩm có thể bị trộn lẫn và/hoặc nhiễm chéo hoặc khi thao tác sản xuất
có sinh bụi.
3.4.4. Nhà xưởng phải
đảm bảo gọn gàng, sạch sẽ, được bảo trì, bảo dưỡng ở tình trạng tốt và phải
được làm vệ sinh và tẩy trùng theo các quy trình chi tiết bằng văn bản, phải
lưu hồ sơ về quá trình vệ sinh đối với từng lô sản xuất.
3.4.5. Các ống dẫn,
máng đèn và các dịch vụ khác trong khu vực sản xuất phải được lắp đặt sao cho
tránh tạo ra các hốc khó làm vệ sinh và việc bảo dưỡng chúng tốt nhất nên nằm
ngoài khu vực pha chế.
3.4.6. Đối với các hoạt
động, quá trình sản xuất sinh bụi như: lấy mẫu, cân, trộn và các hoạt động liên
quan đến nguyên liệu tự nhiên dạng thô phải được giám sát chặt chẽ và có biện
pháp nhằm tránh nhiễm chéo chẳng hạn như sử dụng hệ thống hút bụi hoặc nhà
xưởng riêng biệt…
3.4.7. Các phòng trong
khu vực sản xuất phải đủ diện tích để thuận lợi cho các thao tác của nhân viên,
bảo quản trong quá trình sản xuất, đặt máy móc thiết bị và nguyên vật liệu một
cách có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa nguy cơ nhầm lẫn giữa các sản
phẩm hoặc các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ
bỏ sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất hay kiểm tra nào.
3.4.8. Tại các khu vực
nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm tiếp xúc với môi trường, bề mặt phía trong (tường, sàn nhà, trần
nhà) phải nhẵn và không được có các vết nứt hay mối nối hở, không giữ lại hay
sinh ra bụi. Sàn và tường nhà khu vực pha chế phải làm bằng vật liệu không thấm
nước và rửa được. Tiếp giáp giữa tường và sàn nhà trong khu vực sản xuất phải
dễ dàng làm vệ sinh. Phải tránh tạo thành các khe kẽ khó làm vệ sinh và khử
trùng.
3.4.9. Nhiệt độ, độ ẩm,
ánh sáng, không gian, độ ồn, độ rung…tại các phòng sản xuất phải kiểm soát phù
hợp với quy trình sản xuất, các thao tác vận hành thiết bị, tính chịu nhiệt, ẩm
của sản phẩm và điều kiện làm việc của nhân viên. Đối với các sản phẩm bị tác
động bởi nhiệt độ, độ ẩm, cơ sở phải duy trì điều kiện môi trường phù hợp,
tránh ảnh hưởng đến chất lượng (ẩm mốc, giảm độ kết dính hoặc không duy trì
được độ kín túi/vỉ) trong quá trình sản xuất.
3.4.10. Phải bố trí
phòng bảo quản khuôn, mẫu, các chi tiết thiết bị có thể tháo rời. Phải có ký
hiệu nhận biết hoặc mã hóa để tránh nhầm lẫn.
3.4.11. Các khu vực
chứa rác thải, xử lý nước thải, bảo quản hóa chất dễ cháy nổ, nhà xe, phòng
thay/gửi đồ, quần áo/tư trang cá nhân, phòng vệ sinh, nhà ăn, phòng nghỉ phải
bố trí cách biệt khu vực sản xuất, kiểm nghiệm và bảo quản.
3.4.12. Phải tiến hành
đánh giá đầy đủ điều kiện sản xuất trước khi đưa vào vận hành và phải thực hiện
theo định kỳ.
3.4.13. Phải thường
xuyên thực hiện việc bảo trì, bảo dưỡng nhà xưởng. Việc sửa chữa hay hoạt động
bảo trì nhà xưởng phải đảm bảo không gây ảnh hưởng xấu, trực tiếp hay gián tiếp
đến sản phẩm trong quá trình sản xuất và bảo quản hoặc ảnh hưởng đến độ chính
xác của thiết bị.
3.4.14. Các cấp sạch
môi trường sản xuất thuốc cổ truyền phải được quy định phù hợp với sản phẩm. Nhà
xưởng phải có hệ thống cấp khí gắn màng lọc đảm bảo cấp sạch của phòng sản xuất
phù hợp với mức độ gây ô nhiễm đến sản phẩm tại nơi diễn ra các thao tác, đặc điểm
của từng công đoạn và đặc tính của sản phẩm, mức độ phát sinh bụi và điều kiện
làm việc của nhân viên.
+ Các giai đoạn chế
biến sản phẩm mà không có biện pháp hạn chế sự nhiễm vi sinh: thao tác chế biến
phải được thực hiện trong môi trường có cấp sạch tối thiểu là cấp D (ISO 8) với
không khí cấp phải được xử lý qua hệ thống màng lọc với lọc cuối tối thiểu phải
đạt H10).
+ Các giai đoạn chế
biến sản phẩm có biện pháp hạn chế sự nhiễm vi sinh như thuốc nước uống có hấp
sau khi đóng, cồn thuốc dùng ngoài, cao thuốc dùng ngoài: thao tác chế biến
phải được thực hiện trong môi trường có cấp sạch tối thiểu là cấp E (ISO 9) với
không khí cấp phải được xử lý qua hệ thống màng lọc với lọc cuối tối thiểu phải
đạt F9 hoặc tương đương.
Phải thiết lập, thẩm
định, đánh giá, theo dõi các thông số của phòng sạch (mức độ nhiễm vi sinh, số
lượng tiểu phân, số lần trao đổi không khí, chênh lệch áp suất, nhiệt độ, độ
ẩm, ánh sáng, độ ồn…) và duy trì tình trạng phòng sạch theo cấp sạch yêu cầu.
Bảng 1. Giới
hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vật
|
Cấp
sạch
|
Lấy
mẫu không khí (CFU/m3)
|
Đặt
đĩa thạch (đường kính 90mm) (CFU/4h)
|
Đĩa
thạch tiếp xúc (đường kính 55mm) (CFU/đĩa)
|
In
găng tay (5 ngón tay) (CFU/găng)
|
|
A
|
< 1
|
<1
|
<1
|
< 1
|
|
B
|
10
|
5
|
5
|
5
|
|
C
|
100
|
50
|
25
|
-
|
|
D
|
200
|
100
|
50
|
-
|
Bảng
2. Phân
loại mức độ số lượng tiểu phân trong không khí khu vực sản xuất thuốc.
53
|
Cấp sạch
|
Trạng thái nghỉ
|
Trạng thái hoạt động
|
|
Số lượng tối đa các
tiểu phân cho phép/m3
|
Số lượng tối đa các
tiểu phân cho phép/m3
|
|
|
0,5 - 5,0 μm
|
>5,0 μm
|
0,5 - 5,0 μm
|
>5,0 μm
|
|
A
|
3520
|
20
|
3520
|
20
|
|
B
|
35 200
|
29
|
352 000
|
2900
|
|
C
|
352 000
|
2900
|
3 520 000
|
29 000
|
|
D
|
3 520 000
|
29 000
|
Không quy
định
|
Không quy
định
|
3.5. Khu vực cân và cấp
phát
3.5.1. Việc cân dược
liệu có thể được thực hiện ở phòng riêng hoặc khu vực riêng được bố trí trong
kho dược liệu.
3.5.2. Việc cân các
nguyên liệu ban đầu khác phải thực hiện ở khu cân riêng biệt được thiết kế cho mục
đích cân và có cấp sạch phù hợp. Khu vực cân có thể nằm trong khu vực bảo quản
nhưng nên thực hiện trong khu vực sản xuất. Nguyên liệu sau khi cân chia lô,
phân mẻ phải được bảo quản với các giá kệ, đồ chứa và biện pháp quản lý phù
hợp.
3.5.3. Trước khi tiến
hành cân, cấp phát phải tiến hành kiểm tra điều kiện môi trường về vệ sinh,
nhiệt độ, độ ẩm để đảm bảo khu vực cân, cấp phát đã được vệ sinh sạch sẽ và
việc cân, cấp phát phải được thực hiện chính xác. Nhân viên thực hiện phải mang
trang phục thích hợp.
3.5.4. Phải có các biện
pháp để tránh nhiễm chéo, lẫn lộn trong khi cân. Phải xây dựng quy trình kiểm
tra quản lý việc cấp phát dược liệu, nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian
và bán thành phẩm.
Chương
IV
THIẾT BỊ VÀ HỆ THỐNG
4.1. Thiết bị
4.1.1. Nhà máy sản xuất
phải được trang bị đủ các thiết bị cần thiết phù hợp cho các hoạt động sản xuất
các mặt hàng thuốc được phép sản xuất tại cơ sở.
4.1.2. Thiết bị sản
xuất phải được thiết kế, lựa chọn, chế tạo, bố trí lắp đặt và bảo dưỡng thích
hợp đảm bảo thuận lợi, an toàn khi vận hành, dễ làm vệ sinh; đảm bảo tránh được
sự nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, tránh được các tác động bất lợi ảnh hưởng
đến chất lượng sản phẩm, cụ thể:
- Phải phù hợp với mục
đích sử dụng (các thùng, dụng cụ và đường ống nên làm bằng thép không rỉ);
- Dễ dàng tháo lắp để
vệ sinh và kiểm tra hoặc chứng minh việc vệ sinh được thực hiện thường xuyên
theo quy trình;
- Làm giảm tối đa nhiễm
bẩn, nguy cơ nhầm lẫn hay bỏ sót các bước trong quá trình sản xuất;
- Lắp đặt có khoảng cách
thích hợp với các thiết bị khác để tránh việc lộn xộn, nhiễm chéo và đảm bảo
các thao tác trong quá trình sản xuất.
- Thiết bị sản xuất
phải không có bất kỳ nguy cơ nào đối với chất lượng sản phẩm. Các bộ phận của
thiết bị sản xuất tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, sinh ra hay
hấp thu các chất ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Hệ thống
đường ống cố định (và van) phải được xác định rõ ràng cũng như chỉ rõ dung dịch
bên trong.
- Nên sử dụng các thiết
bị kín, trường hợp phải dùng các máy móc thiết bị hở, hoặc khi mở máy móc
thiết bị, phải thận trọng để hạn chế tối đa tạp nhiễm.
- Các thiết bị, vật
liệu lọc sử dụng trong quá trình sản xuất phải phù hợp với sản phẩm và dung môi
chiết, để tránh việc giải phóng hay hấp thụ các chất không mong muốn có thể ảnh
hưởng đến sản phẩm.
- Thiết bị sấy, rửa và
làm vệ sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn gây tạp
nhiễm.
4.1.3. Cân và các thiết
bị đo lường sử dụng trong hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có khoảng
đo và độ chính xác phù hợp, được hiệu chuẩn theo quy định, kiểm tra và ghi
chép định kỳ, thường xuyên, được bảo trì hợp lý. Việc hiệu chuẩn, kiểm tra và
bảo trì phải được tiến hành đầy đủ và kết quả phải được ghi chép lưu giữ.
4.1.4. Phải có các quy
trình hướng dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ và đảm bảo các quy
trình này được tuân thủ đầy đủ đối với các dụng cụ sử dụng trong quá trình sản
xuất, chế biến, đóng gói hay bảo quản. Các thiết bị phải được kiểm tra mức độ
sạch trước khi sử dụng. Các đường ống vận chuyển, vòi nước và các sản phẩm đã
xử lý phải được làm sạch và vệ sinh theo các quy trình xác định. Việc bảo dưỡng
và sửa chữa thiết bị không được gây ra bất kỳ mối nguy cơ nào đối với chất
lượng của sản phẩm.
4.1.5. Máy móc và trang
thiết bị hỏng, không sử dụng phải được chuyển ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm
tra chất lượng. Nếu không chuyển ra ngoài được, phải đánh dấu hoặc dán nhãn ghi
rõ là thiết bị hỏng, đề phòng vô ý sử dụng.
4.2. Hệ thống phụ trợ
4.2.1. Hệ thống xử lý
không khí
- Phải có hệ thống xử
lý không khí tách riêng cho các khu vực sản xuất, bảo quản, kiểm nghiệm, đặc
biệt đối với khu vực kiểm nghiệm vi sinh. Hệ thống xử lý không khí với các cấp
lọc phù hợp với yêu cầu của hoạt động (sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản)
và phù hợp với từng công đoạn và từng loại sản phẩm.
- Hệ thống xử lý không
khí phải có công suất đáp ứng yêu cầu và phải được đánh giá thẩm định trước khi
đưa vào sử dụng cũng như định kỳ giám sát, theo dõi và phải lưu hồ sơ.
- Phải định kỳ bảo trì,
bảo dưỡng hệ thống xử lý không khí; việc bảo trì, bảo dưỡng phải được ghi lại.
4.2.2. Hệ thống xử lý
nước
Tuỳ vào yêu cầu của
từng dạng bào chế thuốc, nguồn nước dùng cho mục đích sản xuất phải đạt tiêu
chuẩn, cụ thể: Nước rửa dược liệu tối thiểu phải là nước sinh hoạt, nước tráng
cuối cùng phải đạt tiêu chuẩn nước ăn uống. Nước sử dụng để chiết cao, sao tẩm,
chưng dược liệu tối thiểu phải là nước ăn uống hoặc nước dùng để chiết dược
liệu đáp ứng theo Dược điển Châu Âu. Nước sử dụng trong sản xuất các dạng thành
phẩm phải là nước tinh khiết.
- Hệ thống xử lý nước
phải được thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo sản xuất nước đạt chất
lượng yêu cầu và theo đúng công suất thiết kế. Nước phải được sản xuất, bảo
quản và phân phối sao cho tránh sự phát triển của vi khuẩn.
- Khi bảo quản nước sau
xử lý trong bình kín, mọi liên hệ về áp suất với bên ngoài phải được bảo vệ
bằng các bộ lọc không khí.
- Các nguồn nước, thiết
bị xử lý nước phải được theo dõi thường xuyên về ô nhiễm hóa học, vi sinh...
Kết quả theo dõi và mọi hoạt động sửa chữa phải được ghi lại.
- Hệ thống xử lý nước
phải được đánh giá, thẩm định trước khi sử dụng, hồ sơ thẩm định, đánh giá phải
được lưu lại. Phải định kỳ lấy mẫu, kiểm tra chất lượng nước nguồn, nước sử
dụng trong quá trình sản xuất.
- Hệ thống xử lý nước,
các đường ống cung cấp nước phải định kỳ làm vệ sinh, bảo dưỡng theo đúng quy
trình đã được phê duyệt. Việc vệ sinh, bảo dưỡng phải được ghi lại.
4.2.3. Hệ thống xử lý
nước thải, khí thải và chất thải
- Cơ sở phải có biện
pháp xử lý nước thải, khí thải và các chất phế thải, phế liệu thích hợp trong
quá trình sản xuất, đảm bảo an toàn, vệ sinh và theo đúng quy định về vệ sinh
môi trường.
- Các đường thoát nước
trong khu vực sạch phải đủ lớn, được thiết kế và trang bị để tránh trào ngược.
Phải tránh việc thiết kế các đường thoát nước hở, trường hợp không thể tránh
thì phải xây nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng. Các đường thoát nước phải có
lưới lọc thích hợp.
4.2.4. Hệ thống phòng
cháy, chữa cháy
Cơ sở phải trang bị đủ
dụng cụ, thiết bị và có phương án phòng cháy, chữa cháy được cơ quan có thẩm
quyền về phòng cháy, chữa cháy phê duyệt; các thiết bị, dụng cụ phòng cháy chữa
cháy phải luôn duy trì còn hiệu lực.
Chương
V
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
5.1. Nguyên liệu ban
đầu
5.1.1. Nguyên liệu ban
đầu phải được cung cấp bởi các nhà cung cấp đã được đánh giá và phê duyệt (nhà
cung cấp bao gồm cả nhà phân phối, nhà sản xuất). Việc mua nguyên liệu phải có
sự tham gia của những nhân viên có kinh nghiệm.
5.1.2. Tất cả các
nguyên liệu ban đầu, kể cả nguyên liệu thô được sử dụng trong quá trình sản
xuất phải có tiêu chuẩn chất lượng và phải được kiểm tra, kiểm nghiệm đạt chất
lượng.
5.1.3. Tiêu chuẩn
nguyên liệu ban đầu do nhà sản xuất thuốc cổ truyền xây dựng phải phù hợp với
tiêu chuẩn của nhà sản xuất nguyên liệu, trong đó các yêu cầu quan trọng trong
sản xuất và kiểm tra chất lượng nguyên liệu như yêu cầu về quản lý, dán nhãn,
đóng gói, cũng như quy trình khiếu nại và loại bỏ phải được thống nhất.
5.1.4. Việc xử lý
nguyên liệu và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản,
dán nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói và phân phối đều phải thực hiện theo
đúng các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và phải được ghi chép lại.
5.1.5. Với mỗi đợt nhận
hàng, phải kiểm tra bao bì, niêm phong của từng thùng hàng và sự tương ứng
giữa đơn đặt hàng, phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp. Nếu đợt nhận hàng
bao gồm nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được tách riêng để lấy mẫu, kiểm nghiệm
trước khi cấp phát cho sử dụng.
5.1.6. Nguyên liệu ban
đầu trong các khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp. Nhãn ít nhất phải
có những thông tin sau: tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần áp dụng; số lô do nhà
cung cấp quy định, và số kiểm soát hoặc số lô của nhà sản xuất, nếu có, đều
phải được ghi vào hồ sơ để đảm bảo truy xuất nguồn gốc; tình trạng của nguyên
liệu đựng bên trong (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất, bị loại,
bị trả lại, bị thu hồi); ngày hết hạn hoặc ngày phải tiến hành kiểm nghiệm lại.
5.1.7. Nếu các thành phần/nguyên
liệu được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với
nhãn có nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận
hoặc mã số kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
5.1.8. Các hoạt động
xuất/xuất bổ sung phải được giám sát đầy đủ, từng thành phần/nguyên liệu phải
được kiểm tra bởi người thứ hai để đảm bảo thành phần/nguyên liệu đã được cho
phép xuất kho để sử dụng bởi bộ phận kiểm tra chất lượng, khối lượng đúng theo lệnh
xuất kho và các thùng đựng được xác định đúng.
5.1.9. Phải có biện
pháp để phân biệt rõ các thùng nguyên liệu đã được lấy mẫu. Phải có các thông
tin sau đây đối với mỗi mẫu được lấy: tên của người lấy mẫu, số lượng mẫu lấy
được, đồ đựng mẫu, ngày lấy mẫu.
5.1.10. Nguyên liệu ban
đầu phải được biệt trữ cho tới khi được chấp nhận và cho phép sử dụng. Chỉ sử
dụng những nguyên liệu ban đầu đã được duyệt xuất của bộ phận quản lý chất
lượng và còn thời hạn sử dụng. Việc cấp phát nguyên liệu ban đầu phải được thực
hiện bởi người được giao nhiệm vụ, theo một quy trình bằng văn bản để đảm bảo
đúng loại nguyên liệu, đúng số lượng, khối lượng và được bảo quản trong các đồ
đựng sạch có dán nhãn đúng.
5.1.11. Mỗi loại nguyên
liệu được cấp phát và khối lượng hoặc thể tích của nó phải được kiểm tra một
cách độc lập và phải được ghi lại.
5.1.12. Nguyên liệu cấp
phát để sản xuất mỗi lô thành phẩm phải để cùng với nhau và được dán nhãn rõ
ràng để dễ nhận biết điều đó.
5.1.13. Phải lập hồ sơ
ghi chép việc nhập, xuất kho, tình trạng tồn kho của nguyên liệu, bán thành
phẩm; phải xây dựng, thực hiện chương trình quay vòng tồn kho theo nguyên tắc
hết hạn trước - xuất trước (FEFO) và nhập trước - xuất trước (FIFO).
5.1.14. Nguyên liệu bị
loại bỏ phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và bảo quản riêng trong
khu vực hạn chế ra vào. Các nguyên liệu bị loại bỏ phải được bảo quản an toàn
và tách biệt khỏi các nguyên liệu được chấp nhận.
5.2. Dược liệu
5.2.1. Dược liệu phải
đảm bảo chất lượng và có nguồn gốc rõ ràng. Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền
thành phẩm phải lưu hồ sơ đầy đủ thông tin về:
a) Nguồn gốc: lai lịch
thực vật, tên khoa học hay tên thực vật của dược liệu (tác giả để tham khảo);
bộ phận dùng, đặc điểm cây thuốc cổ truyền; tên nhà cung cấp, nước hay khu vực
xuất xứ.
b) Trồng trọt: nơi cung
cấp giống cây trồng; vùng trồng, thực hiện quy trình nuôi trồng, yêu cầu chất
lượng và quy định giám sát các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu qua
mỗi giai đoạn.
c) Thu hái: thời điểm
thu hái, phương pháp thu hái, quá trình thu hái, chế biến và bảo quản, các công
đoạn xử lý và bao bì bảo quản phù hợp nhằm làm giảm lây nhiễm nấm mốc/vi khuẩn
hay các lây nhiễm khác.
d) Các tài liệu nghiên
cứu, bài báo liên quan đến chất lượng và tác dụng của dược liệu tại vùng trồng-
thu hái, thời điểm thu hái, bộ phận dùng nếu có.
đ) Nếu dược liệu được
thu mua từ các nguồn trồng/thu hái trong nước, cơ sở phải lưu hợp đồng/hóa đơn
mua bán của cơ sở, cá nhân tổ chức việc nuôi trồng/thu hái dược liệu.
e) Đối với dược liệu
được cung cấp bởi các cơ sở đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GACP, cơ sở có thể lưu
trữ bản sao giấy chứng nhận GACP của cơ sở sản xuất dược liệu thay thế cho các
hồ sơ liên quan đến việc trồng trọt, thu hái, hồ sơ chứng minh chất lượng và
tác dụng của dược liệu.
g) Đối với dược liệu
nhập khẩu, cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền phải lưu trữ các tài liệu chứng minh
cơ sở cung ứng có giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, kèm theo các
tài liệu chứng minh nguồn gốc, xuất xứ, chất lượng dược liệu, giấy phép nhập
khẩu... theo quy định về truy xuất, quản lý nguồn gốc dược liệu và giấy chứng
nhận cơ sở nuôi trồng, thu hái đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GACP (nếu có).
5.2.2. Đối với nguyên
liệu có nguồn gốc động vật, cơ sở phải lập và lưu trữ hồ sơ về nguồn cung cấp,
nguồn gốc, phương pháp chế biến, hạn dùng hoặc ngày thử nghiệm lại theo từng
lô. Các nguyên liệu này phải được bảo quản trong các điều kiện được kiểm soát.
5.2.3. Dược liệu phải
được kiểm tra chất lượng, đạt tiêu chuẩn chất lượng và phù hợp với các quy định
có liên quan của pháp luật mới được đưa vào sản xuất, pha chế và lưu hành.
5.2.4. Tiêu chuẩn chất
lượng của dược liệu phải phù hợp với Dược điển hiện hành (Việt Nam, Nhật Bản,
Trung Quốc…) và/hoặc các tài liệu chuyên môn chính thống (kết quả nghiên cứu
khoa học đã được nghiệm thu cấp Nhà nước hoặc cấp Bộ). Tiêu chuẩn chất lượng của
dược liệu bao gồm các thông tin sau:
Mô tả hình thức của
dược liệu, kiểm tra bằng mắt thường và/hoặc bằng kính hiển vi; các thử nghiệm
định tính để xác định đúng dược liệu; định lượng thành phần có tác dụng điều
trị/hoặc chất đánh dấu; xác định hàm lượng các chất chiết được, tinh dầu; xác
định dư lượng hóa chất bảo vệ thực vật và giới hạn chấp nhận; các phép thử về
giới hạn tạp chất: tạp chất hữu cơ, tro, mất khối lượng do làm khô, kim loại
nặng, xác định độ nhiễm khuẩn.
Cơ sở phải tiến hành
đánh giá và định kỳ kiểm tra, xác định giới hạn tồn dư hóa chất bảo vệ thực
vật; trong trường hợp cần thiết, phải đánh giá aflatoxin và tồn dư chất phóng
xạ.
5.2.5. Kiểm tra chất
lượng dược liệu, nguyên liệu:
a) Tất cả các dược liệu
đều phải được kiểm soát chặt chẽ về chất lượng ngay từ khi nhập kho. Việc kiểm
soát phải được thực hiện theo từng đơn vị bao gói dược liệu, tại các vị trí
khác nhau của bao gói bởi người có trình độ và có kinh nghiệm phù hợp về dược
liệu, thuốc cổ truyền.
b) Phải có sẵn các mẫu
dược liệu đối chiếu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh: kiểm tra bằng cảm
quan, bằng kính hiển vi, và bằng các phương pháp hoá học khác nhau. Việc lấy mẫu
dược liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải được thực
hiện theo các quy trình đã được cơ sở phê duyệt và phải do các cá nhân có
chuyên môn và kinh nghiệm về dược liệu thực hiện.
c) Phải có hồ sơ ghi
chép, để chứng minh tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm cần
thiết đều đã được thực hiện theo quy trình, và bất kỳ sai lệch nào so với quy
trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ.
d) Phải ghi lại kết quả
kiểm tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các dược liệu, nguyên liệu, sản
phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Phải lưu giữ đủ lượng mẫu lưu
của dược liệu, nguyên liệu và thành phẩm cho từng lô sản xuất.
5.2.6. Sơ chế:
- Dược liệu phải được
kiểm tra và phân loại trước khi sơ chế. Công tác kiểm tra bao gồm: kiểm tra
bằng cảm quan để xác định đúng dược liệu, xem có bị lẫn các dược liệu khác hoặc
những bộ phận khác không đúng bộ phận dùng của dược liệu; đánh giá cảm quan
(hình dạng, kích cỡ, màu sắc, mùi, vị, mức độ hư hỏng, tỷ lệ vụn nát...), loại
tạp chất.
- Phải có quy trình sơ
chế, xử lý dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý để đảm bảo việc xử lý
không làm ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu.
- Tuỳ theo yêu cầu từng
loại dược liệu khác nhau mà áp dụng các phương pháp sơ chế, làm khô thích hợp
theo các cách như: làm khô dược liệu bằng cách phơi âm can (hong trong gió ở
chỗ mát và râm, tránh nắng trực tiếp); rải lớp mỏng trên khung phơi, trong
phòng hay nhà có lưới chắn; phơi nắng trực tiếp nếu thích hợp; sấy trong lò/phòng
hoặc máy sấy; rang hay sấy bằng lửa gián tiếp; nướng, đông khô, sấy bằng lò vi
sóng hoặc thiết bị sấy hồng ngoại hoặc sấy dưới áp suất giảm. Nên khống chế
nhiệt độ và độ ẩm để tránh làm hỏng hoặc biến đổi các thành phần có hoạt tính
sinh học.
- Nếu sấy khô trong nhà
thì phải xác định thời gian, nhiệt độ sấy, độ ẩm và các điều kiện khác căn cứ
theo từng bộ phận cây thuốc (như lá, rễ, thân, vỏ hoa...) và các hợp phần thiên
nhiên dễ bay hơi như tinh dầu. Nên giới hạn nguồn nhiệt dùng để sấy khô trực
tiếp (dùng lửa), và giữ nhiệt độ dưới 60oC. Nếu dùng những nguồn lửa khác thì
phải tránh việc các nhiên liệu và khói tiếp xúc với dược liệu.
- Phải xây dựng các
biện pháp loại bỏ các dược liệu sau khi chế biến nếu không đạt tiêu chuẩn chất
lượng.
5.2.7. Bảo quản dược
liệu
- Phải theo dõi và ghi
chép đầy đủ điều kiện bảo quản; phải có các chú ý đặc biệt đối với các khu vực
bảo quản dược liệu, dịch chiết xuất, cồn thuốc và các dạng bào chế yêu cầu các điều
kiện bảo quản đặc biệt về nhiệt độ, độ ẩm, tránh ánh sáng.
- Phải xây dựng và áp
dụng hệ thống nhãn theo dõi tình trạng dược liệu, nguyên liệu, bán thành phẩm
và thành phẩm trong đó có các loại nhãn khác nhau dành cho biệt trữ, chấp nhận
và loại bỏ với các thông tin cần thiết gồm: tên nguyên liệu, số lô, số kiểm
nghiệm, ngày xuất/loại bỏ hoặc ngày thử nghiệm lại/ngày hết hạn.
- Nhãn trên bao gói
dược liệu thô phải có các thông tin: tên dược liệu, tên latinh, bộ phận dùng,
nguồn gốc/xuất xứ (địa điểm nơi thu hái, nước xuất khẩu hoặc vùng xuất khẩu),
thời điểm thu hái, ngày nhập kho, số kiểm soát và/hoặc số hóa đơn.
- Dược liệu sau khi sơ
chế phải được đóng gói trong bao bì kín có dán nhãn với các thông tin chính
như: tên cơ sở chế biến dược liệu, tên dược liệu, bộ phận dùng, số đăng ký lưu
hành (nếu có); nguồn gốc/xuất xứ; trọng lượng đóng gói; ngày sơ chế, chế biến,
đóng gói; điều kiện bảo quản; số lô kiểm soát; hạn sử dụng; tiêu chuẩn chất
lượng, độ ẩm (nếu có).
- Phải quy định tần
suất đảo kho, hong gió, phơi khô các loại dược liệu được bảo quản trong kho.
- Việc xông thuốc cổ
truyền bảo quản dược liệu chỉ được áp dụng khi không còn biện pháp nào khác và
phải có quy định thời gian cách ly trước khi xuất sử dụng.
5.3. Nguyên liệu đóng
gói
5.3.1. Phải có các tiêu
chuẩn của bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với
các hoạt động tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
5.3.2. Việc mua, quản
lý, kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực
hiện như đối với nguyên liệu ban đầu.
5.3.3. Các vật liệu
đóng gói, phải được bảo quản trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị
tiếp cận trái phép và được cấp phát dưới sự giám sát chặt chẽ.
5.3.4. Các loại nhãn
cắt rời đã in khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các thùng riêng đóng
kín để tránh nhầm lẫn. Chỉ có người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát
nguyên liệu bao gói theo một quy trình bằng văn bản đã được duyệt.
5.3.5. Mỗi lần giao
hàng hoặc mỗi lô bao bì trực tiếp hoặc bao bì in sẵn phải được quản lý theo lô
hoặc mã hóa bằng ký hiệu nhận dạng riêng để truy xuất được các thông tin về lô
sản phẩm.
5.3.6. Tất cả sản phẩm
và nguyên liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải được kiểm tra
về số lượng, nhận dạng, và đạt yêu cầu theo hướng dẫn đóng gói.
5.3.7. Bao bì tiếp xúc
trực tiếp hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng được phải đem huỷ và
việc huỷ bỏ này phải được lưu hồ sơ.
5.3.8. Cấp sạch môi
trường khu vực xử lý cuối cùng của bao bì có tiếp xúc trực tiếp với thuốc phải
cùng là cấp sạch môi trường khu vực chế biến thuốc.
Chương
VI
VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ SINH
6.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thực hiện
các nguyên tắc đảm bảo vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân trong suốt quá
trình sản xuất thuốc, bao gồm việc vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh cá nhân, vệ sinh
máy, thiết bị và dụng cụ, nguyên liệu bao gói, bao bì.
6.2. Vệ sinh cá nhân
6.2.1. Tất cả nhân
viên, trước khi nhận việc phải được khám sức khỏe và trong quá trình làm việc phải
được khám sức khỏe định kỳ, bao gồm các kiểm tra phù hợp có liên quan đến công
việc được giao.
6.2.2. Chỉ những người
có nhiệm vụ mới được vào khu vực sản xuất. Nhân viên làm việc trong bộ phận sản
xuất phải được đào tạo, tập huấn về thực hành đảm bảo các điều kiện vệ sinh nhà
xưởng, thiết bị, dụng cụ và vệ sinh cá nhân.
6.2.3. Phải có biện
pháp đảm bảo các nhân viên tuân thủ các quy định về vệ sinh cá nhân phù hợp với
các yêu cầu sản xuất và tính chất của dạng bào chế.
6.2.4. Nhân viên vận
hành phải tránh tiếp xúc trực tiếp bằng tay với nguyên liệu đầu vào, sản phẩm
trung gian. Nếu không thể tránh được việc tiếp xúc trực tiếp bằng tay thì phải
sử dụng găng tay thích hợp.
6.2.5. Nhân viên phải
được trang bị đầy đủ trang phục bảo hộ lao động phù hợp, bao gồm cả chụp tóc và
giày, dép phù hợp cho từng công đoạn sản xuất, chế biến. Phải có biện pháp bảo
vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với các chất độc hại, các dược liệu có
khả năng gây dị ứng.
6.2.6. Trang phục bẩn
phải được để trong đồ đựng kín cho đến khi được giặt đúng cách. Bảo hộ lao động
sử dụng cho nhân viên làm việc ở bộ phận sản xuất phải được giặt sạch.
6.2.7. Không được phép
hút thuốc, ăn, uống hoặc trồng cây cảnh, dự trữ thực phẩm, đồ uống và thuốc lá
cũng như thuốc chữa bệnh của cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng thử nghiệm,
bảo quản hay khu vực khác mà có thể gây ảnh hưởng xấu đến sản phẩm.
6.2.8. Khách thăm quan
hoặc nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên đưa vào khu vực sản xuất
và khu vực kiểm tra chất lượng. Nếu không thể tránh, phải hướng dẫn cụ thể việc
vệ sinh cá nhân và quần áo bảo hộ theo quy định và phải được giám sát chặt chẽ.
6.3. Vệ sinh nhà xưởng
6.3.1. Cơ sở phải xây
dựng quy trình, phương pháp vệ sinh nhà xưởng và thiết bị phù hợp với yêu cầu
của từng dạng bào chế. Quy trình vệ sinh phải chi tiết cụ thể phương pháp, dụng
cụ, vật liệu sử dụng để làm vệ sinh và phải định kỳ rà soát và được phê duyệt
bởi người có thẩm quyền tại cơ sở. Việc vệ sinh phải lưu hồ sơ đầy đủ.
6.3.2. Các dụng cụ sạch
sử dụng ở khu vực sản xuất phải không gây ra nguy cơ nhiễm bẩn. Các dụng cụ,
thùng đựng tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm phải có bề mặt nhẵn, dễ vệ sinh và
khử trùng.
6.3.3. Các tình trạng
liên quan đến nhà máy, thiết bị, con người có nguy cơ ảnh hưởng bất lợi đến sản
phẩm đều phải được báo cáo với người quản lý trực tiếp.
6.3.4. Phải có biện
pháp xử lý thường xuyên chất thải từ bộ phận sản xuất để đảm bảo vệ sinh cho
khu vực này. Chất thải phải được tập trung vào các thùng thích hợp để chuyển
đến các điểm thu gom đều đặn và thường xuyên, thùng đựng chất thải phải được
đánh dấu rõ ràng. Không được phép tích trữ các nguyên liệu thải loại trong khu
sản xuất.
6.3.5. Thuốc diệt
chuột, chất diệt côn trùng, chất chống nấm và vật liệu làm vệ sinh phải không
được làm nhiễm bẩn các trang thiết bị, nguyên vật liệu, nguyên liệu bao bì, sản
phẩm trung gian và thành phẩm.
6.4. Vệ sinh thiết bị
6.4.1. Phải có các quy
trình hướng dẫn việc sản xuất, vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ sản xuất,
trong đó chỉ rõ: việc phân công trách nhiệm làm vệ sinh; lịch trình xác định
việc vệ sinh, bảo dưỡng thiết bị; phương pháp tiến hành; các thiết bị và nguyên
vật liệu được sử dụng; hướng dẫn việc bảo quản các thiết bị đã được vệ sinh
sạch khỏi bị nhiễm bẩn; kiểm soát tình trạng vệ sinh thiết bị trước khi sử
dụng. Các quy trình này phải được tuân thủ đầy đủ.
6.4.2. Các thiết bị và
dụng cụ phải được làm sạch cả bên trong và bên ngoài sau khi sử dụng theo các
quy trình đã phê duyệt. Thiết bị và dụng cụ sạch phải được bảo quản sạch sẽ và
phải kiểm tra độ sạch trước khi sử dụng. Phải có hồ sơ ghi lại việc thực hiện
vệ sinh, kiểm tra sau khi vệ sinh và trước khi sử dụng.
6.4.3. Phải bố trí khu
vực để làm vệ sinh và bảo quản các thiết bị, dụng cụ vệ sinh.
6.4.4. Phải xây dựng và
phê duyệt các quy trình vệ sinh và khử trùng thiết bị, dụng cụ, các đồ đựng sử
dụng trong việc sản xuất. Tối thiểu quy trình phải bao gồm các thông tin: Người
chịu trách nhiệm, thời gian, lịch trình, phương pháp thực hiện, trang thiết bị
và vật liệu sử dụng để làm vệ sinh; Phương pháp tháo dỡ hay lắp lại thiết bị;
Việc xác định loại bỏ lô sản xuất trước; Việc bảo vệ các trang thiết bị và dụng
cụ sạch tránh nhiễm bẩn trước khi sử dụng.
6.4.5. Nên sử dụng
phương pháp làm sạch ướt hoặc làm sạch bằng chân không. Hạn chế phương pháp sử
dụng máy nén khí, các vật liệu từ sợi và bàn chải để tránh nguy cơ nhiễm bẩn
sản phẩm.
6.4.6. Hồ sơ về việc vệ
sinh, và việc kiểm tra trước khi sử dụng phải được lưu lại.
Chương
VII
SẢN XUẤT
7.1. Nguyên tắc
7.1.1. Cơ sở phải đảm
bảo các thao tác sản xuất được thực hiện theo quy trình đã đăng ký trong giấy
phép sản xuất và lưu hành thuốc.
7.1.2. Phải bố trí số
lượng nhân viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất
cả các thao tác chế biến. Các nhân viên phải mặc bảo hộ thích hợp để tiến hành
các thao tác chế biến. Việc sản xuất phải được thực hiện và giám sát bởi những
người có thẩm quyền. Chỉ những người có thẩm quyền mới được ra vào khu vực sản
xuất.
7.1.3. Các thao tác
trên các sản phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong
cùng phòng trừ khi không có nguy cơ nhầm lẫn hoặc nhiễm chéo.
7.1.4. Nguyên liệu ban
đầu và thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi tiếp nhận hoặc sản xuất, cho
đến khi được phép sử dụng và phân phối. Việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và
thành phẩm phải được thực hiện trong điều kiện phù hợp và sắp xếp theo một cách
có trật tự để cho phép việc phân tách lô và đảo kho. Nguyên liệu ban đầu phải
được kiểm tra để đảm bảo rằng nguyên liệu được giao nhận đúng và tránh nhầm
lẫn.
7.1.5. Việc xử lý nguyên
vật liệu và sản phẩm bao gồm tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán
nhãn, cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo đúng
các quy trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và phải được ghi chép lại. Các sản
phẩm trung gian được mua phải được xử lý khi giao nhận như là các nguyên liệu
ban đầu.
7.1.6. Việc sản xuất
phải thực hiện theo đúng quy trình hoặc hướng dẫn. Nếu có xảy ra sai lệch, thì
sai lệch đó phải được thực hiện theo quy trình đã duyệt. Sai lệch phải có sự
phê duyệt bằng văn bản của người có thẩm quyền. Phải tiến hành kiểm tra về sản
lượng và cân đối số lượng khi cần thiết để đảm bảo không có sự khác biệt so với
giới hạn cho phép.
7.1.7. Khi làm việc với
nguyên liệu và các sản phẩm khô, phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt để ngăn
chặn sự phát sinh và phân tán của bụi. Ở mỗi giai đoạn chế biến, sản phẩm và
nguyên liệu phải được bảo vệ khỏi nhiễm vi sinh và các tạp nhiễm khác.
7.2. Đề phòng nhiễm
chéo trong sản xuất
7.2.1. Phải có các biện
pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp để phòng tránh nguy cơ nhiễm chéo xảy ra do
thiếu kiểm soát sự phân tán bụi, khí, tiểu phân, hơi, bụi nước, hoặc vi sinh
vật từ các nguyên vật liệu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư chất bám
lại trên máy móc thiết bị, từ côn trùng xâm nhập, từ trang phục và cơ thể của
nhân viên vận hành…cụ thể:
- sản xuất ở các khu
vực khép kín và riêng biệt hoặc sản xuất theo chiến dịch và sau đó vệ sinh
theo quy trình đã được thẩm định chặt chẽ;
- sử dụng các chốt gió
phù hợp, chênh lệch áp suất, hệ thống cấp và thải không khí;
- hạn chế tối đa nguy
cơ tạp nhiễm gây ra do sự tuần hoàn hoặc hồi lưu của không khí không qua xử lý
hoặc xử lý chưa đảm bảo;
- giữ quần áo bảo hộ
bên trong khu vực nơi sản xuất các sản phẩm có nguy cơ nhiễm chéo;
- sử dụng các quy trình
làm vệ sinh và khử trùng đã được thẩm định; trang bị các trang phục bảo hộ
phù hợp ở các khu vực chế biến;
- sử dụng một “hệ thống
khép kín” trong sản xuất;
- sử dụng nhãn ghi tình
trạng sạch trên máy móc.
- quy định cụ thể cho
việc lấy mẫu, cân, pha trộn và việc xử lý các dược liệu thô có khả năng sinh
bụi.
- tiến hành kiểm tra
định kỳ các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo các quy
trình thao tác chuẩn.
7.2.2. Trước khi bắt
đầu chế biến, phải kiểm tra để đảm bảo máy móc, thiết bị và nơi sản xuất không
còn những sản phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô trước không sử
dụng cho quy trình chế biến hiện tại; máy móc thiết bị phải sạch và phù hợp
cho mục đích sử dụng. Phải ghi chép lại việc kiểm tra này.
7.3. Sản phẩm trung
gian và bán thành phẩm
7.3.1. Phải có hệ thống
biệt trữ và xuất kho đối với bán thành phẩm và thành phẩm, bao gồm cả việc xác
định rõ ràng trạng thái của sản phẩm (biệt trữ, xuất xưởng, loại bỏ). Phải xây
dựng hệ thống và quy trình cho việc xử lý các nguyên liệu/sản phẩm trung gian/bán
thành phẩm/thành phẩm không đạt yêu cầu.
7.3.2. Các sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm nhập kho phải được xử lý khi nhận như đối với
nguyên liệu ban đầu.Tất cả các lần xuất sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
kể cả những lần xuất bổ sung theo yêu cầu của sản xuất phải có chứng từ đầy đủ.
7.3.3. Trước khi thực
hiện bất kỳ thao tác chế biến nào, phải kiểm tra độ sạch của khu vực làm việc
và máy móc thiết bị và đảm bảo không có các nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung
gian, sản phẩm dư, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết. Phải loại bỏ các nhãn
hoặc dấu hiệu phân biệt đã được sử dụng trước đó.
7.3.4. Tất cả nguyên
vật liệu, các thùng chứa sản phẩm trung gian và thiết bị chính được sử dụng
tại mọi thời điểm trong quá trình sản xuất phải được dán nhãn. Phải có thiết bị
chứa dùng cho các thao tác phân loại và lựa chọn thuốc cổ truyền thô đã được
làm sạch. Bề mặt của các thùng chứa phải nhẵn, phẳng và dễ vệ sinh.
7.3.5. Sản lượng cuối
cùng của từng lô sản xuất phải được ghi lại và kiểm tra đối chiếu với hiệu
suất lý thuyết. Trong trường hợp có sự thay đổi đáng kể, phải tiến hành điều
tra nguyên nhân trước khi xuất xưởng hoặc tiếp tục xử lý.
7.3.6. Các sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm chờ đóng gói phải được biệt trữ để chờ kiểm tra
chất lượng trước khi tiến hành các công đoạn tiếp theo
7.4. Kiểm soát trong
quá trình sản xuất
7.4.1. Phải tiến hành
việc kiểm tra, kiểm soát và ghi lại tất cả các kết quả kiểm tra trong quá trình
sản xuất và kiểm soát môi trường theo đúng quy trình sản xuất và hồ sơ lô.
7.4.2. Môi trường và
các điều kiện sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến
đều phải được kiểm tra trước khi sử dụng.
7.4.3. Các quá trình
sản xuất có khả năng sinh bụi như: cân, dập viên, đóng nang, đóng túi phải có
biện pháp khư trú bụi và hạn chế sự phát tán của bụi.
7.4.4. Phải thực hiện
việc kiểm tra, kiểm soát thường xuyên các thông số của sản phẩm trung gian, bán
thành phẩm ở các công đoạn trọng yếu của quá trình sản xuất: độ ẩm của cốm,
khối lượng viên, độ rã, độ cứng, độ kín của vỉ, pH dung dịch, độ đồng nhất
thuốc cổ truyền kem, mỡ… Việc kiểm tra, kiểm soát phải được lưu hồ sơ. Các sản
phẩm trung gian/bán thành phẩm sử dụng cho kiểm tra, kiểm soát trong quá trình
phải được hủy đúng cách.
7.4.5. Các vỏ nang rỗng
phải được bảo quản trong những điều kiện tránh bị khô và nứt hoặc tránh được
những tác động của độ ẩm.
7.4.6. Mực dùng để in
các viên bao và viên nang phải là phẩm màu thực phẩm và được coi như nguyên
liệu sản xuất.
7.4.7. Các chất lỏng
hoặc kem và thuốc cổ truyền bôi phải được sản xuất theo phương pháp và điều
kiện tránh được sự ô nhiễm của vi khuẩn và các loại ô nhiễm khác. Nếu có thể,
việc sản xuất, vận chuyển các chất lỏng hoặc kem, thuốc cổ truyền bôi được thực
hiện trong hệ thống kín.
7.4.8. Các công đoạn
sản xuất thực hiện đối với nguyên liệu thô như sấy khô, nghiền và sàng lọc,
loại bỏ các vật liệu lạ bao gồm cả thời gian sấy, nhiệt độ sấy và các phương
pháp được sử dụng để kiểm soát tỷ lệ vụn nát hoặc kích thước hạt phải được mô tả
trong hướng dẫn sản xuất.
7.4.9. Phải kiểm tra để
đảm bảo rằng các ống dẫn và các máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ
khu vực này sang khu vực kia được tiếp nối đúng cách.
7.5. Dán nhãn, đóng gói
7.5.1. Phải có các biện
pháp để đảm bảo việc đóng gói được thực hiện nhanh chóng và giảm thiểu nguy cơ
nhiễm chéo hay nhầm lẫn hoặc thay thế đối với các hoạt động dán nhãn và đóng
gói. Phải có phân cách cơ học để phòng tránh sự nhầm lẫn của sản phẩm và bao bì
đóng gói khi thực hiện việc đóng gói các sản phẩm khác nhau trong khu vực đóng
gói. Tên sản phẩm và số lô phải hiển thị ở khu vực đang thực hiện công đoạn
đóng gói sản phẩm.
7.5.2. Phải dọn quang
dây chuyền trước khi thực hiện hoạt động đóng gói để đảm bảo không có bất kỳ
sản phẩm, vật liệu, tài liệu sử dụng trước đó không cần thiết cho các hoạt động
hiện tại còn sót lại trên dây chuyền.
7.5.3. Các mẫu nhãn và mẫu
của bao bì đã được in ấn phải được lưu trong hồ sơ lô. Có các khu vực biệt trữ
riêng biệt và an toàn cho các thành phẩm chờ cho phép xuất xưởng.
7.5.4. Hoạt động in (ví
dụ đối với số lô, hạn dùng) phải được thực hiện độc lập hoặc trong quá trình
đóng gói và phải được kiểm tra, ghi lại. Việc in ấn bằng tay phải được kiểm tra
chặt chẽ.
7.5.5. Các sản phẩm và
vật liệu đóng gói được sử dụng phải được kiểm tra khi giao hàng cho các bộ phận
đóng gói đảm bảo về số lượng và đúng chủng loại.
7.5.6. Các thông tin
được in ấn và dập nổi trên bao bì phải dễ dàng nhận thấy và có khả năng chống
phai màu hoặc tẩy xóa.
7.5.7. Phải kiểm soát
trong quá trình để đảm bảo người đọc mã số điện tử, đếm nhãn hoặc thiết bị
tương tự đang hoạt động một cách chính xác. Phải kiểm soát chặt chẽ đối với
việc sử dụng nhãn cắt và khi thực hiện việc in ấn bao bì ở ngoài. Việc sử dụng
nhãn cuốn sẽ hạn chế sự nhầm lẫn hơn nhãn cắt.
7.5.8. Việc kiểm soát
trong quá trình đóng gói tối thiểu phải bao gồm: hình thức của bao bì; bao bì
đã sử dụng đúng với sản phẩm; độ chính xác của việc in ấn; hoạt động chuẩn xác
của dây chuyền.
7.5.9. Mẫu được lấy ra
khỏi dây chuyền đóng gói không nên trả lại. Các mẫu sản phẩm có bất thường chỉ
được đưa lại vào dây chuyền sản xuất sau khi được kiểm tra, xem xét và phê
duyệt bởi người có thẩm quyền của người có thẩm quyền.
7.5.10. Bất kỳ sự khác
biệt đáng kể hoặc bất thường trong quá trình đối chiếu sản phẩm trung gian và
nguyên liệu bao bì in ấn và số lượng đơn vị sản xuất phải được điều tra và được
giải thích một cách thích đáng trước khi xuất xưởng.
7.5.11. Phải thiết lập
quy trình hủy bỏ hoặc trả lại kho đối với các bao bì đã in sẵn hoặc đã mã hóa số
lô. Việc tiêu hủy hoặc trả lại phải được ghi lại.
7.6. Thành phẩm
7.6.1. Thành phẩm phải
được quản lý cách ly cho đến khi được phép xuất xưởng theo các điều kiện đã
được thiết lập của nhà sản xuất.
7.6.2. Thành phẩm và hồ
sơ phải được kiểm tra và đánh giá trước khi xuất xưởng sản phẩm.
7.6.3. Sau khi xuất
xưởng, thành phẩm phải được bảo quản ở kho theo đúng điều kiện bảo quản ghi
trên nhãn.
7.7. Bảo quản và phân
phối
7.7.1. Phải xây dựng
các quy trình cho việc bảo quản thành phẩm xuất xưởng. Phải có các hồ sơ cho
phép xác định nhanh tất cả các khách hàng đã mua thành phẩm của một lô/mẻ xác
định trong đó chỉ rõ thời gian xuất, số lượng, quy cách đóng gói và gửi hàng
của từng lô sản phẩm cho khách hàng.
7.7.2. Phải lưu trữ các
ghi chép về thời gian bảo quản, nhiệt độ và các điều kiện bảo quản khác trước
khi phân phối.
7.8. Sản phẩm loại bỏ,
tái chế và trả lại
7.8.1. Các sản phẩm bị
loại bỏ phải được dán nhãn và biệt trữ riêng. Chúng phải được trả lại cho nhà
cung cấp hoặc, nếu phù hợp, tái chế hoặc tiêu hủy. Việc trả lại nhà cung cấp,
tái chế, hoặc tiêu hủy nguyên vật liệu phải được sự chấp thuận bởi người có
thẩm quyền và ghi lại.
7.8.2. Việc tái chế
phải hạn chế và chỉ được thực hiện nếu chất lượng của thành phẩm không bị ảnh
hưởng và sản phẩm tái chế vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng. Việc tái chế phải được
thực hiện theo một quy trình xác định sau khi đánh giá các rủi ro liên quan và
phải được ghi lại.
7.8.3. Phải xây dựng
quy định kết hợp dư phẩm của lô trước vào các công đoạn sản xuất của lô sau
cùng sản phẩm dựa trên việc đánh giá các rủi ro liên quan, bao gồm cả việc ảnh
hưởng hạn sử dụng của sản phẩm. Việc sử dụng dư phẩm phải được ghi lại.
7.8.4. Trong trường hợp
cần thiết, nên thực hiện thêm phép thử đối với sản phẩm được tái chế hoặc có sử
dụng dư phẩm trong sản xuất.
7.8.5. Sản phẩm trả về
từ thị trường đã nằm ngoài sự kiểm soát của nhà sản xuất phải được huỷ bỏ trừ
khi hoàn toàn không có nghi ngờ chất lượng. Việc xem xét để bán lại, ghi nhãn
lạihoặc tái chế ở lô tiếp theo chỉ được thực hiện sau khi đã được bộ phận Quản
lý chất lượng đánh giá theo quy trình đã xây dựng. Việc đánh giá phải bao gồm
các điều kiện bảo quản, lịch sử của sản phẩm, khoảng thời gian kể từ khi xuất
xưởng. Trong trường hợp nghi ngờ về chất lượng của sản phẩm, không được thực
hiện việc tái chế. Các hoạt động liên quan đến việc tái chế sản phẩm phải được
ghi lại.
Chương
VIII
HỒ SƠ TÀI LIỆU
8.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thiết lập hệ
thống hồ sơ tài liệu để xác định công thức sản xuất và các hướng dẫn sản xuất,
các tiêu chuẩn cho tất cả các nguyên liệu, thành phẩm và quy trình kiểm tra
chất lượng; để đảm bảo tất cả nhân viên có liên quan đến sản xuất đều hiểu và
thực hiện đúng; đảm bảo người được uỷ quyền có tất cả những thông tin cần thiết
khi quyết định cho xuất một lô thuốc cổ truyền ra thị trường; hồ sơ tài liệu
phải đảm bảo việc truy tìm nguồn gốc.
8.2. Yêu cầu chung
8.2.1. Hồ sơ tài liệu
phải được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ
tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và giấy
phép lưu hành sản phẩm.
8.2.2. Hồ sơ tài liệu
phải được người có thẩm quyền phê duyệt, ký và ghi ngày tháng. Không được thay
đổi hồ sơ tài liệu khi chưa được phép.
8.2.3. Hồ sơ tài liệu
phải có nội dung rõ ràng, có đầy đủ các thông tin cần thiết, nhưng không thừa
các dữ liệu, tiêu đề, bản chất và mục đích của tài liệu phải được đề cập. Phải
trình bày một cách có trật tự và để dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải
rõ ràng và dễ đọc. Tài liệu làm việc được sao chụp từ tài liệu gốc phải không
được có sai khác trong quá trình sao chụp.
8.2.4. Phải thường
xuyên rà soát và cập nhật hồ sơ tài liệu và bất kỳ sự sửa đổi nào cũng phải có
sự ủy quyền chính thức. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, phải có cách thức
ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ đã được thay thế. Những tài liệu
thay thế phải được lưu lại trong một khoảng thời gian phù hợp.
8.2.5. Những hồ sơ tài
liệu đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không
tẩy xoá được. Phải có đủ chỗ trống để nhập số liệu đó.
8.2.6. Bất kỳ sự sửa
đổi nào về dữ liệu trong hồ sơ phải được ký và ghi rõ ngày thay đổi; sự thay
đổi phải cho phép đọc được các thông tin ban đầu (không ghi đè). Khi phải ghi
lại lý do của việc thay đổi.
8.2.7. Hồ sơ phải được
lập hoặc hoàn thành ngay thời điểm hành động được thực hiện và đảm bảo tất cả
các hoạt động liên quan đến việc sản xuất sản phẩm phải đầy đủ để cho phép việc
điều tra, truy tìm nguồn gốc các sai lệch, các sản phẩm bị lỗi.
8.2.8. Hồ sơ sản xuất
và các mẫu lưu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm phải được lưu giữ ít nhất
1 năm sau ngày hết hạn, đối với dược liệu phải đánh giá chất lượng và độ ổn
định của dược liệu để đưa ra thời hạn lưu phù hợp và không dưới 1 năm.
8.2.9. Hồ sơ sản xuất
các bán thành phẩm được sử dụng chung cho nhiều sản phẩm cần chỉ rõ đường dẫn
để xem xét hồ sơ gốc khi cần thiết.
8.3. Nhãn
8.3.1. Nhãn dùng cho
bao bì, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và phải theo mẫu
chung thống nhất của cơ sở và phù hợp với quy định. Bên cạnh chữ viết trên nhãn,
có thể sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng của nguyên liệu, máy móc, thiết bị (ví
dụ đang biệt trữ, đã được chấp nhận, bị loại hoặc sạch).
8.3.2. Tất cả thuốc cổ
truyền thành phẩm đều phải được nhận dạng và dán nhãn theo quy định hiện hành
về ghi nhãn thuốc cổ truyền.
8.3.3. Đối với chất
chuẩn, nhãn và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày sản
xuất, ngày hết hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm soát
nếu có.
8.4. Hồ sơ về tiêu
chuẩn chất lượng
8.4.1. Các nguyên liệu
ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm phải có đầy đủ tiêu
chuẩn và phương pháp phân tích, kiểm nghiệm. Các nguyên liệu ban đầu phải có
tiêu chuẩn phù hợp với các Dược điển, tiêu chuẩn cơ sở và các quy định về chất
lượng, vệ sinh theo quy định của Bộ Y tế. Bất kỳ hồ sơ tài liệu nào liên quan
đến hồ sơ lô sản xuất phải được lưu giữ ít nhất 1 năm sau khi sản phẩm hết hạn.
8.4.2. Tiêu chuẩn chất
lượng phải được phê duyệt đúng quy định, ghi ngày tháng phê duyệt và phải có
các thông tin: tên và mã số nội bộ, mô tả cảm quan, các yêu cầu về định tính,
định lượng và giới hạn tương ứng, tài liệu tham khảo. Tiêu chuẩn chất lượng có
thể có thêm các thông tin khác như: nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên
vật liệu, mẫu bao bì có in ấn, hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham
chiếu đến quy trình thực hiện, điều kiện bảo quản và các thận trọng, thời hạn
bảo quản tối đa trước khi kiểm nghiệm lại, hạn dùng.
8.4.3. Tiêu chuẩn đối
với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
- Nguyên liệu ban đầu
sử dụng cho thuốc cổ truyền phải được sản xuất tuân theo các yêu cầu của giấy
phép lưu hành sản phẩm. Phải có đầy đủ hồ sơ về việc đánh giá nhà cung cấp
nguyên liệu ban đầu được thực hiện bởi nhà sản xuất hoặc đại diện của nhà sản
xuất. Nhà sản xuất phải đảm bảo rằng nhà cung cấp nguyên liệu ban đầu đáp ứng
các tiêu chuẩn yêu cầu.
- Nguyên liệu bao gói
trực tiếp với thuốc cổ truyền phải đạt tiêu chuẩn theo quy định và phải tương
thích với nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên liệu phải được
kiểm tra về tiêu chuẩn chất lượng, các sai khác và tính chính xác của các dấu
hiệu nhận dạng.
- Hồ sơ tài liệu mô tả
quy trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định lượng lại
mỗi nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng.
8.4.4. Tiêu chuẩn đối
với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
Phải có hồ sơ về tiêu
chuẩn đối với thành phẩm và các sản phẩm trung gian (được mua/gửi đi hoặc nếu
số liệu thu được từ sản phẩm trung gian được dùng để đánh giá thành phẩm). Các
tiêu chuẩn phải tương tự như các tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu hoặc thành
phẩm.
8.4.5. Tiêu chuẩn thành
phẩm
- Tiêu chuẩn thành phẩm
phải có các thông tin chính gồm: tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có; tên thành
phần/hoạt chất; công thức hoặc tham chiếu công thức; mô tả dạng bào chế và đóng
gói; yêu cầu về định tính và định lượng, giới hạn cho phép; điều kiện bảo quản
và các thận trọng nếu có; hạn sử dụng.
- Tiêu chuẩn thành phẩm
phải có các phép thử cho các thành phần hoạt chất có thể định tính và định
lượng được trong các phép thử kiểm tra chất lượng thành phẩm. Phải có các phép
thử xác định giới hạn cho phép của dư chất các chất được sử dụng để bảo quản,
tẩy rửa (nếu có) và các phụ liệu tham gia vào quá trình chế biến dược liệu.
- Ngoài ra, tiêu chuẩn
thành phẩm phải có các phép thử cho các chỉ tiêu liên quan khác theo từng yêu
cầu của mỗi dạng bào chế, như: hình thức bên ngoài như màu sắc, mùi vị, kích
thước và kết cấu; độ đồng đều khối lượng, thời gian tan rã, độ cứng (đối với
thuốc cổ truyền viên); độ trong, độ nhớt (đối với dung dịch); độ đồng nhất (đối
với thuốc cổ truyền mỡ, thuốc cổ truyền kem); mất khối lượng do sấy khô hay hàm
lượng nước; độ nhiễm khuẩn,...
8.5. Hồ sơ sản xuất
Cơ sở phải xây dựng
công thức gốc và quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm
và mỗi cỡ lô sản xuất.
8.5.1. Công thức gốc:
Công thức gốc phải có
thông tin: tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn;
mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô; danh mục các nguyên liệu ban đầu được
sử dụng (tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu
tham khảo thống nhất cho loại nguyên liệu đó (phải nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi
trong quá trình chế biến); công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho
phép, và sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có.
8.5.2. Quy trình pha
chế:
- Quy trình pha chế
phải có thông tin: địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu; các phương
pháp, hoặc tham chiếu phương pháp; được sử dụng để chuẩn bị và vận hành các máy
móc thiết bị quan trọng; (ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay đổi sản
phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, khử trùng, sử dụng); hướng dẫn chế biến chi tiết
lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra nguyên liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các
nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ); hướng dẫn đối với các kiểm tra
trong quá trình sản xuất và các giới hạn tương ứng; quy định về bảo quản sản
phẩm, kể cả bao bì, nhãn; các điều phải thận trọng khi sản xuất.
- Phải thiết lập các
hướng dẫn pha chế trong đó liệt kê các thao tác để xử lý dược liệu, như sấy
khô, thái, nghiền nhỏ, rây,…; phải quy định nhiệt độ và thời gian cần thiết cho
quá trình sấy khô, và phương pháp được sử dụng để kiểm tra các tạp kim loại.
- Các hướng dẫn phải
ghi rõ các bước và các thông số vận hành của quá trình trộn, các bước điều chỉnh
để đạt hàm lượng các thành phần hoạt chất có tác dụng dược lý và đảm bảo sự
đồng nhất của lô sau khi trộn; phải quy định việc ghi chép các thông số trong
quá trình trộn.
- Phải có hướng dẫn về
sàng lọc hoặc phương pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi
tiết quy trình được sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với phương pháp
xác định mức độ của các tạp nhiễm này.
- Đối với việc sản xuất
các chế phẩm cao từ dược liệu, các hướng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc dung
môi được sử dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình
chiết, và bất cứ phương pháp cô đặc nào.
8.5.3. Hồ sơ lô sản
xuất:
- Phải thiết lập hồ sơ
cho mỗi lô sản xuất, trong đó chỉ rõ: tên, nồng độ, hàm lượng của sản phẩm;
ngày sản xuất; số lô, mẻ; công thức đầy đủ của lô/mẻ; các SOP được sử dụng và
ghi chép lại từng công đoạn đã tiến hành, tất cả các thiết bị chính được sử
dụng, tất cả các mẫu, kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, kết quả kiểm
tra điều kiện môi trường, kiểm tra thiết bị trước khi bắt đầu và trong quá
trình sản xuất, đóng gói và lưu mẫu nhãn trên bao bì cuối cùng.
- Phải lưu giữ hồ sơ
chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần liên quan
trong tiêu chuẩn gốc đã được phê duyệt. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ phải được
thiết kế đảm bảo tránh sai sót. (nên sao chụp lại hoặc dùng các chương trình
máy tính đã được thẩm định, tránh việc chép lại bằng thủ công các tài liệu đã
được duyệt).
- Đối với giai đoạn sản
xuất thành phẩm, phải có hồ sơ cho tất cả nguyên liệu được sử dụng; tất cả các
quy trình thao tác chuẩn; mỗi lô và/hoặc mỗi mẻ chế biến và phân phối; tất cả
các thiết bị, bao gồm cả việc vận hành, vệ sinh, bảo dưỡng và thẩm định; vệ
sinh, bảo dưỡng và kiểm soát môi trường của khu vực sản xuất.
- Hồ sơ lô phải được giữ
tại nơi làm việc trong quá trình pha chế. Phải theo dõi các thông tin sau vào
thời điểm tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ lô phải được
người chịu trách nhiệm pha chế ký tên chỉ rõ ngày tháng, tên sản phẩm; số lô
đang sản xuất:
+ ngày và giờ bắt đầu,
ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc
sản xuất;
+ tên người chịu trách
nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất;
+ chữ ký tắt của nhân
viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và người kiểm tra mỗi thao tác;
+ số lô và/hoặc số kiểm
soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô
và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
+ bất kỳ thao tác chế
biến liên có quan nào, và các máy móc thiết bị chính được sử dụng;
+ các kiểm tra trong
quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và kết quả;
+ sản lượng từng công
đoạn sản xuất và những nhận xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa
so với sản lượng dự kiến;
+ ghi chú về những sự
cố đặc biệt, ghi lại chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức
gốc.
- Tất cả các hồ sơ phải
ghi rõ thời gian và được ký bởi người chịu trách nhiệm tiến hành công việc, đối
với các thao tác quan trọng, phải có cả chữ ký của người giám sát và phải được giữ
tại nơi làm việc trong toàn bộ quá trình hoạt động. Hồ sơ phải được lưu giữ để
sẵn sàng cho việc thanh tra ít nhất 2 năm sau khi hết hạn dùng của lô thuốc.
8.5.4. Hướng dẫn đóng
gói:
Phải xây dựng công thức
gốc và quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm, cỡ lô và
quy cách đóng gói. Hướng dẫn đóng gói phải bao gồm các thông tin:
- Tên của sản phẩm;
- Dạng bào chế, hàm
lượng;
- Quy cách đóng gói bao
gồm số lượng, khối lượng hoặc thể tích của sản phẩm trong bao bì ngoài cùng;
- Danh mục đầy đủ tất
cả các nguyên vật liệu bao gói cần sử dụng cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số
lượng, kích cỡ, dạng, mã tham chiếu đến tiêu chuẩn của nguyên vật liệu bao gói;
- Bản sao của mẫu bao
bì in ấn trên đó thể hiện vị trí ghi số lô và hạn dùng;
- các thận trọng trong
quá trình thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm
đảm bảo đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói;
- mô tả thao tác đóng
gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng và máy móc thiết bị sử dụng;
- chi tiết những lần
kiểm tra trong quá trình đóng gói, bao gồm hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho
phép.
8.5.5. Hồ sơ lô đóng
gói:
- Hồ sơ lô đóng gói lô
cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế biến phải được lưu giữ, trong đó phải
ghi lại cả việc kiểm tra để đảm bảo máy móc, thiết bị và khu vực đóng gói không
còn sản phẩm đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết
cho thao tác đóng gói hiện tại, máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục
đích sử dụng.
- Trong quá trình thực
hiện việc đóng gói, phải ghi rõ các thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện
mỗi thao tác, ngày và tên người thực hiện và người chịu trách nhiệm:
+ Tên sản phẩm, số lô,
lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến,
lượng thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
+ Ngày và giờ thực hiện
thao tác đóng gói;
+ Tên người chịu trách
nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói;
+ Chữ ký tắt của nhân
viên vận hành ở các bước chính;
+ Các kiểm tra nhận
dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm
tra trong quá trình đóng gói;
+ Chi tiết các thao tác
đóng gói đã thực hiện, máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng, và
nếu cần, các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói, hoặc hồ sơ ghi
lại việc trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo quản;
+ Lưu lại mẫu bao bì in
sẵn, kể cả mẫu được duyệt để in, việc kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối
với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào;
+ Ghi chú về bất kỳ sự
cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết các sai lệch so với hướng dẫn đóng gói, có
văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền;
+ Số lượng và số tham
khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng
gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm có được để có
thể đối chiếu đầy đủ.
8.6. Quy trình và hồ sơ
ghi chép
8.6.1. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại đối với mỗi thao tác đã tiến hành hoặc
các kết luận đối với:
- Việc lắp đặt và thẩm
định máy móc thiết bị;
- Các thiết bị phân
tích và việc hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
- Việc bảo dưỡng, làm
vệ sinh và khử trùng;
- Các vấn đề nhân sự:
bao gồm cả trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh;
- Việc theo dõi môi
trường;
- Việc kiểm soát côn
trùng;
- Khiếu nại;
- Thu hồi;
- Những trường hợp bị
trả lại.
8.6.2. Phải có quy
trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật
liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn. Hồ sơ tiếp nhận phải có các thông
tin:
- Tên nguyên vật liệu
trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
- Tên nội bộ và/hoặc mã
nguyên vật liệu nếu có;
- Ngày nhận;
- Tên nhà cung cấp, và
nếu có thể, tên nhà sản xuất;
- Số lô hoặc số tham
khảo của nhà sản xuất;
- Tổng khối lượng, và
số thùng hàng đã nhận;
- Số lô quy định sau khi
nhận;
- Bất kỳ nhận xét có
liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng,...)
8.6.3. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban
đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp.
8.6.4. Phải có quy
trình thao tác chuẩn hướng việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền
lấy mẫu. Hướng dẫn lấy mẫu phải có các thông tin:
- Phương pháp lấy mẫu
và kế hoạch lấy mẫu;
- Dụng cụ lấy mẫu;
- Các thận trọng phải
chú ý để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật
liệu;
- Lượng mẫu cần lấy;
- Hướng dẫn việc chia
nhỏ mẫu khi cần thiết;
- Loại bao bì dùng
đựng mẫu và việc dán nhãn;
- Các thận trọng phải
chú ý, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu độc hại.
8.6.5. Phải xây dựng
quy trình mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ) để đảm bảo mỗi lô sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm đều được nhận dạng bằng một mã số đặc
trưng riêng. Quy trình này phải đảm bảo:
- Việc đánh số lô áp
dụng cho công đoạn chế biến và công đoạn đóng gói phải tương ứng với nhau.
- Không sử dụng trùng
lặp cùng một số lô; điều này áp dụng cho cả việc tái chế;
8.6.6. Phải có quy
trình hướng dẫn việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, sử dụng, vệ sinh cho mỗi
loại thiết bị và dụng cụ, các quy trình này phải được để gần máy móc thiết bị.
Việc thực hiện phải được lưu hồ sơ nêu rõ ngày tháng và tên người thực hiện
những công việc đó.
8.6.7. Phải có quy
trình duyệt xuất hoặc loại bỏ đối với nguyên vật liệu và sản phẩm, đặc biệt đối
với việc xuất thành phẩm ra thị trường của người được uỷ quyền. Hồ sơ sổ sách
về việc phân phối mỗi lô sản phẩm phải được lưu lại theo trật tự để đảm bảo
truy tìm được khi cần thiết.
Chương
IX
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
9.1. Nguyên tắc
Kiểm tra chất lượng là
một phần của GMP liên quan đến lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng và thử nghiệm
đồng thời cũng liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình xét
duyệt xuất xưởng sản phẩm để đảm bảo các phép thử liên quan cần thiết đã được
thực hiện. Nguyên vật liệu không được xuất để sử dụng, sản phẩm không được bán
hay cung cấp cho đến khi sản phẩm được đánh giá là đạt chất lượng. Kiểm tra
chất lượng không chỉ bó hẹp trong các hoạt động của phòng thử nghiệm, mà bao
gồm mọi quyết định liên quan đến chất lượng sản phẩm.
Mỗi nhà sản xuất đều
phải có bộ phận kiểm tra chất lượng. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc lập
với bộ phận sản xuất và các bộ phận khác. Các yêu cầu cơ bản của kiểm tra chất
lượng bao gồm:
9.1.1. Phải có đủ trang
thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được phê duyệt cho việc lấy mẫu,
kiểm tra và thử nghiệm đối với các nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao
gói, sản phẩm trung gian, thành phẩm và cho việc theo dõi điều kiện môi trường
theo yêu cầu của GMP;
9.1.2. Việc lấy mẫu các
nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian và thành phẩm
phải được thực hiện bởi nhân viên được giao nhiệm vụ lấy mẫu và phải tiến hành
theo phương pháp đã được bộ phận kiểm tra chất lượng phê duyệt;
9.1.3. Các phương pháp
phân tích phải được thẩm định;
9.1.4. Phải lưu hồ sơ
ghi chép việc thực hiện tất cả các bước lấy mẫu, kiểm tra và thử nghiệm. Bất
cứ sai lệch nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra;
9.1.5. Thành phẩm phải
chứa các hoạt chất với thành phần và hàm lượng đúng như giấy phép lưu hành sản
phẩm, đạt yêu cầu chất lượng quy định, được đóng trong bao bì phù hợp và dán
nhãn đúng;
9.1.6. Phải lưu lại kết
quả kiểm tra chất lượng; việc kiểm nghiệm các nguyên liệu, sản phẩm trung gian,
và thành phẩm để chứng minh việc thực hiện theo đúng tiêu chuẩn chất lượng.
9.1.7. Không được bán
hay cung cấp thuốc cổ truyền trước khi người được ủy quyền chứng nhận lô sản
phẩm đạt yêu cầu chất lượng theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm. Việc đánh
giá sản phẩm phải bao gồm cả việc rà soát và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản
xuất có liên quan và việc đánh giá những sai lệch so với quy trình quy định;
9.1.8. Phải lưu đủ
lượng mẫu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm để có mẫu kiểm nghiệm sau này
nếu cần thiết; mẫu lưu thành phẩm phải được giữ trong bao bì đóng gói cuối
cùng, ngoại trừ trường hợp bao bì đó có kích cỡ quá lớn, trong trường hợp đó có
thể sử dụng bao bì đóng gói tương đương với hệ thống bao gói bán trên thị
trường.
9.2. Quy định chung
9.2.1. Kiểm tra chất
lượng bao gồm các hoạt động liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn, kiểm
nghiệm, tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình xuất xưởng để đảm bảo các việc
thực hiện các phép thử cần thiết và chỉ xuất cho sử dụng các nguyên vật liệu
và xuất xưởng các sản phẩm đã được đánh giá là đạt chất lượng.
9.2.2. Bộ phận kiểm tra
và kiểm nghiệm thuốc cổ truyền và nguyên liệu làm thuốc cổ truyền phải được
trang bị phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở, phải độc lập với các bộ phận
khác và thuộc quyền quản lý của một người có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm
phù hợp, người này có thể điều hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm.
9.2.3. Bộ phận kiểm tra
chất lượng phải có đủ trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được
phê duyệt để thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban
đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành
phẩm.
9.2.4. Đối với các cơ
sở sản xuất chưa thành lập được bộ phận kiểm nghiệm thuốc cổ truyền hoặc đã
thành lập được bộ phận kiểm nghiệm thuốc cổ truyền nhưng chưa kiểm nghiệm được
hết các chỉ tiêu chất lượng thì phải gửi mẫu và ký hợp đồng kiểm nghiệm thuốc
cổ truyền đến các đơn vị có đủ điều kiện và có chức năng kiểm nghiệm thuốc cổ
truyền để thực hiện. Các phiếu kiểm nghiệm phải được lưu trong hồ sơ của từng
lô sản phẩm xuất xưởng.
9.2.5. Cơ sở sản xuất
thuốc cổ truyền phải thực hiện việc kiểm nghiệm từng lô sản phẩm, chỉ khi đạt
chất lượng theo tiêu chuẩn đã đăng ký mới được phép xuất xưởng.Việc đánh giá
thành phẩm phải tính đến mọi yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết
quả kiểm tra trong quá trình, hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân
thủ các tiêu chuẩn của thành phẩm, và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng.
9.2.6. Bộ phận kiểm tra
chất lượng có thể thực hiện các nhiệm vụ khác như: xây dựng, thẩm định và thực
hiện các quy trình kiểm tra chất lượng, bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi
nhãn chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và sản phẩm, đảm bảo việc theo
dõi độ ổn định của hoạt chất và sản phẩm, tham gia điều tra những khiếu nại
liên quan đến chất lượng sản phẩm, và tham gia giám sát môi trường. Tất cả các
hoạt động này đều phải được thực hiện theo chức năng, nhiệm vụ được phân công
bằng văn bản.
9.3. Nhân sự
9.3.1. Nhân viên kiểm
tra chất lượng của bộ phận kiểm tra chất lượng phải có chuyên môn sâu về các
sản phẩm thuốc cổ truyền để tiến hành các phép thử định tính, kiểm tra sự giả
mạo, sự có mặt của nấm mốc, hoặc côn trùng, sự không đồng nhất của lô dược
liệu. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải có đủ nhân viên được đào tạo thích hợp,
có chuyên môn và kinh nghiệm để hoàn thành công việc được giao.
9.3.2. Nhân viên bộ
phận kiểm tra chất lượng phải được quyền vào khu vực sản xuất để lấy mẫu và điều
tra khi cần thiết.
9.4. Cơ sở vật chất và
trang thiết bị
9.4.1. Khu vực kiểm
nghiệm, kiểm tra chất lượng thuốc cổ truyền phải được tách biệt khỏi khu vực
sản xuất. Phòng kiểm tra chất lượng phải được thiết kế phù hợp với các hoạt
động sẽ tiến hành tại đó và phải có diện tích đủ rộng để tránh sự nhầm lẫn,
nhiễm chéo, và đủ để bảo quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc cổ truyền thử
và hồ sơ kiểm nghiệm.
9.4.2. Khu vực tiến
hành phép thử sinh học, vi sinh phải cách biệt nhau và phải có riêng thiết bị
xử lý không khí và các thiết bị khác.
9.4.3. Bộ phận kiểm tra
chất lượng phải được trang bị máy móc, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy
mẫu, phân tích, hiệu chuẩn và xử lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải phù
hợp với phương pháp kiểm nghiệm và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất
lượng của đơn vị.
9.5. Lấy mẫu
9.5.1. Việc lấy mẫu
nguyên liệu ban đầu (nguyên liệu thô) phải được thực hiện bởi nhân viên có kinh
nghiệm chuyên môn do nguyên liệu thô của thuốc cổ truyền là tổng hợp của các
nguyên liệu tự nhiên và chứa nhiều yếu tố lai tạp. Mỗi lô hàng phải được xác
định bởi các tài liệu lưu trữ riêng.
9.5.2. Việc lấy phải
được thực hiện theo quy trình đã được phê duyệt và phải mô tả cụ thể về phương
pháp lấy mẫu; các thiết bị được sử dụng; số lượng mẫu được lấy; hướng dẫn về
việc phân chia mẫu; loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu; nhận dạng các thùng
nguyên liệu đã lấy mẫu; điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm sạch và bảo quản
các thiết bị lấy mẫu.
9.5.3. Việc lấy mẫu
phải được thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác
ảnh hưởng đến chất lượng. Khi lấy mẫu phải có biện pháp để tránh gây tạp nhiễm
hay nhầm lẫn cho nguyên vật liệu được lấy mẫu và cho những nguyên vật liệu
khác. Tất cả dụng cụ lấy mẫu có tiếp xúc với nguyên vật liệu phải sạch. Những
thùng hàng được lấy mẫu phải được đánh dấu và niêm phong lại cẩn thận sau khi
lấy mẫu.
9.5.4. Mỗi bao bì đựng mẫu
phải có nhãn ghi rõ các nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số của thùng
được lấy, số mẫu lấy, chữ ký của người lấy mẫu.
9.5.5. Mẫu lưu phải đại
diện cho lô nguyên liệu hoặc thành phẩm được lấy, các mẫu khác cũng có thể được
lấy để theo dõi các thời điểm quan trọng của một quá trình. (Như thời điểm bắt
đầu hoặc kết thúc).
9.5.6. Mẫu lưu thành
phẩm phải được giữ trong bao bì đóng gói cuối cùng và được lưu trữ theo các điều
kiện khuyến cáo cho đến một năm sau ngày hết hạn dùng của sản phẩm.
9.6. Hồ sơ, tài liệu
9.6.1. Phòng kiểm
nghiệm phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, các phiếu kiểm nghiệm/phân
tích.
9.6.2. Phải xây dựng
quy trình cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công đoạn khác
nhau trong quá trình sản xuất, trong đó mô tả phương pháp và thiết bị sử dụng.
Phải ghi lại cả các phép thử đã tiến hành.
9.6.3. Hồ sơ phân tích
phải có đầy đủ những thông tin về mẫu, phương pháp thử, kết quả phân tích. Hồ
sơ phân tích phải được lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm cùng với các kết quả phân tích
và phải có các thông tin tối thiểu như sau:
- Tên nguyên vật liệu
hay sản phẩm và dạng bào chế;
- Số lô và nhà sản xuất
và/hoặc nhà cung cấp;
- Ngày nhận mẫu, người
nhận mẫu; tình trạng mẫu khi nhận và trước khi phân tích;
- Tham chiếu tiêu chuẩn
và quy trình kiểm nghiệm liên quan;
- Kết quả kiểm nghiệm,
kể cả các nhận xét và tính toán, và tham chiếu tiêu chuẩn (giới hạn);
- Ngày và số tham chiếu
của thử nghiệm;
- Chữ ký tắt của người
thực hiện phép thử;
- Ngày tháng và chữ ký
tắt của người xác minh phép thử và tính toán, nếu thích hợp;
- Một tuyên bố rõ ràng
cho đạt hoặc loại (hoặc các quyết định khác về tình trạng) và ngày tháng và chữ
ký của người được giao trách nhiệm.
9.6.4. Phiếu kiểm
nghiệm/phân tích phải có chữ ký của người thử nghiệm và người giám sát và phải
được lưu lại. Phiếu kiểm nghiệm/phân tích ít nhất phải có các thông tin sau:
tên của nhà sản xuất nguyên liệu/thành phẩm và dạng bào chế; số lô, hạn dùng;
tiêu chuẩn và phương pháp sử dụng; kết quả phép thử, bao gồm nhận xét, đánh
giá, cách tính và thông tin của chất đối chiếu; ngày thử nghiệm, người thực
hiện phép thử, người kiểm tra; kết luận về việc đạt hay không đạt và chữ ký của
người quyết định.
9.6.5. Sổ tay kiểm
nghiệm viên ghi lại các kết quả, các tính toán, số liệu và nhận xét có liên
quan đến việc phân tích một mẫu. Sổ phải được đánh số trang và không được dùng
bút chì để ghi chép, không được tẩy xoá, viết đè.
9.6.6. Tất cả các phép
thử đối với mỗi nguyên vật liệu và sản phẩm phải tuân thủ theo các quy trình
thử nghiệm đã được phê duyệt và phù hợp với hồ sơ đăng ký. Kết quả phải được
lưu và được giám sát viên kiểm tra lại trước khi nguyên vật liệu hay sản phẩm
được xuất hay bị loại.
9.6.7. Việc kiểm soát
trong quá trình phải được thực hiện theo phương pháp đã phê duyệt và phải được
lưu lại hồ sơ.
9.6.8. Phải cập nhật và
lưu giữ tất cả các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm,
gồm có: Dược điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ
sung và bản hiệu đính; các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển; đối
với những thuốc cổ truyền được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản
xuất; các phương pháp kiểm nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm
nghiên cứu, ban hành.
9.6.9. Thay vì nhà sản
xuất tiến hành kiểm nghiệm, có thể chấp nhận phiếu kiểm nghiệm của nhà cung
cấp, với điều kiện nhà sản xuất phải xác định được độ tin cậy của các kiểm
nghiệm của nhà cung cấp thông qua việc thẩm định kết quả kiểm nghiệm của nhà
cung cấp theo định kỳ phù hợp và thông qua việc kiểm tra cơ sở thực tế để đánh
giá năng lực của nhà cung cấp. Phiếu kiểm nghiệm phải là bản gốc (không phải
bản chụp) hoặc nếu không thì phải đảm bảo về tính pháp lý của chúng. Phiếu kiểm
nghiệm ít nhất phải có các thông tin sau: tên và địa chỉ của nhà cung cấp đã
cấp phiếu; chữ ký của cán bộ có thẩm quyền; tên của nguyên liệu được kiểm
nghiệm; số lô của nguyên liệu được kiểm nghiệm; tiêu chuẩn và phương pháp sử
dụng; kết quả kiểm nghiệm; ngày kiểm nghiệm.
9.7. Theo dõi độ ổn
định
9.7.1. Phải đánh giá và
theo dõi sự ổn định của bán thành phẩm, sản phẩm trung gian và thành phẩm theo
một chương trình thích hợp liên tục để phát hiện bất kỳ vấn đề nào có liên quan
đến độ ổn định của thành phẩm với bao bì đang lưu hành trên thị trường.
Độ ổn định phải được
xác định trước khi cho lưu hành sản phẩm và sau khi có những thay đổi đáng kể
đối với quy trình sản xuất, máy móc thiết bị, nguyên vật liệu bao gói...
9.7.2. Phải xây dựng
quy trình và thiết lập hồ sơ theo dõi độ ổn định của các thuốc cổ truyền do
mình sản xuất. Phải thiết lập được ngày hết hạn và các tiêu chuẩn về tuổi thọ
dựa trên cơ sở các thử nghiệm về độ ổn định liên quan đến điều kiện bảo quản.
Các hồ sơ theo dõi độ ổn định của thuốc cổ truyền phải được lưu giữ.
9.7.3. Phải xây dựng và
thực hiện một chương trình bằng văn bản cho việc xác định độ ổn định lâu dài, chương
trình cần có các yếu tố như:
- Mô tả đầy đủ về thuốc
cổ truyền được nghiên cứu độ ổn định;
- Bộ tiêu chí thử
nghiệm đầy đủ và phương pháp thử nghiệm, có mô tả tất cả phép thử về hoạt lực,
độ tinh khiết, các đặc tính vật lý và các dẫn chứng có trong hồ sơ tài liệu cho
thấy những thử nghiệm này chứng minh được độ ổn định;
- Quy định có đủ số
lượng lô nghiên cứu;
- Lịch thử nghiệm cho
mỗi thuốc cổ truyền;
- Quy định điều kiện
bảo quản đặc biệt;
- Quy định việc lưu đủ mẫu;
và
- Tóm tắt tất cả các số
liệu thu được, kể cả việc đánh giá và kết luận nghiên cứu.
Chương
X
ĐÁNH GIÁ VÀ THẨM ĐỊNH
10.1. Cơ sở phải thực
hiện công việc thẩm định để chứng minh rằng những khía cạnh quan trọng trong
các thao tác cụ thể đều được kiểm soát. Việc thẩm định phải được thực hiện và
lưu hồ sơ để đảm bảo:
- Nhà xưởng, khu vực phụ
trợ, trang thiết bị và quy trình được thiết kế theo đúng như yêu cầu của GMP
(thẩm định thiết kế hay DQ);
- Nhà xưởng, khu vực phụ
trợ và trang thiết bị đã được xây dựng và lắp đặt theo đúng tiêu chuẩn thiết kế
của chúng (thẩm định lắp đặt hay IQ);
- Nhà xưởng, khu vực
phụ trợ và trang thiết bị hoạt động theo đúng tiêu chuẩn thiết kế của chúng
(thẩm định vận hành hay OQ);
- Một quy trình cụ thể
sẽ liên tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính chất
lượng định trước của nó (thẩm định quy trình hay PV, còn được gọi là thẩm định
hiệu năng hay PQ).
10.2. Bất kỳ sự thay
đổi đáng kể đối với nhà xưởng, cơ sở, trang thiết bị hay quy trình, có thể ảnh
hưởng đến chất lượng sản phẩm, dù trực tiếp hay gián tiếp, cũng đều phải được
thẩm định.
10.3. Những yếu tố chủ
yếu trong chương trình thẩm định của cơ sở, việc duy trì tình trạng thẩm định
liên tục phải được thể hiện trong sổ tay chất lượng hoặc kế hoạch thẩm định
gốc.
10.4. Phải xây dựng kế
hoạch thẩm định ban đầu và rà soát hằng năm. Trách nhiệm thực hiện việc thẩm
định phải được chỉ rõ. Kết quả thẩm định phải được lưu lại.
Chương
XI
SẢN XUẤT VÀ KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG
11.1. Nguyên tắc
Trong trường hợp thiếu
phương tiện sản xuất và kiểm nghiệm, chủ sở hữu đăng ký sản phẩm có thể thực
hiện việc sản xuất, kiểm nghiệm bởi các nhà sản xuất hợp đồng hoặc các phòng
thí nghiệm khác. Việc sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng phải được xác định
rõ ràng, thống nhất và có kiểm soát nhằm đảm bảo yêu cầu chất lượng của sản
phẩm.
11.2. Quy định chung
11.2.1. Phải có một hợp
đồng thỏa thuận bằng văn bản giữa hợp đồng Bên hợp đồng và Bên nhận thuê, trong
đó thiết lập rõ ràng nhiệm vụ của mỗi bên. Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng
được kiểm tra cơ sở của bên nhận hợp hợp đồng.
11.2.2. Tất cả kế hoạch
sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể các những thay đổi dự kiến về kỹ
thuật hoặc các kế hoạch khác, đều phải theo đúng với các yêu cầu đăng ký của
sản phẩm và phải thống nhất giữa hai bên.
11.2.3. Trong trường
hợp nhận hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, việc duyệt xuất hàng cuối cùng phải do
người được ủy quyền thực hiện.
11.3. Bên hợp đồng
11.3.1. Bên hợp đồng
phải có trách nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng về khả năng thực
hiện các công việc theo hợp đồng và đảm bảo các nguyên tắc GMP đã được tuân thủ
thông qua hợp đồng.
11.3.2. Bên hợp đồng
phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành
các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và
các quy định của luật pháp. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng bên nhận hợp đồng
nhận thức đầy đủ về mọi vấn đề liên quan đến sản phẩm, công việc có thể gây hại
cho nhà xưởng, máy móc thiết bị, nhân viên, các nguyên vật liệu hoặc các sản
phẩm khác.
11.3.3. Bên hợp đồng
phải đảm bảo rằng tất cả các sản phẩm và nguyên liệu cung cấp bởi các bên nhận
hợp đồng đáp ứng theo các tiêu chuẩn của họ.
11.4. Bên nhận hợp đồng
11.4.1. Chỉ những cơ sở
có giấy phép sản xuất mới được thực hiện việc sản xuất theo hợp đồng. Bên nhận
hợp đồng có đầy đủ cơ sở, trang thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm, và nhân
viên có năng lực để thực hiện tốt các công việc theo yêu cầu của Bên thuê.
11.4.2. Bên nhận hợp
đồng phải đảm bảo rằng tất cả các sản phẩm, nguyên liệu cung cấp cho mình phù
hợp với mục đích sử dụng của chúng.
11.4.3. Bên nhận hợp
đồng không được chuyển cho bên thứ ba công việc đã được giao cho mình theo hợp
đồng đã ký khi chưa được bên hợp đồng đánh giá và chấp nhận kế hoạch đó. Việc
thỏa thuận giữa Bên nhận hợp đồng và bất kỳ bên thứ ba phải đảm bảo các thông
tin về sản xuất và kiểm nghiệm cung cấp cho bên thứ ba tương tự như đã thực
hiện giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng.
11.4.4. Bên nhận hợp
đồng phải đảm bảo không thực hiện các công việc gây ảnh hưởng xấu đến chất
lượng của sản phẩm sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng.
11.4.5. Bên nhận hợp
đồng phải đảm bảo rằng không được phép xuất xưởng sản phẩm trước khi có xác
nhận của người có thẩm quyền về việc sản phẩm phù hợp với tiêu chuẩn đã đăng
ký.
11.5. Hợp đồng
11.5.1. Hợp đồng phải
được lập giữa Bên hợp đồng và Bên nhận hợp đồng trong đó quy định cụ thể trách
nhiệm của mỗi bên liên quan đến việc sản xuất và kiểm nghiệm của sản phẩm.
Những khía cạnh kỹ thuật của hợp đồng phải do những người có thẩm quyền với đủ
kiến thức phù hợp về công nghệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm và về GMP soạn
thảo.
11.5.2. Bản hợp đồng
phải nêu rõ người được uỷ quyền thực hiện trách nhiệm trong việc phê duyệt xuất
xưởng mỗi lô sản phẩm để đảm bảo rằng mỗi lô hàng đã được sản xuất và được kiểm
nghiệm đúng theo hồ sơ đăng ký.
11.5.3. Hợp đồng phải
ghi rõ ai chịu trách nhiệm thu mua nguyên liệu, kiểm nghiệm và xuất nguyên
liệu, thực hiện sản xuất và kiểm tra chất lượng, bao gồm cả kiểm soát trong quá
trình sản xuất, và những người có trách nhiệm lấy mẫu và kiểm nghiệm. Trong
trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bản hợp đồng phải nêu rõ việc bên nhận
hợp đồng có lấy mẫu tại cơ sở của nhà sản xuất hay không.
11.5.4. Bên hợp đồng
lưu đầy đủ các hồ sơ liên quan (kiểm nghiệm, sản xuất, phân phối) và mẫu lưu.
Bất cứ vấn đề nào có liên quan tới việc đánh giá chất lượng của một sản phẩm bị
khiếu nại hoặc nghi ngờ có sai hỏng phải đề cập đến trong quy trình xử lý sai
hỏng/thu hồi của bên hợp đồng và phải được lưu hồ sơ.
11.5.5. Hợp đồng phải
mô tả việc xử lý nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và
thành phẩm nếu chúng bị loại bỏ bao gồm quy trình xử lý khi việc kiểm nghiệm
theo hợp đồng cho thấy sản phẩm kiểm nghiệm không đạt tiêu chuẩn.
Chương
XII
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
12.1. Khiếu nại về sản
phẩm
Nguyên tắc:
Tất cả các khiếu nại và
các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được
xem xét theo các quy trình bằng văn bản và phải có biện pháp khắc phục.
Quy định chung:
12.1.1. Cơ sở phải xây
dựng các quy trình bằng văn bản để xử lý tất cả các vấn đề về khiếu nại đối với
sản phẩm, bao gồm cả việc thu hồi kịp thời trong trường hợp cần thiết. Việc xử
lý, chuyển tiếp, xem xét và đánh giá những khiếu nại về sản phẩm do cơ sở sản
xuất phải được thực hiện bởi người chịu trách nhiệm được phân công bằng văn bản
với đội ngũ nhân viên phù hợp để hỗ trợ thực hiện.
Bất kỳ khiếu nại nào
liên quan đến sản phẩm bị sai hỏng phải được lập thành hồ sơ với đầy đủ các chi
tiết và giấy tờ gốc, và phải được điều tra thấu đáo và có sự tham gia của người
chịu trách nhiệm về kiểm tra chất lượng.
12.1.2. Phải tiến hành
kiểm tra các lô khi phát hiện và nghi ngờ ở một lô khác để xác định xem chúng
có bị sai hỏng tương tự không, đặc biệt phải kiểm tra các lô có sử dụng sản
phẩm tái chế từ lô có sai sót. Trong quá trình xem xét phải đặc biệt lưu ý xác
định xem khiếu nại nhận được liên quan đến sản phẩm bị giả mạo không.
12.1.3. Phải ghi chép
và lưu giữ đầy đủ hồ sơ xử lý khiếu nại sản phẩm trong khoảng thời gian theo
hạn sử dụng của lô thuốc cổ truyền bị khiếu nại. Hồ sơ phải bao gồm tất cả các
quyết định và biện pháp thực hiện liên quan đến khiếu nại và tham chiếu tới hồ
sơ lô tương ứng.
12.1.4. Phải thường
xuyên rà soát hồ sơ về khiếu nại để tìm ra dấu hiệu của những vấn đề đặc biệt
hoặc việc lặp lại các sai sót có thể dẫn đến việc thu hồi sản phẩm đã lưu hành.
12.1.5. Trong trường
hợp lỗi do sản xuất, sản phẩm mất phẩm chất, bị làm giả hoặc bất kỳ vấn đề chất
lượng nghiêm trọng nào, phải thông báo kịp thời cho cơ quan quản lý.
12.1.6. Các phản ánh
liên quan đến phản ứng có hại của thuốc cổ truyền từ việc sử dụng các sản phẩm
phải được điều tra và ghi chép kỹ lưỡng. Các báo cáo về phản ứng có hại nghiêm
trọng phải báo ngay cho cơ quan quản lý.
12.2. Thu hồi sản phẩm
Nguyên tắc:
Phải có hệ thống để thu
hồi nhanh chóng và hiệu quả các sản phẩm có nghi ngờ hoặc sản phẩm bị lỗi trên
thị trường.
Quy định chung:
12.2.1. Cơ sở phải xây
dựng các quy trình bằng văn bản và thường xuyên phải rà soát cập nhật để đảm
bảo xử lý việc thu hồi sản phẩm và phải quy định người có thẩm quyền quyết định
thu hồi một sản phẩm. Các hoạt động thu hồi phải được triển khai nhanh chóng
đến tất cả các kênh trong hệ thống phân phối.
12.2.2. Việc thu hồi
phải được thực hiện bởi người chịu trách nhiệm thực hiện và điều phối việc thu
hồi với đội ngũ nhân viên phù hợp để xử lý tất cả các khía cạnh của việc thu
hồi với mức độ khẩn cấp. Người chịu trách nhiệm phải được phân công bằng văn
bản của người có thẩm quyền và phải độc lập với đơn vị bán hàng và tiếp thị.
12.2.3. Phải có sẵn để
cung cấp cho người chịu trách nhiệm thu hồi các hồ sơ phân phối bao gồm các
thông tin về tên của từng sản phẩm và dạng bào chế, số lượng từng mặt hàng, số
lô, số và ngày đơn giao hàng, số lượng từng mặt hàng, danh sách khách hàng bán
buôn, các khách hàng được cung cấp trực tiếp (với địa chỉ, điện thoại và / hoặc
số fax trong và ngoài giờ làm việc, lô và số lượng giao nhận) để phục vụ cho
việc tiến hành thu hồi sản phẩm nhanh chóng, chính xác và hiệu quả.
12.2.4. Sản phẩm thu
hồi phải được bảo quản riêng biệt tại nơi an toàn để tránh việc đưa sản phẩm
thu hồi vào tái lưu thông, sử dụng trong khi chờ đợi quyết định xử lý.
12.2.5. Phải lập và lưu
giữ hồ sơ và báo cáo về thu hồi sản phẩm bao gồm cả diễn biến, kết quả của việc
thu hồi sản phẩm bao gồm sự đối chiếu giữa số lượng cung cấp và số lượng thu
hồi được. Phải tiến hành đánh giá thường xuyên tính hiệu quả của việc thu hồi.
12.3. Sản phẩm bị trả
lại
Nguyên tắc:
Tất cả các sản phẩm bị
trả lại đều được tiếp nhận bảo quản đúng yêu cầu về bảo quản và được xem xét
theo các quy trình bằng văn bản đến khi có quyết định tái sử dụng hay loại bỏ.
Quy định chung:
12.3.1. Cơ sở phải lập
hồ sơ theo dõi và xây dựng các quy trình bằng văn bản để tiếp nhận và xử lý các
sản phẩm bị trả lại. Hồ sơ các sản phẩm bị trả lại được lưu trữ bao gồm các nội
dung: tên và hàm lượng của sản phẩm, dạng bào chế, số lô, lý do trả về, chất
lượng của sản phẩm trả về, ngày trả về.
12.3.2. Các sản phẩm bị
trả về phải được nhận diện rõ và bảo quản tại khu vực cách ly để ngăn ngừa việc
tái phân phối cho tới khi có quyết định về biện pháp xử lý. Điều kiện bảo quản
áp dụng cho thuốc cổ truyền bị loại bỏ hoặc trả về phải được duy trì trong suốt
quá trình bảo quản và vận chuyển cho tới khi có quyết định sau cùng.
12.3.3. Việc đánh giá
và đưa ra quyết định về xử lý thuốc cổ truyền loại bỏ, thuốc cổ truyền trả về
phải được thực hiện bởi một người được phân công bằng văn bản của người có thẩm
quyền. Khi tiến hành đánh giá, phải tính đến tính chất của sản phẩm bị trả lại,
các điều kiện bảo quản đặc biệt, điều kiện và lai lịch cũng như thời gian kể từ
khi xuất bán sản phẩm đó.
12.3.4. Các sản phẩm
trả lại chỉ được đưa trở về khu hàng để bán khi: sản phẩm còn nằm trong bao bì
gốc chưa mở và trong điều kiện tốt; đảm bảo sản phẩm đã được bảo quản và xử lý
trong các điều kiện phù hợp; hạn sử dụng còn lại đảm bảo đúng quy định; sản
phẩm đã được kiểm tra và đánh giá bởi người có thẩm quyền.
12.3.5. Khi có bất kỳ
nghi ngờ nào về chất lượng của sản phẩm thì không được tái xuất hay tái sử dụng
sản phẩm đó.
Chương
XIII
TỰ THANH TRA
13.1. Nguyên tắc
Tự thanh tra phải là
một phần trong hệ thống bảo đảm chất lượng nhằm phát hiện các tồn tại, khiếm
khuyết của hệ thống đảm bảo chất lượng và đưa ra các biện pháp khắc phục cần
thiết. Cơ sở phải tiến hành tự thanh tra để đánh giá tình trạng và mức độ đáp
ứng việc tuân thủ của nhà sản xuất theo các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP.
13.2. Quy định chung
13.2.1. Phải thành lập
Ban tự thanh tra được Lãnh đạo cơ sở phê duyệt gồm những người có năng lực để
thực hiện việc tự thanh tra. Thành viên của Ban tự thanh tra có thể là thanh
tra độc lập bên ngoài.
13.2.2. Phải xây dựng
kế hoạch tự thanh tra. Việc tự thanh tra tùy thuộc vào nhu cầu của từng cơ sở
nhưng ít nhất phải thực hiện hằng năm. Việc tự thanh tra phải được tiến hành
một cách độc lập và chi tiết.
13.2.3. Ban tự thanh
tra phải thực hiện việc thanh tra tất cả các hoạt động để duy trì việc tuân thủ
nghiêm ngặt và kiểm soát chặt chẽ tất cả các quy trình, quy định tại cơ sở.
13.2.4. Hồ sơ tự thanh
tra phải được lưu đầy đủ. Báo cáo tự thanh tra phải bao gồm các ghi nhận trong
quá trình tự thanh tra và đề xuất các biện pháp khắc phục. Phải có chương trình
khắc phục các tồn tại được phát hiện và các biện pháp thực hiện. Phải đánh giá
kiểm tra những hành động sửa chữa và phải ghi vào hồ sơ.
PHỤ
LỤC VII
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
VỊ THUỐC CỔ TRUYỀN
(Kèm
theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
Chương I CHẤT LƯỢNG
DƯỢC LIỆU VÀ NGUYÊN LIỆU BAN ĐẦU
Chương II NHÂN SỰ VÀ
ĐÀO TẠO
Chương III CƠ SỞ VẬT
CHẤT
Chương IV TRANG THIẾT
BỊ SẢN XUẤT
Chương V VỆ SINH VÀ ĐIỀU
KIỆN VỆ SINH
Chương VI HỒ SƠ TÀI
LIỆU
Chương VII SẢN XUẤT VÀ
KIỂM SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Chương VIII KIỂM TRA
CHẤT LƯỢNG
Chương IX KHIẾU NẠI VÀ
THU HỒI SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
Chương X HOẠT ĐỘNG TỰ
THANH TRA TẠI CƠ SỞ
Chương
I
CHẤT LƯỢNG DƯỢC LIỆU VÀ NGUYÊN LIỆU BAN ĐẦU
1.1. Tất cả các dược
liệu, nguyên liệu ban đầu đưa vào sản xuất phải được kiểm soát chất lượng đạt
đủ tiêu chuẩn làm thuốc, chỉ khi đáp ứng các tiêu chí kiểm soát và phù hợp với
các quy định có liên quan của pháp luật mới được đưa vào sản xuất.
1.2. Tất cả các dược
liệu trong cơ sở phải được cung cấp bởi các cơ sở có đủ điều kiện kinh doanh
dược liệu, vị thuốc cổ truyền, có nguồn gốc xuất xứ rõ ràng theo quy định về
quản lý chất lượng dược liệu, thuốc cổ truyền của Bộ Y tế.
1.3. Cơ sở phải có sẵn
lưu đủ các mẫu dược liệu, nguyên liệu ban đầu để đối chiếu và sử dụng trong các
thử nghiệm so sánh: kiểm tra bằng cảm quan, bằng kính hiển vi, và bằng các
phương pháp hoá học khác nhau. Phải có hồ sơ lưu lại ghi lại kết quả kiểm soát
và kiểm tra, kiểm nghiệm dược liệu, nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian,
bán thành phẩm và thành phẩm.
Chương
II
NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
2.1. Nhân sự
2.1.1. Cơ sở phải có đủ
nhân viên có trình độ để thực hiện các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của
nhà sản xuất. Phải xác định rõ trách nhiệm cá nhân, trách nhiệm này phải được
các cá nhân có liên quan hiểu rõ và được ghi trong bản mô tả công việc của cơ
sở.
2.1.2. Người phụ trách
về chuyên môn và người phụ trách đảm bảo chất lượng vị thuốc cổ truyền của cơ
sở phải có trình độ và chứng chỉ hành nghề phù hợp với loại hình kinh doanh.
2.1.3. Cơ sở phải có đủ
nhân viên có trình độ và kinh nghiệm trong sản xuất vị thuốc cổ truyền phù hợp
cho các bộ phận sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
2.1.4. Phụ trách các bộ
phận sản xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng, kho bảo quản phải có kiến thức,
chuyên môn về thuốc cổ truyền.
2.1.5. Người trực tiếp
tham gia sản xuất vị thuốc cổ truyền phải có trình độ từ dược tá trở lên và
được thường xuyên tập huấn, cập nhật kiến thức chuyên môn về sản xuất vị thuốc
cổ truyền.
2.2. Đào tạo
2.2.1. Nhân viên làm
việc ở bộ phận sản xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng và bảo quản vị thuốc cổ
truyền (kể cả nhân viên làm kỹ thuật, bảo dưỡng và làm vệ sinh) và những nhân
viên khác phải được đào tạo về chuyên môn, kỹ thuật và việc tuân thủ các quy
trình thao tác chuẩn đối với các hoạt động liên quan. Hồ sơ đào tạo phải được
lưu lại.
2.2.2. Nhân sự chủ chốt
(trưởng bộ phận sản xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng, bảo quản thuốc) phải
có chứng chỉ đào tạo về GMP cho vị thuốc cổ truyền và kinh nghiệm thực tế trong
sản xuất vị thuốc cổ truyền.
Chương
III
CƠ SỞ VẬT CHẤT
3.1. Quy định chung
3.1.1. Nhà xưởng của cơ
sở phải có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với
các thao tác trong quá trình sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
Khu vực sản xuất, khu vực hành chính, sinh hoạt được bố trí hợp lý và tách biệt
lẫn nhau.
3.1.2. Nhà xưởng phải
bảo đảm phòng chống được sự xâm nhập của côn trùng, các loài gặm nhấm và các
động vật khác, phải có biện pháp ngăn ngừa khả năng lan truyền các vi sinh vật
theo vào cùng dược liệu và ngăn ngừa sự nhiễm chéo.
3.1.3. Nhà xưởng phải
sạch sẽ, khô ráo, đủ ánh sáng, duy trì ở điều kiện nhiệt độ, độ ẩm phù hợp.
Việc theo dõi phải được lưu lại.
3.1.4. Trần, tường, mái
nhà xưởng kho phải được thiết kế, xây dựng chắc chắn, thông thoáng, tránh được
các ảnh hưởng của thời tiết như nắng, mưa, bão lụt.
3.1.5. Trường hợp có
xưởng sản xuất hoặc kho lưu trữ bên ngoài cơ sở hoặc không nằm trong thiết kế
thì phải được thẩm định theo quy định.
3.2. Khu vực bảo quản
3.2.1. Khu vực bảo quản
phải đủ rộng, phù hợp với quy mô sản xuất, phải có các kho bảo quản riêng biệt,
bao gồm: nguyên liệu là dược liệu tươi (nếu có); nguyên liệu dược liệu đã sơ
chế, nguyên liệu bao gói, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm bị loại bỏ, bị
trả về hay sản phẩm bị thu hồi . Dược liệu có chứa tinh dầu phải bảo quản khu vực
riêng biệt, nhiệt độ phù hợp.
3.2.2. Khu vực bảo quản
dược liệu, vị thuốc cổ truyền phải đáp ứng điều kiện vệ sinh, nhiệt độ, độ ẩm
và các trang thiết bị theo nguyên tắc “Thực hành tốt bảo quản dược liệu, vị
thuốc cổ truyền”.
3.3. Khu vực sản xuất
3.3.1. Nhà xưởng phải
được thiết kế, bố trí các phòng sản xuất đảm bảo nguyên tắc một chiều đối với
việc di chuyển của nhân viên và lưu chuyển của nguyên liệu, sản phẩm, rác thải
nhằm mục đích ngăn ngừa lẫn lộn và/hoặc nhiễm chéo. Dựa trên quy trình sản xuất
để bố trí các khu vực sản xuất. Khu vực sản xuất phải phù hợp với quy mô sản
xuất, bảo đảm các thao tác sản xuất ở cùng một khu sản xuất không gây cản trở
lẫn nhau hoặc không gây cản trở cho khu vực sản xuất lân cận. Việc sản xuất vị
thuốc cổ truyền có chứa dược liệu độc thì phải kiểm soát và giám sát chặt chẽ
từ nguyên liệu ban đầu đến khi xuất xưởng.
3.3.2. Nhà xưởng phải
có hệ thống thiết bị chiếu sáng được thiết kế và lắp đặt đầy đủ bảo đảm các
công việc được tiến hành chính xác. Phải bảo đảm gọn gàng, sạch sẽ, được bảo
trì, bảo dưỡng ở tình trạng tốt và phải được làm vệ sinh và tẩy trùng theo các
quy trình chi tiết bằng văn bản, phải lưu hồ sơ về quá trình vệ sinh đối với
từng lô sản xuất.
3.3.3. Phải có các khu
vực riêng để xử lý, sơ chế dược liệu. Khu vực sơ chế dược liệu bao gồm các khu
vực: loại bỏ tạp chất; ngâm, ủ; rửa; cắt; thái; sấy khô và xử lý khác. Các khu
vực phải có sự ngăn cách vật lý để tránh bụi bẩn, lẫn tạp. Nơi rửa dược liệu,
sân phơi hoặc sấy khô dược liệu theo yêu cầu và quy mô của cơ sở.
3.3.4. Khu vực phơi,
sấy, hong dược liệu phải đảm bảo thông thoáng, có biện pháp chống sự xâm nhập
của côn trùng và chim, chuột, thú nuôi, phải được trang bị đầy đủ giá, kệ và
các thiết bị làm khô khác.
Không được phơi dược
liệu trực tiếp trên nền đất không che phủ. Nếu dùng bề mặt bê tông hay xi măng
để phơi thì phải đặt dược liệu trên tấm trải thích hợp bảo đảm vệ sinh và không
gây độc hại;
3.3.5. Khu vực phức chế
dược liệu, bao gồm các khu vực: tẩm, ủ; sao; nấu. Các khu vực phải tách biệt
nhau để tránh bụi bẩn, lẫn tạp. Khu vực sao; nấu phải có hệ thống xử lý không
khí, tránh ô nhiễm, ảnh hưởng khói bụi. Thiết bị sao, nấu phải đặt vị trí phù
hợp để tránh nguy hiểm khi thao tác sản xuất.
3.3.5. Khu vực biệt trữ
bán thành phẩm phẩm được bố trí sắp xếp riêng biệt để tránh sự nhầm lẫn.
3.3.6. Khu vực sản xuất
phải dễ vệ sinh, thông thoáng, bảo đảm an toàn vệ sinh và thao tác thuận lợi,
không phát sinh nấm mốc. Trường hợp thực hiện một thao tác của nhiều loại dược
liệu khác nhau trong cùng một không gian thì phải có biện pháp cách ly để phòng
chống lẫn tạp.
3.3.7. Khu vực sản xuất
có hệ thống nước sạch chảy liên tục đạt tiêu chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt để
xử lý dược liệu đảm bảo tiêu chuẩn vệ sinh. Nước đã sử dụng rửa dược liệu không
được tái sử dụng để rửa dược liệu khác.
3.4. Khu vực kiểm tra,
kiểm soát chất lượng
a) Cơ sở phải đầu tư
xây dựng bộ phận kiểm tra, kiểm soát chất lượng vị thuốc cổ truyền phù hợp với
quy mô sản xuất tại cơ sở.
b) Khu vực kiểm tra,
kiểm soát chất lượng phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Phòng kiểm tra
chất lượng phải được thiết kế phù hợp để tránh sự lẫn lộn, nhiễm chéo, và phải
có khu vực bảo quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc thử và hồ sơ kiểm soát,
kiểm nghiệm.
c) Khu vực tiến hành
phép thử sinh học, vi sinh (nếu có) phải cách biệt nhau và phải có riêng thiết
bị xử lý không khí và các thiết bị khác.
3.5. Hệ thống phụ trợ
3.5.1. Hệ thống xử lý
nước thải, khí thải và chất thải
a) Cơ sở phải có biện pháp
xử lý nước thải, khí thải và xử lý các chất phế thải, phế liệu thích hợp trong
quá trình sản xuất, đảm bảo an toàn và vệ sinh và đáp ứng các quy định về vệ
sinh môi trường;
b) Khuyến khích cơ sở
đầu tư xây dựng hệ thống xử lý, chất phế thải, phế liệu phù hợp với quy mô sản
xuất tại cơ sở, đảm bảo an toàn và vệ sinh.
c) Đối với việc sản
xuất vị thuốc cổ truyền có chứa dược liệu có độc tính thì phải có biện pháp đặc
thù về xử lý nước thải, khí thải, chất thải và bao bì đóng gói để bảo đảm an
toàn cho người lao động và môi trường xung quanh.
3.5.2. Hệ thống xử lý
không khí:
a) Phải có hệ thống xử
lý không khí trong các khu vực sản xuất để tránh khói, bụi phát tán, ô nhiễm
môi trường.
b) Đối với những quy
trình dễ sinh bụi như: loại tạp chất, thái phiến, xay bột... phải lắp các thiết
bị hút bụi, xả gió để tránh bụi phát tán, chống ô nhiễm.
c) Phải định kỳ bảo
trì, bảo dưỡng hệ thống xử lý không khí, việc bảo trì, bảo dưỡng phải được ghi
lại.
3.5.3. Hệ thống phòng
cháy, chữa cháy
Cơ sở phải trang bị đủ
dụng cụ, thiết bị phòng cháy, chữa cháy và có phương án phòng cháy, chữa cháy
được cơ quan phòng cháy chữa cháy phê duyệt; Các thiết bị, dụng cụ phòng cháy
chữa cháy phải luôn duy trì còn hiệu lực.
Chương
IV
TRANG THIẾT BỊ SẢN XUẤT
4.1. Cơ sở phải được
trang bị đủ các thiết bị phù hợp với quy trình, phương pháp chế biến, sản xuất
của từng loại dược liệu, vị thuốc cổ truyền. Các thiết bị này phải đáp ứng yêu
cầu về thông số kỹ thuật và nhu cầu sản xuất của cơ sở.
4.2. Các thiết bị sản
xuất phải được thiết kế, lựa chọn, chế tạo, bố trí lắp đặt và bảo dưỡng thích
hợp bảo đảm thuận lợi, an toàn khi vận hành, dễ làm vệ sinh và bảo dưỡng; đảm
bảo tránh được sự nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, tránh được các tác động bất
lợi ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
4.3. Cân và các thiết
bị đo lường sử dụng trong hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có khoảng
đo và độ chính xác phù hợp, được hiệu chuẩn theo quy định, kiểm tra và ghi chép
định kỳ, thường xuyên, được bảo trì hợp lý. Việc hiệu chuẩn, kiểm tra và bảo
trì phải được tiến hành đầy đủ và kết quả phải được ghi chép và lưu giữ.
4.4. Phải có các quy
trình hướng dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ và bảo đảm các quy
trình này được tuân thủ đầy đủ.
4.5. Máy và trang thiết
bị hỏng, không sử dụng phải được chuyển ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra
chất lượng. Nếu không chuyển ra ngoài được, phải đánh dấu hoặc dán nhãn ghi rõ
là đã hỏng, đề phòng vô ý sử dụng.
Chương
V
VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ SINH
5.1. Quy định chung
5.1.1. Cơ sở phải thực
hiện các nguyên tắc bảo đảm vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân trong suốt quá
trình sản xuất, bao gồm việc vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh cá nhân, vệ sinh máy,
thiết bị và dụng cụ, nguyên liệu bao gói, bao bì.
5.1.2. Cơ sở phải xây
dựng và ban hành các tiêu chuẩn cho việc kiểm tra vệ sinh trong sản xuất; Tiêu
chuẩn về trang phục làm việc; Cách thức kiểm tra điều kiện sức khoẻ của nhân
viên; Cách thức rửa tay và sát trùng.
5.2. Vệ sinh cá nhân
5.2.1. Cơ sở phải có
biện pháp bảo đảm các nhân viên tuân thủ các quy định về vệ sinh cá nhân phù
hợp với các yêu cầu sản xuất.
5.2.2. Nhân viên phải
được trang bị các dụng cụ bảo hộ lao động thích hợp như găng tay, mũ và quần áo
bảo hộ lao động, khẩu trang, giày, dép phù hợp cho từng công đoạn sản xuất.
Nhân viên vào khu vực sản xuất phải sử dụng đồ bảo hộ lao động, rửa tay và có
biện pháp bảo vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với các chất độc hại, các
dược liệu có khả năng gây dị ứng.
5.2.3. Không được phép
hút thuốc, ăn uống, để cây tươi, thực phẩm, đồ uống thuốc chữa bệnh và các đồ dùng
cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng và khu vực bảo quản,
hoặc trong các khu vực khác có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng sản
phẩm. Khu vực vệ sinh cá nhân và giải lao phải tách biệt khỏi các khu vực sản
xuất hoặc kiểm nghiệm. Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa vệ sinh phải
phù hợp với số người sử dụng.
5.2.4. Những người đang
có bệnh lây nhiễm, bệnh ngoài da, vết thương hở thì không được trực tiếp tham
gia sản xuất hoặc tiếp xúc trực tiếp với dược liệu, vị thuốc cổ truyền.
5.3. Vệ sinh nhà xưởng
5.3.1. Cơ sở phải xây
dựng quy trình và phương pháp vệ sinh nhà xưởng và thiết bị.
5.3.2. Phải có biện
pháp xử lý thường xuyên chất thải từ bộ phận sản xuất để bảo đảm vệ sinh cho
khu vực này, thiết bị đựng chất thải phải được đánh dấu rõ ràng, phải đổ và vệ
sinh thường xuyên, tối thiểu 01 ngày 01 lần.
5.4. Vệ sinh thiết bị
5.4.1. Phải có các quy
trình thao tác chuẩn hướng dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ sản
xuất, trong đó chỉ rõ: việc phân công trách nhiệm người làm vệ sinh; lịch trình
xác định việc vệ sinh, bảo dưỡng thiết bị; phương pháp tiến hành; các thiết bị
và nguyên vật liệu được sử dụng; hướng dẫn việc bảo quản các thiết bị đã được
vệ sinh sạch khỏi bị bụi, bẩn; kiểm soát tình trạng vệ sinh thiết bị trước khi
sử dụng. Các quy trình này phải được tuân thủ đầy đủ.
5.4.2. Các thiết bị và
dụng cụ phải được làm sạch cả bên trong và bên ngoài sau khi sử dụng theo các
quy trình đã phê duyệt. Phải có hồ sơ ghi lại việc thực hiện vệ sinh, kiểm tra
sau khi vệ sinh và trước khi sử dụng. Phải có nhãn nhận diện tình trạng thiết
bị đã sạch, được phép sử dụng.
5.4.3. Phải bố trí khu
vực để làm vệ sinh và lưu trữ các thiết bị, dụng cụ vệ sinh.
5.4.4. Hồ sơ về việc vệ
sinh và việc kiểm tra trước khi sử dụng phải được duy trì.
Chương
VI
HỒ SƠ TÀI LIỆU
6.1. Hệ thống hồ sơ tài
liệu
Cơ sở phải thiết lập hệ
thống hồ sơ tài liệu bao gồm sổ tay chất lượng, các tiêu chuẩn, quy trình và
quy định phù hợp cho tất cả các hoạt động tại cơ sở. Các mẫu hồ sơ, tài liệu
phải thường xuyên cập nhật mới theo quy định. Việc xây dựng, chỉnh sửa, thay
đổi và bãi bỏ các hồ sơ, tài liệu phải thực hiện theo chế độ và quy trình quản
lý riêng.
6.2. Nhãn
6.2.1. Nhãn dùng cho
bao bì, máy, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng và phải theo mẫu chung thống
nhất của cơ sở, đáp ứng theo quy định về ghi nhãn thuốc và nguyên liệu làm
thuốc.
6.2.2. Tất cả dược
liệu, vị thuốc cổ truyền đều phải được nhận dạng và dán nhãn theo quy định về
ghi nhãn thuốc và nguyên liệu làm thuốc của Bộ Y tế. Cơ sở phải thiết kế hệ
thống nhãn để nhận dạng đối với các loại dược liệu khác nhau, như: dược liệu
chờ kiểm nhập, dược liệu đạt chất lượng, vị thuốc cổ truyền đạt chất lượng… Đối
với nhãn nhận diện dược liệu, vị thuốc cổ truyền đạt chất lượng thì phải thông
qua báo kiểm nghiệm của bộ phận kiểm tra chất lượng trước khi sử dụng.
6.2.3. Việc lưu giữ,
cấp phát nhãn phải được bảo quản ở khu vực riêng, do nhân viên chuyên trách
theo dõi và quản lý. Hồ sơ, tài liệu theo dõi, quản lý cấp, phát nhãn phải được
lưu trữ theo quy định.
6.3. Hồ sơ về tiêu
chuẩn chất lượng
6.3.1. Tiêu chuẩn đối
với nguyên liệu ban đầu và bao bì đóng gói:
a) Tiêu chuẩn đối với
dược liệu là nguyên liệu ban đầu phải đạt tiêu chuẩn theo quy định về quản lý
chất lượng dược liệu của Bộ Y tế;
b) Bao bì tiếp xúc trực
tiếp với vị thuốc cổ truyền phải đạt tiêu chuẩn theo các quy định hiện hành của
Bộ Y tế.
6.3.2. Tiêu chuẩn đối
với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm
Phải có hồ sơ về tiêu
chuẩn và hồ sơ thử nghiệm đối với các sản phẩm trung gian và bán thành phẩm.
6.3.3. Tiêu chuẩn thành
phẩm
Phải đạt tiêu chuẩn
chất lượng đã đăng ký lưu hành với Bộ Y tế. Cơ sở phải có hồ sơ theo dõi các
đợt kiểm nghiệm, kiểm tra chất lượng của vị thuốc cổ truyền.
6.4. Hồ sơ lô sản xuất
6.4.1. Hồ sơ cho mỗi lô
sản xuất trong đó phải bao gồm đầy đủ các nội dung: Kế hoạch và Quyết định sản
xuất; tên, khối lượng của sản phẩm; ngày chế biến; số lô, mẻ; công thức đầy đủ
của lô/mẻ; mã số thiết bị sản xuất; các quy trình thao tác chuẩn của từng công
đoạn chế biến đã tiến hành (SOPs); các quy trình thao tác chuẩn về vận hành và
vệ sinh nhà xưởng, thiết bị chính được sử dụng; tất cả các mẫu, kết quả kiểm
tra trong quá trình chế biến, kết quả kiểm tra điều kiện môi trường, kiểm tra
thiết bị trước khi bắt đầu và trong quá trình chế biến, đóng gói và lưu mẫu
nhãn trên bao bì cuối cùng; ghi chép về tình trạng các trang thiết bị, máy móc
và nguyên liệu trước khi sản xuất; ghi chép về những vấn đề đặc thù, bất thường
và những sai lệch trong quy trình sản xuất sau khi bộ phận kiểm soát chất lượng
thông qua và phê duyệt.
6.4.2. Đối với công
đoạn sản xuất, chế biến phải có hồ sơ cho tất cả nguyên liệu, phụ liệu được sử
dụng; các quy trình thao tác chuẩn (SOPs); mỗi lô và/hoặc mỗi mẻ chế biến và
phân phối; các thiết bị, bao gồm cả việc vận hành, vệ sinh, bảo dưỡng và thẩm
định; hồ sơ cho công tác vệ sinh, bảo dưỡng và kiểm soát môi trường của khu vực
chế biến.
6.4.3. Tất cả hồ sơ
phải được ghi rõ thời gian và được người chịu trách nhiệm tiến hành công việc
ký và phải được lưu trữ tại nơi làm việc cho đến khi hết hạn sử dụng của sản
phẩm.
Chương
VII
SẢN XUẤT VÀ KIỂM SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
7.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải bảo đảm các
thao tác sản xuất được thực hiện theo quy trình đã đăng ký trong giấy đăng ký
lưu hành vị thuốc cổ truyền.
7.2. Nguyên liệu
7.2.1. Nguyên liệu ban
đầu
a) Tất cả các nguyên
liệu ban đầu hoặc nguyên liệu thô được sử dụng trong quá trình sản xuất phải có
tiêu chuẩn chất lượng và phải được kiểm tra, kiểm soát chất lượng. Nguyên liệu
ban đầu phải được biệt trữ cho tới khi được chấp nhận và cho phép sử dụng. Cơ
sở phải lập hồ sơ ghi chép việc nhập, xuất kho, tình trạng tồn kho của nguyên
liệu, bán thành phẩm;
b) Việc xử lý nguyên
liệu và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn,
cấp phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy
trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại.
7.2.2. Nguyên liệu đóng
gói
a) Việc mua, quản lý,
kiểm tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực hiện
như đối với nguyên liệu ban đầu.
b) Các vật liệu đóng
gói, bao bì in phải được bảo quản tại một khu vực hạn chế tiếp cận và được cấp
phát dưới sự giám sát nghiêm ngặt.
7.2.3. Sản phẩm trung
gian và bán thành phẩm
a) Các sản phẩm trung
gian và bán thành phẩm chờ đóng gói phải được biệt trữ để chờ kiểm tra chất
lượng trước khi tiến hành các công đoạn tiếp theo. Không được để các sản phẩm
trung gian và bán thành phẩm tiếp xúc trực tiếp xuống mặt sàn, mặt đất.
b) Nếu các thành phần/nguyên
liệu được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với
nhãn có nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận
hoặc mã số kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
c) Có quy định về việc
dán nhãn chỉ rõ các thùng, bao bì nguyên liệu được lấy mẫu. Phải có các thông
tin sau đây đối với mỗi mẫu được lấy: tên của người lấy mẫu, số lượng mẫu lấy
được, số lượng đồ đựng mẫu, ngày lấy mẫu.
7.3. Quy trình sản xuất
7.3.1. Hệ thống đánh số
lô, mẻ
a) Có hệ thống mô tả
những chi tiết của việc đánh số lô kể cả việc nhận diện nguyên liệu ban đầu,
nguyên vật liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm;
b) Việc cấp số lô, mẻ
phải được ghi chép ngay và phải bao gồm các thông tin: ngày cấp số, nhận diện
sản phẩm và cỡ lô, mẻ.
7.3.2. Sản xuất
a) Phải bố trí số lượng
nhân viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất cả
các thao tác chế biến. Các nhân viên phải mặc trang phục thích hợp để tiến hành
các thao tác chế biến;
b) Môi trường và các điều
kiện sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến đều phải
được kiểm tra trước khi sử dụng. Các thiết bị cân, đo lường phải được hiệu
chuẩn và có độ chính xác phù hợp với nguyên liệu được cân, đong;
c) Phải có quy trình sơ
chế, xử lý dược liệu và sản xuất vị thuốc cổ truyền đáp ứng các quy định của Bộ
trưởng Bộ Y tế hướng dẫn phương pháp chế biến các vị thuốc cổ truyền. Khi xử lý
dược liệu phải chú ý sao cho việc xử lý không làm ảnh hưởng đến chất lượng dược
liệu;
d) Trong suốt thời gian
chế biến, sản xuất, tất cả các nguyên liệu, bao bì đựng bán thành phẩm và các
máy móc thiết bị chính xác đều phải được dán nhãn hoặc phải có ký hiệu nhận
dạng ghi tên sản phẩm hoặc nguyên vật liệu đang được chế biến, và cả số lô. Tất
các nhãn nhận diện và dấu hiệu không thích hợp đã có trước khi chế biến phải
được loại bỏ hoàn toàn.
7.3.3. Sản phẩm trung
gian và thành phẩm
Phải có hệ thống biệt
trữ và xuất kho đối với bán thành phẩm và thành phẩm, bao gồm cả việc xác định
rõ ràng trạng thái của sản phẩm (biệt trữ, xuất xưởng, loại bỏ). Phải xây dựng
hệ thống và quy trình cho việc xử lý các sản phẩm không đạt và sản phẩm bị trả
về.
7.3.4. Kiểm soát trong
quá trình sản xuất
a) Phải tiến hành việc
kiểm tra, kiểm soát và ghi lại tất cả các kết quả kiểm tra trong quá trình sản
xuất và kiểm soát môi trường theo đúng quy trình sản xuất và hồ sơ lô;
b) Đối với việc sản
xuất vị thuốc cổ truyền có chứa dược liệu có độc tính hoặc dược liệu có yêu cầu
đặc thù thì trong quá trình thao tác phải có biện pháp phòng tránh lẫn tạp,
nhiễm chéo.
7.4. Dán nhãn, đóng gói
và phân phối
7.4.1. Phải có các tiêu
chuẩn của bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với
các hoạt động tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
7.4.2. Các hoạt động
dán nhãn và đóng gói phải được phân cách cơ học để phòng tránh sự lẫn lộn của
sản phẩm và bao bì đóng gói. Các mẫu nhãn và mẫu của bao bì đã được in ấn phải
được lưu trong hồ sơ lô. Có các khu vực biệt trữ riêng biệt và an toàn cho các
thành phẩm chờ cho phép xuất xưởng.
7.4.3. Bảo quản và phân
phối
a) Phải xây dựng các
quy trình cho việc bảo quản thành phẩm xuất xưởng tại khu vực gửi hàng. Phải có
các hồ sơ cho phép xác định nhanh tất cả các khách hàng đã mua thành phẩm của
một lô/mẻ xác định trong đó chỉ rõ thời gian xuất, số lượng, quy cách đóng gói
và gửi hàng của từng lô sản phẩm cho khách hàng;
b) Phải lưu trữ các ghi
chép về thời gian bảo quản, nhiệt độ và các điều kiện bảo quản khác trước khi
phân phối.
Chương
VIII
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
8.1. Quy định chung
8.1.1. Bộ phận kiểm tra
chất lượng thực hiện việc kiểm tra và quản lý chất lượng dược liệu, các nguyên
liệu khác và vị thuốc cổ truyền, bao gồm các hoạt động liên quan đến việc lấy mẫu,
lưu mẫu, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, kiểm tra, kiểm nghiệm chất lượng dược liệu,
nguyên liệu sản xuất, sản phẩm trung gian, thành phẩm vị thuốc cổ truyền, kiểm
tra thiết bị, dụng cụ, chất thử, chất đối chiếu, xây dựng hồ sơ tài liệu và quy
trình xuất xưởng để đảm bảo các phép thử liên quan cần thiết đã được thực hiện,
dược liệu và nguyên vật liệu không được xuất để sử dụng, hay sản phẩm vị thuốc
cổ truyền không được bán hay cung cấp cho đến khi sản phẩm được đánh giá là đạt
chất lượng.
8.1.2. Bộ phận kiểm tra
chất lượng thực hiện đánh giá, kiểm soát chất lượng của vị thuốc cổ truyền
trong quá trình lưu hành trên thị trường và phối hợp cùng các bộ phận có liên
quan đánh giá năng lực kiểm soát chất lượng của nhà cung cấp nguyên liệu, bao
bì đóng gói.
8.1.3. Bộ phận kiểm tra
và kiểm nghiệm vị thuốc cổ truyền phải được trang bị phù hợp với quy mô sản
xuất tại cơ sở, phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc quyền quản lý của
một người có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm phù hợp.
8.1.4. Bộ phận kiểm tra
chất lượng phải có đủ trang thiết bị và quy trình được phê duyệt để thực hiện
việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao
bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
8.1.5. Đối với các cơ
sở chưa đạt Thực hành tốt phòng thí nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP)
hoặc chưa kiểm nghiệm được hết các chỉ tiêu chất lượng thì phải gửi mẫu và ký
hợp đồng kiểm nghiệm với cơ sở kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc đạt
Thực hành tốt phòng thí nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP) để thực hiện
việc kiểm nghiệm cho nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao bì, sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm và vị thuốc cổ truyền đối tất cả các lô vị thuốc cổ
truyền sản xuất tại cơ sở. Các tài liệu chứng minh việc gửi mẫu, ký hợp đồng
kiểm nghiệm; phiếu kiểm nghiệm phải được lưu trong hồ sơ của từng lô vị thuốc
cổ truyền xuất xưởng.
8.1.6. Cơ sở phải thực hiện
việc kiểm nghiệm từng lô vị thuốc cổ truyền, chỉ khi đạt chất lượng theo tiêu
chuẩn đã đăng ký mới được phép xuất xưởng. Việc đánh giá thành phẩm phải tính
đến mọi yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong
quá trình, hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ các tiêu chuẩn
của thành phẩm, và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng.
Bộ phận kiểm tra chất
lượng có thể thực hiện các nhiệm vụ khác như: xây dựng, thẩm định và thực hiện
các quy trình kiểm tra chất lượng, bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi nhãn
chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và vị thuốc cổ truyền, đảm bảo việc
theo dõi độ ổn định của vị thuốc cổ truyền, tham gia điều tra những khiếu nại
liên quan đến chất lượng vị thuốc cổ truyền, và tham gia giám sát môi trường.
Tất cả các hoạt động này đều phải được thực hiện theo chức năng, nhiệm vụ được
phân công bằng văn bản.
8.2. Nhân sự kiểm tra
chất lượng
Nhân sự của bộ phận
kiểm tra chất lượng phải có chuyên môn sâu về vị thuốc cổ truyền để tiến hành
kiểm tra bằng cảm quan, các phép thử định tính, định lượng, kiểm tra sự có mặt
của nấm mốc, hoặc côn trùng, sự không đồng nhất của lô dược liệu. Bộ phận kiểm
tra chất lượng phải có đủ nhân viên được đào tạo thích hợp, có chuyên môn và
kinh nghiệm để hoàn thành công việc được giao.
8.3. Trang thiết bị
8.3.1. Bộ phận kiểm tra
chất lượng phải được thiết kế phù hợp, bảo đảm đủ chỗ cho trang thiết bị, dụng
cụ chuyên môn, hồ sơ tài liệu và không gian làm việc cho nhân viên. Tối thiểu
phải có tủ sấy, cân phân tích, thiết bị xác định độ ẩm, thiết bị sắc ký lớp
mỏng.
8.3.2. Phải được trang
bị các máy, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu, phân tích, hiệu chuẩn
và xử lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải phù hợp với phương pháp kiểm tra,
kiểm soát và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất lượng của đơn vị. Đối với
các chỉ tiêu chưa thực hiện được tại cơ sở, cơ sở có thể thông qua các đơn vị
dịch vụ để kiểm tra. Kết quả kiểm tra phải được lưu giữ có hệ thống để theo dõi
lâu dài.
8.4. Lấy mẫu
8.4.1. Việc lấy mẫu nguyên
liệu ban đầu (nguyên liệu thô) phải được thực hiện bởi nhân viên có kinh nghiệm
chuyên môn về dược liệu, thuốc cổ truyền. Mỗi lô dược liệu, vị thuốc cổ truyền
phải có tài liệu lưu trữ riêng.
8.4.2. Việc lấy phải
được thực hiện theo quy trình đã được phê duyệt và phải mô tả cụ thể về phương
pháp lấy mẫu; các thiết bị được sử dụng; số lượng mẫu được lấy; hướng dẫn về
việc phân chia mẫu; loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu; nhận dạng các thùng
nguyên liệu đã lấy mẫu; điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm sạch và bảo quản
các thiết bị lấy mẫu.
8.4.3. Việc lấy mẫu
phải được thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác
ảnh hưởng đến chất lượng và theo phương pháp lấy mẫu quy định tại Thông tư số 11/2018/TT – BYT ngày 04/05/2018 của Bộ trưởng
Bộ Y tế quy định chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc. Khi lấy mẫu phải có
biện pháp để tránh gây tạp nhiễm hay nhầm lẫn cho nguyên vật liệu được lấy mẫu
và cho những nguyên vật liệu khác. Tất cả dụng cụ lấy mẫu có tiếp xúc với
nguyên vật liệu phải sạch. Những thùng hàng được lấy mẫu phải được đánh dấu và
niêm phong lại cẩn thận sau khi lấy mẫu.
8.4.4. Mỗi bao bì đựng mẫu
phải có nhãn ghi rõ các nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số của thùng
được lấy, số mẫu lấy, chữ ký của người lấy mẫu.
8.4.5. Mẫu lưu phải đại
diện cho lô nguyên liệu hoặc thành phẩm được lấy, các mẫu khác cũng có thể được
lấy để theo dõi phần quan trọng nhất của một quá trình (như thời điểm bắt đầu
hoặc kết thúc của một quá trình).
Mẫu lưu thành phẩm phải
được giữ trong bao bì đóng gói cuối cùng và được lưu trữ theo các điều kiện
khuyến cáo cho đến một năm sau ngày hết hạn.
8.5. Hồ sơ, tài liệu
8.5.1. Bộ phận kiểm tra
chất lượng phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, các phiếu kiểm
nghiệm, phiếu phân tích.
Sổ tay kiểm nghiệm viên
ghi lại các kết quả, các tính toán, số liệu và nhận xét có liên quan đến việc
phân tích một mẫu. Sổ phải được đánh số trang và không được dùng bút chì để ghi
chép, không được tẩy xoá, viết đè.
8.5.2. Hồ sơ phân tích,
kiểm nghiệm phải có đầy đủ những thông tin về mẫu, phương pháp thử, kết quả
phân tích, kiểm nghiệm và phải được in sẵn với các thông tin tối thiểu như sau:
Tên mẫu, nguồn gốc/nơi sản xuất, mã tham khảo nếu có; Số lô, hạn dùng, yêu cầu
phân tích (số, ngày tháng và nội dung); Ngày nhận mẫu, người nhận mẫu; Tiêu
chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm; Tình trạng mẫu khi nhận và trước khi phân
tích; Kết quả phân tích, kiểm nghiệm (kể cả các phép tính toán); Hồ sơ phân
tích phải được lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm cùng với các kết quả phân tích. Phiếu
phân tích, Phiếu kiểm nghiệm phải có chữ ký của kiểm nghiệm viên và người giám
sát.
8.5.3. Phải cập nhật và
lưu giữ tất cả các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm,
gồm có: Dược điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ
sung và bản hiệu đính; Các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển, đối
với những thuốc được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản xuất. Các
phương pháp kiểm nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm nghiên
cứu, ban hành.
8.5.4. Theo dõi độ ổn
định
Cơ sở phải xây dựng quy
trình và lập hồ sơ theo dõi độ ổn định của các thuốc do mình sản xuất. Các hồ
sơ theo dõi độ ổn định của vị thuốc cổ truyền phải được lưu giữ.
Chương
IX
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
9.1. Khiếu nại về sản
phẩm
Cơ sở phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản để xử lý tất cả các vấn đề về khiếu nại đối với sản phẩm
và chỉ định những người chịu trách nhiệm, chuyển tiếp, xem xét và đánh giá
những khiếu nại về sản phẩm do cơ sở sản xuất. Việc xử lý khiếu nại sản phẩm
phải được ghi chép bằng văn bản và lưu giữ trong khoảng thời gian theo hạn sử
dụng của lô vị thuốc cổ truyền bị khiếu nại.
9.2. Sản phẩm bị trả
lại
Cơ sở phải lập hồ sơ
theo dõi và xây dựng các quy trình bằng văn bản để tiếp nhận và kiểm tra các
sản phẩm bị trả lại. Hồ sơ các sản phẩm bị trả lại được lưu trữ bao gồm các nội
dung: tên của sản phẩm, số lô, lý do trả về, chất lượng của sản phẩm trả về,
ngày trả về. Các sản phẩm bị trả về phải được nhận diện rõ và bảo quản tại khu
vực cách ly.
9.3. Thu hồi sản phẩm
Cơ sở phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản để xử lý việc thu hồi sản phẩm và quy định người có thẩm
quyền quyết định thu hồi một sản phẩm. Phải lập và lưu giữ hồ sơ và báo cáo về
thu hồi sản phẩm bao gồm cả kết quả của việc thu hồi sản phẩm và hành động
phong toả. Sản phẩm thu hồi phải được bảo quản tại nơi an toàn để tránh việc
đưa sản phẩm thu hồi vào tái lưu thông, sử dụng mà chưa tiến hành điều tra,
đánh giá.
Chương
X
HOẠT ĐỘNG TỰ THANH TRA TẠI CƠ SỞ
10.1. Tự thanh tra phải
là một phần trong hệ thống bảo đảm chất lượng nhằm phát hiện các khiếm khuyết
của hệ thống đảm bảo chất lượng và đưa ra các biện pháp khắc phục. Cơ sở phải
tiến hành tự thanh tra để đánh giá tình trạng và mức độ đáp ứng việc tuân thủ
của nhà sản xuất theo các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP.
10.2. Phải thành lập
Ban tự thanh tra được Lãnh đạo cơ sở phê duyệt gồm những người có năng lực để
thực hiện việc tự thanh tra. Thành viên của Ban tự thanh tra có thể là thanh
tra độc lập bên ngoài.
10.3. Phải xây dựng kế hoạch
tự thanh tra. Việc tự thanh tra tùy thuộc vào nhu cầu của từng cơ sở nhưng ít
nhất phải thực hiện hằng năm. Việc tự thanh tra phải được tiến hành một cách
độc lập và chi tiết.
10.4. Ban tự thanh tra
thực hiện việc thanh tra tất cả các hoạt động để duy trì việc tuân thủ nghiêm
ngặt và kiểm soát chặt chẽ tất cả các quy trình, quy định tại cơ sở.
10.5. Hồ sơ tự thanh
tra phải được lưu hồ sơ đầy đủ. Báo cáo tự thanh tra phải bao gồm các ghi nhận
trong quá trình tự thanh tra và đề xuất các biện pháp khắc phục. Phải có chương
trình khắc phục các tồn tại được phát hiện và các biện pháp thực hiện. Phải
đánh giá kiểm tra những hành động sửa chữa và phải ghi vào hồ sơ.
PHỤ
LỤC VIII
HƯỚNG DẪN CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI VỀ HỒ SƠ
TỔNG THỂ CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT
(Kèm theo
Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
I. TỔNG QUAN
1.1. Hồ sơ tổng thể của
cơ sở sản xuất (Site master file - SMF) là tài liệu do cơ sở sản xuất dược phẩm
soạn thảo, phải bao gồm các thông tin cụ thể về chính sách quản lý chất lượng
và các hoạt động về quản lý chất lượng, các hoạt động sản xuất và/ hoặc hoạt
động kiểm tra chất lượng dược phẩm được thực hiện tại cơ sở đó, cũng như các
hoạt động có liên quan được thực hiện tại các tòa nhà lân cận và gần đó. Nếu
chỉ có một phần các hoạt động liên quan đến dược phẩm được thực hiện tại cơ sở,
thì SMF chỉ cần mô tả những hoạt động đó chẳng hạn như phân tích, đóng gói….
1.2. Khi nộp hồ sơ cho
cơ quan quản lý dược, SMF phải cung cấp thông tin chi tiết, rõ ràng về các hoạt
động triển khai áp dụng thực hành tốt sản xuất (GMP) của nhà sản xuất để phục
vụ cho nhiệm vụ giám sát nói chung cũng như quá trình lên kế hoạch và triển
khai đánh giá tuân thủ GMP một cách hiệu quả.
1.3. Một tài liệu SMF
phải bao gồm đầy đủ thông tin, nhưng tốt nhất, không nên vượt quá 25–30 trang
kể cả phần phụ lục kèm theo. Các thông tin về cơ sở được thể hiện dưới dạng các
sơ đồ, các bản vẽ và sơ đồ bố cục thay thế cho việc mô tả bằng lời văn. SMF,
bao gồm cả các phụ lục phải được thiết kế để có thể đọc được rõ ràng khi in
trên khổ giấy A4.
1.4. Hồ sơ tổng thể là
một phần của hệ thống hồ sơ tài liệu thuộc hệ thống quản lý chất lượng của cơ
sở sản xuất và phải được cập nhật thường xuyên. Các thông tin về số phiên bản,
ngày hiệu lực và ngày rà soát kế tiếp phải được thể hiện rõ ràng trong tài
liệu. Phải định kỳ rà soát, cập nhật SMF để đảm bảo thông tin cập nhật và mang
tính đại diện cho các hoạt động hiện hành tại cơ sở. Mỗi phụ lục có thể có ngày
hiệu lực riêng để quá trình cập nhật được thực hiện một cách độc lập.
II. MỤC ĐÍCH
Mục đích của tài liệu này
nhằm hướng dẫn các nhà sản xuất dược phẩm trong quá trình soạn thảo hồ sơ tổng
thể về cơ sở sản xuất để đảm bảo cung cấp một cách tổng quan, đầy đủ, tạo điều
kiện thuận lợi cho quá trình lên kế hoạch và thực hiện thanh tra GMP của cơ
quan quản lý dược tại cơ sở đó.
III. PHẠM VI
Những hướng dẫn dưới
đây được áp dụng cho quá trình chuẩn bị nội dung cho hồ sơ tổng thể của cơ sở
sản xuất - SMF.
Những hướng dẫn dưới
đây được áp dụng cho tất cả các hoạt động trong quá trình sản xuất như sản
xuất, đóng gói, dán nhãn, kiểm nghiệm, dán nhãn lại và đóng gói lại đối với tất
cả các loại hình sản phẩm dược phẩm.
IV. NỘI DUNG CỦA HỒ SƠ
TỔNG THỂ CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT (SMF)
1. Thông tin chung về
cơ sở sản xuất
1.1. Thông tin chung về
cơ sở sản xuất.
- Tên và địa chỉ chính
thức của cơ sở
- Tên và địa chỉ chi
tiết của nhà máy, tòa nhà nơi sản xuất thuốc.
- Thông tin liên lạc
của cơ sở, bao gồm cả điện thoại trực 24/24 của người có trách nhiệm trong
trường hợp thuốc có sai sót hoặc thu hồi
- Các thông tin khác
(mã vùng, thành phố....) nếu có.
1.2. Các hoạt động sản
xuất được cấp phép của cơ sở tại địa chỉ trên
1.2.1 Các hoạt động sản
xuất thuốc được thực hiện tại cơ sở sản xuất.
- Bản sao giấy chứng
nhận đủ điều kiện kinh doanh dược/giấy phép sản xuất dược phẩm do cơ quan có
thẩm quyền cấp (Phụ lục 1). Hoặc thông tin đường dẫn tới trang thông tin điện
tử của cơ quan quản lý dược ...
- Mô tả tóm tắt hoạt
động sản xuất, nhập khẩu, xuất khẩu, phân phối và các hoạt động khác đã được
cho phép bởi các cơ quan quản lý có thẩm quyền, bao gồm cả cơ quan quản lý nước
ngoài, với thông tin về dạng bào chế/sản phẩm/hoạt động được đánh giá.
- Các loại sản phẩm
được sản xuất tại cơ sở sản xuất (liệt kê tại Phụ lục 2) mà chưa được ghi rõ
trong Phụ lục 1.
- Danh mục các đợt kiểm
tra GMP đã được tiến hành tại cơ sở sản xuất trong thời gian 5 năm vừa qua, bao
gồm thông tin về ngày tháng, tên của cơ quan có thẩm quyền thực hiện việc kiểm
tra. Bản sao của Giấy chứng nhận GMP hiện hành (Phụ lục 3) nếu có.
1.2.2. Các hoạt động
sản xuất khác được thực hiện tại cơ sở sản xuất.
- Mô tả các hoạt động
sản xuất các sản phẩm không phải là thuốc tại cơ sở sản xuất, nếu có.
2. Quản lý chất lượng
2.1. Hệ thống quản lý
chất lượng của nhà sản xuất
- Mô tả tóm tắt hệ
thống quản lý chất lượng của cơ sở và các tiêu chuẩn áp dụng.
- Trách nhiệm liên quan
đến việc duy trì hệ thống chất lượng, bao gồm cả trách nhiệm của ban quản lý
cấp cao; và
- Thông tin về các hoạt
động đã được đánh giá chứng nhận, bao gồm ngày tháng và nội dung chứng nhận,
tên của cơ sở cấp chứng nhận.
2.2. Quy trình xuất
xưởng sản phẩm
- Mô tả chi tiết yêu
cầu phẩm chất (trình độ và kinh nghiệm) của người được giao trách nhiệm đối với
quy trình chứng nhận và xuất xưởng lô;
- Mô tả tổng quan về
quy trình chứng nhận và xuất xưởng lô;
- Vai trò của người
được giao trách nhiệm trong việc biệt trữ và xuất xưởng lô thành phẩm, và trong
việc đánh giá tuân thủ theo giấy phép lưu hành;
- Thỏa thuận giữa những
người có trách nhiệm trong trường hợp việc chứng nhận và xuất xưởng lô được
giao cho một số người; và
- Chính sách về việc
triển khai áp dụng sử dụng công nghệ phân tích quá trình (PAT) và/hoặc xuất
xưởng theo thời gian thực (real-time release) hoặc xuất xưởng theo thông số
thực hiện (parametric release) trong chiến lược kiểm tra/kiểm soát hoạt động
sản xuất, kiểm tra chất lượng của cơ sở
2.3. Quản lý nhà cung
cấp và hợp đồng
- Tóm tắt về cơ sở cung
cấp, chuỗi cung cấp và chương trình đánh giá nhà cung cấp/hợp đồng;
- Tóm tắt về hệ thống
chất lượng của cơ sở hợp đồng, cơ sở sản xuất dược chất và các nhà cung cấp
nguyên liệu quan trọng khác;
- Biện pháp thực hiện
để đảm bảo sản phẩm được sản xuất đáp ứng với hướng dẫn về kiểm soát tác nhân
lây truyền bệnh bò điên (TSE);
- Biện pháp áp dụng khi
phát hiện thuốc thành phẩm, bán thành phẩm, nguyên liệu dược chất hoặc tá dược
nghi/xác định là giả mạo/ kém chất lượng/ dán sai nhãn.
- Sử dụng tư vấn hỗ trợ
từ bên ngoài về nghiên cứu khoa học, kiểm nghiệm/phân tích hoặc các kỹ thuật
khác có liên quan đến sản xuất, kiểm nghiệm thuốc.
- Danh sách các cơ sở
sản xuất hoặc kiểm nghiệm theo hợp đồng, bao gồm địa chỉ, thông tin liên lạc,
lược đồ của chuỗi cung ứng cho các hoạt động sản xuất, kiểm nghiệm hợp đồng, ví
dụ hoạt động tiệt trùng bao bì đóng gói trực tiếp cho sản xuất thuốc vô trùng,
phân tích, kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu... (Phụ lục 4).
- Tóm tắt về việc chia
sẻ trách nhiệm giữa người hợp đồng và người nhận hợp đồng trong việc tuân thủ
giấy phép lưu hành (trong trường hợp chưa được đưa vào theo mục 2.2).
2.4. Quản lý nguy cơ về
chất lượng
- Mô tả tóm tắt về
phương pháp quản lý nguy cơ về chất lượng được sử dụng tại cơ sở; và
- Mục đích và phạm vi
của QRM, bao gồm các mô tả ngắn gọn về bất kỳ hoạt động nào được thực hiện ở
mức độ toàn bộ công ty/tập đoàn và hoạt động được thực hiện tại địa điểm /cơ
sở. Nêu rõ toàn bộ các áp dụng của hệ thống QRM để đánh giá sự liên tục của
việc cung ứng.
2.5. Xem xét chất lượng
sản phẩm
Mô tả ngắn gọn về
phương pháp xem xét chất lượng sản phẩm định kỳ.
3. Nhân sự
- Sơ đồ nhân sự thể
hiện sự sắp xếp nhân sự cho quản lý chất lượng, các vị trí chịu trách nhiệm về
sản xuất và kiểm tra chất lượng như trong yêu cầu tại Phụ lục 5, bao gồm quản
lý cấp cao và các nhân sự được ủy quyền; và
- Số lượng nhân sự tham
gia vào quá trình quản lý chất lượng, sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản
và phân phối.
4. Nhà xưởng và trang
thiết bị
4.1. Nhà xưởng
- Mô tả ngắn gọn về nhà
máy: Diện tích khu vực nhà máy và danh sách các tòa nhà trong phạm vi nhà máy.
Nếu sản phẩm được cung cấp cho các thị trường khác nhau, chẳng hạn cho riêng
một quốc gia hoặc một khu vực kinh tế, được sản xuất tại các tòa nhà riêng biệt
trong cùng địa chỉ nhà máy thì những thông tin về tòa nhà này phải được thể
hiện cùng với thông tin về thị trường thuốc tương ứng (nếu chưa được làm rõ tại
mục 1.1);
- Thông tin mô tả đơn
giản về các khu vực sản xuất với quy mô sản xuất tương ứng (không yêu cầu phải
có các bản vẽ thiết kế hoặc bản vẽ kĩ thuật);
- Bố cục và các biểu đồ
của khu vực sản xuất (tại Phụ lục 6) trong đó thể hiện thông tin phân loại cấp
sạch các phòng sản xuất, chênh áp giữa các khu vực và thể hiện các hoạt động
sản xuất cụ thể (chẳng hạn như pha chế, đóng ống, bảo quản, đóng gói...) tại
các phòng sản xuất;
- Bản vẽ bố cục tại kho
và các khu vực bảo quản, với các khu vực biệt trữ và xử lý các chất có độc tính
cao, hoạt chất nguy hiểm và các nguyên liệu nhạy cảm, (nếu có);
- Mô tả ngắn gọn về các
điều kiện bảo quản cụ thể (nếu áp dụng) chưa được thể hiện trên các bản vẽ.
4.1.1. Mô tả ngắn gọn
về Hệ thống xử lý không khí (HVAC)
- Mô tả các nguyên tắc
và bố trí hệ thống xử lý không khí, khí cấp, nhiệt độ, độ ẩm, chênh áp và số
lần trao đổi không khí, chính sách tái cấp khí hồi (%).
4.1.2. Mô tả ngắn gọn
về hệ thống xử lý nước
- Tham chiếu chất lượng
đối với nước được sản xuất và sử dụng;
- Bản vẽ sơ đồ hệ thống
xử lý nước như tại Phụ lục 7.
4.1.3. Mô tả ngắn gọn
về các hệ thống phụ trợ khác (như hơi nước, khí nén, khí ni tơ …).
4.2. Trang thiết bị
4.2.1. Liệt kê danh mục
các thiết bị sản xuất và kiểm nghiệm chính, với các thiết bị quan trọng được
xác định như tại Phụ lục 8.
4.2.2. Vệ sinh và điều
kiện vệ sinh
- Mô tả ngắn gọn về các
biện pháp vệ sinh và tiệt trùng các bề mặt tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm (ví
dụ tài liệu về hướng dẫn vệ sinh, phương pháp làm sạch tại chỗ tự động...).
4.2.3. Hệ thống vi tính
hóa
- Mô tả về hệ thống vi
tính hóa quan trọng (không bao gồm các bộ điều khiển logic lập trình (PLC) cho
từng thiết bị cụ thể).
5. Hồ sơ tài liệu
- Mô tả về hệ thống hồ
sơ tài liệu tại nhà máy (ví dụ hệ thống tài liệu điện tử, tài liệu bản cứng);
và
- Khi các tài liệu và
hồ sơ được bảo quản hoặc lưu trữ bên ngoài cơ sở sản xuất (bao gồm thông tin về
cảnh giác dược, nếu có): Danh mục các loại tài liệu/ hồ sơ; tên và địa chỉ của
cơ sở lưu trữ thông tin, và dự tính khoảng thời gian cần thiết để truy xuất
thông tin từ những hồ sơ tài liệu được lưu trữ bên ngoài đó.
6. Sản xuất
6.1. Các dạng sản phẩm
được sản xuất: Có
thể tham chiếu đến các Phụ lục 1 và Phụ lục 2.
- Các dạng sản phẩm
được sản xuất có thể bao gồm:
Danh mục các dạng bào
chế của cả sản phẩm dùng cho người và sản phẩm dùng cho động vật được sản xuất
tại nhà máy;
Danh mục các dạng bào
chế của các sản phẩm thuốc thử nghiệm (investigational medicinal products -
IMP) được sản xuất cho mục đích thử nghiệm lâm sàng. Trường hợp có sự khác biệt
so với dạng bào chế sản xuất thuốc thương mại, phải bổ sung các thông tin về
khu vực sản xuất và nhân sự chịu trách nhiệm cho các sản phẩm này;
- Các hoạt chất có độc
tính cao hoặc hoạt chất nguy hiểm được xử lý (chẳng hạn các hoạt chất có dược
tính mạnh và/ hoặc hoạt chất nhạy cảm);
- Các sản phẩm được sản
xuất trên dây chuyền/khu vực riêng biệt hoặc được sản xuất theo chiến dịch, nếu
có;
- Ứng dụng PAT, nếu có:
chính sách tổng quan về các công nghệ có liên quan và các hệ thống vi tính hóa
tương ứng.
6.2. Thẩm định quy
trình
- Mô tả ngắn gọn về
chính sách chung của cơ sở đối với thẩm định quy trình;
- Chính sách về tái chế
hoặc tái sản xuất.
6.3. Quản lý nguyên vật
liệu và lưu trữ bảo quản
- Các quy định và biện
pháp để xử lý nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, bán thành phẩm và thành
phẩm, bao gồm cả quá trình lấy mẫu, biệt trữ, xuất xưởng và bảo quản;
- Các quy định xử lý
nguyên liệu và sản phẩm bị trả về/bị loại.
7. Kiểm tra chất lượng
- Mô tả các hoạt động
kiểm tra chất lượng được tiến hành tại nhà máy bao gồm các phép thử vật lý, hóa
học, sinh học và vi sinh.
8. Phân phối, khiếu
nại, sản phẩm không đạt chất lượng và thu hồi
8.1. Phân phối sản phẩm
(các hoạt động thuộc trách nhiệm của cơ sở sản xuất)
- Các loại hình công ty
(cơ sở bán buôn, cơ sở đứng tên đăng ký…) và địa chỉ tương ứng (nước hoặc khu
vực kinh tế) của các cơ sở được cung ứng sản phẩm từ nhà máy;
- Mô tả hệ thống được
sử dụng để có thể xác nhận khách hàng của nhà máy là các chủ thể có đủ điều
kiện để tiếp nhận sản phẩm một cách hợp pháp;
- Mô tả ngắn gọn hệ
thống đảm bảo các điều kiện môi trường thích hợp được duy trì trong quá trình
phân phối thuốc, chẳng hạn như hệ thống theo dõi/ kiểm soát nhiệt độ;
- Các quy định về phân
phối sản phẩm và biện pháp đảm bảo khả năng truy xuất thông tin về sản phẩm; và
- Các biện pháp để ngăn
chặn nguy cơ các sản phẩm của nhà máy bị phân phối bởi các chuỗi cung ứng bất
hợp pháp.
8.2. Khiếu nại, sản
phẩm không đạt chất lượng và thu hồi
- Mô tả ngắn gọn về hệ
thống xử lý các khiếu nại, sản phẩm không đạt chất lượng và thu hồi.
9. Tự thanh tra
- Mô tả ngắn gọn về hệ
thống tự thanh tra của nhà máy, trong đó tập trung vào các tiêu chí sử dụng để
lựa chọn các lĩnh vực được giám sát trong quá trình thanh tra theo kế hoạch,
các áp dụng thực tế và hoạt động theo dõi sau thanh tra.
V. CÁC PHỤ LỤC CẦN CÓ
KÈM THEO HỒ SƠ TỔNG THỂ CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT
1. Phụ lục 1: Bản copy
Giấy đăng ký kinh doanh. Bản copy Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược/Giấy
phép sản xuất dược phẩm còn hiệu lực (nếu có).
2. Phụ lục 2: Danh mục
các dạng bào chế và sản phẩm được sản xuất, bao gồm cả tên chung quốc tế (INN)
hoặc tên thường gọi (nếu có) của các hoạt chất được sử dụng.
3. Phụ lục 3: Bản copy
Giấy chứng nhận GMP còn hiệu lực.
4. Phụ lục 4: Danh mục
các nhà sản xuất và cơ sở kiểm nghiệm theo hợp đồng, bao gồm địa chỉ và thông
tin liên lạc, văn bản mô tả chuỗi cung ứng cho các hoạt động đó.
5. Phụ lục 5: Sơ đồ tổ
chức.
6. Phụ lục 6: Các bản
vẽ khu vực sản xuất bao gồm đường đi của nguyên liệu và đường đi của nhân viên,
Bản mô tả tổng quát quá trình sản xuất của mỗi dạng bào chế.
7. Phụ lục 7: Bản vẽ mô
tả hệ thống xử lý nước.
8. Phụ lục 8: Danh mục
các thiết bị sản xuất và kiểm nghiệm chính.
PHỤ
LỤC IX
PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ TỒN TẠI VÀ MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG THỰC
HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN
LIỆU LÀM THUỐC
(Kèm
theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
I. Phân loại mức độ tồn
tại:
1) Tồn tại nghiêm
trọng:
Sai sót gây ra hoặc có
thể sẽ gây ra những nguy cơ nghiêm trọng đến việc sản xuất ra những sản phẩm có
thể gây hại đến sức khỏe, tính mạng của người sử dụng (sai sót dẫn đến kết quả
là thuốc không đáp ứng các quy định hoặc tạo ra một nguy cơ ngay lập tức hoặc
chậm hơn đối với sức khoẻ). Nó bao gồm cả những phát hiện về gian lận, giả mạo,
sửa chữa số liệu/dữ liệu.
2) Tồn tại nặng:
Sai sót không nghiêm
trọng nhưng có thể dẫn đến việc sản xuất sản phẩm không tuân thủ theo giấy phép
lưu hành sản phẩm; hoặc liên quan tới một tồn tại nặng được quy định trong GMP
hoặc liên quan tới một sai lệch lớn so với các quy định về điều kiện sản xuất;
hoặc liên quan tới việc không tuân thủ các quy trình xuất xưởng lô hoặc việc
người có thẩm quyền không đáp ứng đủ yêu cầu về trình độ, kinh nghiệm để đảm
nhận trách nhiệm được giao; hoặc tổ hợp của các tồn tại khác, không tồn tại nào
trong tổ hợp đó được xem là tồn tại nặng, nhưng khi xuất hiện cùng nhau các tồn
tại này sẽ tạo thành một tồn tại nặng và được phân tích, báo cáo như một tồn
tại nặng.
3) Tồn tại nhẹ:
Những tồn tại mà không
xếp loại thành tồn tại nghiêm trọng hoặc tồn tại nặng, nhưng là một sai lệch so
với các tiêu chuẩn GMP.
II. Phân loại mức độ
đáp ứng GMP của cơ sở.
1. Mức 1: Cơ sở không
có tồn tại nghiêm trọng hay tồn tại nặng nào.
2. Mức 2: Cơ sở không
có tồn tại nghiêm trọng nào và có từ 1 đến 6 tồn tại nặng.
3. Mức 3: Cơ sở không
có tồn tại nghiêm trọng nào và có từ 7-14 tồn tại nặng.
4. Mức 4: Cơ sở có từ
01 trở lên tồn tại nghiêm trọng và/hoặc có từ 15 tồn tại nặng trở lên.
PHỤ
LỤC X
BIỂU MẪU VĂN BẢN
(Kèm
theo Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01 tháng 7 năm 2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế)
Mẫu số 01
|
TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN
TÊN CƠ SỞ
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ
NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: ........./..........
|
........., ngày......
tháng...... năm 20........
|
ĐƠN ĐỀ NGHỊ ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM
THUỐC
CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT KHÔNG VÌ MỤC ĐÍCH
THƯƠNG MẠI
Kính
gửi: Cục Quản lý Dược / Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền - Bộ Y tế
Tên cơ sở:
………………………………………………..…………………………
Địa chỉ cơ sở sản xuất:
……………………………………………………………
Điện thoại: ………………….
Fax: …………… Email: ………………….………
Người liên hệ:
……………………………… Chức danh: …………………..……
Điện thoại: ………………….
Fax: …………… Email: ……………………………
Thực hiện Thông tư số
....../201 /TT-BYT ngày ... tháng ... năm 20… của Bộ Y tế quy định về Thực hành
tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, sau khi tiến hành tự thanh tra và
đánh giá đạt yêu cầu, cơ sở chúng tôi xin đề nghị với Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược/Cục
Quản lý Y, Dược cổ truyền) được đánh giá việc đáp ứng tiêu chuẩn Thực hành tốt
sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GMP) đối với phạm vi hoạt động sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc của chúng tôi như sau:
……………………………………………………………………………
Tài liệu GMP áp dụng
tại cơ sở*:
Đề nghị cấp Giấy chứng
nhận GMP : có / không
Chúng tôi xin gửi kèm
bản đề nghị này các tài liệu sau đây:
1. Tài liệu pháp lý về
việc thành lập và chức năng nhiệm vụ của đơn vị;
2. Hồ sơ tổng thể của
cơ sở.
|
|
Thủ
trưởng đơn vị
(Ký,
ghi rõ họ tên, đóng dấu)
|
(*): Ghi rõ WHO-GMP
hoặc GMP đối với thuốc dược liệu….
Mẫu số 02
|
TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN
TÊN CƠ SỞ
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ
NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: ........./..........
|
........., ngày......
tháng...... năm 20........
|
BÁO CÁO HOẠT ĐỘNG SẢN XUẤT VÀ DUY TRÌ
NGUYÊN TẮC
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM
THUỐC
Kính
gửi: Cục Quản lý Dược / Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền - Bộ Y tế
I. THÔNG TIN CHUNG CỦA
CƠ SỞ SẢN XUẤT
+ Tên của nhà sản xuất:
…………………………………………………………
+ Địa chỉ văn phòng:
……………………………………………………..………
Điện thoại: ………………….
Fax: …………… Email: ……………………..…
+ Địa chỉ cơ sở được
kiểm tra: …………………………………………………
Điện thoại: ………………….
Fax: …………… Email: ……………………
+ Giấy chứng nhận đăng
ký kinh doanh/Giấy chứng nhận đăng ký đầu tư:
………………
…………………………………………………………………
+ Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược số: ………, ngày cấp: ………
+ Người đại diện pháp luật:
………………………………………………….………
+ Người chịu trách
nhiệm chuyên môn: ………………………………….…………
Chứng chỉ hành nghề số
: ……………………………………………………………
Phạm vi:
………………………………………………………………………….……
Cấp ngày: …………………………
Tại: ……………………………………………
+ Người phụ trách đảm
bảo chất lượng: …………………………………………
Chứng chỉ hành nghề số
: …………………………………………………………
Phạm vi:
……………………………………………………………………….……
Cấp ngày: …………………………
Tại: ……………………………………….…
II. BÁO CÁO HOẠT ĐỘNG
VÀ DUY TRÌ ĐÁP ỨNG GMP
Thực hiện Thông tư số
....../2018/TT-BYT ngày ... tháng ... năm 2018 của Bộ Y tế quy định về Thực
hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc và các tài liệu cập nhật, trong
3 năm qua, kể từ lần đánh giá GMP ngày ………, cơ sở chúng tôi đã nghiêm túc tuân
thủ các nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP và liên tục duy trì việc đáp ứng GMP đối với
các hoạt động sản xuất kinh doanh trong phạm vi chứng nhận của mình. Cụ thể như
sau:
1. Nhân sự và đào tạo
1.1. Số lượng và trình
độ nhân sự
|
Trình
độ
Bộ phận
|
Trên ĐH
|
Dược
sĩ ĐH
|
ĐH khác
|
Dược
sĩ TH
|
Khác
|
Tổng
|
|
Sản xuất
|
|
|
|
|
|
|
|
Đảm bảo chất lượng
(QA)
|
|
|
|
|
|
|
|
Kiểm tra chất lượng
(QC)
|
|
|
|
|
|
|
|
Cơ điện
|
|
|
|
|
|
|
|
Kho
|
|
|
|
|
|
|
|
Tổng
|
|
|
|
|
|
|
1.2. Hoạt động đào tạo
Số đợt đào tạo trong
từng năm về các lĩnh vực GMP, GLP, GSP…
2. Sản xuất
2.1. Hoạt động sản xuất
thành phẩm:
Số lô sản phẩm sản xuất
theo từng năm, phân theo các dạng bào chế trong phạm vi chứng nhận:
|
Số
lô/năm
Dạng bào chế
|
2016
|
2017
|
2018
|
|
Thuốc sản xuất vô
trùng:
|
|
+ Dạng lỏng thể tích
lớn
|
|
|
|
|
+ Đông khô
|
|
|
|
|
Thuốc tiệt trùng
cuối:
|
|
+ Dạng lỏng thể tích
nhỏ
|
|
|
|
|
Thuốc không vô trùng:
|
|
+ Viên nang cứng
|
|
|
|
|
Thuốc dược liệu:
|
|
+ Viên nang mềm
|
|
|
|
2.2. Hoạt động gia công
đóng gói:
Số lô thực hiện gia
công đóng gói, bổ sung tờ HDSD qua các năm.
3. Nguyên vật liệu
3.1. Tổng số lô hoạt
chất đã sử dụng phân theo từng loại hoạt chất và theo từng năm:
|
Số
lô/năm
Loại hoạt chất
|
2016
|
2017
|
2018
|
|
Hoạt chất A
|
|
|
|
|
Hoạt chất B
|
|
|
|
3.2. Hoạt động đánh giá
nhà cung cấp (NCC), nhà sản xuất (NSX) nguyên liệu, bao bì:
|
Năm
|
Số
lượng NSX, NCC đã tiến hành đánh giá
|
|
Hoạt
chất
|
Tá
dược
|
Bao
bì
|
|
NSX
|
NCC
|
NSX
|
NCC
|
NSX
|
NCC
|
|
2016
|
|
|
|
|
|
|
|
2017
|
|
|
|
|
|
|
|
2018
|
|
|
|
|
|
|
|
Tổng
số đã được đánh giá đến hiện tại
|
|
|
|
|
|
|
|
Tổng
số đang sử dụng
|
|
|
|
|
|
|
|
Tỷ
lệ % được đánh giá
|
|
|
|
|
|
|
4. Kiểm tra chất lượng
4.1. Quy trình kiểm
nghiệm:
- Tổng số quy trình
phân tích đang áp dụng.
- Số quy trình phân
tích đã được thẩm định hoặc đánh giá phù hợp
- Các phép thử được hợp
đồng thực hiện bởi đơn vị bên ngoài:
|
Tên
phép thử
|
Đơn
vị nhận hợp đồng
|
Lý
do không tự thực hiện
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.2. Hoạt động đánh giá
tay nghề kiểm nghiệm viên theo từng năm:
|
Năm
|
Nội
dung đánh giá
|
Số
kiểm nghiệm viên tham gia
|
|
2016
|
|
|
|
2017
|
|
|
|
2018
|
|
|
5. Quản lý chất lượng
5.1. Các lô sản phẩm
không đạt tiêu chuẩn chất lượng:
|
Tên
sản phẩm
|
Số
lô, Hạn dùng
|
Lý
do không đạt
|
Hoạt
động xử lý
|
|
|
|
Chỉ tiêu không đạt?
kết quả?
Phát hiện: kiểm tra
chất lượng khi xuất xưởng? theo dõi độ ổn định? Lấy mẫu trên thị trường?
Đơn vị lấy mẫu? đơn
vị kiểm nghiệm?
|
Hình thức thu hồi: tự
nguyện? bắt buộc?
Tình trạng xử lý
(tiêu hủy, cách ly)?
Điều tra nguyên nhân?
Hành động khắc phục phòng ngừa?
|
5.2. Các lô sản phẩm bị
khiếu nại, trả về:
|
Tên
sản phẩm
|
Số
lô, Hạn dùng
|
Lý
do khiếu nại, trả về
|
Hoạt
động xử lý
|
|
|
|
|
Hình thức xử lý?
Tình trạng xử lý
(tiêu hủy, cách ly)?
Điều tra nguyên nhân?
Hành động khắc phục phòng ngừa?
|
6. Tự thanh tra
Số đợt tự thanh tra đã
tiến hành qua các năm.
Số đợt thanh tra được
tiến hành bởi các cơ quan quản lý khác tại cơ sở.
7. Thay đổi (nếu có)
7.1. Nhà xưởng, hệ thống
phụ trợ:
- Xây dựng, bố trí nhà
xưởng (trong sản xuất, kiểm nghiệm, kho bảo quản);
- Công năng/mục đích sử
dụng của các phòng/khu vực (trong sản xuất, kiểm nghiệm, kho bảo quản);
- Hệ thống phụ trợ (xử
lý nước cho sản xuất, HVAC, khí nén, khí công nghiệp…)
Các biện pháp kiểm soát
thay đổi đã áp dụng đối với những thay đổi đó (tái thẩm định, thay đổi quy
trình, đào tạo lại…).
7.2. Nhân sự:
Các thay đổi về nhân sự
chủ chốt.
7.3. Thiết bị:
- Các thay đổi (nếu có)
về số lượng, chủng loại, vị trí lắp đặt, mục đích sử dụng, hệ thống phụ trợ
(CIP, SIP, làm mát, xử lý khí cấp, xử lý khí thải…) của các thiết bị (trong sản
xuất, kiểm nghiệm, kho bảo quản)
- Các biện pháp kiểm
soát thay đổi đã áp dụng đối với những thay đổi đó (tái thẩm định, thay đổi quy
trình, đào tạo lại…).
8. Phụ lục đính kèm
Để cung cấp thông tin
một cách đầy đủ, chi tiết, cập nhật về điều kiện hiện tại của cơ sở, chúng tôi
xin gửi kèm theo báo cáo này Bản cập nhật Hồ sơ tổng thể của cơ sở.
9. Đề nghị của cơ sở
sản xuất:
III. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ
XUẤT
1. Chúng tôi xin cam
đoan toàn bộ nội dung báo cáo và các tài liệu kèm theo là đúng sự thật và hoàn
toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về tính chính xác và trung thực của
chúng.
2. Chúng tôi cam kết
tiếp tục duy trì việc đáp ứng GMP đối với các hoạt động sản xuất kinh doanh
trong phạm vi chứng nhận.
3. Chúng tôi đề nghị và
sẵn sàng để Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược/Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền) tiến hành
đánh giá tại cơ sở về việc duy trì đáp ứng tiêu chuẩn GMP và tiếp tục cấp Giấy
chứng nhận đáp ứng GMP (đối với trường hợp cơ sở đề nghị cấp Giấy chứng nhận
đáp ứng GMP).
|
|
Thủ
trưởng đơn vị
(Ký,
ghi rõ họ tên, đóng dấu)
|
Mẫu số 03
BIÊN BẢN ĐÁNH GIÁ
“THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC” (GMP)
● Tên cơ sở được đánh
giá:
● Địa chỉ cơ sở được đánh
giá:
● Phạm vi đánh giá:
● Hình thức đánh giá:
● Thời gian đánh giá:
I. THÀNH PHẦN ĐOÀN ĐÁNH
GIÁ
|
STT
|
Họ
tên
|
Chức
vụ
|
|
1.
|
|
Trưởng
đoàn
|
|
2.
|
|
Thành
viên
|
|
3.
|
|
Thành
viên
|
|
4.
|
|
Thành
viên
|
II. CÁN BỘ CỦA CƠ SỞ
THAM GIA TIẾP ĐOÀN ĐÁNH GIÁ
|
STT
|
Họ
tên
|
Chức
vụ
|
|
1.
|
|
|
|
2.
|
|
|
|
3.
|
|
|
|
4.
|
|
|
|
5.
|
|
|
|
6.
|
|
|
III. Ý KIẾN CHƯA THỐNG
NHẤT GIỮA CƠ SỞ VÀ ĐOÀN ĐÁNH GIÁ
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
|
Trưởng
đoàn đánh giá
(ký
tên)
|
Đại
diện Công ty
(ký
tên, đóng dấu)
|
Mẫu số 4
|
BỘ Y TẾ
CỤC ….
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ
NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
|
…, ngày … tháng …
năm….
|
BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ
“THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC” (GMP)
I. THÔNG TIN CHUNG CỦA
CƠ SỞ SẢN XUẤT
+ Tên của nhà sản
xuất:…
+ Địa chỉ cơ sở được
kiểm tra: …
+ Điện thoại: …
+ Giấy chứng nhận đăng
ký kinh doanh/Giấy chứng nhận đăng ký đầu tư:..
+ Người đại diện pháp luật:
...
+ Người chịu trách
nhiệm chuyên môn: ...
II. THÔNG TIN CHUNG CỦA
ĐỢT KIỂM TRA
- Thời gian kiểm tra:
….
- Thời gian kiểm tra
trước gần nhất: …
- Hình thức kiểm tra:
...
- Phạm vi kiểm tra:
III. THÔNG TIN VỀ THANH
TRA VIÊN
- Quyết định số:…
- Thành phần đoàn kiểm
tra gồm:…
IV. KIỂM TRA THỰC TẾ
1. Quản lý chất lượng
2. Nhân sự và đào tạo
3. Nhà xưởng và hệ
thống phụ trợ
4. Thiết bị
5. Nguyên vật liệu
6. Sản xuất
7. Vệ sinh và điều kiện
vệ sinh
8. Kiểm tra chất lượng
9. Kho bảo quản
10. Hồ sơ, tài liệu
11. Thẩm định
12. Sản xuất và kiểm
nghiệm theo hợp đồng (nếu có)
13. Khiếu nại, thu hồi
sản phẩm và Quản lý sai lệch
14. Tự thanh tra
V. DANH MỤC CÁC TỒN TẠI
|
STT
|
Tồn
tại
|
Tham
chiếu
|
Xếp
loại
|
|
1.
|
Quản lý chất lượng
|
|
1.1
|
|
|
|
|
2.
|
Nhân sự và đào tạo
|
|
2.1
|
|
|
|
|
3.
|
Nhà xưởng
|
|
3.1
|
|
|
|
|
4.
|
Thiết bị
|
|
4.1
|
|
|
|
|
5.
|
Nguyên vật liệu
|
|
5.1
|
|
|
|
|
6.
|
Sản xuất
|
|
6.1
|
|
|
|
|
7.
|
Vệ sinh và điều kiện
vệ sinh
|
|
7.1
|
|
|
|
|
8.
|
Kiểm tra chất lượng
|
|
8.1
|
|
|
|
|
9.
|
Kho bảo quản
|
|
9.1
|
|
|
|
|
10.
|
Hồ sơ, tài liệu
|
|
10.1
|
|
|
|
|
11.
|
Thẩm định
|
|
11.1
|
|
|
|
|
12.
|
Khiếu nại và thu hồi
sản phẩm
|
|
12.1
|
|
|
|
|
13.
|
Tự thanh tra
|
|
13.1
|
|
|
|
|
Tổng kết các tồn tại:
|
Nghiêm trọng:
Nặng:
Nhẹ:
Khuyến cáo:
|
0
0
0
0
|
|
|
|
|
|
|
VI. KẾT LUẬN CỦA ĐOÀN
KIỂM TRA
VII. Ý KIẾN CỦA CƠ SỞ …
|
Đoàn
Kiểm tra
|
Đại
diện Công ty
|
|
Thư
ký
(ký
tên)
|
Trưởng
Đoàn
(ký
tên)
|
(ký tên)
|
|
|
|
Mẫu số 05
|
BỘ Y TẾ
MINISTRY
OF HEALTH
CỤC
…
Tên
tiếng Anh của Cục
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ
NGHĨA VIỆT NAM
SOCIALIST
REPUBLIC OF VIETNAM
Độc
lập – Tự do – Hạnh phúc
Independence
- Freedom - Happiness
---------------
|
|
Số / No.: …………../GCN-QLD
|
|
GIẤY CHỨNG NHẬN ĐẠT TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH
TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC (GMP)
CERTIFICATE
OF GMP COMPLIANCE
Phần 1/ Part 1 :
|
Ban hành theo quy định
tại Thông tư số …/2018/TT-BYT ngày …/…/2018 của Bộ Y tế Việt Nam, Cục Quản lý
Dược chứng nhận:
Issued in accordance
with Circular .../2018/TT-BYT dated .../.../2018 by Vietnam Ministry of
Health, the Drug Administration confirms the following:
Cơ sở sản xuất: ……………………………………………………………………………………
Địa chỉ văn phòng: ………………………………………………………………………………..
Địa chỉ cơ sở sản xuất:
…………………………………………………………………….……
The establisment: …………………………………………………………………………….…
Legal address: ………………………………………………………………….………………
Manufacturing site
address: …………………………………………………………………
Đã được đánh giá theo
quy định của nhà nước liên quan đến Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh
dược số ……………, theo quy định tại Thông tư số …/2018/TT-BYT ngày …/…/2018 của
Bộ Y tế Việt Nam; Và/hoặc quy định khác: ………………………………………….
Has been inspected
under the national regulation in connection with Pharmaceutical business
license No. ……………, in accordance with Circular …/2018/TT- BYT dated …/…/2018
by Vietnam Ministry of Health; And/or other legal document: …………………………
|
Căn cứ kết quả đánh giá
cơ sở sản xuất được thực hiện ngày …/…/…, cơ sở sản xuất nêu trên được công
nhận đáp ứng tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc
(GMP) theo theo quy định tại Thông tư số …/2018/TT- BYT ngày …/…/2018 của Bộ Y
tế Việt Nam, phù hợp với hướng dẫn GMP của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hoặc Hệ
thống hợp tác thanh tra dược phẩm (PIC/S) hoặc Liên minh Châu Âu (EU).
From the knowledge
gained during inspection of this establisment, which was conducted on …/…/…
(day/month/year), it is considered that it complies with the requirements of
Good Manufacturing Practice for medicinal products and medicinal materials
(GMP) laid down in Circular …/2018/TT-BYT dated …/…/2018 by Vietnam Ministry of
Health, which is harmonized with the requirements of G MP guideline of World
Health Organization (WHO) or Pharmaceutical Inspection Co- operation Scheme
(PIC/S) or European Union (EU).
Giấy chứng nhận này thể
hiện tình trạng tuân thủ GMP của cơ sở sản xuất tại thời điểm đánh giá nêu trên
và có hiệu lực không quá 3 năm kể từ ngày đánh giá. Tuy nhiên, căn cứ theo
nguyên tắc quản lý rủi ro, thời gian hiệu lực của Giấy chứng nhận có thể được
rút ngắn hoặc kéo dài và sẽ được ghi tại mục Những nội dung hạn chế hoặc làm
rõ.
This certificate
reflects the status of the manufacturing site at the time of the inspection
noted above and should not be relied upon to reflect the compliance status if
more than three years have elapsed since the date of that inspection. However,
this period of validity may be reduced or extended using regulatory risk
management principles by an entry in the Restrictions or Clarifying remarks
field.
Giấy chứng nhận chỉ có
hiệu lực khi thể hiện đầy đủ các trang và bao gồm cả Phần 1 và Phần 2.
This certificate is
valid only when presented with all pages and both Part 1 and Part 2.
Tính xác thực của Giấy
chứng nhận này có thể được xác nhận thông qua nội dung đăng tải trên trang
thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược. Nếu không có, hãy liên hệ với Cục Quản
lý Dược để được làm rõ.
The authenticity of
this certificate may be verified in website of the Drug Administration of
Vietnam. If it does not appear, please contact the Drug Administration of
Vietnam.
Phần 2 / Part 2 :
HOẠT ĐỘNG SẢN XUẤT / MANUFACTURING
OPERATIONS
Nếu cơ sở tiến hành sản
xuất các sản phẩm có yêu cầu đặc biệt, như: thuốc phóng xạ hoặc các sản phẩm
chứa penicillin, cephalosporins, Carbapenem, sulphonamides, chất độc tế bào/chất
kìm tế bào, thuốc chứa hormon sinh dục có tác dụng tránh thai, thuốc có hoạt
chất nguy hiểm được nêu rõ đối với từng dạng sản phẩm hoặc dạng bào chế.
If the company is
engaged in manufacture of products with special requirements e.g.
radiopharmaceuticals or products containing penicillin, cephalosporins, penem,
cytotoxics/cytostatics, sexual hormone, substances with hormonal activity or
other or potentially hazardous active ingredients this should be stated under
the relevant product type and dosage form.
|
1. Thuốc vô trùng
|
|
1. Sterile Products
|
|
1.1. Thuốc sản xuất
vô trùng
|
|
1.1. Aseptically
prepared
|
|
1.1.1. Thuốc dạng lỏng
thể tích lớn
|
|
1.1.1. Large volume
liquids
|
|
1.1.2. Thuốc đông khô
|
|
1.1.2. Lyophilisates
|
|
1.1.3. Thuốc dạng bán
rắn
|
|
1.1.3. Semi-solids
|
|
1.1.4. Thuốc dạng lỏng
thể tích nhỏ
|
|
1.1.4. Small volume
liquids
|
|
1.1.5. Thuốc dạng rắn
và cấy ghép
|
|
1.1.5. Solids and
implants
|
|
1.1.6. Thuốc sản xuất
vô trùng khác
|
|
1.1.6. Other
aseptically prepared products
|
|
1.2. Thuốc tiệt trùng
cuối
|
|
1.2. Terminally
sterilised
|
|
1.2.1. Thuốc dạng lỏng
thể tích lớn
|
|
1.2.1. Large volume
liquids
|
|
1.2.2. Thuốc dạng bán
rắn
|
|
1.2.2. Semi-solids
|
|
1.2.3. Thuốc dạng lỏng
thể tích nhỏ
|
|
1.2.3. Small volume
liquids
|
|
1.2.4. Thuốc dạng rắn
và cấy ghép
|
|
1.2.4. Solids and
implants
|
|
1.2.5. Thuốc tiệt
trùng cuối khác
|
|
1.2.5. Other
terminally sterilised products
|
|
1.3. Xuất xưởng thuốc
vô trùng
|
|
1.3. Batch
certification
|
|
2. Thuốc không vô
trùng
|
|
2. Non-sterile
products
|
|
2.1. Thuốc không vô
trùng
|
|
2.1. Non-sterile
products
|
|
2.1.1. Viên nang cứng
|
|
2.1.1. Capsules, hard
shell
|
|
2.1.2. Viên nang mềm
|
|
2.1.2. Capsules, soft
shell
|
|
2.1.3. Viên nhai
|
|
2.1.3. Chewing gums
|
|
2.1.4. Khung thấm
|
|
2.1.4. Impregnated
matrices
|
|
2.1.5. Thuốc dùng
ngoài dạng lỏng
|
|
2.1.5. Liquids for
external use
|
|
2.1.6. Thuốc uống dạng
lỏng
|
|
2.1.6. Liquids for
internal use
|
|
2.1.7. Khí y tế
|
|
2.1.7. Medicinal
gases
|
|
2.1.8. Dạng bào chế rắn
khác
|
|
2.1.8. Other solid
dosage forms
|
|
2.1.9. Dạng bào chế
có áp lực
|
|
2.1.9. Pressurised
preparations
|
|
2.1.10. Thuốc phóng xạ
|
|
2.1.10. Radionuclide
generators
|
|
2.1.11. Thuốc dạng
bán rắn
|
|
2.1.11. Semi-solids
|
|
2.1.12. Thuốc đạn
|
|
2.1.12. Suppositories
|
|
2.1.13. Viên nén
|
|
2.1.13. Tablets
|
|
2.1.14. Miếng dán
|
|
2.1.14. Transdermal
patches
|
|
2.1.15. Thuốc không
vô trùng khác
|
|
2.1.15. Other
non-sterile medicinal product
|
|
2.2. Xuất xưởng thuốc
không vô trùng
|
|
2.2. Batch certification
|
|
3. Thuốc sinh học
|
|
3. Biological
medicinal products
|
|
3.1. Thuốc sinh học
|
|
3.1. Biological
medicinal products
|
|
3.1.1. Chế phẩm máu
|
|
3.1.1. Blood products
|
|
3.1.2. Thuốc miễn dịch
|
|
3.1.2.
Immunobiological products
|
|
3.1.3. Thuốc điều trị
tế bào
|
|
3.1.3. Cell therapy
products
|
|
3.1.4. Thuốc điều trị
gene
|
|
3.1.4. Gene therapy
products
|
|
3.1.5. Thuốc công nghệ
sinh học
|
|
3.1.5. Biotechnology
products
|
|
3.1.6. Thuốc từ người
hoặc động vật
|
|
3.1.6. Human or
animal extracted products
|
|
3.1.7. Thuốc nuôi cấy
mô
|
|
3.1.7. Tissue
engineered products
|
|
3.1.8. Thuốc sinh học
khác
|
|
3.1.8. Other
biological medicinal products
|
|
3.2. Xuất xưởng thuốc
sinh học
|
|
3.2. Batch
certification
|
|
4. Thuốc dược liệu,
thuốc cổ truyền
|
|
4. Herbal,
traditional medicinal products
|
|
4.1. Thuốc dược liệu,
thuốc cổ truyền
|
|
4.1. Herbal,
traditional medicinal products
|
|
4.1.1. Viên nang cứng
|
|
4.1.1. Capsules, hard
shell
|
|
4.1.2. Viên nang mềm
|
|
4.1.2. Capsules, soft
shell
|
|
4.1.3. Viên nhai
|
|
4.1.3. Chewing tablet
|
|
4.1.4. Thuốc dùng
ngoài dạng lỏng
|
|
4.1.4. Liquids for
external use
|
|
4.1.5. Thuốc uống dạng
lỏng
|
|
4.1.5. Liquids for
internal use
|
|
4.1.6. Thuốc hít
|
|
4.1.6. Inhaler
|
|
4.1.7. Dạng bào chế rắn
khác
|
|
4.1.7. Other solid
dosage forms
|
|
4.1.8. Dạng bào chế
có áp lực
|
|
4.1.8. Pressurised
preparations
|
|
4.1.9. Thuốc dạng bán
rắn
|
|
4.1.9. Semi-solids
|
|
4.1.10. Thuốc đạn
|
|
4.1.10. Suppositories
|
|
4.1.11. Viên nén
|
|
4.1.11. Tablets
|
|
4.1.12. Miếng dán
|
|
4.1.12. Transdermal
patches
|
|
4.1.13. Viên hoàn
|
|
4.1.13. Pills
|
|
4.1.14. Thuốc khác
|
|
4.1.14. Other
products
|
|
4.2. Xuất xưởng thuốc
dược liệu, thuốc cổ truyền
|
|
4.2. Batch
certification
|
|
5. Nguyên liệu làm
thuốc
|
|
5. Medicinal
materials
|
|
5.1. Nguyên liệu hóa
dược
|
|
5.1. Chemical
medicinal material
|
|
5.1.1. Nguyên liệu vô
trùng
|
|
5.1.1. Sterile
material
|
|
5.1.2. Nguyên liệu
không vô trùng
|
|
5.1.2. Non-sterile
material
|
|
5.2. Nguyên liệu từ
dược liệu
|
|
5.2. Herbal medicinal
material
|
|
5.2.1. Cao dược liệu
|
|
5.2.1. Extractions
|
|
5.2.2. Cốm, bột dược
liệu
|
|
5.2.2. Granules,
powder
|
|
5.2.3. Phiến
|
|
5.2.3. Slices
|
|
5.2.4. Khác
|
|
5.2.4. Other
|
|
5.3. Nguyên liệu sinh
học
|
|
5.3. Biological
medicinal material
|
|
5.4. Nguyên liệu khác
|
|
5.4. Other medicinal
material
|
|
6. Đóng gói
|
|
6. Packaging
|
|
6.1. Đóng gói sơ cấp
|
|
6.1. Primary packing
|
|
6.1.1. Tất cả các dạng
thuốc ở mục:
|
|
6.1.1. All dosage
forms listed in section:
|
|
6.1.2. Khác
|
|
6.1.2. Other
|
|
6.2. Đóng gói thứ cấp
|
|
6.2. Secondary
packing
|
|
6.2.1. Tất cả các dạng
thuốc ở mục:
|
|
6.2.1. All dosage
forms listed in section:
|
|
6.2.2. Khác
|
|
6.2.2. Other
|
|
7. Kiểm tra chất lượng
|
|
7. Quality control
testing
|
|
7.1. Vi sinh
|
|
7.1. Microbiological
|
|
7.1.1. Độ vô trùng
|
|
7.1.1. Sterility
|
|
7.1.2. Độ nhiễm khuẩn
/ Giới hạn nhiễm khuẩn
|
|
7.1.2. Microbial
limit test
|
|
7.1.3. Định lượng hoạt
lực kháng sinh bằng vi sinh vật
|
|
7.1.3.
Microbiological Assay of Antibiotics
|
|
7.2. Hóa học / Vật lý
|
|
7.2. Chemical /
Physical
|
|
7.3. Sinh học
|
|
7.3. Biological
|
|
7.3.1. Nội độc tố vi
khuẩn
|
|
7.3.1. Test for
Bacterial Endotoxins
|
|
7.3.2. Thử chất gây sốt
|
|
7.3.2. Test for
Pyrogens
|
|
7.3.3. Thử độc tính bất
thường
|
|
7.3.3. Test for
Abnormal Toxicity
|
|
7.3.4. Thử chất hạ áp
|
|
7.3.4. Test for
Depressor Substances
|
|
7.3.5. Thử Histamine
|
|
7.3.5. Test for
Histamine
|
|
7.3.6. Thử độc lực thần
kinh của virus
|
|
7.3.6. Test for
Neurovirulence
|
|
7.3.7. Thử hoạt tính
Enzyme
|
|
7.3.7. Assay of
Enzyme
|
|
7.3.8. Phép thử khác
|
|
7.3.8. Other
|
Nội dung hạn chế hoặc
làm rõ liên quan đến phạm vi chứng nhận :
Any restrictions or
clarifying remarks related to the scope of this certificate :
…………………………………………………………………………………………………
|
|
…………………
Ngày (day) …
tháng (month) … năm (year) ………
Cục trưởng Cục Quản lý Dược / Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền
Director-General of Drug Administration / Traditional medicine Administration
|
Mẫu số 06
|
TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN
TÊN CƠ SỞ
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ
NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: ........./..........
|
........., ngày......
tháng...... năm 20....
|
BÁO CÁO THAY ĐỔI VỀ
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM
THUỐC
Kính
gửi: Cục Quản lý Dược / Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền - Bộ Y tế
Tên cơ sở:
………………………………………………………………………
Địa chỉ cơ sở sản xuất:
……………………………………………………………
Điện thoại: ………………….
Fax: …………… Email: …………………….……
Người liên hệ:
………………………………… Chức danh: ………………….…
Điện thoại: ………………….
Fax: …………… Email: ………………………..…
Người chịu trách nhiệm
chuyên môn: ……………………, năm sinh: ……...…
Số Chứng chỉ hành nghề
dược: ………………….…………………………..……
Nơi cấp ……………………; năm
cấp ………, có giá trị đến ……… (nếu có)
Đã được cấp Giấy chứng
nhận đủ điều kiện kinh doanh dược số: ………, ngày cấp: ……… với loại hình và phạm
vi kinh doanh (hoặc Đã được cấp Giấy chứng nhận GMP số: ………, ngày cấp: ………
với phạm vi chứng nhận):
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
Cơ sở chúng tôi xin báo
cáo các nội dung thay đổi như sau:
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
Danh mục tài liệu liên
quan đến thay đổi (tùy theo loại hình thay đổi, kèm theo các tài liệu tương
ứng).
Sau khi nghiên cứu Luật Dược và các quy định khác về hành nghề
dược, chúng tôi xin cam đoan thực hiện đầy đủ các văn bản pháp luật, các quy
chế chuyên môn dược có liên quan. Đề nghị Cục Quản lý Dược (hoặc Cục Quản lý Y,
Dược cổ truyền) xem xét, đánh giá việc đáp ứng GMP đối với thay đổi nêu trên
của cơ sở chúng tôi.
Chúng tôi xin gửi kèm
bản báo cáo này các tài liệu sau đây:
1. Bản sao Giấy chứng nhận
đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp (hoặc Giấy chứng nhận GMP đã cấp cho cơ sở
không vì mục đích thương mại);
2. Bản sao Giấy chứng
nhận đăng ký kinh doanh (hoặc Tài liệu pháp lý về việc thành lập và chức năng
nhiệm vụ của cơ sở không vì mục đích thương mại) (phù hợp với nội dung bổ
sung/ thay đổi);
3. Hồ sơ tổng thể của
cơ sở đã cập nhật các nội dung thay đổi.
|
|
Thủ
trưởng đơn vị
(Ký,
ghi rõ họ tên, đóng dấu)
|