|
BỘ Y TẾ
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI
CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: 45/2026/TT-BYT
|
Hà Nội, ngày 01
tháng 11 năm 2026
|
THÔNG TƯ
SỬA ĐỔI, BỔ SUNG MỘT SỐ ĐIỀU TẠI THÔNG TƯ SỐ 28/2025/TT-BYT
NGÀY 01/7/2025 CỦA BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ QUY ĐỊNH VỀ THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC,
NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Căn cứ Luật Dược số
105/2016/QH13 được sửa đổi, bổ sung bởi Luật số 44/2024/QH15;
Căn cứ Nghị định số
163/2025/NĐ-CP của Chính phủ quy định chi tiết một số điều và biện pháp để tổ
chức, hướng dẫn thi hành Luật Dược;
Căn cứ Nghị định số
313/2026/NĐ-CP của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu
tổ chức của Bộ Y tế;
Theo đề nghị của Cục trưởng
Cục Quản lý Dược, Cục trưởng Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền;
Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành Thông
tư sửa đổi, bổ sung một số điều của Thông tư số 28/2025/TT-BYT ngày 01/7/2025 của
Bộ trưởng Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
Điều 1. Bổ
sung khoản 14, khoản 15, khoản 16 vào sau khoản 13 Điều 2
“14. Sản xuất thuốc phóng xạ
tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh là hoạt động sản xuất đồng vị phóng xạ bằng
máy gia tốc vòng (cyclotron) và tổng hợp, bào chế thuốc phóng xạ từ đồng vị
phóng xạ được tạo ra bằng máy gia tốc vòng (cyclotron).
15. Hoạt động pha chế thuốc
phóng xạ tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh là một trong các hoạt động tách,
chiết đồng vị phóng xạ từ nguồn sinh đồng vị phóng xạ (generator); đánh dấu đồng
vị phóng xạ với chất đánh dấu; sử dụng đồng vị phóng xạ để hoàn nguyên, pha chế
với các chất mang để đánh dấu phóng xạ; rút liều, chia liều, pha loãng thuốc
phóng xạ theo quy định tại Thông tư số 30/2021/TT-BYT của Bộ trưởng Bộ Y tế quy
định về hoạt động pha chế thuốc để điều trị người bệnh tại cơ sở khám bệnh, chữa
bệnh.
16. Cơ sở sơ chế, chế biến
dược liệu là cơ sở sử dụng các phương pháp chế biến dược liệu và vị thuốc cổ
truyền quy định tại Thông tư số 14/2024/TT-BYT của Bộ trưởng Bộ Y tế hướng dẫn
phương pháp chế biến dược liệu và vị thuốc cổ truyền.”
Điều 2. Sửa
đổi, bổ sung một số khoản của Điều 3
1. Bổ sung điểm
đ và điểm e vào sau điểm d khoản 1 Điều 3 như sau:
“đ) Nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực
hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO-GMP) đối
với sản xuất thuốc nghiên cứu, thuốc sử dụng cho thử thuốc trên lâm sàng quy định
tại Phụ lục XII ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật được quy định
tại khoản 4 Điều này;
e) Nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực
hành tốt sản xuất thuốc đối với sản xuất thuốc phóng xạ tại cơ sở khám bệnh, chữa
bệnh quy định tại Phụ lục XIII ban hành kèm theo Thông tư này.”
2. Sửa đổi,
bổ sung điểm b khoản 4 Điều 3 như sau:
“b) Trường hợp Tổ chức Y tế thế
giới, Hệ thống hợp tác thanh tra dược phẩm (PIC/S), Liên minh châu Âu có tài liệu
cập nhật quy định tại điểm c, điểm d và điểm đ khoản 1 Điều này, chưa được đăng
tải trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế, Trang thông tin điện tử của Cục Quản
lý Dược thì cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc triển khai áp dụng có
trách nhiệm cung cấp bản tiếng Anh gửi Cục Quản lý Dược. Trong thời hạn 10 ngày
kể từ ngày nhận tài liệu cập nhật, Cục Quản lý Dược đăng tải bản tiếng Anh trên
Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế, Trang thông tin điện tử của Cục Quản lý Dược
để các đối tượng có liên quan tra cứu, cập nhật và áp dụng.”
Điều 3. Sửa
đổi, bổ sung một số khoản của Điều 4
1. Sửa đổi,
bổ sung khoản 1 Điều 4 như sau:
“1. Cơ sở sản xuất thuốc,
nguyên liệu làm thuốc (trừ thuốc, nguyên liệu làm thuốc sinh học là dẫn xuất từ
máu và huyết tương người) triển khai áp dụng GMP quy định tại Phụ lục I hoặc Phụ
lục III hoặc Phụ lục IV ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật
theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư này;
Cơ sở sản xuất thuốc nghiên cứu,
thuốc sử dụng cho thử thuốc trên lâm sàng triển khai áp dụng GMP quy định tại
Phụ lục XII ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại
khoản 4 Điều 3 của Thông tư này;
Cơ sở khám bệnh, chữa bệnh có
hoạt động sản xuất thuốc phóng xạ triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP
quy định tại Phụ lục XIII ban hành kèm theo Thông tư này.”
2. Sửa đổi,
bổ sung khoản 3, khoản 4, khoản 5, khoản 6 Điều 4 như
sau:
“3. Cơ sở sản xuất thuốc dược
liệu triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục V ban
hành kèm theo Thông tư này;
Cơ sở sản xuất nguyên liệu từ
dược liệu dưới dạng bào chế hiện đại triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP quy định tại Phụ lục V hoặc Phần II Phụ lục VI ban hành kèm theo Thông tư
này;
Cơ sở sản xuất nguyên liệu từ
dược liệu dưới dạng bào chế cổ truyền triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP quy định tại Phần I Phụ lục VI ban hành kèm theo Thông tư này, trừ các trường
hợp quy định tại khoản 6 Điều này.
4. Cơ sở chỉ sản xuất thuốc cổ
truyền dưới dạng bào chế cổ truyền (cao, hoàn, bột, rượu thuốc, cồn thuốc) triển
khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phần I Phụ lục VI ban hành
kèm theo Thông tư này.
5. Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền
dưới dạng bào chế hiện đại (thuốc viên nang, viên nén, thuốc cốm) và các dạng
bào chế khác triển khai áp dụng GMP quy định tại Phần II Phụ lục VI ban hành
kèm theo Thông tư này.
6. Cơ sở sơ chế, chế biến dược
liệu triển khai áp dụng GMP quy định tại Phụ lục VII ban hành kèm theo Thông tư
này.”
3. Sửa đổi,
bổ sung khoản 8 và khoản 9 Điều 4 như sau:
“8. Cơ sở sản xuất thuốc dược
liệu, thuốc cổ truyền, nguyên liệu từ dược liệu được triển khai áp dụng nguyên
tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục I hoặc Phụ lục III hoặc Phụ lục IV ban
hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều
3 của Thông tư này.
9. Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền
được triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục I hoặc
Phụ lục III hoặc Phụ lục IV hoặc Phụ lục V hoặc Phần II Phụ lục VI ban hành kèm
theo Thông tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông
tư này.
Cơ sở sơ chế, chế biến dược liệu
được triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục I hoặc
Phụ lục III hoặc Phụ lục IV hoặc Phụ lục V hoặc Phụ lục VI ban hành kèm theo Thông
tư này và tài liệu cập nhật theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư này.”
4. Sửa đổi,
bổ sung điểm a khoản 10 Điều 4 như sau:
“a) Thuốc và nguyên liệu làm
thuốc chứa kháng sinh nhóm betalactam (Penicillins, Cephalosporins, Penems và
tương tự), thuốc độc tế bào, thuốc chứa hormone sinh dục thuộc nhóm có tác dụng
tránh thai, vắc xin, sinh phẩm chứa vi sinh vật sống, thuốc phóng xạ và nguyên
liệu phóng xạ dùng làm thuốc và các thuốc cụ thể có yêu cầu sản xuất riêng biệt
theo quy định tại nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP (WHO-GMP, PIC/S-GMP, EU-GMP và
tương đương EU-GMP), ngoài yêu cầu được sản xuất tại cơ sở sản xuất triển khai
áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP tương ứng quy định tại Điều này, phải bảo đảm
được sản xuất tại dây chuyền riêng biệt (nhà xưởng, thiết bị sản xuất, hệ thống
phụ trợ riêng biệt) và có biện pháp phòng tránh phát tán, gây nhiễm môi trường
và sản phẩm thuốc khác sản xuất tại cùng khu vực;”
5. Sửa đổi,
bổ sung khoản 12 Điều 4 như sau:
“12. Cơ sở chỉ sản xuất thuốc
hóa dược không kê đơn được sản xuất thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, thực phẩm
bảo vệ sức khỏe có dạng bào chế tương ứng với dạng bào chế được chứng nhận
không bao gồm thực phẩm bảo vệ sức khỏe chứa vi sinh vật sống (probiotics). Cơ
sở phải triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định tại Phụ lục I hoặc
Phụ lục III hoặc Phụ lục IV ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu cập nhật
theo quy định tại khoản 4 Điều 3 của Thông tư này.”
6. Sửa đổi,
bổ sung khoản 17 Điều 4 như sau:
“17. Cơ sở sản xuất có dây chuyền
riêng chỉ sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc sinh học chứa vi sinh vật sống
(probiotics) được sản xuất nguyên liệu, thực phẩm bảo vệ sức khỏe có dạng bào
chế tương ứng với dạng bào chế đã được chứng nhận và có chứa cùng loại vi sinh
vật sống (probiotics) hoặc chứa cùng loại vi sinh vật sống (probiotics) phối hợp
với vitamin.”
Điều 4. Sửa
đổi, bổ sung điểm c, điểm d, điểm đ khoản 2 Điều 7
“c) Bước 3. Đoàn đánh giá tiến
hành đánh giá thực tế từng dây chuyền của cơ sở sản xuất việc triển khai áp dụng
GMP theo từng nội dung cụ thể. Trường hợp cơ sở thực hiện một hoặc một số công
đoạn của quá trình sản xuất thì nội dung đánh giá chỉ bao gồm các yêu cầu tương
ứng với một hoặc một số công đoạn sản xuất mà cơ sở thực hiện. Chương trình
đánh giá có thể được điều chỉnh theo tình hình triển khai thực tế hoặc các tồn
tại của cơ sở sản xuất được phát hiện trong quá trình đánh giá;
d) Bước 4. Đoàn đánh giá họp với
cơ sở sản xuất để thông báo về tồn tại phát hiện trong quá trình đánh giá (nếu
có); đánh giá mức độ của từng tồn tại, mức độ đáp ứng của cơ sở sản xuất; thảo
luận với cơ sở sản xuất trong trường hợp cơ sở sản xuất không thống nhất với
đánh giá của Đoàn đánh giá đối với từng tồn tại hoặc về mức độ đáp ứng nguyên tắc,
tiêu chuẩn GMP của cơ sở sản xuất;
đ) Bước 5. Lập và ký biên bản
đánh giá:
Sau khi họp thống nhất với cơ sở,
Đoàn đánh giá lập biên bản đánh giá theo Mẫu số 03 quy định tại Phụ lục X ban
hành kèm theo Thông tư này. Biên bản đánh giá phải thể hiện thành phần Đoàn
đánh giá, thành phần của cơ sở sản xuất, địa điểm, thời gian, phạm vi đánh giá,
hình thức đánh giá, các tồn tại được phát hiện trong quá trình đánh giá, phân
loại mức độ của các tồn tại và mức độ đáp ứng của cơ sở và nêu rõ các vấn đề
chưa thống nhất giữa Đoàn đánh giá và cơ sở sản xuất (nếu có). Lãnh đạo cơ sở sản
xuất và các thành viên Đoàn đánh giá ký xác nhận vào biên bản đánh giá. Biên bản
được làm thành 02 bản, trong đó, 01 bản lưu tại cơ sở sản xuất, 01 bản lưu tại
Cơ quan tiếp nhận.”
Điều 5. Sửa
đổi, bổ sung một số khoản của Điều 8
1. Sửa đổi,
bổ sung điểm b và điểm c khoản 2 Điều 8 như sau:
“b) Cơ sở sản xuất phải có văn
bản báo cáo việc khắc phục kèm theo các bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu,
hình ảnh, video, giấy chứng nhận hoặc các tài liệu chứng minh khác) đối với các
tồn tại đã hoàn thành việc khắc phục và kế hoạch khắc phục kèm theo cam kết thời
hạn hoàn thành việc khắc phục đối với các tồn tại chưa khắc phục xong;
c) Trong thời hạn 20 ngày, kể từ
ngày nhận được văn bản báo cáo của cơ sở về việc khắc phục, sửa chữa tồn tại,
Cơ quan tiếp nhận đánh giá kết quả khắc phục, sửa chữa của cơ sở sản xuất theo
các tài liệu quy định tại khoản 1 Điều 7 của Thông tư này; thực hiện việc đánh
giá thực tế đối với các khắc phục thuộc các tồn tại nặng được quy định tại Phụ
lục IX ban hành kèm theo Thông tư này hoặc các hành động khắc phục của các tồn
tại khác mà hồ sơ khắc phục chưa thể hiện cụ thể, cần xác định tính thực tế hoặc
trên hồ sơ tài liệu có sai lệch, chưa đầy đủ bằng chứng, căn cứ để xem xét; lập
báo cáo đánh giá việc khắc phục sửa chữa tồn tại của cơ sở sản xuất và kết luận
về tình trạng đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất:
- Cơ quan tiếp nhận trình Bộ
trưởng Bộ Y tế cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược và thực hiện cấp
Giấy chứng nhận GMP (trong trường hợp cơ sở đề nghị cấp) theo Mẫu số 05 quy định
tại Phụ lục X ban hành kèm theo Thông tư này trong trường hợp việc khắc phục của
cơ sở sản xuất đã đáp ứng yêu cầu và được kết luận cơ sở đáp ứng GMP;
- Cơ quan tiếp nhận có văn bản
thông báo cho cơ sở và nêu rõ lý do trong trường hợp kết luận cơ sở chưa đáp ứng
GMP;”
2. Sửa đổi,
bổ sung khoản 4 Điều 8 như sau:
“4. Trường hợp báo cáo đánh giá
GMP kết luận cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 4
theo quy định tại điểm d khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
Trong thời hạn 05 ngày làm việc,
kể từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP, Cơ quan tiếp nhận ban hành văn bản
thông báo về việc không đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền sản xuất
theo Mẫu số 16 tại Phụ lục I ban hành kèm theo Nghị định số 163/2025/NĐ-CP kèm
báo cáo đánh giá GMP gửi cho cơ sở sản xuất và không cấp Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược cho cơ sở hoặc phạm vi không đáp ứng của cơ sở.”
Điều 6. Sửa
đổi, bổ sung khoản 2 Điều 9
“2. Tháng 11 hằng năm, Cơ quan
tiếp nhận rà soát và ban hành kế hoạch đánh giá định kỳ, đánh giá giám sát việc
duy trì đáp ứng GMP của các cơ sở sản xuất trong năm kế tiếp. Kế hoạch đánh giá
định kỳ việc duy trì đáp ứng GMP được công bố trên Trang thông tin điện tử của
Cơ quan tiếp nhận. Đối với trường hợp cơ sở sản xuất quy định tại khoản 3 Điều
5 của Thông tư này, Cục Quản lý Dược công bố và thực hiện kế hoạch đánh giá định
kỳ việc duy trì đáp ứng GMP và đánh giá duy trì đáp ứng GDP nếu cơ sở đề nghị.”
Điều 7. Sửa
đổi, bổ sung một số khoản của Điều 10
1. Sửa đổi,
bổ sung điểm b, điểm c, điểm d khoản 2 Điều 10 như
sau:
“b) Trong thời hạn 45 ngày, kể
từ ngày Cơ quan tiếp nhận gửi báo cáo đánh giá GMP, cơ sở sản xuất phải gửi báo
cáo khắc phục kèm theo các bằng chứng chứng minh (hồ sơ tài liệu, hình ảnh,
video, giấy chứng nhận hoặc các tài liệu chứng minh khác) đối với các tồn tại
đã hoàn thành việc khắc phục và kế hoạch khắc phục kèm theo cam kết thời hạn
hoàn thành việc khắc phục đối với các tồn tại chưa khắc phục xong;
c) Trong thời hạn 20 ngày, kể từ
ngày nhận được văn bản báo cáo khắc phục, Cơ quan tiếp nhận đánh giá kết quả khắc
phục của cơ sở sản xuất; thực hiện việc đánh giá thực tế đối với các khắc phục
thuộc các tồn tại nặng được quy định tại Phụ lục IX hoặc các hành động khắc phục
của các tồn tại khác mà hồ sơ khắc phục chưa thể hiện cụ thể, cần xác định tính
thực tế hoặc trên hồ sơ tài liệu có sai lệch, chưa đầy đủ bằng chứng, căn cứ để
xem xét. Trên cơ sở kết quả đánh giá, Cơ quan tiếp nhận kết luận về tình trạng
đáp ứng GMP của cơ sở:
- Trường hợp việc khắc phục của
cơ sở sản xuất đã đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận cập nhật thông tin về việc
duy trì đáp ứng GMP của cơ sở trên Cổng thông tin điện tử của Bộ Y tế, Trang
thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận theo quy định tại khoản 6 Điều 8 của Thông
tư này và thực hiện việc cấp Giấy chứng nhận GMP theo Mẫu số 05 tại Phụ lục X
ban hành kèm theo Thông tư này đối với cơ sở đề nghị cấp Giấy chứng nhận GMP.
- Trường hợp việc khắc phục của
cơ sở sản xuất chưa đáp ứng yêu cầu: Cơ quan tiếp nhận có văn bản thông báo nội
dung cần tiếp tục khắc phục, sửa chữa và nộp báo cáo bổ sung. Thời gian gia hạn
để tiếp tục khắc phục, sửa chữa và báo cáo là 45 ngày, kể từ ngày có văn bản
yêu cầu;
d) Trong thời hạn 135 ngày, kể
từ ngày hoàn thiện báo cáo đánh giá GMP, mà cơ sở sản xuất không có báo cáo khắc
phục hoặc sau khi khắc phục theo quy định tại điểm c Khoản này mà kết quả khắc
phục vẫn tiếp tục không đạt yêu cầu, Cơ quan tiếp nhận ban hành văn bản thông
báo về việc cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền sản xuất không đáp ứng GMP và tùy
theo tính chất, mức độ vi phạm, Cơ quan tiếp nhận thực hiện một hoặc các biện
pháp theo quy định tại điểm a và điểm b khoản 4 Điều này.”
2. Sửa đổi,
bổ sung khoản 4 Điều 10 như sau:
“4. Trường hợp báo cáo đánh giá
GMP kết luận cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 4
theo quy định tại điểm d khoản 3 Điều 7 của Thông tư này:
Trong thời hạn 05 ngày làm việc,
kể từ ngày ký biên bản đánh giá, trên cơ sở đánh giá nguy cơ về tồn tại được
phát hiện đối với chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc, an toàn của người sử
dụng thuốc, Cơ quan tiếp nhận ban hành văn bản thông báo về việc không đáp ứng
GMP của cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền sản xuất của cơ sở kèm theo báo cáo đánh
giá GMP. Tùy theo tính chất, mức độ vi phạm, Cơ quan tiếp nhận thực hiện một hoặc
các biện pháp sau đây:
a) Có văn bản tạm ngừng hoạt động
của cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền sản xuất không đáp ứng của cơ sở; xử phạt vi
phạm hành chính hoặc chuyển cơ quan có thẩm quyền để xử phạt vi phạm hành chính
theo quy định của pháp luật về xử lý vi phạm hành chính;
b) Trình Bộ trưởng Bộ Y tế ra
quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp theo quy
định tại khoản 2 Điều 40 của Luật Dược trong trường hợp hết thời hạn bị đình chỉ
hoạt động mà cơ sở chưa thực hiện khắc phục, sửa chữa tồn tại;
c) Trường hợp cơ sở sản xuất
không đáp ứng một hoặc một số hoạt động sản xuất thuộc phạm vi kinh doanh được
ghi trên Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp, Cơ quan tiếp nhận:
- Có văn bản tạm ngừng hoạt động
của cơ sở sản xuất đối với phạm vi vi phạm; xử phạt vi phạm hành chính hoặc
chuyển cơ quan có thẩm quyền để xử phạt vi phạm hành chính theo quy định của
pháp luật về xử lý vi phạm hành chính.
- Trình Bộ trưởng Bộ Y tế ra
quyết định thu hồi Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược đã cấp để loại
bỏ phạm vi kinh doanh không đáp ứng theo quy định tại Điều 40 của Luật Dược
trong trường hợp hết thời hạn bị đình chỉ hoạt động mà cơ sở chưa thực hiện khắc
phục, sửa chữa tồn tại liên quan đến phạm vi vi phạm, đồng thời cấp Giấy chứng
nhận đủ điều kiện kinh doanh dược phù hợp với phạm vi kinh doanh mà cơ sở sản
xuất đáp ứng GMP;
d) Thu hồi Giấy chứng nhận GMP
(nếu có) và thực hiện cấp Giấy chứng nhận GMP phù hợp với phạm vi mà cơ sở sản
xuất đáp ứng nếu cơ sở có yêu cầu.”
Điều 8. Sửa
đổi, bổ sung Điều 11 “Điều 11. Kiểm soát thay đổi
1. Cơ sở sản xuất vắc xin phải
có văn bản thông báo kèm theo đánh giá về nguy cơ, ảnh hưởng của các thay đổi dự
kiến thực hiện đến chất lượng, an toàn của sản phẩm trước khi tiến hành thay đổi
thuộc một trong các trường hợp sau:
a) Mở rộng nhà máy sản xuất hoặc
thay đổi lớn về cấu trúc, bố trí nhà xưởng của một hoặc một số dây chuyền sản
xuất hoặc của toàn bộ nhà máy trên cơ sở cấu trúc nhà máy đã có;
b) Sửa chữa, thay đổi về cấu
trúc, bố trí nhà xưởng tại một phần của dây chuyền sản xuất và làm thay đổi điều
kiện môi trường sản xuất, quy trình sản xuất;
c) Thay đổi các thiết bị sản xuất
chính, quan trọng gây ảnh hưởng tới quy trình sản xuất, chất lượng thuốc,
nguyên liệu làm thuốc;
d) Thay đổi hệ thống phụ trợ hoặc
thay đổi nguyên lý thiết kế, vận hành hệ thống tiện ích mà có ảnh hưởng tới môi
trường sản xuất;
đ) Sản xuất, sản xuất thử vắc
xin hoặc sản phẩm thuốc khác trên dây chuyền sản xuất vắc xin đã được cấp chứng
nhận.
Trong thời hạn 15 ngày, Cục Quản
lý Dược có ý kiến trả lời bằng văn bản trong trường hợp không đồng ý với đề xuất
thay đổi của cơ sở sản xuất vắc xin.
2. Cơ sở sản xuất đề nghị cấp
Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược sau khi thay đổi thuộc một trong
các trường hợp sau:
a) Thay đổi thuộc một trong các
trường hợp quy định tại điểm b khoản 1 Điều 36 của Luật Dược đối với nhà máy sản
xuất, kho bảo quản, phòng kiểm tra chất lượng;
b) Cơ sở sản xuất chuyển đổi phạm
vi sản xuất từ phạm vi sản xuất thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền thành phạm vi
sản xuất thuốc hóa dược không kê đơn.
3. Cơ sở sản xuất đề nghị điều
chỉnh Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược sau khi thay đổi thuộc một
trong các trường hợp sau:
a) Cơ sở sản xuất chuyển đổi phạm
vi sản xuất từ phạm vi sản xuất thuốc hóa dược sang phạm vi sản xuất thuốc hóa
dược không kê đơn;
b) Cơ sở sản xuất thuốc hóa dược
không kê đơn chuyển đổi thành sản xuất thuốc hóa dược.
4. Cơ sở sản xuất nộp báo cáo
thay đổi theo quy định tại Mẫu số 06 Phụ lục X ban hành kèm theo Thông tư này
và các tài liệu kỹ thuật tương ứng để Cơ quan tiếp nhận đánh giá thực tế đối với
thay đổi thuộc một trong các trường hợp sau:
a) Thay đổi vị trí nhà máy sản
xuất tại cùng địa điểm kinh doanh;
b) Bổ sung nhà máy sản xuất ở vị
trí mới tại cùng địa điểm kinh doanh;
c) Mở rộng nhà máy sản xuất hoặc
thay đổi lớn về cấu trúc, bố trí nhà xưởng của một hoặc một số dây chuyền sản
xuất hoặc của toàn bộ nhà máy trên cơ sở cấu trúc nhà máy đã có;
d) Cơ sở sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc vô trùng sửa chữa, thay đổi về cấu trúc, bố trí nhà xưởng tại một
phần của dây chuyền sản xuất làm thay đổi
điều kiện môi trường sản xuất,
quy trình sản xuất;
đ) Cơ sở sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc vô trùng thay đổi thiết bị sản xuất chính, quan trọng gây ảnh hưởng
tới quy trình sản xuất, chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc;
e) Cơ sở sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc vô trùng thay đổi hệ thống phụ trợ hoặc thay đổi nguyên lý thiết
kế, vận hành hệ thống tiện ích có ảnh hưởng tới môi trường sản xuất;
g) Thay đổi vị trí kho bảo quản
(nguyên liệu, bao bì cấp 1, thành phẩm), phòng kiểm tra chất lượng (khu vực kiểm
nghiệm vi sinh) tại cùng địa điểm kinh doanh;
h) Bổ sung kho bảo quản (nguyên
liệu, bao bì cấp 1, thành phẩm), phòng kiểm tra chất lượng (khu vực kiểm nghiệm
vi sinh) ở vị trí mới tại cùng địa điểm kinh doanh.
5. Cơ sở sản xuất nộp báo cáo
thay đổi theo quy định tại Mẫu số 06 Phụ lục X ban hành kèm theo Thông tư này
và các tài liệu kỹ thuật tương ứng đến Cơ quan tiếp nhận đối với thay đổi thuộc
một trong các trường hợp sau:
a) Sửa chữa, thay đổi về cấu
trúc, bố trí nhà xưởng tại một phần của dây chuyền sản xuất làm thay đổi điều
kiện môi trường sản xuất, quy trình sản xuất, trừ trường hợp quy định tại điểm
d khoản 4 Điều này;
b) Thay đổi thiết bị sản xuất
chính, quan trọng gây ảnh hưởng tới quy trình sản xuất, chất lượng thuốc,
nguyên liệu làm thuốc, trừ trường hợp quy định tại điểm đ khoản 4 Điều này;
c) Thay đổi hệ thống phụ trợ hoặc
thay đổi nguyên lý thiết kế, vận hành hệ thống tiện ích có ảnh hưởng tới môi
trường sản xuất, trừ trường hợp quy định tại điểm e khoản 4 Điều này;
d) Mở rộng kho bảo quản, phòng
kiểm tra chất lượng (khu vực kiểm nghiệm vi sinh) trên cơ sở cấu trúc kho, khu
vực kiểm nghiệm vi sinh đã có, làm thay đổi điều kiện bảo quản, môi trường thử
nghiệm;
đ) Sửa chữa, thay đổi lớn về cấu
trúc, bố trí kho bảo quản, phòng kiểm tra chất lượng (khu vực kiểm nghiệm vi
sinh) làm thay đổi điều kiện bảo quản, môi trường thử nghiệm;
e) Thay đổi hệ thống phụ trợ hoặc
thay đổi nguyên lý thiết kế, vận hành hệ thống tiện ích có ảnh hưởng tới yêu cầu,
điều kiện bảo quản tại kho bảo quản hoặc ảnh hưởng tới môi trường thử nghiệm.
6. Cơ sở sản xuất có thay đổi
thuộc một trong các trường hợp quy định tại khoản 2 Điều này gửi hồ sơ đề nghị
cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy định tại khoản 2 và khoản
4 Điều 38 của Luật Dược.
Trình tự đánh giá việc đáp ứng
GMP, phân loại kết quả và xử lý kết quả đánh giá mức độ tuân thủ GMP được thực
hiện theo quy định tại các Điều 6, Điều 7 và Điều 8 của Thông tư này.
Cơ sở sản xuất chỉ được thực hiện
hoạt động sản xuất theo phạm vi đề nghị sau khi được cấp Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược.
7. Cơ sở sản xuất có thay đổi
thuộc một trong các trường hợp quy định tại khoản 3 Điều này thực hiện thủ tục điều
chỉnh Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy định tại khoản 1 Điều
20 Nghị định số 163/2025/NĐ-CP.
Cơ quan tiếp nhận thực hiện thủ
tục điều chỉnh Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược theo quy định tại khoản
1 Điều 20 Nghị định số 163/2025/NĐ-CP, cơ sở chỉ được triển khai hoạt động sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo phạm vi chuyển đổi sau khi đã được điều
chỉnh Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược.
8. Cơ sở sản xuất có thay đổi
thuộc một trong các trường hợp quy định tại khoản 4 Điều này nộp báo cáo thay đổi
kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi về Cơ quan tiếp nhận, việc đánh
giá và xử lý kết quả đánh giá được thực hiện như sau:
a) Cơ quan tiếp nhận thực hiện
đánh giá thực tế tại cơ sở sản xuất. Trường hợp cơ sở sản xuất đáp ứng yêu cầu,
Cơ quan tiếp nhận có văn bản đồng ý với thay đổi của cơ sở sản xuất;
b) Trình tự đánh giá, phân loại
kết quả và xử lý kết quả đánh giá mức độ tuân thủ GMP đối với cơ sở sản xuất có
thay đổi thuộc trường hợp quy định tại điểm a hoặc điểm g khoản 4 Điều này được
thực hiện theo quy định tại các Điều 6, Điều 7 và Điều 10 của Thông tư này;
c) Trình tự đánh giá, phân loại
kết quả và xử lý kết quả đánh giá đối với cơ sở sản xuất có thay đổi thuộc một
trong các trường hợp quy định tại các điểm b, c, d, đ, e và h khoản 4 Điều này
được thực hiện theo quy định tại các Điều 6, Điều 7 và Điều 8 của Thông tư này.
9. Cơ sở sản xuất có thay đổi
thuộc một trong các trường hợp quy định tại khoản 5 Điều này nộp báo cáo thay đổi
kèm tài liệu kỹ thuật tương ứng với sự thay đổi về Cơ quan tiếp nhận. Cơ sở sản
xuất phải tiếp tục bảo đảm duy trì các hoạt động theo nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP.
Cơ quan tiếp nhận thực hiện
đánh giá đột xuất, xử lý kết quả đánh giá theo quy định tại Điều
12 của Thông tư này trong trường hợp báo cáo thay đổi không bảo đảm chứng
minh việc duy trì đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất.
10. Trường hợp cơ sở sản xuất
được đánh giá đáp ứng EU-GMP hoặc tương đương EU-GMP bởi một trong các cơ quan
quản lý dược chặt chẽ (SRA) hoặc cơ quan quản lý dược được Bộ Y tế công nhận
trên cơ sở phân loại của Tổ chức Y tế thế giới và đề nghị công bố trên Trang
thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận:
a) Cơ sở sản xuất có văn bản đề
nghị công bố kèm theo Giấy chứng nhận GMP hoặc văn bản kết luận cơ sở đáp ứng
EU-GMP hoặc tương đương EU-GMP và báo cáo kiểm tra GMP do cơ quan quản lý dược
chặt chẽ (SRA) hoặc cơ quan quản lý dược được Bộ Y tế công nhận trên cơ sở phân
loại của Tổ chức Y tế thế giới cấp;
b) Trong thời gian 15 ngày kể từ
ngày tiếp nhận hồ sơ đề nghị, Cơ quan tiếp nhận thực hiện rà soát hồ sơ đề nghị
và thông tin ghi trên Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược – hình thức
kinh doanh sản xuất thuốc của cơ sở sản xuất và công bố trên Cổng thông tin điện
tử của Bộ Y tế và Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận. Thông tin công
bố bao gồm:
- Tên và địa chỉ của cơ sở sản
xuất (Địa chỉ đặt nhà máy/dây chuyền sản xuất được đánh giá).
- Số giấy chứng nhận EU-GMP hoặc
tương đương EU-GMP hoặc văn bản kết luận cơ sở đáp ứng EU-GMP hoặc tương đương;
thời hạn hiệu lực và cơ quan cấp giấy chứng nhận.
- Phạm vi hoạt động sản xuất đã
được đánh giá của cơ sở sản xuất tương ứng với giấy chứng nhận GMP.
c) Cơ sở sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc đã được công bố đáp ứng EU-GMP hoặc tương đương được tiếp tục
duy trì kết quả đánh giá đáp ứng Thực hành tốt sản xuất thuốc theo nguyên tắc
tiêu chuẩn EU-GMP hoặc tương đương EU-GMP thuộc một trong các trường hợp sau:
- Đã nộp hồ sơ đề nghị công bố
cập nhật hiệu lực Giấy chứng nhận EU-GMP hoặc tương đương;
- Cơ sở sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc cung cấp kết quả tự tra cứu thông tin trên trang thông tin điện
tử hoặc cơ sở dữ liệu tiếng Anh của cơ quan có thẩm quyền về đánh giá đáp ứng
Thực hành tốt sản xuất. Việc tra cứu phải được thực hiện sau thời điểm hết hạn
hiệu lực đáp ứng Thực hành tốt sản xuất đã công bố trên Cổng thông tin điện tử
của Bộ Y tế, Trang thông tin điện tử của Cơ quan tiếp nhận. Kết quả tự tra cứu
được đóng dấu xác nhận của cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc kèm theo
văn bản cung cấp thông tin về đường dẫn tra cứu;
d) Cơ sở sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc thuộc điểm c Khoản này phải chịu trách nhiệm toàn diện trước
pháp luật về tính hợp pháp, tính chính xác của các giấy tờ, thông tin này và kết
quả tự tra cứu của cơ sở. Cơ quan, tổ chức sử dụng thông tin tra cứu, thực hiện
việc tra cứu, xác minh theo đường dẫn do cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm
thuốc cung cấp.”
Điều 9. Sửa
đổi, bổ sung Điều 12
“Điều 12. Kiểm tra, đánh giá
đột xuất, đánh giá giám sát việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản xuất
1. Công tác kiểm tra việc duy
trì đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất được thực hiện theo quy định của pháp luật về
kiểm tra chuyên ngành.
2. Cơ quan tiếp nhận tiến hành
đánh giá đột xuất việc đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất khi cơ sở sản xuất thuộc
một trong các trường hợp sau đây:
a) Cơ sở sản xuất có thay đổi
thuộc trường hợp quy định tại khoản 5 Điều 11 của Thông tư này
mà báo cáo thay đổi chưa bảo đảm chứng minh việc duy trì đáp ứng GMP tại cơ sở
sản xuất;
b) Cơ sở sản xuất có từ 01 lô
thuốc bị thu hồi do vi phạm ở mức độ 1;
c) Cơ sở sản xuất có thuốc có
phản ứng phụ nghiêm trọng hoặc có chuỗi phản ứng có hại (ADR) theo báo cáo của
Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc
trong đó có phản ứng có hại nghiêm trọng ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng, an
toàn, hiệu quả của thuốc;
d) Cơ sở sản xuất có kết quả kiểm
tra của cơ quan chức năng kết luận có vi phạm nghiêm trọng nguyên tắc, tiêu chuẩn
GMP;
đ) Trường hợp có thông tin phản
ánh, tố giác cơ sở vi phạm nghiêm trọng nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP;
e) Cơ sở sản xuất không nộp báo
cáo hoạt động - duy trì đáp ứng GMP theo quy định tại khoản 5 Điều 9 của Thông
tư này;
g) Cơ sở sản xuất thuốc hóa dược
không kê đơn khi triển khai hoạt động sản xuất thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền
hoặc thực phẩm bảo vệ sức khỏe;
h) Cơ sở sản xuất khi có sự cố
và dấu hiệu bất thường hoặc khi có thông tin phản ánh, tố giác có cơ sở được tiếp
nhận bằng văn bản, qua đường dây tiếp nhận phản ánh, khiếu nại hoặc phản ánh của
phương tiện thông tin đại chúng.
3. Đánh giá giám sát việc duy
trì đáp ứng các nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP:
a) Cơ quan tiếp nhận tiến hành
đánh giá đột xuất ít nhất 01 lần trong thời hạn 03 năm, kể từ ngày kết thúc đợt
đánh giá kỳ trước, đối với các cơ sở sản xuất sau đây:
- Cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền
sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 3 quy định tại điểm c khoản 3 Điều 7 của Thông
tư này, sau khi đã hoàn thành việc khắc phục và được Cơ quan tiếp nhận kết luận
đáp ứng GMP.
- Cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền
sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 4 quy định tại điểm d khoản 3 Điều 7 của Thông
tư này, sau khi đã được hoạt động sản xuất trở lại theo quy định tại điểm b Khoản
này.
- Cơ sở sản xuất được Cơ quan
tiếp nhận đánh giá có nguy cơ liên quan đến việc tuân thủ GMP;
b) Cơ sở sản xuất hoặc dây chuyền
sản xuất tuân thủ GMP ở mức độ 4 phải tạm ngừng hoạt động sản xuất đối với phạm
vi không đáp ứng theo văn bản của Cơ quan tiếp nhận quy định tại khoản
4 Điều 10 của Thông tư này. Cơ sở chỉ được hoạt động sản xuất trở lại sau
khi đã hoàn thành việc khắc phục, có báo cáo khắc phục gửi Cơ quan tiếp nhận và
được Cơ quan tiếp nhận kiểm tra thực tế, kết luận đáp ứng GMP.
4. Thành phần Đoàn đánh giá do
Thủ trưởng Cơ quan tiếp nhận quyết định theo quy định tại Điều 18 của Thông tư
này.
5. Quy trình đánh giá đột xuất,
đánh giá giám sát việc duy trì đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất thực hiện theo
quy định tại Điều 7 của Thông tư này.
6. Việc xử lý kết quả kiểm tra,
đánh giá đột xuất, đánh giá giám sát việc duy trì đáp ứng GMP tại cơ sở sản xuất
thực hiện theo quy định của pháp luật.”
Điều 10. Sửa
đổi, bổ sung khoản 2 Điều 13
“2. Cơ sở sản xuất không thuộc
diện cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược (trừ bộ phận pha chế thuốc
của cơ sở khám bệnh, chữa bệnh); cơ sở khám bệnh, chữa bệnh có sản xuất thuốc
phóng xạ nộp văn bản đề nghị đánh giá đáp ứng GMP theo Mẫu số 01 quy định tại
Phụ lục X ban hành kèm theo Thông tư này và tài liệu kỹ thuật về cơ sở sản xuất
thuốc được trình bày theo hướng dẫn về hồ sơ tổng thể của cơ sở sản xuất quy định
tại Phụ lục VIII ban hành kèm theo Thông tư này đối với trường hợp đánh giá lần
đầu hoặc báo cáo hoạt động sản xuất - duy trì đáp ứng GMP của cơ sở, kèm theo
tài liệu kỹ thuật cập nhật về cơ sở sản xuất (nếu có thay đổi) theo quy định tại
khoản 3 Điều 9 của Thông tư này đối với trường hợp đánh giá định kỳ.”
Điều 11. Sửa
đổi, bổ sung điểm b khoản 3 Điều 17
“b) Phạm vi chứng nhận được ghi
trên Giấy chứng nhận GMP/Giấy phép sản xuất hoặc Báo cáo kiểm tra GMP hoặc các
tài liệu quy định tại khoản 5 Điều 97 Nghị định số 163/2025/NĐ-CP;”
Điều 12. Sửa
đổi, bổ sung điểm d khoản 2 Điều 18
“d) Thành viên là chuyên gia từ
các trường đại học có chuyên môn phù hợp với nội dung, phạm vi đánh giá.
Trường hợp cần thiết, căn cứ
tính chất, nội dung của đợt đánh giá, Cơ quan tiếp nhận báo cáo cấp có thẩm quyền
xem xét, quyết định mời đại diện cơ quan, tổ chức có liên quan tham gia Đoàn
đánh giá.”
Điều 13. Sửa
đổi, bổ sung một số khoản của Điều 23
1. Sửa đổi,
bổ sung điểm a khoản 2 Điều 23 như sau:
“a) Chủ trì, phối hợp với các
đơn vị có liên quan phổ biến, hướng dẫn và triển khai thực hiện Thông tư này
cho các cơ sở sản xuất, kinh doanh dược liệu, thuốc cổ truyền và các tổ chức
liên quan thuộc lĩnh vực quản lý;”
2. Bổ sung
khoản 2a vào sau khoản 2 Điều 23 như sau:
“2a. Cục An toàn thực phẩm có trách nhiệm:
a) Chủ trì, phối hợp với các
đơn vị có liên quan phổ biến, hướng dẫn và triển khai thực hiện các quy định của
Thông tư này cho các cơ sở sản xuất thuốc có sản xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe
và tổ chức liên quan thuộc lĩnh vực quản lý;
b) Chủ trì kiểm tra việc tuân
thủ các nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất đối với hoạt động sản xuất
thực phẩm bảo vệ sức khỏe trên dây chuyền sản xuất thuốc của cơ sở sản xuất thuốc
có sản xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe theo quy định tại Điều 4 của Thông tư này;
c) Phối hợp với Cục Quản lý Dược,
Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền trong việc đánh giá, kiểm tra việc đáp ứng Thực
hành tốt sản xuất đối với các cơ sở sản xuất quy định tại điểm b Khoản này
trong phạm vi nhiệm vụ, quyền hạn được giao.”
3. Sửa đổi,
bổ sung khoản 5 Điều 23 như sau:
“5. Cơ sở sản xuất thuốc,
nguyên liệu làm thuốc có trách nhiệm:
a) Tổ chức triển khai thực hiện
Thông tư này;
b) Bảo đảm luôn đáp ứng nguyên
tắc, tiêu chuẩn GMP trong suốt quá trình hoạt động của cơ sở sản xuất;
c) Thực hiện các hoạt động sản
xuất theo đúng phạm vi được đánh giá, cấp phép trên cơ sở tuân thủ các quy định
của pháp luật;
d) Đảm bảo phối hợp và không cản
trở việc kiểm tra, đánh giá của Đoàn đánh giá GMP;
đ) Cơ sở sản xuất thuốc thành
phẩm, bán thành phẩm căn cứ vào mục đích và phạm vi sử dụng tá dược tại cơ sở sản
xuất để thực hiện việc tự đánh giá đáp ứng các nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP quy định
tại điểm đ khoản 1 Điều 3 và điểm b khoản 3 Điều 3 của Thông tư này đối với tá
dược sử dụng tại cơ sở;
e) Cơ sở sản xuất thuốc có sản
xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe, bán thành phẩm thực phẩm bảo vệ sức khỏe quy định
tại Điều 4 của Thông tư này phải tuân thủ đầy đủ các quy định tại Thông tư này
và các quy định của pháp luật liên quan về quản lý thực phẩm bảo vệ sức khỏe và
thực hiện việc báo cáo hoạt động sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, thuốc
dược liệu, thuốc cổ truyền và thực phẩm bảo vệ sức khỏe đến Cục Quản lý Dược, Cục
Quản lý Y, Dược cổ truyền, Cục An toàn thực phẩm theo quy định.
Cơ sở báo cáo hoạt động sản xuất
thực phẩm bảo vệ sức khỏe đến Cơ quan tiếp nhận quy định tại Điều 6 của Thông
tư này và Cục An toàn thực phẩm trước khi sản xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe đối
với các trường hợp quy định tại Điều 4 của Thông tư này;
g) Cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
có hoạt động sản xuất thuốc phóng xạ triển khai các nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP
đối với việc sản xuất thuốc phóng xạ tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh theo lộ
trình quy định tại Thông tư này.”
Điều 14. Sửa
đổi, bổ sung một số Phụ lục
1. Sửa đổi các Phụ lục VI, VII,
IX, X, XI ban hành kèm theo Thông tư này.
2. Bổ sung Phụ lục XII về
Nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức
Y tế thế giới (WHO-GMP) đối với sản xuất thuốc nghiên cứu, thuốc sử dụng cho thử
thuốc trên lâm sàng và Phụ lục XIII về Nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản
xuất thuốc đối với sản xuất thuốc phóng xạ tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh ban
hành kèm theo Thông tư này.
Điều 15.
Trách nhiệm tổ chức thực hiện và điều khoản thi hành
1. Thông tư này có hiệu lực thi
hành kể từ ngày 01 tháng 01 năm 2027.
2. Sửa đổi điểm c khoản 1 Điều
7 của Thông tư số 18/2019/TT-BYT của Bộ trưởng Bộ Y tế hướng dẫn Thực hành sản
xuất tốt (GMP) trong sản xuất, kinh doanh thực phẩm bảo vệ sức khỏe như sau:
"c) Chủ trì kiểm tra việc
tuân thủ các nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất đối với hoạt động sản
xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe trên dây chuyền sản xuất thuốc của cơ sở sản xuất
thuốc có sản xuất thực phẩm bảo vệ sức khỏe; phối hợp với Cục Quản lý Dược, Cục
Quản lý Y, Dược cổ truyền trong việc đánh giá, kiểm tra việc đáp ứng Thực hành
tốt sản xuất đối với các cơ sở sản xuất thuốc có sản xuất thực phẩm bảo vệ sức
khỏe trong phạm vi nhiệm vụ, quyền hạn được giao.”
3. Quy định chuyển tiếp:
a) Đối với hồ sơ đề nghị cấp Giấy
chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, hồ sơ đề nghị đánh giá đáp ứng, đánh
giá định kỳ việc duy trì đáp ứng Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm
thuốc và báo cáo thay đổi đã được nộp về Cơ quan tiếp nhận trước ngày Thông tư
này có hiệu lực thi hành, Cơ quan tiếp nhận tiếp tục thực hiện việc đánh giá
theo quy định tại Thông tư số 28/2025/TT-BYT hoặc theo quy định tại Thông tư
này nếu cơ sở sản xuất có đề nghị;
b) Chậm nhất đến ngày 01 tháng
11 năm 2028, cơ sở khám bệnh, chữa bệnh có hoạt động sản xuất thuốc phóng xạ phải
đáp ứng các nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc đối với việc sản
xuất thuốc phóng xạ tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh quy định tại Phụ lục
XIII ban hành kèm theo Thông tư này.
4. Chánh Văn phòng Bộ; Cục trưởng
Cục Quản lý Dược; Cục trưởng Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền; Cục trưởng Cục An toàn
thực phẩm; Thủ trưởng các đơn vị thuộc và trực thuộc Bộ Y tế; Giám đốc Sở Y tế
các tỉnh, thành phố; Thủ trưởng cơ quan y tế các bộ, ngành; Thủ trưởng các cơ sở
khám bệnh, chữa bệnh và các cơ quan, tổ chức, cá nhân có liên quan chịu trách
nhiệm thi hành Thông tư này.
5. Trong quá trình thực hiện nếu
có khó khăn, vướng mắc đề nghị các cơ quan, tổ chức, cá nhân phản ánh về Bộ Y tế
(Cục Quản lý Dược, Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền, Cục An toàn thực phẩm) để xem
xét, giải quyết./.
|
Nơi nhận:
- Ban Bí thư Trung ương Đảng;
- Thủ tướng, các Phó Thủ tướng Chính phủ;
- Các bộ, cơ quan ngang bộ;
- HĐND, UBND các tỉnh, thành phố;
- Văn phòng Trung ương và các Ban của Đảng;
- Văn phòng Tổng Bí thư;
- Văn phòng Chủ tịch nước;
- Hội đồng Dân tộc và các Ủy ban của Quốc hội;
- Văn phòng Quốc hội;
- Tòa án nhân dân tối cao;
- Viện kiểm sát nhân dân tối cao;
- Kiểm toán nhà nước;
- Ngân hàng Chính sách xã hội;
- Ngân hàng Phát triển Việt Nam;
- Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam;
- Cơ quan Trung ương của các tổ chức chính trị - xã hội;
- Bộ trưởng (để báo cáo);
- Các Thứ trưởng Bộ Y tế (để phối hợp chỉ đạo);
- Các đơn vị trực thuộc Bộ Y tế;
- Các Sở Y tế tỉnh, thành phố;
- Công báo; Cổng Thông tin điện tử Chính phủ;
- Các Vụ, Cục, Văn phòng Bộ - Bộ Y tế;
- Cổng Thông tin điện tử Bộ Y tế;
- Lưu: VT, PC, QLD.
|
KT. BỘ TRƯỞNG
THỨ TRƯỞNG
Đỗ Xuân Tuyên
|
PHỤ LỤC VI
CÁC NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC
CỔ TRUYỀN
(Kèm theo Thông tư số 45/2026/TT-BYT ngày 01 tháng 11 năm của Bộ trưởng Bộ Y
tế)
PHẦN I. THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
THUỐC CỔ TRUYỀN DƯỚI DẠNG BÀO CHẾ CỔ TRUYỀN (CAO, HOÀN, BỘT, RƯỢU THUỐC, CỒN
THUỐC)
Chương I GIẢI THÍCH TỪ NGỮ
Chương II HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG
Chương III NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
Chương IV NHÀ XƯỞNG, THIẾT BỊ
Chương V THIẾT BỊ VÀ HỆ THỐNG PHỤ
TRỢ
Chương VI VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN
VỆ SINH
Chương VII NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ
DƯỢC LIỆU
Chương VIII SẢN XUẤT VÀ KIỂM
SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Chương IX KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Chương X HỒ SƠ TÀI LIỆU
Chương XI KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI
SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
Chương XII TỰ THANH TRA
PHẦN II. THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT
THUỐC CỔ TRUYỀN DƯỚI DẠNG BÀO CHẾ HIỆN ĐẠI (VIÊN NANG, VIÊN NÉN, THUỐC CỐM, VÀ
CÁC DẠNG BÀO CHẾ KHÁC)
Chương I GIẢI THÍCH TỪ NGỮ
Chương II HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG
Chương III NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
Chương IV NHÀ XƯỞNG
Chương V THIẾT BỊ VÀ HỆ THỐNG
PHỤ TRỢ
Chương VI NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DƯỢC
LIỆU
Chương VII VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN
VỆ SINH
Chương VIII SẢN XUẤT VÀ KIỂM
SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Chương IX HỒ SƠ TÀI LIỆU
Chương X KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Chương XI ĐÁNH GIÁ VÀ THẨM ĐỊNH
Chương XII SẢN XUẤT VÀ KIỂM
NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG
Chương XIII KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI
SẢN PHẨM
Chương XIV TỰ THANH TRA
PHẦN I
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỔ TRUYỀN DƯỚI DẠNG BÀO CHẾ
CỔ TRUYỀN (CAO, HOÀN, BỘT, RƯỢU THUỐC, CỒN THUỐC)
Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền
dưới dạng bào chế cổ truyền (cao, hoàn, bột, rượu thuốc, cồn thuốc) phải triển
khai áp dụng các tiêu chuẩn Thực hành tốt sản xuất thuốc cổ truyền theo các
nguyên tắc sau:
Chương I
GIẢI THÍCH TỪ NGỮ
Các định nghĩa nêu ra dưới đây
áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong hướng dẫn này. Chúng có thể có các
nghĩa khác nếu được dùng trong các hoàn cảnh khác.
1.1. Lô là một lượng xác
định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm được chế biến
trong một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và có tính đồng nhất.
1.2. Lô dược liệu là một
lượng xác định dược liệu có cùng nguồn gốc, địa bàn thu hái, được thu hái, sơ
chế, chế biến theo một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình trong một khoảng
thời gian xác định và có tính đồng nhất.
1.3. Số lô sản xuất là
ký hiệu bằng số hoặc bằng chữ, hoặc kết hợp cả số và chữ nhằm nhận biết lô thuốc
và cho phép truy xét toàn bộ lai lịch của một lô thuốc duy nhất bao gồm tất cả các
công đoạn của quá trình sản xuất, kiểm tra chất lượng và phân phối lô thuốc đó.
Chương II
HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG
2.1. Nguyên tắc
2.1.1. Cơ sở sản xuất thuốc phải
chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm và phải đảm bảo rằng sản phẩm đáp ứng mục
đích sử dụng, theo đúng quy định của giấy phép lưu hành và tránh mọi nguy cơ
cho người sử dụng khi sử dụng sản phẩm không an toàn, kém chất lượng hoặc kém
hiệu quả. Việc đạt được mục tiêu chất lượng này là trách nhiệm của Ban lãnh đạo
của doanh nghiệp, đòi hỏi sự tham gia và cam kết của nhân viên ở nhiều phòng
ban khác nhau và ở tất cả các cấp trong doanh nghiệp, kể cả các nhà cung cấp và
nhà phân phối của doanh nghiệp.
2.1.2. Quản lý chất lượng là một
khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng chung hoặc riêng biệt
tới chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch được sắp xếp nhằm đảm bảo
các sản phẩm có chất lượng đáp ứng với mục đích sử dụng của chúng.
2.1.3. Thực hành tốt sản xuất
áp dụng đối với tất cả các giai đoạn của vòng đời sản phẩm (life cycle) từ sản
xuất các sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thương mại cho đến
khi ngừng sản xuất sản phẩm. Hệ thống chất lượng dược phẩm có thể mở rộng đến
giai đoạn phát triển sản phẩm và phải tạo thuận lợi cho việc đổi mới, cải tiến
liên tục và tăng cường sự liên kết giữa việc phát triển sản phẩm với các hoạt động
sản xuất. Tất cả các bộ phận của hệ thống chất lượng dược phẩm phải có đủ nguồn
lực, được duy trì liên tục, bao gồm cả việc được đảm bảo có đủ nhân viên có
năng lực, nhà xưởng, trang thiết bị và cơ sở vật chất phù hợp.
2.2. Hệ thống chất lượng
2.2.1. Hoạt động quản lý chất
lượng phải được xác định là một phần trong chức năng quản lý, đóng vai trò thiết
lập và thực hiện chính sách chất lượng, là dự định và định hướng tổng thể của
cơ sở đối với vấn đề chất lượng và phải được phê duyệt bởi người lãnh đạo cao
nhất của cơ sở. Những yếu tố cơ bản trong quản lý chất lượng gồm có:
a) Một cơ sở hạ tầng hay một hệ
thống chất lượng phù hợp, bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình thao tác, quy
trình chế biến và nguồn lực;
b) Các hoạt động có tính hệ thống
cần thiết để đảm bảo sản phẩm sẽ đáp ứng các yêu cầu nhất định về chất lượng.
2.2.2. Hệ thống chất lượng phù
hợp cho sản xuất thuốc cổ truyền phải đảm bảo:
a) Việc sản xuất sản phẩm đạt
được thông qua quá trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực hiện, duy trì
và cải tiến liên tục hệ thống cho phép cung cấp ổn định các sản phẩm đạt chất
lượng theo quy định;
b) Kiến thức về sản phẩm và quá
trình phải được quản lý xuyên suốt vòng đời sản phẩm;
c) Sản phẩm phải được thiết kế
và phát triển theo cách thức nhằm đảm bảo đáp ứng được các yêu cầu của GMP và
các nguyên tắc có liên quan khác.
d) Các thao tác sản xuất, kiểm
tra chất lượng và các yêu cầu của GMP phải được mô tả rõ ràng dưới dạng văn bản
và phải được thông qua để áp dụng;
e) Trách nhiệm quản lý được nêu
rõ ràng trong các bản mô tả công việc;
f) Có các kế hoạch cho sản xuất,
cung ứng, sử dụng đúng loại nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói, lựa chọn
và đánh giá nhà cung cấp để khẳng định rằng mỗi lần cung cấp đều đúng loại
nguyên liệu từ nhà cung cấp đã được phê duyệt;
g) Tất cả các bước kiểm tra cần
thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và sản phẩm chờ đóng
gói, cũng như kiểm tra khác trong quá trình sản xuất, hiệu chuẩn và thẩm định
phải được thực hiện;
h) Thành phẩm được sản xuất và
kiểm tra đúng theo các quy trình đã xác định;
i) Sản phẩm không được bán hay
cung cấp trước khi người được uỷ quyền chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã được sản
xuất và kiểm nghiệm theo đúng các yêu cầu nêu trong giấy phép lưu hành và các
quy định khác có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng và xuất xưởng
lô dược phẩm;
j) Có các biện pháp để đảm bảo
việc quản lý các hoạt động thuê bên ngoài;
k) Có các biện pháp thỏa đáng để
đảm bảo sản phẩm được bảo quản, phân phối và sau đó là quản lý/xử lý sao cho chất
lượng sản phẩm được duy trì trong suốt tuổi thọ của sản phẩm;
l) Có một quy trình tự thanh
tra và/hoặc kiểm tra về chất lượng để thường xuyên đánh giá hiệu quả và tính
phù hợp của hệ thống quản lý chất lượng;
m) Sản phẩm và các quá trình phải
được theo dõi, kết quả của hoạt động theo dõi phải được xem xét trong quá trình
xuất xưởng lô, trong việc điều tra các sai lệch, cùng với việc xem xét đưa ra
các hành động phòng ngừa để tránh các sai lệch có thể xảy ra trong tương lai;
n) Phải đặt ra kế hoạch cho việc
đánh giá và phê duyệt trước khi thực hiện các thay đổi đã định trước, lưu ý việc
thông báo cho cơ quan quản lý. Sau khi thực hiện bất kỳ sự thay đổi nào, phải
đánh giá để đảm bảo rằng mục tiêu chất lượng vẫn được đáp ứng và không có bất kỳ
ảnh hưởng tiêu cực nào đến chất lượng sản phẩm.
o) Phải thiết lập và duy trì
tình trạng được kiểm soát bằng cách phát triển và sử dụng một hệ thống theo dõi
và kiểm soát có hiệu quả đối với hiệu năng của quy trình và chất lượng sản phẩm;
p) Phải tạo điều kiện thuận lợi
cho việc cải tiến liên tục thông qua việc áp dụng nâng cao chất lượng phù hợp với
quy trình và kiến thức hiểu biết về sản phẩm;
s) Các sai lệch, các sản phẩm
nghi ngờ bị lỗi và các vấn đề khác phải được báo cáo, điều tra và ghi vào hồ
sơ. Phải áp dụng việc phân tích tìm nguyên nhân trong quá trình điều tra này.
Nguyên nhân có khả năng cao nhất phải được xác định và các hành động khắc phục
và/hoặc hành động phòng ngừa (CAPAs) phải được thiết lập và thực hiện. Hiệu quả
của các hành động khắc phục phòng ngừa phải được theo dõi, đánh giá.
2.2.3. Việc đánh giá hệ thống
quản lý phải được thực hiện định kỳ, với sự tham gia của người quản lý, với các
hoạt động của hệ thống chất lượng để xác định cách thức cải tiến liên tục sản
phẩm, quy trình và chính hệ thống chất lượng. Việc đánh giá phải được thực hiện
định kỳ ít nhất hàng năm.
2.2.4. Hệ thống chất lượng phải
được xác định và lập thành văn bản. Phải thiết lập sổ tay chất lượng hoặc tài
liệu tương đương mô tả hệ thống quản lý chất lượng trong đó có quy định về
trách nhiệm quản lý.
2.2.5. Các bước quan trọng
trong quá trình sản xuất và sự thay đổi quy trình phải được thẩm định;
2.2.6. Có tất cả các yêu cầu cần
thiết cho GMP, bao gồm:
- Nhân viên có trình độ chuyên
môn phù hợp và được đào tạo;
- Đủ nhà xưởng và không gian;
- Thiết bị và dịch vụ phù hợp;
- Đúng chủng loại nguyên vật liệu,
bao bì, nhãn mác;
- Các quy trình và hướng dẫn được
phê duyệt;
- Bảo quản và vận chuyển phù hợp;
2.2.7. Các hướng dẫn và quy
trình được viết dưới dạng văn bản có cấu trúc rõ ràng, ngôn ngữ dễ hiểu, áp dụng
được đối với từng trang thiết bị được cung cấp;
2.2.8. Những người vận hành được
đào tạo để thực hiện chính xác quy trình;
2.2.9. Hồ sơ quá trình sản xuất
phải ghi chép lại, đảm bảo rằng tất cả các bước quy định của quy trình sản xuất
và hướng dẫn đều được thực hiện và số lượng cũng như chất lượng đạt yêu cầu. Bất
cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra;
2.2.10. Hồ sơ sản xuất cũng ghi
lại việc sản xuất và phân phối giúp cho việc tra cứu lại toàn bộ lịch sử của một
lô sản phẩm, và phải được lưu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp cận;
2.2.11. Việc phân phối sản phẩm
phải hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng;
2.2.12. Phải có sẵn hệ thống để
thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào, từ cơ sở bán lẻ hay nhà cung cấp;
2.2.13. Những khiếu nại về các
sản phẩm đang lưu hành trên thị trường phải được kiểm tra, phải điều tra nguyên
nhân và có biện pháp phù hợp để tránh tái diễn tình trạng sai sót về chất lượng.
Chương III
NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
3.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải có đủ nhân viên có
trình độ để thực hiện các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất.
Phải xác định rõ trách nhiệm cá nhân, trách nhiệm này phải được các cá nhân có
liên quan hiểu rõ và được ghi trong bản mô tả công việc của cơ sở.
3.2. Quy định chung
3.2.1. Người phụ trách về
chuyên môn và người phụ trách đảm bảo chất lượng thuốc của cơ sở phải có trình
độ và chứng chỉ hành nghề phù hợp với loại hình kinh doanh.
3.2.2. Cơ sở phải có đủ nhân
viên có trình độ và kinh nghiệm trong sản xuất thuốc cổ truyền phù hợp cho các
bộ phận sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
3.2.3. Phụ trách các bộ phận sản
xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng, kho bảo quản phải có kiến thức, chuyên
môn về thuốc cổ truyền. Phải có ít nhất một người có một trong các văn bằng
chuyên môn, chứng chỉ, giấy chứng nhận chuyên môn quy định tại điểm a Khoản 1 Điều
13 Luật dược.
3.2.4. Tất cả các cán bộ có
trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao quyền
thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Nhiệm vụ của họ có thể được uỷ quyền
cho các cán bộ cấp phó có trình độ đạt yêu cầu. Không được có những khoảng trống
cũng như sự chồng chéo không giải thích được về trách nhiệm của các nhân viên
liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức.
3.2.5. Tất cả nhân viên đều phải
nắm bắt được các nguyên tắc GMP có ảnh hưởng tới họ và phải được đào tạo ban đầu
cũng như đào tạo liên tục liên quan đến yêu cầu công việc của họ, kể cả về các
hướng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải được khuyến khích ủng hộ việc xây
dựng và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng cao.
3.2.6. Phải tiến hành các bước
đề phòng người không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm tra
chất lượng. Những nhân viên không làm việc ở những khu vực này không được sử dụng
những khu vực như lối qua lại.
3.3. Nhân sự chủ chốt
3.3.1. Các nhân sự chủ chốt bao
gồm Trưởng các bộ phận sản xuất, Trưởng bộ phận chất lượng và người được ủy quyền.
Trưởng các bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận chất lượng phải độc lập với nhau.
Trong một số trường hợp, các đơn vị này có thể được kết hợp lại thành một bộ phận.
Người được ủy quyền có thể chịu trách nhiệm đối với một hoặc nhiều đơn vị chất
lượng này.
3.3.2. Trưởng bộ phận sản xuất
và trưởng bộ phận chất lượng có một số việc, trách nhiệm phải chia sẻ, phối hợp
liên quan đến chất lượng, bao gồm:
a) Theo dõi và kiểm soát điều
kiện môi trường sản xuất;
b) Vệ sinh nhà máy;
c) Thẩm định quy trình và hiệu
chuẩn các thiết bị phân tích;
d) Đào tạo, bao gồm việc áp dụng
và các nguyên tắc của QA;
e) Phê duyệt và theo dõi các
nhà cung cấp nguyên liệu;
f) Phê duyệt và theo dõi các
nhà sản xuất theo hợp đồng;
g) Thiết lập và theo dõi điều
kiện bảo quản các nguyên liệu và thành phẩm;
h) Thực hiện và đánh giá việc
kiểm tra trong quá trình;
i) Lưu giữ hồ sơ;
j) Theo dõi sự tuân thủ các yêu
cầu của GMP;
k) Thanh tra, điều tra và lấy mẫu
để theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
3.3.3. Trưởng bộ phận sản xuất
có những trách nhiệm sau:
a) Bảo đảm thuốc cổ truyền được
sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu phù hợp để có được chất lượng đạt
yêu cầu;
b) Phê duyệt các hướng dẫn liên
quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản xuất, và đảm
bảo chúng được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
c) Bảo đảm hồ sơ sản xuất được
đánh giá và ký bởi người được giao nhiệm vụ này;
d) Kiểm tra việc bảo trì cơ sở,
nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất;
e) Bảo đảm việc thẩm định quy
trình sản xuất và hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã được thực hiện và ghi
chép lại trong hồ sơ và có báo cáo;
f) Bảo đảm thực hiện việc đào tạo
ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo được điều chỉnh
phù hợp với nhu cầu.
3.3.4. Trưởng bộ phận chất lượng
có các trách nhiệm sau đây:
a) Chấp nhận hoặc loại bỏ các
nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm,
thành phẩm so với tiêu chuẩn chất lượng của chúng;
b) Đánh giá hồ sơ lô sản xuất;
c) Bảo đảm tất cả các thử nghiệm
cần thiết được thực hiện;
d) Phê duyệt các hướng dẫn lấy
mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và các quy trình kiểm tra chất lượng
khác;
e) Phê duyệt và theo dõi việc
thực hiện các thử nghiệm theo hợp đồng;
f) Kiểm tra việc bảo dưỡng cơ sở,
nhà xưởng, trang thiết bị;
g) Bảo đảm việc thẩm định phù hợp,
bao gồm cả thẩm định các quy trình phân tích, và hiệu chuẩn các thiết bị phân
tích được thực hiện;
h) Bảo đảm việc đào tạo ban đầu
và đào tạo liên tục các nhân viên bộ phận chất lượng được thực hiện và đáp ứng
với yêu cầu công việc;
i) Xây dựng, thực hiện và duy
trì hệ thống chất lượng;
j) Giám sát việc đánh giá nội bộ
hoặc tự thanh tra;
k) Tham gia đánh giá bên ngoài
(đánh giá nhà cung cấp);
l) Tham gia các chương trình thẩm
định.
Chương IV
NHÀ XƯỞNG, THIẾT BỊ
4.1. Quy định chung
4.1.1. Nhà xưởng của cơ sở phải
có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với các thao
tác trong quá trình sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở. Khu vực
sản xuất, khu vực hành chính, sinh hoạt được bố trí hợp lý và tách biệt lẫn
nhau.
4.1.2. Vị trí nhà xưởng phải
thích hợp sao cho tránh bị nhiễm bẩn từ môi trường xung quanh như không khí, đất,
nguồn nước ô nhiễm hay từ các hoạt động khác gần đó; phải đảm bảo tránh các tác
động của thời tiết, lũ lụt, rạn nứt nền nhà và tránh được sự xâm nhập hay trú
ngụ của sâu bọ, động vật gặm nhấm, chim, côn trùng hoặc động vật khác. Nhà xưởng
và khu vực xung quanh nhà xưởng phải được duy trì sạch sẽ và ngăn nắp.
4.1.3. Nhà xưởng phải sạch sẽ,
khô ráo, đủ ánh sáng, duy trì ở điều kiện nhiệt độ, độ ẩm (nếu cần thiết). Phải
trang bị các thiết bị phòng chống cháy nổ, thiết bị theo dõi điều kiện môi trường.
Việc theo dõi phải có hồ sơ lưu lại.
4.1.4. Trần, tường, mái nhà xưởng
phải được thiết kế, xây dựng chắc chắn, thông thoáng, tránh được các ảnh hưởng
của thời tiết như nắng, mưa bão, lũ lụt.
4.1.5. Nhà xưởng phải được thiết
kế đảm bảo bố trí đầy đủ các khu vực riêng biệt để có thể tránh được nguy cơ nhầm
lẫn, sự nhiễm chéo và các sai sót khác gây ảnh hưởng xấu đến chất lượng sản phẩm.
Mặt bằng bố trí nhà xưởng phải đảm bảo:
a) Phù hợp với các hoạt động sản
xuất khác thực hiện tại cơ sở đó hay của cơ sở lân cận;
b) Không gian đủ rộng cho phép
việc sắp đặt thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý, thích hợp
với hoạt động, trình tự công việc, đảm bảo việc trao đổi công việc và giám sát
có hiệu quả cũng như tránh việc tập trung quá đông hay lộn xộn;
c) Hạn chế sự ra vào của những
người không có nhiệm vụ, không sử dụng khu vực sản xuất thành đường đi của nhân
viên, chứa nguyên vật liệu hoặc để tồn trữ các vật liệu khác trong quá trình sản
xuất.
d) Tránh được nguy cơ nhầm lẫn
giữa các sản phẩm, giữa các thành phần, khả năng nhiễm chéo bởi các chất khác
và nguy cơ bỏ sót công đoạn sản xuất;
4.1.6. Các hoạt động liên quan
khác có thể được bố trí riêng biệt tại các tòa nhà hoặc bố trí cùng tòa nhà với
sự ngăn cách phù hợp nhưng phải đảm bảo:
a) Phòng để thực hiện giai đoạn
cuối cùng của thay trang phục lao động trước khi đi vào sản xuất phải gắn liền
khu vực sản xuất;
b) Không bố trí nhà vệ sinh,
phòng nghỉ ngơi và giải lao trong khu vực sản xuất;
c) Phòng kiểm tra chất lượng phải
được bố trí riêng biệt với khu vực sản xuất. Việc kiểm soát trong quá trình được
phép thực hiện trong khu vực sản xuất nhưng không được ảnh hưởng hoặc gây nguy
cơ cho quá trình sản xuất;
d) Bộ phận bảo trì nên tách biệt
khỏi khu vực sản xuất, kiểm nghiệm. Trang thiết bị hay dụng cụ bảo trì để trong
khu vực sản xuất phải được giữ trong phòng hay tủ có khóa để sử dụng cho việc này.
đ) Trường hợp có xưởng sản xuất
hoặc kho lưu trữ bên ngoài cơ sở hoặc không nằm trong thiết kế thì phải được thẩm
định theo quy định.
4.2. Khu vực bảo quản
4.2.1. Khu vực bảo quản phải đủ
rộng, phù hợp với quy mô sản xuất, phải có các kho bảo quản riêng biệt, bao gồm:
nguyên liệu là dược liệu tươi (nếu có); nguyên liệu dược liệu đã sơ chế; nguyên
liệu bao gói; bán thành phẩm và thành phẩm; sản phẩm bị loại bỏ, bị trả về hay
sản phẩm bị thu hồi. Dược liệu có chứa tinh dầu phải bảo quản khu vực riêng biệt,
nhiệt độ phù hợp.
4.2.2. Việc thiết kế khu vực bảo
quản phải đảm bảo phòng chống được sự xâm nhập của côn trùng, các loài gặm nhấm
và các động vật khác, phải có biện pháp ngăn ngừa khả năng lan truyền các động
vật, vi sinh vật theo vào cùng dược liệu nhằm tránh quá trình lên men, nấm mốc
phát triển và ngăn ngừa sự nhiễm chéo.
4.2.3. Khu vực bảo quản phải
duy trì ở nhiệt độ, độ ẩm phù hợp với đối tượng bảo quản hoặc theo hướng dẫn của
nhà sản xuất. Việc bố trí giá, kệ phải đảm bảo không khí có thể lưu thông dễ
dàng.
4.2.4. Sự bố trí trong khu vực
bảo quản phải đảm bảo phân biệt và cách ly phù hợp đối với dược liệu, nguyên liệu,
nguyên liệu bao gói được chấp nhận hay biệt trữ, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đã được phép xuất xưởng, bị loại
bỏ, bị trả về hay sản phẩm bị thu hồi. Sự bố trí trong khu vực bảo quản dược liệu
và bảo quản thành phẩm phải đáp ứng các nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt bảo
quản thuốc, nguyên liệu làm thuốc tương ứng.
4.2.5. Các dược liệu có độc
tính hoặc dược liệu quý hiếm phải được bảo quản trong bao bì dành riêng hoặc
các phòng/khu vực riêng biệt và phải có nhãn riêng biệt. Đối với bảo quản dịch
chiết, cao chiết hay các loại chế phẩm khác phải tuân theo những điều kiện phù
hợp về độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng; những điều kiện này phải được duy trì và được
giám sát trong suốt quá trình bảo quản.
4.2.6. Phải bố trí khu vực dành
riêng để bảo quản các chất có yêu cầu bảo quản đặc biệt như dung môi, nguyên liệu
dễ cháy, nổ, chất độc và các chất tương tự.
4.3. Khu vực sơ chế, xử lý
dược liệu
4.3.1. Khu vực sơ chế, xử lý dược
liệu phải được thiết kế, bố trí các phòng sản xuất đảm bảo nguyên tắc một chiều
đối với việc di chuyển của nhân viên và lưu chuyển của nguyên liệu, sản phẩm,
rác thải nhằm mục đích ngăn ngừa lẫn lộn và/hoặc nhiễm chéo.
4.3.2. Phải có các khu vực
riêng để xử lý, sơ chế dược liệu. Các khu vực sơ chế dược liệu như: loại bỏ tạp
chất; ngâm, ủ; rửa; cắt, thái; sấy khô và xử lý khác. Các khu vực phải có sự
ngăn cách vật lý để tránh bụi bẩn. Nơi rửa dược liệu, sân phơi hoặc sấy khô dược
liệu theo yêu cầu và quy mô của cơ sở.
4.3.3. Khu vực phơi, sấy, hong
dược liệu phải đảm bảo thông thoáng, có biện pháp chống sự xâm nhập của côn
trùng và chim, chuột, thú nuôi, phải được trang bị đầy đủ giá, kệ và các thiết
bị làm khô khác.
Không được phơi dược liệu trực
tiếp trên nền đất không che phủ. Nếu dùng bề mặt bê tông hay xi măng để phơi
thì phải đặt dược liệu trên vải nhựa hoặc tấm trải khác thích hợp.
4.3.4. Khu vực sơ chế, xử lý biến
dược liệu phải dễ vệ sinh, thông thoáng và dễ thao tác, có hệ thống nước sạch đạt
tiêu chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt để xử lý dược liệu, nước rửa, tráng cuối
cùng tối thiểu phải là nước uống được. Nhà xưởng phải có các biện pháp để phòng
tránh sự xâm nhập của côn trùng, cụ thể đối với các công đoạn:
a) Công đoạn xử lý dược liệu
thô (loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không dùng đến, rửa dược liệu): nhà
xưởng sạch, dễ vệ sinh, tránh sự tích tụ và phát triển của vi sinh vật. Đường ống
thoát nước phải được làm kín, có biện pháp tránh trào ngược.
b) Công đoạn làm tinh sạch,
thái, cắt, sấy khô và sơ chế dược liệu (hấp hơi, rang, nung, sao, tẩm dược liệu,…):
nhà xưởng phải kín, dễ vệ sinh, phải được trang bị các thiết bị để thông gió,
hút hơi ẩm, làm mát. Phải có biện pháp xử lý bụi phù hợp ở các công đoạn có
sinh bụi như: cắt thái, nghiền dược liệu thô....
c) Công đoạn sản xuất bột dược
liệu: Các hoạt động cấp phát, nghiền, trộn và rây bột dược liệu, nguyên liệu
thô đã làm sạch để, trực tiếp dùng trong bào chế thuốc cổ truyền phải được thực
hiện trong nhà xưởng kín, có hệ thống lọc không khí và xử lý khí thải/bụi.
4.4. Khu vực sản xuất thành
phẩm
4.4.1. Nhà xưởng phải được thiết
kế, bố trí các phòng sản xuất phù hợp với dây chuyền sản xuất (dạng bào chế,
công suất dự kiến) và bảo đảm nguyên tắc một chiều đối với việc di chuyển của
nhân viên và lưu chuyển của nguyên liệu, sản phẩm, rác thải nhằm mục đích ngăn
ngừa lẫn lộn và/hoặc nhiễm chéo. Dựa trên quy trình sản xuất để bố trí các khu
vực sản xuất. Khu vực sản xuất phải phù hợp với quy mô sản xuất, bảo đảm các
thao tác sản xuất ở cùng một khu sản xuất không gây cản trở lẫn nhau hoặc không
gây cản trở cho khu vực sản xuất lân cận. Việc sản xuất thuốc cổ truyền có chứa
dược liệu độc thì phải kiểm soát và giám sát chặt chẽ từ nguyên liệu ban đầu đến
khi xuất xưởng
4.4.2. Nhà xưởng phải có hệ thống
thiết bị chiếu sáng được thiết kế và lắp đặt đầy đủ đảm bảo các công việc được
tiến hành chính xác. Phải đảm bảo gọn gàng, sạch sẽ, được bảo trì, bảo dưỡng ở
tình trạng tốt và phải được làm vệ sinh và tẩy trùng theo các quy trình chi tiết
bằng văn bản, phải lưu hồ sơ về quá trình vệ sinh đối với từng lô sản xuất.
4.4.3. Nhà xưởng phải đảm bảo gọn
gàng, sạch sẽ, được bảo trì, bảo dưỡng ở tình trạng tốt và phải được làm vệ
sinh và tẩy trùng theo các quy trình chi tiết bằng văn bản, phải lưu hồ sơ về
quá trình vệ sinh đối với từng lô sản xuất.
4.4.4. Các ống dẫn, máng đèn và
các dịch vụ khác trong khu vực sản xuất phải được lắp đặt sao cho tránh tạo ra
các hốc khó làm vệ sinh và việc bảo dưỡng chúng tốt nhất nên nằm ngoài khu vực
pha chế.
4.4.5. Đối với các hoạt động,
quá trình sản xuất sinh bụi như: lấy mẫu, cân, trộn và các hoạt động liên quan
đến nguyên liệu tự nhiên dạng thô phải được giám sát chặt chẽ và có biện pháp
nhằm tránh nhiễm chéo chẳng hạn như sử dụng hệ thống hút bụi…
4.4.6. Các phòng trong khu vực
sản xuất phải có đủ diện tích để thuận lợi cho các thao tác của nhân viên, bảo
quản trong quá trình sản xuất, đặt máy móc thiết bị và nguyên vật liệu một cách
có trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa nguy cơ nhầm lẫn giữa các sản phẩm
hoặc các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ bỏ
sót hoặc áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất hay kiểm tra nào.
4.4.7. Ở các khu vực nguyên liệu
ban đầu, nguyên liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm tiếp
xúc với môi trường, bề mặt phía trong (tường, sàn nhà, trần nhà) phải nhẵn và
không được có các vết nứt hay mối nối hở, không giữ lại hay sinh ra bụi. Sàn và
tường nhà khu vực pha chế phải làm bằng vật liệu không thấm nước và rửa được. Tiếp
giáp giữa tường và sàn nhà trong khu vực sản xuất phải dễ dàng làm vệ sinh. Phải
tránh tạo thành các khe kẽ khó làm vệ sinh và khử trùng.
4.4.8. Các hoạt động liên quan
khác có thế được bố trí riêng biệt tại các tòa nhà hoặc bố trí cùng tòa nhà với
sự ngăn cách phù hợp nhưng phải đảm bảo:
a) Phòng thay đồ phải được nối
trực tiếp nhưng cách biệt với khu vực sản xuất;
b) Không bố trí nhà vệ sinh,
phòng nghỉ ngơi và giải lao trong khu vực sản xuất;
c) Phòng kiểm tra chất lượng bố
trí phải riêng biệt với khu vực sản xuất.
Việc kiểm soát trong quá trình
được phép thực hiện trong khu vực sản xuất nhưng không được ảnh hưởng hoặc gây
nguy cơ cho quá trình sản xuất;
d) Bộ phận bảo trì nên ở xa khu
vực sản xuất. Trang thiết bị hay dụng cụ bảo trì để trong khu vực sản xuất phải
được giữ trong phòng hay tủ có khóa để sử dụng cho việc này.
4.4.9. Nhà xưởng phải kín, có hệ
thống cung cấp khí với cấp lọc tương đương ISO 9 (lọc cuối phải đạt từ G4-F8)
tùy theo yêu cầu của từng loại sản phẩm và quy trình bào chế. Cụ thể đối với
các công đoạn:
a) Công đoạn rửa, cắt dược liệu:
nhà xưởng kín (lọc tối thiểu phải là G4), phải có sẵn thiết bị hút bụi tại khu
vực dành cho các hoạt động lựa chọn, cắt thái và nghiền thuốc thô.
b) Công đoạn chế biến như hấp
hơi, rang và nung thuốc thô cấp lọc phải thích hợp với khả năng sản xuất và phải
được trang bị các thiết bị để thông gió, hút hơi ẩm, hút bụi và làm mát và phải
kín.
c) Nhà xưởng dùng cho chiết xuất
và cô đặc thuốc hoặc thuốc chín phải trang bị các thiết bị phòng tránh nhiễm bẩn,
nhiễm vi sinh và nhiễm chéo.
d) Nhà xưởng cho các hoạt động
cấp phát, nghiền, trộn và rây các thuốc thô đã làm sạch, cao khô trực tiếp dùng
để bào chế thuốc thì phải là khu vực kín, có lọc. Cấp sạch môi trường khu vực xử
lý cuối cùng của bán thành phẩm (cao, cốm, bột) sẽ đưa vào công đoạn bào chế sản
phẩm tiếp theo phải đảm bảo đáp ứng theo môi trường cấp sạch của công đoạn kế
tiếp.
4.5. Khu vực cân và cấp phát
4.5.1. Việc cân dược liệu có thể
được thực hiện ở phòng riêng hoặc khu vực riêng được bố trí trong kho dược liệu.
4.5.2. Việc cân nguyên liệu ban
đầu khác phải thực hiện ở khu cân riêng biệt được thiết kế cho mục đích cân và
có cấp sạch phù hợp. Khu vực cân có thể nằm trong khu vực bảo quản nhưng nên thực
hiện trong khu vực sản xuất. Nguyên liệu sau khi cân chia lô, phân mẻ phải bảo
quản với các giá kệ, đồ chứa và biện pháp quản lý phù hợp.
4.5.3. Trước khi tiến hành cân,
cấp phát phải tiến hành kiểm tra điều kiện môi trường về vệ sinh, nhiệt độ, độ ẩm
để đảm bảo khu vực cân, cấp phát được vệ sinh sạch sẽ và việc cân, cấp phát được
thực hiện chính xác. Nhân viên thực hiện phải mang trang phục thích hợp.
Phải có những biện pháp để
tránh nhiễm chéo, lẫn lộn trong khi cân. Phải xây dựng quy trình kiểm tra quản
lý việc cấp phát dược liệu, nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian và bán
thành phẩm.
4.6. Khu vực kiểm tra, kiểm
soát chất lượng
4.6.1. Khu vực kiểm tra, kiểm
soát chất lượng thuốc phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Phòng kiểm tra
chất lượng phải được thiết kế phù hợp để tránh sự lẫn lộn, nhiễm chéo, và đủ để
bảo quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc thử và hồ sơ kiểm soát, kiểm nghiệm.
4.6.2. Khu vực tiến hành phép
thử sinh học, vi sinh (nếu có) phải cách biệt nhau và phải có riêng thiết bị xử
lý không khí và các thiết bị khác.
Chương V
THIẾT BỊ VÀ HỆ THỐNG PHỤ TRỢ
5.1. Thiết bị
5.1.1. Nhà máy sản xuất phải được
trang bị đủ các thiết bị cần thiết phù hợp cho việc sản xuất các mặt hàng thuốc
được phép sản xuất tại cơ sở.
5.1.2. Các thiết bị sản xuất phải
được thiết kế, lựa chọn, chế tạo, bố trí lắp đặt và bảo dưỡng thích hợp đảm bảo
thuận lợi, an toàn khi vận hành, dễ làm vệ sinh và bảo dưỡng; đảm bảo tránh được
sự nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, tránh được các tác động bất lợi ảnh hưởng đến
chất lượng sản phẩm, cụ thể:
- Phải phù hợp với mục đích sử
dụng (các thùng, dụng cụ và đường ống nên làm bằng thép không rỉ);
- Dễ dàng tháo lắp để vệ sinh
và kiểm tra hoặc chứng minh việc vệ sinh được thực hiện thường xuyên theo quy
trình;
- Làm giảm tối đa nhiễm bẩn,
nguy cơ nhầm lẫn hay bỏ sót các bước trong quá trình sản xuất;
- Lắp đặt có khoảng cách thích
hợp với các thiết bị khác để tránh việc lộn xộn, nhiễm chéo và đảm bảo các thao
tác trong quá trình sản xuất.
- Thiết bị sản xuất phải không
có bất kỳ nguy cơ nào đối với chất lượng sản phẩm. Các bộ phận của thiết bị sản
xuất tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, sinh ra hay hấp thu các chất
ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Hệ thống đường ống cố định
(và van) phải được xác định rõ ràng cũng như chỉ rõ dung dịch bên trong.
- Nên sử dụng các thiết bị kín,
trường hợp phải dùng các máy móc thiết bị hở, hoặc khi mở máy móc thiết bị, phải
thận trọng hạn chế tối đa tạp nhiễm.
- Các thiết bị, vật liệu lọc sử
dụng trong quá trình sản xuất phải phù hợp với dung môi chiết, để tránh việc giải
phóng hay hấp thụ các chất không mong muốn có thể ảnh hưởng đến sản phẩm.
Thiết bị sấy, rửa và làm vệ
sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn gây tạp nhiễm.
5.1.3. Cân và các thiết bị đo
lường sử dụng trong hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có khoảng đo
và độ chính xác phù hợp, được hiệu chuẩn theo quy định, kiểm tra và ghi chép định
kỳ, thường xuyên, được bảo trì hợp lý.
Việc hiệu chuẩn, kiểm tra và bảo
trì phải được tiến hành đầy đủ và kết quả phải được ghi chép và lưu giữ.
5.1.4. Phải có các quy trình hướng
dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ và đảm bảo các quy trình này được
tuân thủ đầy đủ.
5.1.5. Máy móc và trang thiết bị
hỏng, không sử dụng phải được chuyển ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất
lượng. Nếu không chuyển ra ngoài được, phải đánh dấu hoặc dán nhãn ghi rõ là đã
hỏng, đề phòng vô ý sử dụng.
5.2. Hệ thống phụ trợ
5.2.1. Hệ thống xử lý không khí
- Phải có hệ thống xử lý không
khí tách riêng cho các khu vực sản xuất, kiểm nghiệm - khu vực kiểm nghiệm vi
sinh. Hệ thống xử lý không khí với các cấp lọc phù hợp với yêu cầu của hoạt động
(sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản) và phù hợp với từng công đoạn và từng
loại sản phẩm.
- Hệ thống xử lý không khí phải
có đáp ứng công suất và phải được đánh giá thẩm định trước khi đưa vào sử dụng
cũng như định kỳ giám sát, theo dõi và phải lưu hồ sơ.
- Phải định kỳ bảo trì, bảo dưỡng
hệ thống xử lý không khí, việc bảo trì, bảo dưỡng phải được ghi lại
5.2.2. Hệ thống xử lý nước
a) Tuỳ vào yêu cầu của từng dạng
bào chế thuốc, nguồn nước dùng cho mục đích sản xuất phải đạt tiêu chuẩn tối
thiểu nước sinh hoạt hoặc phải đáp ứng các tiêu chuẩn nước dùng phù hợp với yêu
cầu của từng dạng bào chế thuốc;
b) Hệ thống xử lý nước phải được
thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo sản xuất nước đạt chất lượng yêu cầu
và theo đúng công suất thiết kế. Nước phải được sản xuất, bảo quản và phân phối
sao cho tránh sự phát triển của vi khuẩn.
c) Các nguồn nước, thiết bị xử
lý nước phải được theo dõi thường xuyên về ô nhiễm hóa học, vi sinh... Kết quả
theo dõi và mọi hoạt động sửa chữa phải được ghi lại. Hệ thống xử lý nước phải
được đánh giá, thẩm định trước khi sử dụng, hồ sơ thẩm định, đánh giá phải được
lưu lại. Phải định kỳ lấy mẫu, kiểm tra chất lượng nước nguồn, nước phục vụ
trong quá trình sản xuất.
d) Hệ thống xử lý nước, các đường
ống cung cấp nước phải định kỳ làm vệ sinh, bảo dưỡng theo đúng quy trình đã được
phê duyệt. Việc vệ sinh, bảo dưỡng phải được ghi lại.
5.2.3. Hệ thống xử lý nước thải,
khí thải và chất thải
a) Cơ sở phải có biện pháp xử
lý nước thải, khí thải và xử lý các chất phế thải, phế liệu thích hợp trong quá
trình sản xuất, đảm bảo an toàn và vệ sinh và đáp ứng các quy định về vệ sinh
môi trường;
b) Khuyến khích cơ sở đầu tư
xây dựng hệ thống xử lý chất phế thải, phế liệu phù hợp với quy mô sản xuất tại
cơ sở, đảm bảo an toàn và vệ sinh.
5.2.4. Hệ thống phòng cháy, chữa
cháy
Cơ sở phải trang bị đủ dụng cụ,
thiết bị phòng cháy, chữa cháy và có phương án phòng cháy, chữa cháy được cơ
quan phòng cháy chữa cháy phê duyệt.
Chương VI
VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ SINH
6.1. Quy định chung
6.1.1. Cơ sở phải thực hiện các
nguyên tắc đảm bảo vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân trong suốt quá trình sản
xuất thuốc, bao gồm việc vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh cá nhân, vệ sinh máy, thiết
bị và dụng cụ, nguyên liệu bao gói, bao bì.
6.1.2. Cơ sở phải xây dựng và
ban hành các tiêu chuẩn cho việc kiểm tra vệ sinh trong sản xuất; Tiêu chuẩn về
trang phục làm việc; Cách thức kiểm tra điều kiện sức khoẻ của nhân viên; Cách
thức rửa tay và sát trùng.
6.2. Vệ sinh cá nhân
6.2.1. Cơ sở phải có biện pháp
đảm bảo các nhân viên tuân thủ các quy định về vệ sinh cá nhân phù hợp với các
yêu cầu sản xuất và tính chất của dạng bào chế thuốc.
6.2.2. Nhân viên phải được
trang bị các dụng cụ bảo hộ lao động thích hợp như găng tay, mũ và quần áo bảo
hộ lao động, khẩu trang, giày, dép phù hợp cho từng công đoạn sản xuất, chế biến.
Phải có biện pháp bảo vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với các chất độc hại,
các dược liệu có khả năng gây dị ứng.
6.2.3. Không được phép hút thuốc,
ăn uống, để cây tươi, thực phẩm, đồ uống thuốc chữa bệnh và các đồ dùng cá nhân
trong khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng và khu vực bảo quản, hoặc
trong các khu vực khác có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng sản phẩm.
Khu vực vệ sinh cá nhân và giải lao phải tách biệt khỏi các khu vực sản xuất hoặc
kiểm nghiệm thuốc. Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa vệ sinh phải có tủ
đựng đồ dùng cá nhân và phù hợp với số người sử dụng.
6.2.4. Trang phục bẩn phải được
để trong đồ đựng kín đến khi được giặt đúng cách. Phải có biện pháp làm sạch bảo
hộ lao động sử dụng cho nhân viên làm việc ở bộ phận sản xuất.
6.2.5. Khách thăm quan hoặc
nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên đưa vào khu vực sản xuất và
khu vực kiểm tra chất lượng. Nếu không thể tránh, phải hướng dẫn cụ thể việc vệ
sinh cá nhân và quần áo bảo hộ theo quy định và phải giám sát họ chặt chẽ.
6.3. Vệ sinh nhà xưởng
6.3.1. Cơ sở phải xây dựng quy
trình và phương pháp vệ sinh nhà xưởng và thiết bị phù hợp với yêu cầu của từng
dạng bào chế thuốc.
6.3.2. Các tình trạng liên quan
đến nhà máy, thiết bị, con người mà có thể ảnh hưởng bất lợi đến sản phẩm đều
phải được báo cáo với người quản lý trực tiếp.
6.3.3. Phải có biện pháp xử lý
thường xuyên chất thải từ bộ phận sản xuất để đảm bảo vệ sinh cho khu vực này,
tối thiểu 01 ngày 01 lần. Chất thải phải được tập trung vào các thùng thích hợp
để chuyển đến các điểm thu gom đều đặn và thường xuyên, thùng đựng chất thải phải
được đánh dấu rõ ràng. Không được phép tích trữ các nguyên liệu thải loại trong
khu sản xuất.
6.3.4. Thuốc cổ truyền diệt chuột,
chất diệt côn trùng, chất chống nấm và vật liệu làm vệ sinh phải không được làm
nhiễm bẩn các trang thiết bị, nguyên vật liệu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm
trung gian và thành phẩm.
6.4. Vệ sinh thiết bị
6.4.1. Phải có các quy trình
thao tác chuẩn hướng dẫn việc sản xuất, vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ
sản xuất, trong đó chỉ rõ: việc phân công trách nhiệm làm vệ sinh; lịch trình
xác định việc vệ sinh, bảo dưỡng thiết bị; phương pháp tiến hành; các thiết bị
và nguyên vật liệu được sử dụng; hướng dẫn việc bảo quản các thiết bị đã được vệ
sinh sạch khỏi bị nhiễm bẩn; kiểm soát tình trạng vệ sinh thiết bị trước khi sử
dụng. Các quy trình này phải được tuân thủ đầy đủ.
6.4.2. Các thiết bị và dụng cụ
phải được làm sạch cả bên trong và bên ngoài sau khi sử dụng theo các quy trình
đã phê duyệt. Thiết bị và dụng cụ sạch phải được bảo quản sạch sẽ và phải kiểm
tra độ sạch trước khi sử dụng. Phải có hồ sơ ghi lại việc thực hiện vệ sinh, kiểm
tra sau khi vệ sinh và trước khi sử dụng.
6.4.3. Phải bố trí khu vực để
làm vệ sinh và lưu trữ các thiết bị, dụng cụ vệ sinh.
6.4.4. Phải xây dựng và phê duyệt
các quy trình vệ sinh và khử trùng thiết bị, dụng cụ, các đồ đựng sử dụng trong
việc sản xuất. Tối thiểu quy trình phải bao gồm các thông tin: Người chịu trách
nhiệm, thời gian, lịch trình, phương pháp thực hiện, trang thiết bị và vật liệu
sử dụng để làm vệ sinh; Phương pháp tháo dỡ hay lắp lại thiết bị; Việc xác định
loại bỏ lô sản xuất trước; Việc bảo vệ các trang thiết bị và dụng cụ sạch tránh
nhiễm bẩn trước khi sử dụng.
6.4.5. Nên sử dụng phương pháp
làm sạch ướt hoặc làm sạch bằng chân không. Hạn chế phương pháp sử dụng máy nén
khí, các vật liệu từ sợi và bàn chải để tránh nguy cơ nhiễm bẩn sản phẩm.
6.4.6. Hồ sơ về việc vệ sinh,
và việc kiểm tra trước khi sử dụng phải được duy trì.
Chương VII
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
7.1. Nguyên liệu ban đầu
7.1.1. Nguyên liệu ban đầu phải
được cung cấp bởi các nhà cung cấp đã được đánh giá và phê duyệt (nhà cung cấp
có thể là nhà phân phối hoặc nhà sản xuất). Việc mua nguyên liệu phải có sự
tham gia của những nhân viên có kinh nghiệm.
7.1.2. Tất cả các nguyên liệu
ban đầu hoặc nguyên liệu thô được sử dụng trong quá trình sản xuất phải có tiêu
chuẩn chất lượng và phải được kiểm tra, kiểm nghiệm đạt chất lượng.
7.1.3. Tiêu chuẩn nguyên liệu
ban đầu do nhà sản xuất thuốc cổ truyền xây dựng phải phù hợp với tiêu chuẩn của
nhà sản xuất nguyên liệu, trong đó các khía cạnh quan trọng trong sản xuất và
kiểm tra chất lượng nguyên liệu như yêu cầu về quản lý, dán nhãn, và đóng gói,
cũng như quy trình khiếu nại và loại bỏ phải được thống nhất.
7.1.4. Việc xử lý nguyên liệu
và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp
phát, chế biến, đóng gói và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy
trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại.
7.1.5. Với mỗi đợt nhận hàng,
phải được kiểm tra bao bì, niêm phong của từng thùng hàng và sự tương ứng giữa
đơn đặt hàng, phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp. Nếu đợt nhận hàng bao gồm
nhiều lô khác nhau, mỗi lô phải được tách riêng để lấy mẫu, kiểm nghiệm và xuất
cho sử dụng.
7.1.6. Nguyên liệu ban đầu
trong các khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp. Nhãn ít nhất phải có những
thông tin sau: tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần áp dụng; số lô do nhà cung cấp
quy định, và số kiểm soát hoặc số lô của nhà sản xuất, nếu có, đều phải được ghi
vào hồ sơ để đảm bảo truy lại nguồn gốc; tình trạng của nguyên liệu đựng bên
trong (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất, bị loại, bị trả lại, bị
thu hồi); ngày hết hạn hoặc ngày phải tiến hành kiểm nghiệm lại.
7.1.7. Nếu các thành phần/nguyên
liệu được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với
nhãn có nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận hoặc
mã số kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
7.1.8. Các hoạt động xuất/xuất
bổ sung phải được giám sát đầy đủ, từng thành phần/nguyên liệu phải được kiểm
tra bởi người thứ hai để đảm bảo thành phần/nguyên liệu đã được cho phép xuất
kho để sử dụng bởi bộ phận kiểm tra chất lượng, khối lượng đúng theo lệnh xuất
kho và các thùng đựng được xác định đúng.
7.1.9. Phải có biện pháp để
phân biệt rõ các thùng nguyên liệu đã được lấy mẫu. Phải có các thông tin sau
đây đối với mỗi mẫu được lấy: tên của người lấy mẫu, số lượng mẫu lấy được, đồ
đựng mẫu, ngày lấy mẫu.
7.1.10. Nguyên liệu ban đầu phải
được biệt trữ cho tới khi được chấp nhận và cho phép sử dụng. Chỉ sử dụng những
nguyên liệu ban đầu đã được duyệt xuất của bộ phận quản lý chất lượng và đang
trong thời hạn sử dụng. Việc cấp phát nguyên liệu ban đầu phải được thực hiện bởi
người được giao nhiệm vụ, theo một quy trình bằng văn bản để đảm bảo đúng loại
nguyên liệu được cân hoặc đo lường chính xác vào các thùng đựng sạch có dán
nhãn đúng.
7.1.11. Mỗi loại vật liệu được
cấp phát và khối lượng hoặc thể tích của nó phải được kiểm tra một cách độc lập
và phải được ghi lại.
7.1.12. Nguyên liệu cấp phát để
sản xuất mỗi lô thành phẩm phải được để với nhau và dán nhãn rõ ràng để dễ nhận
biết điều đó.
7.1.13. Phải lập hồ sơ ghi chép
việc nhập, xuất kho, tình trạng tồn kho của nguyên liệu, bán thành phẩm và phải
xây dựng, thực hiện chương trình quay vòng tồn kho theo nguyên tắc hết hạn trước
- xuất trước (FEFO) và nhập trước - xuất trước (FIFO).
7.1.14. Nguyên liệu bị loại bỏ
phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và bảo quản riêng trong khu vực hạn
chế ra vào. Các nguyên liệu bị loại bỏ phải được bảo quản an toàn và tách biệt
khỏi các nguyên liệu được chấp nhận.
7.2. Dược liệu
7.2.1. Dược liệu phải đảm bảo
chất lượng và có nguồn gốc rõ ràng theo quy định về chất lượng dược liệu, thuốc
cổ truyền của Bộ Y tế. Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền thành phẩm phải lưu hồ sơ
đầy đủ thông tin về chất lượng và nguồn gốc của dược liệu theo quy định.
7.2.2. Dược liệu phải được kiểm
tra chất lượng, đạt tiêu chuẩn chất lượng và phù hợp với các quy định có liên
quan của pháp luật mới được đưa vào sản xuất, pha chế và lưu hành.
7.2.3. Kiểm tra chất lượng dược
liệu, nguyên liệu:
- Tất cả các dược liệu đều phải
được kiểm soát chặt chẽ về chất lượng ngay từ khi nhập kho. Việc kiểm soát phải
được thực hiện theo từng đơn vị bao gói dược liệu, tại các vị trí khác nhau của
bao gói bởi người có trình độ và có kinh nghiệm phù hợp về dược liệu, thuốc cổ
truyền.
- Phải có sẵn các mẫu dược liệu
đối chiếu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh: kiểm tra bằng cảm quan, bằng
kính hiển vi, và bằng các phương pháp hoá học khác nhau. Việc lấy mẫu dược liệu,
sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải được thực hiện theo các
quy trình đã được cơ sở phê duyệt và phải do các cá nhân có chuyên môn và kinh
nghiệm về dược liệu thực hiện.
- Phải có hồ sơ ghi chép, để chứng
minh rằng tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm cần thiết đều
đã thực sự được thực hiện theo quy trình, và bất kỳ sai lệch nào so với quy
trình đều đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ.
- Phải ghi lại kết quả kiểm tra
và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các dược liệu, nguyên liệu, sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Phải lưu giữ đủ lượng mẫu lưu của dược
liệu, nguyên liệu, bán thành phẩm và thành phẩm cho từng lô sản xuất.
7.2.4. Sơ chế:
- Dược liệu phải được kiểm tra
và phân loại trước khi sơ chế. Công tác kiểm tra bao gồm: Kiểm tra bằng cảm
quan để xem có bị lẫn loại dược liệu khác hoặc những bộ phận không sử dụng, loại
tạp chất; đánh giá cảm quan (hình dạng, kích cỡ, màu sắc, mùi, vị, mức độ hư hỏng,
tỷ lệ vụn nát...).
- Phải có quy trình sơ chế, xử
lý dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý sao cho việc xử lý không làm ảnh
hưởng đến chất lượng dược liệu.
- Tuỳ theo yêu cầu từng loại dược
liệu khác nhau mà áp dụng các phương pháp sơ chế, làm khô thích hợp theo các
cách như: làm khô dược liệu bằng cách phơi âm can (hong trong gió ở chỗ trống
và râm, tránh nắng); rải lớp mỏng trên khung phơi, trong phòng hay nhà có lưới
chắn; phơi nắng trực tiếp nếu thích hợp; sấy trong lò/phòng hoặc máy sấy; sấy bằng
lửa gián tiếp; nướng; đông khô; sấy bằng lò vi sóng hoặc thiết bị sấy hồng ngoại.
Phải khống chế nhiệt độ và độ ẩm khi có thể được để tránh làm hỏng hoặc biến đổi
các thành phần có hoạt tính sinh học.
- Nếu sấy khô trong nhà thì phải
xác định thời gian, nhiệt độ sấy, độ ẩm và các điều kiện khác căn cứ theo từng
bộ phận dùng (như lá, rễ, thân, vỏ hoa...) và các hợp phần thiên nhiên dễ bay
hơi như tinh dầu. Nếu có thể, nên giới hạn nguồn nhiệt dùng để sấy khô trực tiếp
(dùng lửa), và giữ nhiệt độ dưới 60°C. Nếu dùng những nguồn lửa khác thì phải
tránh việc các nhiên liệu và khói tiếp xúc với dược liệu.
- Phải xây dựng các biện pháp
loại bỏ các dược liệu sau khi chế biến nếu không đạt tiêu chuẩn chất lượng.
7.2.5. Bảo quản dược liệu
- Phải theo dõi và ghi chép đầy
đủ điều kiện bảo quản;
- Phải xây dựng và áp dụng hệ
thống nhãn theo dõi tình trạng dược liệu, nguyên liệu, bán thành phẩm và thành
phẩm trong đó có các loại nhãn khác nhau dành cho biệt trữ, chấp nhận và loại bỏ
với các thông tin cần thiết như: tên nguyên liệu, số lô, số kiểm nghiệm, ngày
xuất/loại bỏ hoặc ngày thử nghiệm lại/ngày hết hạn.
- Nhãn trên bao gói dược liệu
thô phải thể hiện: tên dược liệu, tên latin, bộ phận dùng, nguồn gốc/xuất xứ (địa
điểm nơi thu hái, nước xuất khẩu hoặc vùng xuất khẩu), thời điểm thu hái, ngày
nhập kho, số kiểm soát và/hoặc số hóa đơn.
- Dược liệu sau khi sơ chế phải
được đóng gói trong bao bì kín có dán nhãn với các thông tin chính như: tên cơ
sở chế biến dược liệu, tên dược liệu, bộ phận dùng, số đăng ký lưu hành (nếu
có); nguồn gốc/xuất xứ; trọng lượng đóng gói; ngày sơ chế, chế biến, đóng gói; điều
kiện bảo quản; số lô kiểm soát; hạn sử dụng; tiêu chuẩn chất lượng, độ ẩm (nếu
có).
- Phải quy định tần suất đảo
kho, hong gió, phơi khô các loại dược liệu được bảo quản trong kho.
- Việc xông để bảo quản dược liệu
chỉ được áp dụng khi không còn biện pháp nào khác và phải có quy định thời gian
cách ly trước khi xuất sử dụng.
7.3. Nguyên liệu đóng gói
7.3.1. Phải có các tiêu chuẩn của
bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với các hoạt động
tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
7.3.2. Việc mua, quản lý, kiểm
tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực hiện như đối
với nguyên liệu ban đầu.
7.3.3. Các vật liệu đóng gói,
phải được bảo quản trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp cận
trái phép và được cấp phát dưới sự giám sát chặt chẽ.
7.3.4. Các loại nhãn cắt rời
các vật liệu đã in khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các thùng riêng
đóng kín để tránh nhầm lẫn. Chỉ có người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp
phát nguyên liệu bao gói theo một quy trình bằng văn bản đã được duyệt.
7.3.5. Mỗi lần giao hàng hoặc mỗi
lô bao bì trực tiếp hoặc bao bì in sẵn phải được quản lý theo lô hoặc mã hóa bằng
ký hiệu nhận dạng riêng để truy xuất được các thông tin về lô sản phẩm.
7.3.6. Tất cả sản phẩm và
nguyên liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải được kiểm tra về
số lượng, nhận dạng, và đạt yêu cầu theo hướng dẫn đóng gói.
7.3.7. Bao bì tiếp xúc trực tiếp
hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng được phải đem huỷ và việc huỷ bỏ
này phải được lưu hồ sơ.
Chương VIII
SẢN XUẤT VÀ KIỂM SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
8.1. Quy định chung
8.1.1. Cơ sở phải đảm bảo các
thao tác sản xuất được thực hiện theo quy trình đã đăng ký trong giấy phép sản
xuất và giấy đăng lưu hành thuốc.
8.1.2. Phải bố trí số lượng
nhân viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất cả
các thao tác sản xuất. Các nhân viên phải mặc trang phục thích hợp để tiến hành
các thao tác chế biến. Việc sản xuất phải được thực hiện và giám sát bởi những
người có thẩm quyền. Chỉ những người có thẩm quyền mới được ra vào khu vực sản
xuất.
8.1.3. Các thao tác trên các sản
phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong cùng phòng
trừ khi không có nguy cơ nhầm lẫn hoặc nhiễm chéo.
8.1.4. Nguyên liệu ban đầu và
thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi nhận được hoặc sản xuất, cho đến khi
được phép sử dụng và phân phối. Việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và thành phẩm
phải được thực hiện trong điều kiện phù hợp và sắp xếp theo một cách có trật tự
để cho phép việc phân tách lô và đảo kho. Nguyên liệu ban đầu phải được kiểm
tra để đảm bảo rằng nguyên liệu được giao nhận đúng và tránh nhầm lẫn.
8.1.5. Việc xử lý nguyên vật liệu
và sản phẩm bao gồm tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp
phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy
trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại. Các sản phẩm trung gian
được mua phải được xử lý khi giao nhận như là các nguyên liệu ban đầu.
8.1.6. Việc sản xuất phải thực
hiện theo đúng quy trình hoặc hướng dẫn. Nếu có xảy ra sai lệch, thì sai lệch
đó phải được thực hiện theo quy trình đã duyệt. Sai lệch phải có sự phê duyệt bằng
văn bản của người có thẩm quyền. Phải tiến hành kiểm tra về sản lượng và đối
chiếu số lượng để đảm bảo không có sự khác biệt so với giới hạn cho phép.
8.1.7. Khi làm việc với nguyên
liệu và các sản phẩm khô, phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt để ngăn chặn sự
phát sinh và phân tán của bụi. Ở mỗi giai đoạn chế biến, sản phẩm và nguyên liệu
phải được bảo vệ khỏi nhiễm vi sinh và các tạp nhiễm khác
8.2. Sản phẩm trung gian và
bán thành phẩm
8.2.1. Phải có hệ thống biệt trữ
và xuất kho đối với bán thành phẩm và thành phẩm, bao gồm cả việc xác định rõ
ràng trạng thái của sản phẩm (biệt trữ, xuất xưởng, loại bỏ). Phải xây dựng hệ
thống và quy trình cho việc xử lý các nguyên liệu/sản phẩm trung gian/bán thành
phẩm/thành phẩm không đạt yêu cầu.
8.2.2. Các sản phẩm trung gian
và bán thành phẩm nhập kho phải được xử lý khi nhận như đối với nguyên liệu ban
đầu. Tất cả các lần xuất sản phẩm trung gian và bán thành phẩm kể cả những lần
xuất bổ sung theo yêu cầu của sản xuất phải có chứng từ đầy đủ. Không được để
các sản phẩm trung gian và bán thành phẩm tiếp xúc trực tiếp xuống mặt sàn, mặt
đất.
8.2.3. Trước khi thực hiện bất
kỳ thao tác chế biến nào, phải kiểm tra độ sạch của khu vực làm việc và máy móc
thiết bị và đảm bảo không có các nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, sản
phẩm dư, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết. Phải loại bỏ các nhãn hoặc dấu hiệu
phân biệt đã được sử dụng trước đó.
8.2.4. Tất cả nguyên vật liệu,
các thùng chứa sản phẩm trung gian và thiết bị chính được sử dụng tại mọi thời điểm
trong quá trình sản xuất phải được dán nhãn. Phải có thiết bị chứa dùng cho các
thao tác phân loại và lựa chọn thuốc cổ truyền thô đã được làm sạch. Bề mặt của
các thùng chứa phải nhẵn, phẳng và dễ vệ sinh. Nếu các thành phần/nguyên liệu
được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với nhãn có
nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận hoặc mã số
kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
8.2.5. Sản lượng cuối cùng của
từng lô sản xuất phải được ghi lại và kiểm tra đối chiếu với năng suất lý thuyết.
Trong trường hợp có sự thay đổi đáng kể, phải tiến hành điều tra nguyên nhân
trước khi xuất xưởng hoặc tiếp tục xử lý.
8.2.6. Các sản phẩm trung gian
và bán thành phẩm chờ đóng gói phải được biệt trữ để chờ kiểm tra chất lượng
trước khi tiến hành các công đoạn tiếp theo.
8.3. Quy trình sản xuất
8.3.1. Hệ thống đánh số lô, mẻ
a) Có hệ thống mô tả những chi
tiết của việc đánh số lô kể cả việc nhận diện nguyên liệu ban đầu, vật liệu bao
bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm;
b) Việc cấp số lô, mẻ phải được
ghi chép ngay và phải bao gồm các thông tin: ngày cấp số, nhận diện sản phẩm và
cỡ lô, mẻ.
8.3.2. Sản xuất
a) Phải bố trí số lượng nhân
viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất cả các
thao tác chế biến. Các nhân viên phải mặc trang phục thích hợp để tiến hành các
thao tác chế biến.
b) Môi trường và các điều kiện
sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến đều phải được
kiểm tra trước khi sử dụng. Các thiết bị cân, đo lường phải được hiệu chuẩn và
có độ chính xác phù hợp với nguyên liệu phải cân, đong.
c) Phải có quy trình sơ chế, xử
lý dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý sao cho việc xử lý không làm ảnh
hưởng đến chất lượng dược liệu.
Trong suốt thời gian chế biến,
tất cả các nguyên liệu, bao bì đựng bán thành phẩm, các máy móc thiết bị chính
xác, và nếu được cả các phòng và dây chuyền đóng gói đang được sử dụng đều phải
được dán nhãn hoặc nếu không phải có ký hiệu nhận dạng ghi tên sản phẩm hoặc
nguyên vật liệu đang được chế biến, nồng độ (nếu thích hợp), và cả số lô. Tất
các các nhãn hiệu và dấu hiệu không thích hợp đã có trước khi chế biến phải được
loại bỏ hoàn toàn.
8.3.3. Kiểm soát trong quá
trình sản xuất
a) Phải tiến hành việc kiểm
tra, kiểm soát và ghi lại tất cả các kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất
và kiểm soát môi trường theo đúng quy trình sản xuất và hồ sơ lô.
b) Môi trường và các điều kiện
sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến đều phải được
kiểm tra trước khi sử dụng.
c) Các quá trình sản xuất có khả
năng sinh bụi như: cân, đóng túi phải có biện pháp khư trú bụi và hạn chế sự
phát tán của bụi.
d) Phải thực hiện việc kiểm
tra, kiểm soát thường xuyên các thông số của sản phẩm trung gian, bán thành phẩm
ở các công đoạn trọng yếu của quá trình sản xuất: độ ẩm của cốm, khối lượng
viên, độ kín của vỉ, pH dung dịch… Việc kiểm tra, kiểm soát phải được lưu hồ
sơ. Các sản phẩm trung gian/bán thành phẩm sử dụng cho kiểm tra, kiểm soát
trong quá trình phải được hủy đúng cách.
đ) Các công đoạn sản xuất thực
hiện đối với nguyên liệu thô như sấy khô, nghiền và sàng lọc, loại bỏ các vật
liệu lạ bao gồm cả thời gian sấy, nhiệt độ sấy và các phương pháp được sử dụng
để kiểm soát tỷ lệ vụn nát hoặc kích thước hạt phải được mô tả trong hướng dẫn
sản xuất.
e) Phải kiểm tra để đảm bảo rằng
các ống dẫn và các máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ khu vực này
sang khu vực kia được tiếp nối đúng cách.
8.4. Dán nhãn, đóng gói và
phân phối
8.4.1. Phải có các biện pháp để
bảo đảm việc đóng gói được thực hiện nhanh chóng và giảm thiểu nguy cơ nhiễm
chéo hay nhầm lẫn hoặc thay thế đối với các hoạt động dán nhãn và đóng gói. Phải
có phân cách cơ học để phòng tránh sự nhầm lẫn của sản phẩm và bao bì đóng gói
khi thực hiện việc đóng gói các sản phẩm khác nhau trong khu vực đóng gói. Tên
sản phẩm và số lô phải hiển thị ở khu vực đang thực hiện công đoạn đóng gói sản
phẩm.
8.4.2. Phải có các tiêu chuẩn của
bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với các hoạt động
tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
8.4.3. Phải dọn sạch dây chuyền
trước khi thực hiện hoạt động đóng gói để đảm bảo không có bất kỳ sản phẩm, vật
liệu, tài liệu sử dụng trước đó không cần thiết cho các hoạt động hiện tại còn
sót lại trên dây chuyền.
8.4.4. Các mẫu nhãn và mẫu của
bao bì đã được in ấn phải được lưu trong hồ sơ lô. Có các khu vực biệt trữ
riêng biệt và an toàn cho các thành phẩm chờ cho phép xuất xưởng.
8.4.5. Hoạt động in (ví dụ đối
với số lô, hạn dùng) phải được thực hiện độc lập hoặc trong quá trình đóng gói
và phải được kiểm tra và ghi lại. Việc in ấn bằng tay phải được kiểm tra lại đều
đặn.
8.4.6. Các sản phẩm và vật liệu
đóng gói được sử dụng phải được kiểm tra khi giao hàng cho các bộ phận đóng gói
đảm bảo về số lượng và đúng chủng loại.
8.4.7. Các thông tin được in ấn
và dập nổi trên bao bì phải dễ dàng nhận thấy và có khả năng chống phai màu hoặc
tẩy xóa.
8.4.8. Phải kiểm soát trong quá
trình để đảm bảo người đọc mã số điện tử, đếm nhãn hoặc thiết bị tương tự đang
hoạt động một cách chính xác. Phải kiểm soát chặt chẽ đối với việc sử dụng nhãn
cắt và khi thực hiện việc in ấn bao bì ở ngoài. Việc sử dụng nhãn cuốn sẽ hạn
chế sự nhầm lẫn hơn nhãn cắt.
8.4.9. Việc kiểm soát trong quá
trình đóng gói tối thiểu phải bao gồm: hình thức của bao bì; bao bì đã sử dụng
đúng với sản phẩm; độ chính xác của việc in ấn; hoạt động chuẩn xác của dây
chuyền
8.4.10. Mẫu được lấy ra khỏi
dây chuyền đóng gói không nên trả lại. Các mẫu sản phẩm có bất thường chỉ được
đưa lại vào dây chuyền sản xuất sau khi được kiểm tra, xem xét và phê duyệt bởi
người có thẩm quyền của người có thẩm quyền.
8.4.11. Bất kỳ sự khác biệt
đáng kể hoặc bất thường trong quá trình đối chiếu sản phẩm trung gian và nguyên
liệu bao bì in ấn và số lượng đơn vị sản xuất phải được điều tra và được giải
thích một cách thích đáng trước khi xuất xưởng.
8.4.12. Phải thiết lập quy
trình hủy bỏ hoặc trả lại kho đối với các bao bì đã in sẵn hoặc đã mã hóa số
lô. Việc tiêu hủy hoặc trả lại phải được ghi lại.
8.5. Thành phẩm
8.5.1. Thành phẩm phải được quản
lý cách ly cho đến khi được xuất xưởng theo các điều kiện đã được thiết lập của
nhà sản xuất.
8.5.2. Thành phẩm và hồ sơ phải
được kiểm tra và đánh giá trước khi xuất xưởng sản phẩm.
8.5.3. Sau khi xuất xưởng,
thành phẩm phải được bảo quản ở kho theo đúng điều kiện bảo quản ghi trên nhãn.
8.6. Bảo quản và phân phối
8.6.1. Phải xây dựng các quy
trình cho việc bảo quản thành phẩm xuất xưởng. Phải có các hồ sơ cho phép xác định
nhanh tất cả các khách hàng đã mua thành phẩm của một lô/mẻ xác định trong đó
chỉ rõ thời gian xuất, số lượng, quy cách đóng gói và gửi hàng của từng lô sản
phẩm cho khách hàng.
8.6.2. Phải lưu trữ các ghi
chép về thời gian bảo quản, nhiệt độ và các điều kiện bảo quản khác trước khi
phân phối.
8.7. Sản phẩm loại bỏ, tái
chế và trả lại
8.7.1. Các sản phẩm bị loại bỏ
phải được dán nhãn và biệt trữ riêng. Chúng phải được trả lại cho nhà cung cấp
hoặc, nếu phù hợp, tái chế hoặc tiêu hủy. Việc trả lại nhà cung cấp, tái chế,
hoặc tiêu hủy nguyên vật liệu phải được sự chấp thuận bởi người có thẩm quyền
và được ghi lại.
8.7.2. Việc tái chế phải hạn chế
và chỉ được thực hiện nếu chất lượng của thành phẩm không bị ảnh hưởng và sản
phẩm tái chế vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng. Việc tái chế phải được thực hiện
theo một quy trình xác định sau khi đánh giá các rủi ro liên quan và phải được
ghi lại.
8.7.3. Phải xây dựng quy trình
kết hợp dư phẩm của lô trước vào các công đoạn sản xuất của lô sau cùng sản phẩm
dựa trên việc đánh giá các rủi ro liên quan, bao gồm cả việc ảnh hưởng hạn sử dụng
của sản phẩm. Việc phục hồi phải được ghi lại.
8.7.4. Trong trường hợp cần thiết,
nên thực hiện thêm phép thử đối với sản phẩm được tái chế hoặc có sử dụng dư phẩm
trong sản xuất.
Sản phẩm trả về từ thị trường
và đã nằm ngoài sự kiểm soát của nhà sản xuất phải được huỷ bỏ trừ khi hoàn
toàn không có nghi ngờ chất lượng. Việc xem xét để bán lại, ghi nhãn lại hoặc
tái chế ở lô tiếp theo chỉ được thực hiện sau khi đã được bộ phận Quản lý chất
lượng đánh giá theo quy trình đã xây dựng. Việc đánh giá phải bao gồm các điều
kiện bảo quản, lịch sử của sản phẩm, khoảng thời gian kể từ khi xuất xưởng.
Trong trường hợp nghi ngờ về chất lượng của sản phẩm, không được thực hiện việc
tái chế. Các hoạt động liên quan đến việc tái chế sản phẩm phải được ghi lại.
Chương IX
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
9.1. Quy định chung
9.1.1. Bộ phẩn kiểm tra chất lượng
thực hiện kiểm tra và quản lý chất lượng bao gồm các hoạt động liên quan đến việc
lấy mẫu; lưu mẫu; xây dựng tiêu chuẩn; kiểm tra, kiểm nghiệm chất lượng dược liệu,
nguyên liệu sản xuất, sản phẩm trung gian, thành phẩm; kiểm tra thiết bị, dụng
cụ, chất thử, chất đối chiếu; xây dựng hồ sơ tài liệu và quy trình xuất xưởng để
bảo đảm thực hiện các phép thử cần thiết; đóng dấu xác nhận đối với sản phẩm
không đạt chất lượng và các sản phẩm đạt chất lượng trước xuất xưởng.
9.1.2. Bộ phận kiểm tra chất lượng
thực hiện đánh giá, kiểm soát chất lượng của thuốc cổ truyền trong quá trình
lưu hành trên thị trường và phối hợp cùng các bộ phận có liên quan đánh giá
năng lực kiểm soát chất lượng của nhà cung cấp nguyên liệu, bao bì đóng gói.
9.1.3. Bộ phận kiểm tra và kiểm
nghiệm thuốc cổ truyền phải được trang bị phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở,
phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc quyền quản lý của một người có trình
độ chuyên môn và kinh nghiệm phù hợp.
9.1.4. Bộ phận kiểm tra chất lượng
phải có đủ trang thiết bị và quy trình được phê duyệt để thực hiện việc lấy mẫu,
kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao bì, sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
9.1.5. Đối với các cơ sở chưa đạt
Thực hành tốt phòng thí nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP) hoặc chưa kiểm
nghiệm được hết các chỉ tiêu chất lượng thì phải gửi mẫu và ký hợp đồng kiểm nghiệm
với cơ sở kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc đạt Thực hành tốt phòng thí
nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP) để thực hiện việc kiểm nghiệm cho
nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm
và thuốc cổ truyền đối tất cả các lô thuốc cổ truyền sản xuất tại cơ sở. Các
tài liệu chứng minh việc gửi mẫu, ký hợp đồng kiểm nghiệm; phiếu kiểm nghiệm phải
được lưu trong hồ sơ của từng lô thuốc cổ truyền xuất xưởng.
9.1.6. Cơ sở phải thực hiện việc
kiểm nghiệm từng lô thuốc cổ truyền, chỉ khi đạt chất lượng theo tiêu chuẩn đã
đăng ký mới được phép xuất xưởng. Việc đánh giá thành phẩm phải tính đến mọi yếu
tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, hồ
sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ các tiêu chuẩn của thành phẩm,
và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng.
Bộ phận kiểm tra chất lượng có
thể thực hiện các nhiệm vụ khác như: xây dựng, thẩm định và thực hiện các quy
trình kiểm tra chất lượng, bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi nhãn chính xác
cho bao bì chứa nguyên vật liệu và thuốc cổ truyền, đảm bảo việc theo dõi độ ổn
định của thuốc cổ truyền, tham gia điều tra những khiếu nại liên quan đến chất
lượng thuốc cổ truyền, và tham gia giám sát môi trường. Tất cả các hoạt động này
đều phải được thực hiện theo chức năng, nhiệm vụ được phân công bằng văn bản.
9.2. Nhân sự kiểm tra chất
lượng
Nhân sự của bộ phận kiểm tra chất
lượng phải có chuyên môn phù hợp để kiểm nghiệm thuốc cổ truyền, nguyên liệu
làm thuốc cổ truyền có dạng bào chế cổ truyền (cao, hoàn, bột, rượu thuốc, cồn
thuốc) phù hợp với phạm vi sản xuất. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải có đủ
nhân viên được đào tạo thích hợp, có chuyên môn và kinh nghiệm để hoàn thành
công việc được giao.
9.3. Trang thiết bị
9.3.1. Bộ phận hoặc Phòng kiểm
tra chất lượng phải được thiết kế phù hợp, đảm bảo đủ chỗ cho trang thiết bị dụng
cụ chuyên môn, hồ sơ tài liệu và không gian làm việc cho nhân viên. Tối thiểu
phải có tủ sấy, cân phân tích, thiết bị xác định độ ẩm, thiết bị sắc ký lớp mỏng,
thiết bị đo độ rã đối với cơ sở có sản xuất viên hoàn.
9.3.2. Phải được trang bị các
máy, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu, phân tích, hiệu chuẩn và xử
lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải phù hợp với phương pháp kiểm tra, kiểm
soát và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất lượng của đơn vị. Đối với các
chỉ tiêu chưa thực hiện được tại cơ sở, cơ sở có thể thông qua các đơn vị dịch
vụ để kiểm tra. Kết quả kiểm tra phải được lưu giữ có hệ thống để theo dõi lâu
dài.
9.4. Lấy mẫu
9.4.1. Việc lấy mẫu nguyên liệu
ban đầu (nguyên liệu thô) phải được thực hiện bởi nhân viên có kinh nghiệm
chuyên môn về dược liệu, thuốc cổ truyền. Mỗi lô dược liệu, thuốc cổ truyền phải
có tài liệu lưu trữ riêng.
9.4.2. Việc lấy phải được thực
hiện theo quy trình đã được phê duyệt và phải mô tả cụ thể về phương pháp lấy mẫu;
các thiết bị được sử dụng; số lượng mẫu được lấy; hướng dẫn về việc phân chia mẫu;
loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu; nhận dạng các thùng nguyên liệu đã lấy mẫu;
điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm sạch và bảo quản các thiết bị lấy mẫu.
9.4.3. Việc lấy mẫu phải được
thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác ảnh hưởng
đến chất lượng và theo phương pháp lấy mẫu quy định tại Thông tư số
30/2025/TT-BYT ngày 01/7/2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế quy định hướng dẫn áp dụng
tiêu chuẩn chất lượng, kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc và thu hồi, xử
lý thuốc vi phạm. Khi lấy mẫu phải có biện pháp để tránh gây tạp nhiễm hay nhầm
lẫn cho nguyên vật liệu được lấy mẫu và cho những nguyên vật liệu khác. Tất cả
dụng cụ lấy mẫu có tiếp xúc với nguyên vật liệu phải sạch. Những thùng hàng được
lấy mẫu phải được đánh dấu và niêm phong lại cẩn thận sau khi lấy mẫu.
9.4.4. Mỗi bao bì đựng mẫu phải
có nhãn ghi rõ các nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số của thùng được lấy,
số mẫu lấy, chữ ký của người lấy mẫu.
9.4.5. Mẫu lưu phải đại diện
cho lô nguyên liệu hoặc thành phẩm được lấy, các mẫu khác cũng có thể được lấy
để theo dõi phần quan trọng nhất của một quá trình (như thời điểm bắt đầu hoặc
kết thúc của một quá trình).
Mẫu lưu thành phẩm phải được giữ
trong bao bì đóng gói cuối cùng và được lưu trữ theo các điều kiện khuyến cáo
cho đến một năm sau ngày hết hạn.
9.5. Hồ sơ, tài liệu
9.5.1. Bộ phận kiểm tra chất lượng
phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, các phiếu kiểm nghiệm, phiếu
phân tích.
Sổ tay kiểm nghiệm viên ghi lại
các kết quả, các tính toán, số liệu và nhận xét có liên quan đến việc phân tích
một mẫu. Sổ phải được đánh số trang và không được dùng bút chì để ghi chép,
không được tẩy xoá, viết đè.
9.5.2. Hồ sơ phân tích, kiểm
nghiệm phải có đầy đủ những thông tin về mẫu, phương pháp thử, kết quả phân
tích, kiểm nghiệm và phải được in sẵn với các thông tin tối thiểu như sau: Tên
mẫu, nguồn gốc/nơi sản xuất, mã tham khảo nếu có; Số lô, hạn dùng, yêu cầu phân
tích (số, ngày tháng và nội dung); Ngày nhận mẫu, người nhận mẫu; Tiêu chuẩn và
phương pháp kiểm nghiệm; Tình trạng mẫu khi nhận và trước khi phân tích; Kết quả
phân tích, kiểm nghiệm (kể cả các phép tính toán); Hồ sơ phân tích phải được
lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm cùng với các kết quả phân tích. Phiếu phân tích, Phiếu
kiểm nghiệm phải có chữ ký của kiểm nghiệm viên và người giám sát.
9.5.3. Phải cập nhật và lưu giữ
tất cả các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm, gồm có: Dược
điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ sung và bản hiệu
đính; Các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển, đối với những thuốc
được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản xuất. Các phương pháp kiểm
nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm nghiên cứu, ban hành.
9.5.4. Theo dõi độ ổn định
Cơ sở phải xây dựng quy trình
và lập hồ sơ theo dõi độ ổn định của các thuốc do mình sản xuất. Các hồ sơ theo
dõi độ ổn định của thuốc cổ truyền phải được lưu giữ.
Chương X
HỒ SƠ TÀI LIỆU
10.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thiết lập hệ thống hồ
sơ tài liệu bao gồm sổ tay chất lượng, các tiêu chuẩn, quy trình và quy định
phù hợp cho tất cả các hoạt động tại cơ sở.
10.2. Yêu cầu chung
10.2.1. Hồ sơ tài liệu phải được
thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ tài liệu
phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và giấy phép lưu
hành sản phẩm.
10.2.2. Hồ sơ tài liệu phải được
người có thẩm quyền phù hợp phê duyệt, ký và ghi ngày tháng. Không được thay đổi
hồ sơ tài liệu khi chưa được phép.
10.2.3. Hồ sơ tài liệu phải có
nội dung rõ ràng, có đầy đủ các thông tin cần thiết, nhưng không thừa các dữ liệu,
tiêu đề, bản chất và mục đích của tài liệu phải được đề cập. Phải trình bày một
cách có trật tự và để dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải rõ ràng và dễ đọc.
Tài liệu làm việc được sao chụp từ tài liệu gốc phải không được có sai sót
trong quá trình sao chụp.
10.2.4. Phải thường xuyên rà
soát và cập nhật hồ sơ tài liệu và bất kỳ sự sửa đổi nào cũng phải có sự ủy quyền
chính thức. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, phải có cách thức ngăn ngừa việc
vô ý sử dụng những phiên bản cũ đã được thay thế. Những tài liệu thay thế phải
được lưu lại trong một khoảng thời gian phù hợp.
10.2.5. Những hồ sơ tài liệu
đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không tẩy
xoá được. Phải có đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó.
10.2.6. Bất kỳ sự sửa đổi nào về
dữ liệu trong hồ sơ phải được ký và ghi rõ ngày thay đổi; sự thay đổi phải cho
phép đọc được các thông tin ban đầu (không ghi đè). Khi phải ghi lại lý do của
việc thay đổi.
10.2.7. Các hồ sơ phải được lập
hoặc hoàn thành ngay thời điểm hành động được thực hiện và sao cho tất cả các
hoạt động liên quan đến việc sản xuất sản phẩm phải đầy đủ để cho phép việc điều
tra, truy tìm nguồn gốc các sản phẩm bị lỗi.
10.2.8. Hồ sơ sản xuất và các mẫu
lưu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm phải được lưu giữ ít nhất 1 năm sau
ngày hết hạn, đối với dược liệu phải đánh giá chất lượng và độ ổn định của dược
liệu để đưa ra thời hạn lưu phù hợp và không dưới 1 năm.
10.2.9. Hồ sơ sản xuất các bán
thành phẩm được sử dụng chung cho nhiều sản phẩm phải chỉ rõ đường dẫn để xem
xét hồ sơ gốc khi cần thiết.
10.3. Nhãn
10.3.1. Nhãn dùng cho bao bì,
thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và phải theo mẫu chung thống
nhất của cơ sở và phù hợp với quy định. Bên cạnh chữ viết trên nhãn, có thể sử
dụng màu sắc để chỉ tình trạng của nguyên liệu, máy móc, thiết bị (ví dụ đang
biệt trữ, đã được chấp nhận, bị loại hoặc sạch).
10.3.2. Tất cả thuốc cổ truyền
thành phẩm đều phải được nhận dạng và dán nhãn theo quy định hiện hành về ghi
nhãn thuốc cổ truyền.
10.3.3. Đối với chất chuẩn,
nhãn và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày sản xuất,
ngày hết hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm soát nếu
có.
10.4. Hồ sơ về tiêu chuẩn chất
lượng
10.4.1. Các nguyên liệu ban đầu,
sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm phải có đầy đủ tiêu chuẩn và
phương pháp phân tích, kiểm nghiệm. Các nguyên liệu ban đầu phải có tiêu chuẩn
phù hợp với các Dược điển, tiêu chuẩn cơ sở và các quy định về chất lượng, vệ
sinh theo quy định của Bộ Y tế. Bất kỳ hồ sơ tài liệu nào liên quan đến hồ sơ
lô sản xuất phải được lưu giữ ít nhất 1 năm sau khi sản phẩm hết hạn.
10.4.2. Tiêu chuẩn chất lượng
phải được phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng phê duyệt và phải có các thông
tin: Tên và mã số nội bộ, mô tả cảm quan, Tài liệu tham khảo, các yêu cầu về định
tính, định lượng và giới hạn. Tiêu chuẩn có thể có thêm các thông tin khác như:
nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên vật liệu, mẫu bao bì có in ấn, hướng
dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện, điều kiện
bảo quản và các thận trọng, thời hạn bảo quản tối đa trước khi kiểm nghiệm lại,
hạn dùng.
10.4.3. Tiêu chuẩn đối với
nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
- Nguyên liệu ban đầu sử dụng
cho thuốc cổ truyền phải được sản xuất tuân theo các yêu cầu của GMP và giấy
phép lưu hành sản phẩm. Phải có đầy đủ hồ sơ về việc đánh giá nhà cung cấp
nguyên liệu ban đầu được thực hiện bởi nhà sản xuất hoặc đại diện của nhà sản
xuất. Nhà sản xuất phải đảm bảo rằng nhà cung cấp nguyên liệu ban đầu đáp ứng
các tiêu chuẩn yêu cầu.
- Bao bì tiếp xúc trực tiếp với
thuốc cổ truyền phải đạt tiêu chuẩn theo quy định và phải tương thích với
nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên liệu phải được kiểm tra về
tiêu chuẩn chất lượng, các sai hỏng và tính chính xác của các dấu hiệu nhận dạng.
- Hồ sơ tài liệu mô tả quy
trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định lượng lại mỗi
nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng.
10.4.4. Tiêu chuẩn đối với sản
phẩm trung gian và bán thành phẩm
Phải có hồ sơ về tiêu chuẩn đối
với thành phẩm và các sản phẩm trung gian (được mua/gửi đi hoặc nếu số liệu thu
được từ sản phẩm trung gian được dùng để đánh giá thành phẩm). Các tiêu chuẩn
phải tương tự như các tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm.
10.4.5. Tiêu chuẩn thành phẩm
- Tiêu chuẩn thành phẩm phải có
các thông tin chính như: Tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có; Tên thành phần/hoạt
chất; Công thức hoặc tham chiếu công thức; Mô tả dạng bào chế và đóng gói; Yêu
cầu về định tính và định lượng, giới hạn cho phép; Điều kiện bảo quản và các thận
trọng nếu có; Hạn sử dụng.
- Tiêu chuẩn thành phẩm phải có
các phép thử cho các thành phần hoạt chất có thể định tính và định lượng được
trong các phép thử kiểm tra chất lượng thành phẩm. Phải có các phép thử xác định
giới hạn cho phép của dư chất các chất được sử dụng để bảo quản, tẩy rửa (nếu
có) và các phụ liệu tham gia vào quá trình chế biến dược liệu.
- Ngoài ra, tiêu chuẩn thành phẩm
phải có các phép thử cho các chỉ tiêu liên quan khác theo từng yêu cầu của mỗi
dạng bào chế, như: Hình thức bên ngoài như màu sắc, mùi vị, kích thước và kết cấu;
Độ đồng đều khối lượng, thời gian tan rã, độ cứng (đối với thuốc cổ truyền
viên), độ trong, độ nhớt (đối với dung dịch), độ đồng nhất (đối với thuốc cổ
truyền mỡ, thuốc cổ truyền kem); Mất khối lượng do sấy khô hay hàm lượng nước;
Độ nhiễm khuẩn, v/v.
10.5. Hồ sơ sản xuất
Cơ sở phải xây dựng công thức gốc
và quy trình sản xuất được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lô sản
xuất.
10.5.1. Công thức gốc:
Công thức gốc phải có thông
tin: Tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn; Mô tả
dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô; Danh mục các nguyên liệu ban đầu được sử dụng
(tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo
thống nhất cho loại nguyên liệu đó (phải nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá
trình chế biến); Công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và
sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có;
10.5.2. Quy trình sản xuất:
- Quy trình sản xuất phải có
thông tin: Nêu địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu; Các phương pháp,
hoặc tham chiếu phương pháp, được sử dụng để chuẩn bị và vận hành các máy móc
thiết bị quan trọng, ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay đổi sản phẩm),
lắp đặt, hiệu chuẩn, khử trùng, sử dụng; Hướng dẫn chế biến chi tiết lần lượt từng
bước (ví dụ: kiểm tra nguyên liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu,
thời gian trộn, nhiệt độ); Hướng dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản
xuất và các giới hạn tương ứng; Quy định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì,
nhãn; các điều phải đặc biệt thận trọng khi sản xuất.
- Phải thiết lập các hướng dẫn
sản xuất trong đó liệt kê các thao tác khác nhau được tiến hành trên dược liệu,
như sấy khô, thái và nghiền nhỏ, cũng phải nêu nhiệt độ và thời gian cần thiết
cho quá trình sấy khô, và phương pháp được sử dụng để kiểm tra các mảnh hoặc
kích thước tiểu phân.
- Các hướng dẫn phải ghi rõ các
bước trong quá trình trộn và điều chỉnh để đạt hàm lượng các thành phần hoạt chất
dược lý và đảm bảo sự đồng nhất của lô sau khi trộn cùng quy định về việc ghi
chép các thông số trong quá trình trộn.
- Phải có hướng dẫn về sàng lọc
hoặc phương pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi tiết các
quy trình nào được sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với phương pháp
xác định mức độ của các ô nhiễm này. (ví dụ như quy trình xông sinh)
- Đối với việc sản xuất các chế
phẩm cao từ dược liệu, các hướng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc dung môi được sử
dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình chiết, và bất cứ
phương pháp cô đặc nào.
10.5.3.Hồ sơ lô sản xuất:
- Phải thiết lập hồ sơ cho mỗi
lô sản xuất, trong đó chỉ rõ: Tên, nồng độ, hàm lượng của sản phẩm; Ngày sản xuất;
Số lô, mẻ; Công thức đầy đủ của lô/mẻ;Các SOP được sử dụng và ghi chép lại từng
công đoạn đã tiến hành, tất cả các thiết bị chính được sử dụng, tất cả các mẫu,
kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, kết quả kiểm tra điều kiện môi trường,
kiểm tra thiết bị trước khi bắt đầu và trong quá trình sản xuất, đóng gói và
lưu mẫu nhãn trên bao bì cuối cùng.
- Phải lưu giữ hồ sơ chế biến
lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần liên quan trong tiêu
chuẩn gốc đã được phê duyệt. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ phải được thiết kế sao
cho tránh được những sai sót. (Nên sao chụp lại hoặc dùng các chương trình máy
tính đã được thẩm định. Nên tránh việc chép lại bằng thủ công các tài liệu đã
được duyệt).
- Đối với giai đoạn sản xuất
thành phẩm, phải có hồ sơ cho tất cả nguyên liệu được sử dụng; tất cả các quy
trình thao tác chuẩn; mỗi lô và/hoặc mỗi mẻ chế biến và phân phối; tất cả các
thiết bị, bao gồm cả việc vận hành, vệ sinh, bảo dưỡng và thẩm định; và hồ sơ
cho công tác vệ sinh, bảo dưỡng và kiểm soát môi trường của khu vực sản xuất.
- Hồ sơ lô phải được giữ tại
nơi làm việc trong quá trình pha chế. Phải theo dõi các thông tin sau vào thời điểm
tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ lô phải được người chịu trách
nhiệm pha chế ký tên chỉ rõ ngày tháng, tên sản phẩm; số lô đang sản xuất:
+ Ngày và giờ bắt đầu, ngày giờ
thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc sản xuất;
+ Tên người chịu trách nhiệm ở
mỗi công đoạn sản xuất;
+ Chữ ký tắt của nhân viên vận
hành ở mỗi bước sản xuất chính và người kiểm tra mỗi thao tác;
+ Số lô và/hoặc số kiểm soát
phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô và khối
lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
+ Bất kỳ thao tác chế biến liên
có quan nào, và những máy móc thiết bị chính được sử dụng;
+ Các kiểm tra trong quá trình
sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và kết quả;
+ Sản lượng từng công đoạn sản
xuất và những nhận xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa so với sản
lượng dự kiến;
+ Ghi chú về những sự cố đặc biệt,
nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức gốc.
- Tất cả các hồ sơ phải ghi rõ
thời gian và được ký bởi người chịu trách nhiệm tiến hành công việc, đối với
các thao tác quan trọng, phải có cả chữ ký của người giám sát và phải được giữ
tại nơi làm việc trong toàn bộ quá trình hoạt động. Hồ sơ phải được lưu giữ và
sẵn sàng cho việc thanh tra ít nhất 2 năm sau khi hết hạn dùng của lô thuốc cổ
truyền.
10.5.4.Hướng dẫn đóng gói:
Phải xây dựng công thức gốc và
quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm, cỡ lô và quy cách
đóng gói. Hướng dẫn đóng gói phải bao gồm các thông tin:
- Tên của sản phẩm;
- Dạng bào chế, hàm lượng;
- Quy cách đóng gói bao gồm số
lượng, khối lượng hoặc thể tích của sản phẩm trong bao bì ngoài cùng;
- Danh mục đầy đủ tất cả các
nguyên vật liệu bao gói cần cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số lượng, kích cỡ, dạng,
mã tham chiếu đến tiêu chuẩn của nguyên vật liệu bao gói;
- Bản sao của mẫu bao bì in ấn
trên đó thể hiện vị trí ghi số lô và hạn dùng;
- Các thận trọng trong quá
trình thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo
đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói;
- Mô tả thao tác đóng gói, bao
gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng và máy móc thiết bị sử dụng;
- Chi tiết những lần kiểm tra
trong quá trình đóng gói, bao gồm hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho phép.
10.5.5.Hồ sơ lô đóng gói:
- Hồ sơ lô đóng gói lô cho mỗi
lô hoặc một phần của lô đã chế biến phải được lưu giữ, trong đó phải ghi lại cả
việc kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi đóng gói không còn sản phẩm
đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết cho thao tác
đóng gói hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng.
- Trong quá trình thực hiện việc
đóng gói, phải ghi rõ các thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện mỗi thao
tác, ngày và tên người thực hiện và người chịu trách nhiệm:
+ Tên sản phẩm, số lô, lượng
bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến, lượng
thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
+ Ngày và giờ thực hiện thao
tác đóng gói;
+ Tên người chịu trách nhiệm tiến
hành các thao tác đóng gói;
+ Chữ ký tắt của nhân viên vận
hành ở các bước chính;
+ Các kiểm tra nhận dạng và kiểm
tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm tra trong quá
trình đóng gói;
+ Chi tiết các thao tác đóng
gói đã thực hiện, máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng, và nếu cần,
các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói, hoặc hồ sơ ghi lại việc
trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo quản;
+ Lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể
cả mẫu được duyệt để đem in, việc kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối với số
lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào;
+ Ghi chú về bất kỳ sự cố đặc
biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với hướng dẫn đóng gói, có văn bản
phê duyệt của người có thẩm quyền;
+ Số lượng và số tham khảo hay
nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng gói, đã
đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm có được để có thể đối
chiếu đầy đủ.
10.6. Quy trình và hồ sơ ghi
chép
10.6.1. Phải có các quy trình
thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại đối với mỗi thao tác đã tiến hành hoặc các kết
luận đối với:
- Việc lắp đặt và thẩm định máy
móc thiết bị;
- Các thiết bị phân tích và việc
hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
- Việc bảo dưỡng, làm vệ sinh
và khử trùng;
- Những vấn đề cá nhân, bao gồm
cả trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh;
- Việc theo dõi môi trường;
- Việc kiểm soát côn trùng;
- Khiếu nại;
- Thu hồi;
- Những trường hợp bị trả lại.
10.6.2. Phải có quy trình thao
tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao
gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn. Hồ sơ tiếp nhận phải có:
- Tên nguyên vật liệu trên phiếu
giao hàng và trên thùng hàng;
- Tên nội bộ và/hoặc mã nguyên
vật liệu nếu có;
- Ngày nhận;
- Tên nhà cung cấp, và nếu có thể,
tên nhà sản xuất;
- Số lô hoặc số tham khảo của
nhà sản xuất;
- Tổng khối lượng, và số thùng
hàng đã nhận;
- Số lô quy định sau khi nhận;
- Bất kỳ nhận xét có liên quan
nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng, v.v.)
10.6.3. Phải có các quy trình
thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban đầu,
nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp.
10.6.4. Phải có quy trình thao
tác chuẩn hướng việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền lấy mẫu. Hướng
dẫn lấy mẫu phải có:
- Phương pháp lấy mẫu và kế hoạch
lấy mẫu;
- Dụng cụ lấy mẫu;
- Các thận trọng cần chú ý để
tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật liệu;
- Lượng mẫu cần lấy;
- Hướng dẫn việc chia nhỏ mẫu
khi cần thiết;
- Loại bao bì dùng đựng mẫu và
việc dán nhãn;
- Bất kỳ thận trọng đặc biệt phải
lưu ý, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu độc hại.
10.6.5. Phải xây dựng quy trình
mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ), mục đích là để đảm bảo mỗi lô sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm đều được nhận dạng bằng một số đặc
trưng riêng. Quy trình này phải đảm bảo:
- Việc đánh số lô áp dụng cho
công đoạn chế biến và công đoạn đóng gói phải tương ứng với nhau.
- Không sử dụng trùng lặp cùng
một số lô; điều này áp dụng cho cả việc tái chế;
10.6.6. Phải có quy trình thao
tác chuẩn hướng dẫn việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, sử dụng, vệ sinh cho
mỗi loại thiết bị và dụng cụ, các quy trình này phải được để gần máy móc thiết
bị. Việc thực hiện phải được lưu hồ sơ nêu rõ ngày tháng và tên người thực hiện
những công việc đó.
Phải có quy trình duyệt xuất hoặc
loại bỏ đối với nguyên vật liệu và sản phẩm, đặc biệt đối với việc xuất thành
phẩm ra thị trường của người được uỷ quyền. Hồ sơ sổ sách về việc phân phối mỗi
lô sản phẩm phải được lưu lại theo trật tự để tạo điều kiện truy tìm khi cần
thiết.
Chương XI
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
11.1. Khiếu nại về sản phẩm
Cơ sở phải xây dựng các quy
trình bằng văn bản để xử lý tất cả các vấn đề về khiếu nại đối với sản phẩm và
chỉ định những người chịu trách nhiệm, chuyển tiếp, xem xét và đánh giá những
khiếu nại về sản phẩm do cơ sở sản xuất. Việc xử lý khiếu nại sản phẩm phải được
ghi chép bằng văn bản và lưu giữ trong khoảng thời gian theo hạn sử dụng của lô
thuốc bị khiếu nại.
11.2. Sản phẩm bị trả lại
Cơ sở phải lập hồ sơ theo dõi
và xây dựng các quy trình bằng văn bản để tiếp nhận và kiểm tra các sản phẩm bị
trả lại. Hồ sơ các sản phẩm bị trả lại được lưu trữ bao gồm các nội dung: tên
và hàm lượng của sản phẩm, dạng bào chế, số lô, lý do trả về, chất lượng của sản
phẩm trả về, ngày trả về. Các sản phẩm bị trả về phải được nhận diện rõ và bảo
quản tại khu vực cách ly.
11.3. Thu hồi sản phẩm
Cơ sở phải xây dựng các quy
trình bằng văn bản để xử lý việc thu hồi sản phẩm và quy định người có thẩm quyền
quyết định thu hồi một sản phẩm. Phải lập và lưu giữ hồ sơ và báo cáo về thu hồi
sản phẩm bao gồm cả kết quả của việc thu hồi sản phẩm và hành động phong toả. Sản
phẩm thu hồi phải được bảo quản tại nơi an toàn để tránh việc đưa sản phẩm thu
hồi vào tái lưu thông, sử dụng mà chưa tiến hành điều tra, đánh giá.
Chương XII
TỰ THANH TRA
12.1. Nguyên tắc
Tự thanh tra phải là một phần
trong hệ thống bảo đảm chất lượng nhằm phát hiện các khiếm khuyết của hệ thống
đảm bảo chất lượng và đưa ra các biện pháp khắc phục cần thiết. Cơ sở phải tiến
hành tự thanh tra để đánh giá tình trạng và mức độ đáp ứng việc tuân thủ của
nhà sản xuất theo các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP.
12.2. Quy định chung
12.2.1. Phải thành lập Ban tự
thanh tra được Lãnh đạo cơ sở phê duyệt gồm những người có năng lực để thực hiện
việc tự thanh tra. Thành viên của Ban tự thanh tra có thể là thanh tra độc lập
bên ngoài.
12.2.2. Phải xây dựng kế hoạch
tự thanh tra. Việc tự thanh tra tùy thuộc vào nhu cầu của từng cơ sở nhưng ít
nhất phải thực hiện hằng năm. Việc tự thanh tra phải được tiến hành một cách độc
lập và chi tiết.
12.2.3. Ban tự thanh tra thực
hiện việc thanh tra tất cả các hoạt động để duy trì việc tuân thủ nghiêm ngặt
và kiểm soát chặt chẽ tất cả các quy trình, quy định tại cơ sở.
12.2.4. Hồ sơ tự thanh tra phải
được lưu hồ sơ đầy đủ. Báo cáo tự thanh tra phải bao gồm các ghi nhận trong quá
trình tự thanh tra và đề xuất các biện pháp khắc phục. Phải có chương trình khắc
phục các tồn tại được phát hiện và các biện pháp thực hiện. Phải đánh giá kiểm
tra những hành động sửa chữa và phải ghi vào hồ sơ.
PHẦN II
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC CỔ TRUYỀN DƯỚI DẠNG BÀO
CHẾ HIỆN ĐẠI
Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền
dưới dạng bào chế hiện đại (bao gồm: viên nang, viên nén, thuốc cốm và các dạng
bào chế khác) thì phải triển áp dụng áp dụng các tiêu chuẩn Thực hành tốt sản
xuất thuốc cổ truyền theo các nguyên tắc sau:
Chương I
GIẢI THÍCH TỪ NGỮ
Các định nghĩa nêu ra dưới đây
áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong hướng dẫn này. Chúng có thể có các
nghĩa khác nếu được dùng trong các hoàn cảnh khác.
1.1. Lô là một lượng xác
định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm được chế biến
trong một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và có tính đồng nhất.
1.2. Lô dược liệu là một
lượng xác định dược liệu có cùng nguồn gốc, địa bàn thu hái, được thu hái, sơ
chế, chế biến theo một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình trong một khoảng
thời gian xác định và có tính đồng nhất.
1.3. Số lô sản xuất là
ký hiệu bằng số hoặc bằng chữ, hoặc kết hợp cả số và chữ nhằm nhận biết lô thuốc
và cho phép truy xét toàn bộ lai lịch của một lô thuốc duy nhất bao gồm tất cả
các công đoạn của quá trình sản xuất, kiểm tra chất lượng và phân phối lô thuốc
đó.
Chương II
HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG
2.1. Nguyên tắc
2.1.1. Cơ sở sản xuất thuốc phải
chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm và phải đảm bảo rằng sản phẩm đáp ứng mục
đích sử dụng, theo đúng quy định của giấy phép lưu hành và tránh mọi nguy cơ
cho người sử dụng khi sử dụng sản phẩm không an toàn, kém chất lượng hoặc kém
hiệu quả. Việc đạt được mục tiêu chất lượng này là trách nhiệm của Ban lãnh đạo
của doanh nghiệp, đòi hỏi sự tham gia và cam kết của nhân viên ở nhiều phòng
ban khác nhau và ở tất cả các cấp trong doanh nghiệp, kể cả các nhà cung cấp và
nhà phân phối của doanh nghiệp.
2.1.2. Quản lý chất lượng là một
khái niệm rộng bao trùm tất cả những vấn đề có ảnh hưởng chung hoặc riêng biệt
tới chất lượng một sản phẩm. Đó là toàn bộ các kế hoạch được sắp xếp nhằm đảm bảo
các sản phẩm có chất lượng đáp ứng với mục đích sử dụng của chúng.
2.1.3. Thực hành tốt sản xuất
áp dụng đối với tất cả các giai đoạn của vòng đời sản phẩm (life cycle) từ sản
xuất các sản phẩm nghiên cứu, chuyển giao công nghệ, sản xuất thương mại cho đến
khi ngừng sản xuất sản phẩm. Hệ thống chất lượng dược phẩm có thể mở rộng đến
giai đoạn phát triển sản phẩm và phải tạo thuận lợi cho việc đổi mới, cải tiến
liên tục và tăng cường sự liên kết giữa việc phát triển sản phẩm với các hoạt động
sản xuất. Tất cả các bộ phận của hệ thống chất lượng dược phẩm phải có đủ nguồn
lực, được duy trì liên tục, bao gồm cả việc được đảm bảo có đủ nhân viên có
năng lực, nhà xưởng, trang thiết bị và cơ sở vật chất phù hợp.
2.2. Hệ thống chất lượng
2.2.1. Hoạt động quản lý chất
lượng phải được xác định là một phần trong chức năng quản lý, đóng vai trò thiết
lập và thực hiện chính sách chất lượng, là dự định và định hướng tổng thể của
cơ sở đối với vấn đề chất lượng và phải được phê duyệt bởi người lãnh đạo cao
nhất của cơ sở. Những yếu tố cơ bản trong quản lý chất lượng gồm có:
a) Một cơ sở hạ tầng hay một hệ
thống chất lượng phù hợp, bao gồm cơ cấu tổ chức, các quy trình thao tác, quy
trình chế biến và nguồn lực;
b) Các hoạt động có tính hệ thống
cần thiết để đảm bảo sản phẩm sẽ đáp ứng các yêu cầu nhất định về chất lượng.
2.2.2. Hệ thống chất lượng phù
hợp cho sản xuất thuốc cổ truyền phải đảm bảo:
a) Việc sản xuất sản phẩm đạt
được thông qua quá trình thiết kế, thẩm định, lập kế hoạch, thực hiện, duy trì
và cải tiến liên tục hệ thống cho phép cung cấp ổn định các sản phẩm đạt chất
lượng theo quy định;
b) Kiến thức về sản phẩm và quá
trình phải được quản lý xuyên suốt vòng đời sản phẩm;
c) Sản phẩm phải được thiết kế
và phát triển theo cách thức nhằm đảm bảo đáp ứng được các yêu cầu của GMP và
các nguyên tắc có liên quan khác.
d) Các thao tác sản xuất, kiểm
tra chất lượng và các yêu cầu của GMP phải được mô tả rõ ràng dưới dạng văn bản
và phải được thông qua để áp dụng;
e) Trách nhiệm quản lý được nêu
rõ ràng trong các bản mô tả công việc;
f) Có các kế hoạch cho sản xuất,
cung ứng, sử dụng đúng loại nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói, lựa chọn
và đánh giá nhà cung cấp để khẳng định rằng mỗi lần cung cấp đều đúng loại
nguyên liệu từ nhà cung cấp đã được phê duyệt;
g) Tất cả các bước kiểm tra cần
thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và sản phẩm chờ đóng
gói, cũng như kiểm tra khác trong quá trình sản xuất, hiệu chuẩn và thẩm định
phải được thực hiện;
h) Thành phẩm được sản xuất và
kiểm tra đúng theo các quy trình đã xác định;
i) Sản phẩm không được bán hay
cung cấp trước khi người được uỷ quyền chứng nhận mỗi lô sản phẩm đã được sản
xuất và kiểm nghiệm theo đúng các yêu cầu nêu trong giấy phép lưu hành và các
quy định khác có liên quan đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng và xuất xưởng
lô dược phẩm;
j) Có các biện pháp để đảm bảo
việc quản lý các hoạt động thuê bên ngoài;
k) Có các biện pháp thỏa đáng để
đảm bảo sản phẩm được bảo quản, phân phối và sau đó là quản lý/xử lý sao cho chất
lượng sản phẩm được duy trì trong suốt tuổi thọ của sản phẩm;
l) Có một quy trình tự thanh
tra và/hoặc kiểm tra về chất lượng để thường xuyên đánh giá hiệu quả và tính
phù hợp của hệ thống quản lý chất lượng;
m) Sản phẩm và các quá trình phải
được theo dõi, kết quả của hoạt động theo dõi phải được xem xét trong quá trình
xuất xưởng lô, trong việc điều tra các sai lệch, cùng với việc xem xét đưa ra
các hành động phòng ngừa để tránh các sai lệch có thể xảy ra trong tương lai;
n) Phải đặt ra kế hoạch cho việc
đánh giá và phê duyệt trước khi thực hiện các thay đổi đã định trước, lưu ý việc
thông báo cho cơ quan quản lý. Sau khi thực hiện bất kỳ sự thay đổi nào, phải
đánh giá để đảm bảo rằng mục tiêu chất lượng vẫn được đáp ứng và không có bất kỳ
ảnh hưởng tiêu cực nào đến chất lượng sản phẩm.
o) Phải thiết lập và duy trì
tình trạng được kiểm soát bằng cách phát triển và sử dụng một hệ thống theo dõi
và kiểm soát có hiệu quả đối với hiệu năng của quy trình và chất lượng sản phẩm;
p) Phải tạo điều kiện thuận lợi
cho việc cải tiến liên tục thông qua việc áp dụng nâng cao chất lượng phù hợp với
quy trình và kiến thức hiểu biết về sản phẩm;
s) Các sai lệch, các sản phẩm
nghi ngờ bị lỗi và các vấn đề khác phải được báo cáo, điều tra và ghi vào hồ
sơ. Phải áp dụng việc phân tích tìm nguyên nhân trong quá trình điều tra này.
Nguyên nhân có khả năng cao nhất phải được xác định và các hành động khắc phục
và/hoặc hành động phòng ngừa (CAPAs) phải được thiết lập và thực hiện. Hiệu quả
của các hành động khắc phục phòng ngừa phải được theo dõi, đánh giá.
2.2.3. Việc đánh giá hệ thống
quản lý phải được thực hiện định kỳ, với sự tham gia của người quản lý, với các
hoạt động của hệ thống chất lượng để xác định cách thức cải tiến liên tục sản
phẩm, quy trình và chính hệ thống chất lượng. Việc đánh giá phải được thực hiện
định kỳ ít nhất hàng năm.
2.2.4. Hệ thống chất lượng phải
được xác định và lập thành văn bản. Phải thiết lập sổ tay chất lượng hoặc tài
liệu tương đương mô tả hệ thống quản lý chất lượng trong đó có quy định về
trách nhiệm quản lý.
2.2.5. Các bước quan trọng
trong quá trình sản xuất và sự thay đổi quy trình phải được thẩm định;
2.2.6. Có tất cả các yêu cầu cần
thiết cho GMP, bao gồm:
- Nhân viên có trình độ chuyên
môn phù hợp và được đào tạo;
- Đủ nhà xưởng và không gian;
- Thiết bị và dịch vụ phù hợp;
- Đúng chủng loại nguyên vật liệu,
bao bì, nhãn mác;
- Các quy trình và hướng dẫn được
phê duyệt;
- Bảo quản và vận chuyển phù hợp;
2.2.7. Các hướng dẫn và quy
trình được viết dưới dạng văn bản có cấu trúc rõ ràng, ngôn ngữ dễ hiểu, áp dụng
được đối với từng trang thiết bị được cung cấp;
2.2.8. Những người vận hành được
đào tạo để thực hiện chính xác quy trình;
2.2.9. Hồ sơ quá trình sản xuất
phải ghi chép lại, đảm bảo rằng tất cả các bước quy định của quy trình sản xuất
và hướng dẫn đều được thực hiện và số lượng cũng như chất lượng đạt yêu cầu. Bất
cứ sai lệch đáng kể nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra;
2.2.10. Hồ sơ sản xuất cũng ghi
lại việc sản xuất và phân phối giúp cho việc tra cứu lại toàn bộ lịch sử của một
lô sản phẩm, và phải được lưu giữ theo mẫu đảm bảo dễ hiểu và dễ tiếp cận;
2.2.11. Việc phân phối sản phẩm
phải hạn chế tối đa bất cứ nguy cơ nào đối với chất lượng;
2.2.12. Phải có sẵn hệ thống để
thu hồi bất kỳ lô sản phẩm nào, từ cơ sở bán lẻ hay nhà cung cấp;
2.2.13. Những khiếu nại về các
sản phẩm đang lưu hành trên thị trường phải được kiểm tra, phải điều tra nguyên
nhân và có biện pháp phù hợp để tránh tái diễn tình trạng sai sót về chất lượng.
Chương III
NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
3.1. Nguyên tắc
Việc thiết lập và duy trì một hệ
thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và tính chính xác của việc sản xuất, kiểm
tra chất lượng thuốc và dược liệu, nguyên liệu làm thuốc khác phụ thuộc vào yếu
tố con người Vì vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ để thực hiện tất cả các
công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Phải xác định rõ trách
nhiệm của từng cá nhân, trách nhiệm này phải được cá nhân có liên quan hiểu rõ
và được ghi lại trong bản mô tả công việc.
3.2. Quy định chung
3.2.1. Nhà sản xuất phải có đủ
nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh nghiệm thực tế cần thiết. Trách
nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá nhiều khiến có thể dẫn đến nguy cơ đối
với chất lượng sản phẩm.
3.2.2. Tất cả các cán bộ có
trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao quyền
thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Người đứng đầu có thể ủy quyền các
nhiệm vụ cho cấp dưới có trình độ đạt yêu cầu. Không nên có những khoảng trống
cũng như sự chồng chéo thiếu lý giải về trách nhiệm của các nhân viên liên quan
đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có sơ đồ tổ chức.
3.2.3. Tất cả nhân viên đều phải
nắm rõ các nguyên tắc GMP liên quan đến công việc và phải được đào tạo ban đầu
cũng như đào tạo liên tục các nội dung liên quan đến yêu cầu công việc, kể cả về
các hướng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải được khuyến khích việc xây dựng
và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng cao.
3.2.4. Phải tiến hành các bước
phòng ngừa người không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm
tra chất lượng. Những nhân viên không làm việc ở những khu vực này không được sử
dụng những khu vực này như lối đi.
3.3. Nhân sự chủ chốt
3.3.1. Các nhân sự chủ chốt bao
gồm Trưởng bộ phận sản xuất, Trưởng bộ phận chất lượng và người được ủy quyền.
Trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận chất lượng phải độc lập với nhau. Bộ
phận chất lượng điển hình bao gồm các đơn vị có chức năng đảm bảo chất lượng và
kiểm tra chất lượng. Trong một số trường hợp, các đơn vị này có thể được kết hợp
lại thành một đơn vị chức năng.
Người được ủy quyền có thể chịu
trách nhiệm đối với một hoặc nhiều đơn vị chất lượng này. Các nhân sự chủ chốt
phải làm việc toàn thời gian. Có thể ủy quyền một số công việc cho các nhân
viên cấp dưới, tuy nhiên người ủy quyền vẫn phải chịu trách nhiệm.
3.3.2. Trưởng bộ phận sản xuất
và trưởng bộ phận chất lượng phải chia sẻ, phối hợp một số nhiệm vụ, trách nhiệm
liên quan đến chất lượng. Bao gồm:
a) Phê chuẩn các quy trình và
các tài liệu khác, bao gồm cả việc sửa đổi chúng;
b) Theo dõi và kiểm soát điều
kiện môi trường sản xuất;
c) Vệ sinh nhà máy;
d) Thẩm định quy trình và hiệu
chuẩn các thiết bị phân tích; e) Đào tạo, bao gồm việc áp dụng và các nguyên tắc
của QA; f) Phê duyệt và theo dõi các nhà cung cấp nguyên liệu;
g) Phê duyệt và theo dõi các
nhà sản xuất theo hợp đồng;
h) Thiết lập và theo dõi điều
kiện bảo quản các nguyên liệu và thành phẩm;
i) Thực hiện và đánh giá việc
kiểm tra trong quá trình;
j) Lưu giữ hồ sơ;
k) Theo dõi sự tuân thủ các yêu
cầu của GMP;
l) Thanh tra, điều tra và lấy mẫu
để theo dõi các yếu tố có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
3.3.3. Trưởng bộ phận sản xuất
có những trách nhiệm sau:
a) đảm bảo sản phẩm được sản xuất
và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu để có được chất lượng đạt yêu cầu;
b) phê duyệt các hướng dẫn liên
quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản xuất, và đảm
bảo được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
c) đảm bảo hồ sơ sản xuất được
đánh giá và ký bởi người được giao nhiệm vụ này;
d) kiểm tra việc bảo trì cơ sở,
nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất;
đ) Đảm bảo việc thẩm định quy
trình sản xuất, hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã được thực hiện, ghi chép lại
trong hồ sơ và có báo cáo;
e) Đảm bảo thực hiện việc đào tạo
ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo được điều chỉnh
phù hợp với nhu cầu.
3.3.4. Trưởng bộ phận chất lượng
có các trách nhiệm sau đây:
a) Chấp nhận hoặc loại bỏ các
nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm,
thành phẩm so với tiêu chuẩn chất lượng của chúng;
b) Đánh giá hồ sơ lô sản xuất;
c) Đảm bảo tất cả các thử nghiệm
cần thiết được thực hiện;
d) Phê duyệt các hướng dẫn lấy
mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp thử và các quy trình kiểm tra chất lượng
khác;
e) Phê duyệt và theo dõi việc
thực hiện các thử nghiệm theo hợp đồng;
f) Kiểm tra việc bảo dưỡng cơ sở,
nhà xưởng, trang thiết bị;
g) Đảm bảo việc thẩm định phù hợp,
bao gồm cả thẩm định các quy trình phân tích, và hiệu chuẩn các thiết bị phân
tích được thực hiện;
h) Đảm bảo việc đào tạo ban đầu
và đào tạo liên tục các nhân viên bộ phận chất lượng được thực hiện và đáp ứng
với yêu cầu công việc;
i) Xây dựng, thực hiện và duy
trì hệ thống chất lượng;
j) Giám sát việc đánh giá nội bộ
hoặc tự thanh tra;
k) Tham gia đánh giá bên ngoài
(đánh giá nhà cung cấp);
l) Tham gia các chương trình thẩm
định.
3.3.5. Người được uỷ quyền chịu
trách nhiệm tuân thủ các quy định chuyên môn và quản lý liên quan đến chất lượng
thành phẩm và chịu trách nhiệm phê duyệt cho xuất thành phẩm ra thị trường.
3.3.6. Đánh giá thành phẩm phải
xem xét đến tất cả các yếu tố liên quan, bao gồm các điều kiện sản xuất, kết quả
kiểm tra trong quá trình sản xuất, hồ sơ sản xuất (kể cả việc đóng gói), sự phù
hợp với tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm, và việc đánh giá đồ bao gói cuối
cùng.
3.3.7. Không lô sản phẩm nào được
phép xuất xưởng để bán hay cung cấp trước khi có chứng nhận của người có thẩm
quyền.
3.3.8. Người có thẩm quyền phê
duyệt xuất xưởng lô phải luôn đảm bảo những yêu cầu sau đây được đáp ứng:
a) các yêu cầu trong giấy phép
lưu hành và giấy phép sản xuất sản phẩm đều được đáp ứng đối với lô sản phẩm có
liên quan;
b) các nguyên tắc và hướng dẫn
GMP, được đề cập đến trong các hướng dẫn do WHO ban hành đều được thực hiện;
c) các quy trình sản xuất và kiểm
nghiệm quan trọng đều đã được thẩm định;
d) tất cả các biện pháp kiểm
tra và kiểm soát đều đã được thực hiện, có tính đến điều kiện sản xuất và hồ sơ
sản xuất;
e) bất kỳ thay đổi đã định trước
hoặc sai lệch nào trong sản xuất hoặc trong kiểm tra chất lượng đều phải báo
cáo theo một hệ thống báo cáo được xác lập trước khi cho xuất bất kỳ sản phẩm
nào. Những thay đổi như vậy có thể phải thông báo, và phải được phê duyệt bởi
cơ quan quản lý dược;
f) các hoạt động lấy mẫu, thanh
tra, kiểm nghiệm hay kiểm tra bổ sung nào đã được thực hiện hoặc triển khai, đối
với trường hợp có thay đổi hay có các sai lệch;
g) tất cả hồ sơ sản xuất và kiểm
tra chất lượng đều đã được hoàn tất và được thông qua bởi các cán bộ giám sát
được đào tạo phù hợp;
h) các biện pháp kiểm tra, tự
thanh tra và kiểm tra tại chỗ phù hợp đều được thực hiện bởi các nhân viên có
kinh nghiệm và được đào tạo thích hợp;
i) trưởng bộ phận kiểm tra chất
lượng đã chấp nhận lô;
j) tất cả các yếu tố có liên
quan đều đã được cân nhắc, kể cả các yếu tố không liên quan trực tiếp đến lô
đang được xem xét (ví dụ việc chia nhỏ các lô từ một lượng đầu vào chung, những
yếu tố liên quan đến quá trình sản xuất liên tục)
3.3.9. Chức năng phê duyệt cho
xuất xưởng một lô thành phẩm hoặc một sản phẩm có thể được giao cho một người
được chỉ định có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này sẽ xuất sản phẩm
theo đúng quy trình đã được phê duyệt. Điều này thường được thực hiện bởi bộ phận
đảm bảo chất lượng thông qua việc rà soát hồ sơ lô.
Chương IV
NHÀ XƯỞNG
4.1. Vị trí và thiết kế
4.1.1. Nhà xưởng sản xuất thuốc
cổ truyền phải có quy mô, vị trí, được thiết kế, xây dựng thuận tiện cho việc vận
hành, vệ sinh và bảo dưỡng, phù hợp với các thao tác trong quá trình sản xuất
và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
4.1.2. Vị trí nhà xưởng phải
thích hợp sao cho tránh bị nhiễm bẩn từ môi trường xung quanh như không khí, đất,
nguồn nước ô nhiễm hay từ các hoạt động khác gần đó; phải đảm bảo tránh các tác
động của thời tiết, lũ lụt, rạn nứt nền nhà và tránh được sự xâm nhập hay trú
ngụ của sâu bọ, động vật gặm nhấm, chim, côn trùng hoặc động vật khác. Nhà xưởng
và khu vực xung quanh nhà xưởng phải được duy trì sạch sẽ và ngăn nắp.
4.1.3. Nhà xưởng phải được thiết
kế đảm bảo bố trí đầy đủ các khu vực riêng biệt để có thể tránh được nguy cơ nhầm
lẫn, sự nhiễm chéo và các sai sót khác gây ảnh hưởng xấu đến chất lượng sản phẩm.
Mặt bằng bố trí nhà xưởng phải đảm bảo:
a) Phù hợp với các hoạt động sản
xuất khác thực hiện tại cơ sở đó hay của cơ sở lân cận;
b) Không gian đủ rộng cho phép
việc sắp đặt thiết bị và nguyên vật liệu một cách có trật tự và hợp lý, thích hợp
với hoạt động, trình tự công việc, đảm bảo việc trao đổi công việc và giám sát
có hiệu quả cũng như tránh việc tập trung quá đông hay lộn xộn;
c) Hạn chế sự ra vào của những
người không có nhiệm vụ, không sử dụng khu vực sản xuất thành đường đi của nhân
viên, chứa nguyên vật liệu hoặc để tồn trữ các vật liệu khác trong quá trình sản
xuất.
d) Tránh được nguy cơ nhầm lẫn
giữa các sản phẩm, giữa các thành phần, khả năng nhiễm chéo bởi các chất khác
và nguy cơ bỏ sót công đoạn sản xuất;
4.1.4. Các hoạt động liên quan
khác có thể được bố trí riêng biệt tại các tòa nhà hoặc bố trí cùng tòa nhà với
sự ngăn cách phù hợp nhưng phải đảm bảo:
a) Khu vực thực hiện giai đoạn
cuối cùng của thay trang phục lao động trước khi đi vào sản xuất phải gắn liền
và có cùng cấp sạch với khu vực sản xuất;
b) Không bố trí nhà vệ sinh,
phòng nghỉ ngơi và giải lao trong khu vực sản xuất;
c) Khu vực kiểm tra chất lượng
phải được bố trí riêng biệt với khu vực sản xuất. Việc kiểm soát trong quá
trình được phép thực hiện trong khu vực sản xuất nhưng không được ảnh hưởng hoặc
gây nguy cơ cho quá trình sản xuất;
d) Bộ phận bảo trì nên tách biệt
khỏi khu vực sản xuất, kiểm nghiệm. Trang thiết bị hay dụng cụ bảo trì để trong
khu vực sản xuất phải được giữ trong phòng hay tủ có khóa để sử dụng cho việc này.
4.2. Kho bảo quản
4.2.1. Kho bảo quản phải đủ rộng,
phù hợp với quy mô sản xuất, có đủ ánh sáng, điều kiện thông gió tốt, được
trang bị và sắp xếp hợp lý đảm bảo khô ráo, sạch sẽ và duy trì nhiệt độ, độ ẩm
phù hợp.
4.2.2. Việc thiết kế khu vực bảo
quản phải đảm bảo phòng chống được sự xâm nhập của côn trùng, các loài gặm nhấm
và các động vật khác, phải có biện pháp ngăn ngừa khả năng lan truyền các động
vật, vi sinh vật theo vào cùng dược liệu nhằm tránh quá trình lên men, nấm mốc
phát triển và ngăn ngừa sự nhiễm chéo.
4.2.3. Khu vực bảo quản phải
duy trì ở nhiệt độ, độ ẩm phù hợp với đối tượng bảo quản hoặc theo hướng dẫn của
nhà sản xuất. Việc bố trí giá, kệ phải đảm bảo không khí có thể lưu thông dễ
dàng.
4.2.4. Sự bố trí trong khu vực
bảo quản phải đảm bảo phân biệt và cách ly phù hợp đối với dược liệu, nguyên liệu,
nguyên liệu bao gói được chấp nhận hay biệt trữ, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm và thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm đã được phép xuất xưởng, bị loại
bỏ, bị trả về hay sản phẩm bị thu hồi. Những khu vực có bụi bẩn như các khu sấy
khô hoặc xay, phải được cách ly đối với các khu bảo quản.
- Khu vực nhận và xuất hàng phải
bố trí riêng biệt và bảo vệ được nguyên vật liệu và sản phẩm trước thời tiết.
Khu vực nhận hàng phải được thiết kế và được trang bị cho phép các thùng nguyên
liệu được làm sạch nếu cần thiết trước khi bảo quản.
- Khu vực biệt trữ nguyên liệu
phải được bố trí tách biệt, có biển hiệu rõ ràng và chỉ những người có thẩm quyền
mới được ra vào. Khi sử dụng một hệ thống khác để thay thế biệt trữ cơ học thì
hệ thống đó phải đảm bảo an toàn ở mức tương đương.
- Kho dược liệu thô phải được bố
trí riêng, bao gồm: nguyên liệu là dược liệu tươi (nếu có); nguyên liệu dược liệu
đã sơ chế; nguyên liệu bao gói; bán thành phẩm và thành phẩm; sản phẩm bị loại
bỏ, bị trả về hay sản phẩm bị thu hồi. Dược liệu có chứa tinh dầu phải bảo quản
khu vực riêng biệt, nhiệt độ phù hợp và phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình
trạng.
- Khu vực bảo quản phải đủ rộng,
cho phép bảo quản có trật tự các loại nguyên liệu; có sự phân biệt và cách ly
phù hợp và cho phép đảo hàng trong kho khi cần thiết.
- Phải có khu vực riêng để lấy
mẫu nguyên liệu. Việc lấy mẫu dược liệu có thể được thực hiện tại kho. Nếu thao
tác lấy mẫu được thực hiện ở ngay khu vực bảo quản thì phải đảm bảo tránh được
tạp nhiễm hay nhiễm chéo, lẫn lộn.
4.2.5. Các dược liệu thô có
tính độc hoặc dược liệu quý hiếm phải được bảo quản trong bao bì dành riêng hoặc
các phòng/khu vực riêng biệt và phải được đánh dấu rõ ràng.
4.2.6. Các chất có yêu cầu bảo
quản đặc biệt như dung môi, nguyên liệu dễ cháy, nổ, chất độc và các chất tương
tự phải được bảo quản ở kho riêng.
4.3. Khu vực sơ chế/xử lý và
chế biến dược liệu
4.3.1. Phải có các khu vực
riêng để xử lý, sơ chế/chế biến dược liệu, các khu vực này phải tách biệt với
các khu vực sản xuất các thuốc khác. Các khu vực sơ chế/chế biến dược liệu gồm:
khu vực xử lý dược liệu thô (loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không dùng
đến, rửa dược liệu); khu vực sân phơi (phải phù hợp dược liệu theo yêu cầu và
quy mô của cơ sở); khu vực làm tinh sạch, thái, cắt, sấy khô và chế biến dược
liệu (sao, tẩm, chế...); khu vực chế biến cao, cốm, bột dược liệu.
4.3.2. Khu vực xử lý dược liệu
sau thu hoạch, sân phơi, xưởng chế biến và bảo quản phải được bố trí riêng biệt,
thuận chiều, cách ly nhà ăn và các nguồn gây ô nhiễm như phòng vệ sinh, bãi
rác, chăn nuôi động vật...
4.3.3. Khu vực phơi, sấy, hong
dược liệu phải đảm bảo thông thoáng, có biện pháp chống sự xâm nhập của côn
trùng và chim, chuột, thú nuôi, phải được trang bị đầy đủ giá, kệ và các thiết
bị làm khô khác.
Không được phơi dược liệu trực
tiếp trên nền đất không che phủ. Nếu dùng bề mặt bê tông hay xi măng để phơi
thì phải đặt dược liệu trên vải nhựa hoặc tấm trải khác thích hợp.
4.3.4. Khu vực sơ chế/chế biến
dược liệu phải dễ vệ sinh, thông thoáng và dễ thao tác, có hệ thống nước sạch đạt
tiêu chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt để xử lý dược liệu, nước rửa, tráng cuối
cùng tối thiểu phải là nước uống được. Nhà xưởng phải kín, phải có các biện
pháp để phòng tránh sự xâm nhập của côn trùng, có hệ thống cung cấp khí với cấp
lọc phù hợp với yêu cầu của từng loại sản phẩm, quy trình và công đoạn chế biến.
Cụ thể đối với các công đoạn:
- Công đoạn xử lý dược liệu thô
(loại bỏ tạp chất, đất cát, các bộ phận không dùng đến, rửa dược liệu): nhà xưởng
sạch, dễ vệ sinh, tránh sự tích tụ và phát triển của vi sinh vật. Đường ống
thoát nước phải được làm kín, có biện pháp tránh trào ngược.
- Công đoạn làm tinh sạch,
thái, cắt, sấy khô và chế biến dược liệu (hấp hơi, rang, nung, sao, tẩm dược liệu,…):
nhà xưởng phải kín, dễ vệ sinh, phải được trang bị các thiết bị để thông gió,
hút hơi ẩm, làm mát đáp ứng yêu cầu. Phải có biện pháp xử lý bụi phù hợp đối với
các công đoạn có sinh bụi như: cắt thái, nghiền dược liệu thô....
- Công đoạn sản xuất bột dược
liệu: Các hoạt động cấp phát, nghiền, trộn và rây bột dược liệu, nguyên liệu
thô đã làm sạch để, trực tiếp dùng trong bào chế thuốc phải được thực hiện
trong nhà xưởng kín, có hệ thống lọc không khí cấp vào và xử lý khí thải/bụi. Cấp
sạch môi trường của khu vực xử lý cuối cùng của bán thành phẩm (cao, cốm, bột)
phải đảm bảo đáp ứng theo cấp sạch của công đoạn bào chế tiếp theo:
+ Trường hợp bột dược liệu sẽ
được xử lý nhằm giảm vi sinh vật trước khi đưa vào bào chế thuốc cổ truyền
thành phẩm (hấp, sấy khử trùng...) thì các thao tác này tối thiểu phải được thực
hiện trong môi trường nhà xưởng kín (có khí cấp tối thiểu phải lọc qua màng lọc
G4).
+ Trường hợp bột dược liệu
không được xử lý giảm mức nhiễm vi sinh vật trước khi đưa vào bào chế thành phẩm,
các thao tác xử lý dược liệu đã làm sạch phải được thực hiện trong môi trường sạch
(cấp sạch D/ ISO 8), khí cấp phải được lọc qua màng lọc thích hợp (tối thiểu cấp
lọc cuối phải là F8 hoặc H10, tùy theo môi trường bên ngoài).
- Công đoạn chiết xuất, xử lý
cao:
+ Trường hợp hệ thống chiết/cô
cao là hệ thống kín, nhà xưởng phải đảm bảo cao ráo, sạch sẽ, có biện pháp
tránh nhiễm bẩn trong quá trình thao tác chiết xuất. Nếu cao được sử dụng trực
tiếp cho việc sản xuất thành phẩm thì công đoạn lấy cao ra khỏi hệ thống chiết
phải được thực hiện ở môi trường sạch đáp ứng theo cấp sạch của môi trường sản
xuất công đoạn kế tiếp để sản xuất thuốc cổ truyền thành phẩm (tối thiểu phải đạt
cấp sạch D/ISO 8).
+ Trường hợp hệ thống chiết xuất/
cô cao là hệ thống hở, nhà xưởng phải đảm bảo kín, bề mặt tường, trần, sàn nhẵn,
không có khe kẽ, dễ vệ sinh, tránh tích tụ vi sinh và bụi bẩn; không khí cấp
vào phải được lọc, hạn chế nhiễm bụi từ bên ngoài; phải có các biện pháp thu
gom, xử lý hơi ẩm trong quá trình sản xuất đáp ứng yêu cầu. Công đoạn chiết/cô
cao cuối cùng trước khi đưa vào sản xuất thành phẩm phải thực hiện trong môi
trường sạch (tối thiểu phải đạt cấp sạch D-ISO 8).
4.4. Khu vực bào chế thành
phẩm
4.4.1. Mặt bằng nhà xưởng phải
được bố trí sao cho việc sản xuất được thực hiện trong những khu vực tiếp nối
nhau, theo một trật tự hợp lý tương ứng với trình tự của các hoạt động sản xuất
và tương ứng với mức độ sạch cần thiết.
4.4.2. Điện, ánh sáng, nhiệt độ,
độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp và không ảnh hưởng bất lợi trực tiếp hoặc
gián tiếp tới sản phẩm trong khi sản xuất và bảo quản, hoặc ảnh hưởng đến việc
vận hành chính xác của máy móc, thiết bị; phù hợp với các hoạt động trong tòa
nhà và với môi trường bên ngoài.
4.4.3. Nhà xưởng phải được thiết
kế, xây dựng, bố trí các phòng phù hợp với dây chuyền sản xuất (dạng sản phẩm,
công suất dự kiến) và đảm bảo nguyên tắc một chiều đối với việc di chuyển của
nguyên liệu, nhân viên, sản phẩm, rác thải nhằm mục đích ngăn ngừa các sản phẩm
có thể bị trộn lẫn và/hoặc nhiễm chéo hoặc khi thao tác sản xuất có sinh bụi.
4.4.4. Nhà xưởng phải đảm bảo gọn
gàng, sạch sẽ, được bảo trì, bảo dưỡng ở tình trạng tốt và phải được làm vệ
sinh và tẩy trùng theo các quy trình chi tiết bằng văn bản, phải lưu hồ sơ về
quá trình vệ sinh đối với từng lô sản xuất.
4.4.5. Các ống dẫn, máng đèn và
các dịch vụ khác trong khu vực sản xuất phải được lắp đặt sao cho tránh tạo ra
các hốc khó làm vệ sinh và việc bảo dưỡng chúng tốt nhất nên nằm ngoài khu vực
pha chế.
4.4.6. Đối với các hoạt động,
quá trình sản xuất sinh bụi như: lấy mẫu, cân, trộn và các hoạt động liên quan
đến nguyên liệu tự nhiên dạng thô phải được giám sát chặt chẽ và có biện pháp
nhằm tránh nhiễm chéo chẳng hạn như sử dụng hệ thống hút bụi hoặc nhà xưởng
riêng biệt…
4.4.7. Các phòng trong khu vực
sản xuất phải đủ diện tích để thuận lợi cho các thao tác của nhân viên, bảo quản
trong quá trình sản xuất, đặt máy móc thiết bị và nguyên vật liệu một cách có
trật tự và hợp lý, sao cho hạn chế tối đa nguy cơ nhầm lẫn giữa các sản phẩm hoặc
các thành phần của sản phẩm, tránh nhiễm chéo, và giảm tối đa nguy cơ bỏ sót hoặc
áp dụng sai bất kỳ một bước sản xuất hay kiểm tra nào.
4.4.8. Tại các khu vực nguyên
liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói trực tiếp, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm
tiếp xúc với môi trường, bề mặt phía trong (tường, sàn nhà, trần nhà) phải nhẵn
và không được có các vết nứt hay mối nối hở, không giữ lại hay sinh ra bụi. Sàn
và tường nhà khu vực pha chế phải làm bằng vật liệu không thấm nước và rửa được.
Tiếp giáp giữa tường và sàn nhà trong khu vực sản xuất phải dễ dàng làm vệ
sinh. Phải tránh tạo thành các khe kẽ khó làm vệ sinh và khử trùng.
4.4.9. Nhiệt độ, độ ẩm, ánh
sáng, không gian, độ ồn, độ rung…tại các phòng sản xuất phải kiểm soát phù hợp
với quy trình sản xuất, các thao tác vận hành thiết bị, tính chịu nhiệt, ẩm của
sản phẩm và điều kiện làm việc của nhân viên. Đối với các sản phẩm bị tác động
bởi nhiệt độ, độ ẩm, cơ sở phải duy trì điều kiện môi trường phù hợp, tránh ảnh
hưởng đến chất lượng (ẩm mốc, giảm độ kết dính hoặc không duy trì được độ kín
túi/vỉ) trong quá trình sản xuất.
4.4.10. Phải bố trí phòng bảo
quản khuôn, mẫu, các chi tiết thiết bị có thể tháo rời. Phải có ký hiệu nhận biết
hoặc mã hóa để tránh nhầm lẫn.
4.4.11. Các khu vực chứa rác thải,
xử lý nước thải, bảo quản hóa chất dễ cháy nổ, nhà xe, phòng thay/gửi đồ, quần
áo/tư trang cá nhân, phòng vệ sinh, nhà ăn, phòng nghỉ phải bố trí cách biệt
khu vực sản xuất, kiểm nghiệm và bảo quản.
4.4.12. Phải tiến hành đánh giá
đầy đủ điều kiện sản xuất trước khi đưa vào vận hành và phải thực hiện theo định
kỳ.
4.4.13. Phải thường xuyên thực
hiện việc bảo trì, bảo dưỡng nhà xưởng. Việc sửa chữa hay hoạt động bảo trì nhà
xưởng phải đảm bảo không gây ảnh hưởng xấu, trực tiếp hay gián tiếp đến sản phẩm
trong quá trình sản xuất và bảo quản hoặc ảnh hưởng đến độ chính xác của thiết
bị.
4.4.14. Các cấp sạch môi trường
sản xuất thuốc cổ truyền phải được quy định phù hợp với sản phẩm. Nhà xưởng phải
có hệ thống cấp khí gắn màng lọc đảm bảo cấp sạch của phòng sản xuất phù hợp với
mức độ gây ô nhiễm đến sản phẩm tại nơi diễn ra các thao tác, đặc điểm của từng
công đoạn và đặc tính của sản phẩm, mức độ phát sinh bụi và điều kiện làm việc
của nhân viên.
+ Các giai đoạn chế biến sản phẩm
mà không có biện pháp hạn chế sự nhiễm vi sinh: thao tác chế biến phải được thực
hiện trong môi trường có cấp sạch tối thiểu là cấp D (ISO 8) với không khí cấp
phải được xử lý qua hệ thống màng lọc với lọc cuối tối thiểu phải đạt H10).
+ Các giai đoạn chế biến sản phẩm
có biện pháp hạn chế sự nhiễm vi sinh như thuốc nước uống có hấp sau khi đóng,
cồn thuốc dùng ngoài, cao thuốc dùng ngoài: thao tác chế biến phải được thực hiện
trong môi trường có cấp sạch tối thiểu là cấp E (ISO 9) với không khí cấp phải
được xử lý qua hệ thống màng lọc với lọc cuối tối thiểu phải đạt F9 hoặc tương
đương.
Phải thiết lập, thẩm định, đánh
giá, theo dõi các thông số của phòng sạch (mức độ nhiễm vi sinh, số lượng tiểu
phân, số lần trao đổi không khí, chênh lệch áp suất, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng,
độ ồn…) và duy trì tình trạng phòng sạch theo cấp sạch yêu cầu.
Bảng
1. Giới hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vật
|
Cấp sạch
|
Lấy mẫu không khí (CFU/m3)
|
Đặt đĩa thạch (đường kính 90mm) (CFU/4h)
|
Đĩa thạch tiếp xúc (đường kính 55mm) (CFU/đĩa)
|
In găng tay (5 ngón tay) (CFU/găng)
|
|
A
|
< 1
|
<1
|
<1
|
< 1
|
|
B
|
10
|
5
|
5
|
5
|
|
C
|
100
|
50
|
25
|
-
|
|
D
|
200
|
100
|
50
|
-
|
Bảng
2. Phân loại mức độ số lượng tiểu phân trong không khí khu vực sản xuất
thuốc.
|
Cấp sạch
|
Trạng thái nghỉ
|
Trạng thái hoạt động
|
|
Số lượng tối đa các tiểu phân cho phép/m3
|
Số lượng tối đa các tiểu phân cho phép/m3
|
|
|
0,5 - 5,0 μm
|
>5,0 μm
|
0,5 - 5,0 μm
|
>5,0 μm
|
|
A
|
3520
|
20
|
3520
|
20
|
|
B
|
35 200
|
29
|
352 000
|
2900
|
|
C
|
352 000
|
2900
|
3 520 000
|
29 000
|
|
D
|
3 520 000
|
29 000
|
Không quy định
|
Không quy định
|
4.5. Khu vực cân và cấp phát
4.5.1. Việc cân dược liệu có thể
được thực hiện ở phòng riêng hoặc khu vực riêng được bố trí trong kho dược liệu.
4.5.2. Việc cân các nguyên liệu
ban đầu khác phải thực hiện ở khu cân riêng biệt được thiết kế cho mục đích cân
và có cấp sạch phù hợp. Khu vực cân có thể nằm trong khu vực bảo quản nhưng nên
thực hiện trong khu vực sản xuất. Nguyên liệu sau khi cân chia lô, phân mẻ phải
được bảo quản với các giá kệ, đồ chứa và biện pháp quản lý phù hợp.
4.5.3. Trước khi tiến hành cân,
cấp phát phải tiến hành kiểm tra điều kiện môi trường về vệ sinh, nhiệt độ, độ ẩm
để đảm bảo khu vực cân, cấp phát đã được vệ sinh sạch sẽ và việc cân, cấp phát
phải được thực hiện chính xác. Nhân viên thực hiện phải mang trang phục thích hợp.
4.5.4. Phải có các biện pháp để
tránh nhiễm chéo, lẫn lộn trong khi cân. Phải xây dựng quy trình kiểm tra quản
lý việc cấp phát dược liệu, nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian và bán
thành phẩm.
Chương V
THIẾT BỊ VÀ HỆ THỐNG PHỤ TRỢ
5.1. Thiết bị
5.1.1. Nhà máy sản xuất phải được
trang bị đủ các thiết bị cần thiết phù hợp cho các hoạt động sản xuất các mặt
hàng thuốc được phép sản xuất tại cơ sở.
5.1.2. Thiết bị sản xuất phải
được thiết kế, lựa chọn, chế tạo, bố trí lắp đặt và bảo dưỡng thích hợp đảm bảo
thuận lợi, an toàn khi vận hành, dễ làm vệ sinh; đảm bảo tránh được sự nhiễm
chéo, tích tụ bụi và bẩn, tránh được các tác động bất lợi ảnh hưởng đến chất lượng
sản phẩm, cụ thể:
- Phải phù hợp với mục đích sử
dụng (các thùng, dụng cụ và đường ống nên làm bằng thép không rỉ);
- Dễ dàng tháo lắp để vệ sinh
và kiểm tra hoặc chứng minh việc vệ sinh được thực hiện thường xuyên theo quy
trình;
- Làm giảm tối đa nhiễm bẩn,
nguy cơ nhầm lẫn hay bỏ sót các bước trong quá trình sản xuất;
- Lắp đặt có khoảng cách thích
hợp với các thiết bị khác để tránh việc lộn xộn, nhiễm chéo và đảm bảo các thao
tác trong quá trình sản xuất.
- Thiết bị sản xuất phải không
có bất kỳ nguy cơ nào đối với chất lượng sản phẩm. Các bộ phận của thiết bị sản
xuất tiếp xúc với sản phẩm không được gây phản ứng, sinh ra hay hấp thu các chất
ở mức độ có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Hệ thống đường ống cố định
(và van) phải được xác định rõ ràng cũng như chỉ rõ dung dịch bên trong.
- Nên sử dụng các thiết bị kín,
trường hợp phải dùng các máy móc thiết bị hở, hoặc khi mở máy móc thiết bị, phải
thận trọng để hạn chế tối đa tạp nhiễm.
- Các thiết bị, vật liệu lọc sử
dụng trong quá trình sản xuất phải phù hợp với sản phẩm và dung môi chiết, để
tránh việc giải phóng hay hấp thụ các chất không mong muốn có thể ảnh hưởng đến
sản phẩm.
- Thiết bị sấy, rửa và làm vệ
sinh phải được lựa chọn và sử dụng sao cho không trở thành nguồn gây tạp nhiễm.
5.1.3. Cân và các thiết bị đo
lường sử dụng trong hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có khoảng đo
và độ chính xác phù hợp, được hiệu chuẩn theo quy định, kiểm tra và ghi chép định
kỳ, thường xuyên, được bảo trì hợp lý. Việc hiệu chuẩn, kiểm tra và bảo trì phải
được tiến hành đầy đủ và kết quả phải được ghi chép lưu giữ.
5.1.4. Phải có các quy trình hướng
dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ và đảm bảo các quy trình này được
tuân thủ đầy đủ đối với các dụng cụ sử dụng trong quá trình sản xuất, chế biến,
đóng gói hay bảo quản. Các thiết bị phải được kiểm tra mức độ sạch trước khi sử
dụng. Các đường ống vận chuyển, vòi nước và các sản phẩm đã xử lý phải được làm
sạch và vệ sinh theo các quy trình xác định. Việc bảo dưỡng và sửa chữa thiết bị
không được gây ra bất kỳ mối nguy cơ nào đối với chất lượng của sản phẩm.
5.1.5. Máy móc và trang thiết bị
hỏng, không sử dụng phải được chuyển ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất
lượng. Nếu không chuyển ra ngoài được, phải đánh dấu hoặc dán nhãn ghi rõ là
thiết bị hỏng, đề phòng vô ý sử dụng.
5.2. Hệ thống phụ trợ
5.2.1. Hệ thống xử lý không khí
- Phải có hệ thống xử lý không
khí tách riêng cho các khu vực sản xuất, bảo quản, kiểm nghiệm, đặc biệt đối với
khu vực kiểm nghiệm vi sinh. Hệ thống xử lý không khí với các cấp lọc phù hợp với
yêu cầu của hoạt động (sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản) và phù hợp với
từng công đoạn và từng loại sản phẩm.
- Hệ thống xử lý không khí phải
có công suất đáp ứng yêu cầu và phải được đánh giá thẩm định trước khi đưa vào
sử dụng cũng như định kỳ giám sát, theo dõi và phải lưu hồ sơ.
- Phải định kỳ bảo trì, bảo dưỡng
hệ thống xử lý không khí; việc bảo trì, bảo dưỡng phải được ghi lại.
5.2.2. Hệ thống xử lý nước
Tuỳ vào yêu cầu của từng dạng
bào chế thuốc, nguồn nước dùng cho mục đích sản xuất phải đạt tiêu chuẩn, cụ thể:
Nước rửa dược liệu tối thiểu phải là nước sinh hoạt, nước tráng cuối cùng phải
đạt tiêu chuẩn nước ăn uống. Nước sử dụng để chiết cao, sao tẩm, chưng dược liệu
tối thiểu phải là nước ăn uống hoặc nước dùng để chiết dược liệu đáp ứng theo
Dược điển Châu Âu. Nước sử dụng trong sản xuất các dạng thành phẩm phải là nước
tinh khiết.
- Hệ thống xử lý nước phải được
thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo sản xuất nước đạt chất lượng yêu cầu
và theo đúng công suất thiết kế. Nước phải được sản xuất, bảo quản và phân phối
sao cho tránh sự phát triển của vi khuẩn.
- Khi bảo quản nước sau xử lý
trong bình kín, mọi liên hệ về áp suất với bên ngoài phải được bảo vệ bằng các
bộ lọc không khí.
- Các nguồn nước, thiết bị xử
lý nước phải được theo dõi thường xuyên về ô nhiễm hóa học, vi sinh... Kết quả
theo dõi và mọi hoạt động sửa chữa phải được ghi lại.
- Hệ thống xử lý nước phải được
đánh giá, thẩm định trước khi sử dụng, hồ sơ thẩm định, đánh giá phải được lưu
lại. Phải định kỳ lấy mẫu, kiểm tra chất lượng nước nguồn, nước sử dụng trong
quá trình sản xuất.
- Hệ thống xử lý nước, các đường
ống cung cấp nước phải định kỳ làm vệ sinh, bảo dưỡng theo đúng quy trình đã được
phê duyệt. Việc vệ sinh, bảo dưỡng phải được ghi lại.
5.2.3. Hệ thống xử lý nước thải,
khí thải và chất thải
- Cơ sở phải có biện pháp xử lý
nước thải, khí thải và các chất phế thải, phế liệu thích hợp trong quá trình sản
xuất, đảm bảo an toàn, vệ sinh và theo đúng quy định về vệ sinh môi trường.
- Các đường thoát nước trong
khu vực sạch phải đủ lớn, được thiết kế và trang bị để tránh trào ngược. Phải
tránh việc thiết kế các đường thoát nước hở, trường hợp không thể tránh thì phải
xây nông để dễ làm vệ sinh và tẩy trùng. Các đường thoát nước phải có lưới lọc
thích hợp.
5.2.4. Hệ thống phòng cháy, chữa
cháy
Cơ sở phải trang bị đủ dụng cụ,
thiết bị và có phương án phòng cháy, chữa cháy được cơ quan có thẩm quyền về
phòng cháy, chữa cháy phê duyệt; các thiết bị, dụng cụ phòng cháy chữa cháy phải
luôn duy trì còn hiệu lực.
Chương VI
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ DƯỢC LIỆU
6.1. Nguyên liệu ban đầu
6.1.1. Nguyên liệu ban đầu phải
được cung cấp bởi các nhà cung cấp đã được đánh giá và phê duyệt (nhà cung cấp
bao gồm cả nhà phân phối, nhà sản xuất). Việc mua nguyên liệu phải có sự tham
gia của những nhân viên có kinh nghiệm.
6.1.2. Tất cả các nguyên liệu
ban đầu, kể cả nguyên liệu thô được sử dụng trong quá trình sản xuất phải có
tiêu chuẩn chất lượng và phải được kiểm tra, kiểm nghiệm đạt chất lượng.
6.1.3. Tiêu chuẩn nguyên liệu
ban đầu do nhà sản xuất thuốc cổ truyền xây dựng phải phù hợp với tiêu chuẩn của
nhà sản xuất nguyên liệu, trong đó các yêu cầu quan trọng trong sản xuất và kiểm
tra chất lượng nguyên liệu như yêu cầu về quản lý, dán nhãn, đóng gói, cũng như
quy trình khiếu nại và loại bỏ phải được thống nhất.
6.1.4. Việc xử lý nguyên liệu
và sản phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp
phát, chế biến, đóng gói và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy
trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và phải được ghi chép lại.
6.1.5. Với mỗi đợt nhận hàng,
phải kiểm tra bao bì, niêm phong của từng thùng hàng và sự tương ứng giữa đơn đặt
hàng, phiếu giao hàng và nhãn của nhà cung cấp. Nếu đợt nhận hàng bao gồm nhiều
lô khác nhau, mỗi lô phải được tách riêng để lấy mẫu, kiểm nghiệm trước khi cấp
phát cho sử dụng.
6.1.6. Nguyên liệu ban đầu
trong các khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp. Nhãn ít nhất phải có những
thông tin sau: tên sản phẩm và mã nội bộ khi cần áp dụng; số lô do nhà cung cấp
quy định, và số kiểm soát hoặc số lô của nhà sản xuất, nếu có, đều phải được
ghi vào hồ sơ để đảm bảo truy xuất nguồn gốc; tình trạng của nguyên liệu đựng
bên trong (ví dụ: đang biệt trữ, đang kiểm nghiệm, đã xuất, bị loại, bị trả lại,
bị thu hồi); ngày hết hạn hoặc ngày phải tiến hành kiểm nghiệm lại.
6.1.7. Nếu các thành phần/nguyên
liệu được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với
nhãn có nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận hoặc
mã số kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
6.1.8. Các hoạt động xuất/xuất
bổ sung phải được giám sát đầy đủ, từng thành phần/nguyên liệu phải được kiểm
tra bởi người thứ hai để đảm bảo thành phần/nguyên liệu đã được cho phép xuất
kho để sử dụng bởi bộ phận kiểm tra chất lượng, khối lượng đúng theo lệnh xuất
kho và các thùng đựng được xác định đúng.
6.1.9. Phải có biện pháp để
phân biệt rõ các thùng nguyên liệu đã được lấy mẫu. Phải có các thông tin sau
đây đối với mỗi mẫu được lấy: tên của người lấy mẫu, số lượng mẫu lấy được, đồ
đựng mẫu, ngày lấy mẫu.
6.1.10. Nguyên liệu ban đầu phải
được biệt trữ cho tới khi được chấp nhận và cho phép sử dụng. Chỉ sử dụng những
nguyên liệu ban đầu đã được duyệt xuất của bộ phận quản lý chất lượng và còn thời
hạn sử dụng. Việc cấp phát nguyên liệu ban đầu phải được thực hiện bởi người được
giao nhiệm vụ, theo một quy trình bằng văn bản để đảm bảo đúng loại nguyên liệu,
đúng số lượng, khối lượng và được bảo quản trong các đồ đựng sạch có dán nhãn
đúng.
6.1.11. Mỗi loại nguyên liệu được
cấp phát và khối lượng hoặc thể tích của nó phải được kiểm tra một cách độc lập
và phải được ghi lại.
6.1.12. Nguyên liệu cấp phát để
sản xuất mỗi lô thành phẩm phải để cùng với nhau và được dán nhãn rõ ràng để dễ
nhận biết điều đó.
6.1.13. Phải lập hồ sơ ghi chép
việc nhập, xuất kho, tình trạng tồn kho của nguyên liệu, bán thành phẩm; phải xây
dựng, thực hiện chương trình quay vòng tồn kho theo nguyên tắc hết hạn trước -
xuất trước (FEFO) và nhập trước - xuất trước (FIFO).
6.1.14. Nguyên liệu bị loại bỏ
phải được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ tình trạng và bảo quản riêng trong khu vực hạn
chế ra vào. Các nguyên liệu bị loại bỏ phải được bảo quản an toàn và tách biệt
khỏi các nguyên liệu được chấp nhận.
6.2. Dược liệu
6.2.1. Dược liệu phải đảm bảo
chất lượng và có nguồn gốc rõ ràng. Cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền thành phẩm
phải lưu hồ sơ đầy đủ thông tin về:
a) Nguồn gốc: lai lịch thực vật,
tên khoa học hay tên thực vật của dược liệu (tác giả để tham khảo); bộ phận
dùng, đặc điểm cây thuốc cổ truyền; tên nhà cung cấp, nước hay khu vực xuất xứ.
b) Trồng trọt: nơi cung cấp giống
cây trồng; vùng trồng, thực hiện quy trình nuôi trồng, yêu cầu chất lượng và
quy định giám sát các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu qua mỗi giai đoạn.
c) Thu hái: thời điểm thu hái,
phương pháp thu hái, quá trình thu hái, chế biến và bảo quản, các công đoạn xử
lý và bao bì bảo quản phù hợp nhằm làm giảm lây nhiễm nấm mốc/vi khuẩn hay các
lây nhiễm khác.
d) Các tài liệu nghiên cứu, bài
báo liên quan đến chất lượng và tác dụng của dược liệu tại vùng trồng- thu hái,
thời điểm thu hái, bộ phận dùng nếu có.
đ) Nếu dược liệu được thu mua từ
các nguồn trồng/thu hái trong nước, cơ sở phải lưu hợp đồng/hóa đơn mua bán của
cơ sở, cá nhân tổ chức việc nuôi trồng/thu hái dược liệu.
e) Đối với dược liệu được cung
cấp bởi các cơ sở đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GACP, cơ sở có thể lưu trữ bản sao
giấy chứng nhận GACP của cơ sở sản xuất dược liệu thay thế cho các hồ sơ liên
quan đến việc trồng trọt, thu hái, hồ sơ chứng minh chất lượng và tác dụng của
dược liệu.
g) Đối với dược liệu nhập khẩu,
cơ sở sản xuất thuốc cổ truyền phải lưu trữ các tài liệu chứng minh cơ sở cung ứng
có giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược, kèm theo các tài liệu chứng
minh nguồn gốc, xuất xứ, chất lượng dược liệu, giấy phép nhập khẩu... theo quy
định về truy xuất, quản lý nguồn gốc dược liệu và giấy chứng nhận cơ sở nuôi trồng,
thu hái đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn GACP (nếu có).
6.2.2. Đối với nguyên liệu có
nguồn gốc động vật, cơ sở phải lập và lưu trữ hồ sơ về nguồn cung cấp, nguồn gốc,
phương pháp chế biến, hạn dùng hoặc ngày thử nghiệm lại theo từng lô. Các
nguyên liệu này phải được bảo quản trong các điều kiện được kiểm soát.
6.2.3. Dược liệu phải được kiểm
tra chất lượng, đạt tiêu chuẩn chất lượng và phù hợp với các quy định có liên
quan của pháp luật mới được đưa vào sản xuất, pha chế và lưu hành.
6.2.4. Tiêu chuẩn chất lượng của
dược liệu phải phù hợp với Dược điển hiện hành (Việt Nam, Nhật Bản, Trung Quốc…)
và/hoặc các tài liệu chuyên môn chính thống (kết quả nghiên cứu khoa học đã được
nghiệm thu cấp Nhà nước hoặc cấp Bộ). Tiêu chuẩn chất lượng của dược liệu bao gồm
các thông tin sau:
Mô tả hình thức của dược liệu,
kiểm tra bằng mắt thường và/hoặc bằng kính hiển vi; các thử nghiệm định tính để
xác định đúng dược liệu; định lượng thành phần có tác dụng điều trị/hoặc chất
đánh dấu; xác định hàm lượng các chất chiết được, tinh dầu; xác định dư lượng
hóa chất bảo vệ thực vật và giới hạn chấp nhận; các phép thử về giới hạn tạp chất:
tạp chất hữu cơ, tro, mất khối lượng do làm khô, kim loại nặng, xác định độ nhiễm
khuẩn.
Cơ sở phải tiến hành đánh giá
và định kỳ kiểm tra, xác định giới hạn tồn dư hóa chất bảo vệ thực vật; trong
trường hợp cần thiết, phải đánh giá aflatoxin và tồn dư chất phóng xạ.
6.2.5. Kiểm tra chất lượng dược
liệu, nguyên liệu:
a) Tất cả các dược liệu đều phải
được kiểm soát chặt chẽ về chất lượng ngay từ khi nhập kho. Việc kiểm soát phải
được thực hiện theo từng đơn vị bao gói dược liệu, tại các vị trí khác nhau của
bao gói bởi người có trình độ và có kinh nghiệm phù hợp về dược liệu, thuốc cổ
truyền.
b) Phải có sẵn các mẫu dược liệu
đối chiếu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh: kiểm tra bằng cảm quan, bằng
kính hiển vi, và bằng các phương pháp hoá học khác nhau. Việc lấy mẫu dược liệu,
sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm phải được thực hiện theo các
quy trình đã được cơ sở phê duyệt và phải do các cá nhân có chuyên môn và kinh
nghiệm về dược liệu thực hiện.
c) Phải có hồ sơ ghi chép, để
chứng minh tất cả các quy trình lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm cần thiết đều
đã được thực hiện theo quy trình, và bất kỳ sai lệch nào so với quy trình đều
đã được ghi đầy đủ vào hồ sơ.
d) Phải ghi lại kết quả kiểm
tra và kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn đối với các dược liệu, nguyên liệu, sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Phải lưu giữ đủ lượng mẫu lưu của dược
liệu, nguyên liệu và thành phẩm cho từng lô sản xuất.
6.2.6. Sơ chế:
- Dược liệu phải được kiểm tra
và phân loại trước khi sơ chế. Công tác kiểm tra bao gồm: kiểm tra bằng cảm
quan để xác định đúng dược liệu, xem có bị lẫn các dược liệu khác hoặc những bộ
phận khác không đúng bộ phận dùng của dược liệu; đánh giá cảm quan (hình dạng,
kích cỡ, màu sắc, mùi, vị, mức độ hư hỏng, tỷ lệ vụn nát...), loại tạp chất.
- Phải có quy trình sơ chế, xử
lý dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý để đảm bảo việc xử lý không làm ảnh
hưởng đến chất lượng dược liệu.
- Tuỳ theo yêu cầu từng loại dược
liệu khác nhau mà áp dụng các phương pháp sơ chế, làm khô thích hợp theo các
cách như: làm khô dược liệu bằng cách phơi âm can (hong trong gió ở chỗ mát và
râm, tránh nắng trực tiếp); rải lớp mỏng trên khung phơi, trong phòng hay nhà
có lưới chắn; phơi nắng trực tiếp nếu thích hợp; sấy trong lò/phòng hoặc máy sấy;
rang hay sấy bằng lửa gián tiếp; nướng, đông khô, sấy bằng lò vi sóng hoặc thiết
bị sấy hồng ngoại hoặc sấy dưới áp suất giảm. Nên khống chế nhiệt độ và độ ẩm để
tránh làm hỏng hoặc biến đổi các thành phần có hoạt tính sinh học.
- Nếu sấy khô trong nhà thì phải
xác định thời gian, nhiệt độ sấy, độ ẩm và các điều kiện khác căn cứ theo từng
bộ phận cây thuốc (như lá, rễ, thân, vỏ hoa...) và các hợp phần thiên nhiên dễ
bay hơi như tinh dầu. Nên giới hạn nguồn nhiệt dùng để sấy khô trực tiếp (dùng
lửa), và giữ nhiệt độ dưới 60oC. Nếu dùng những nguồn lửa khác thì phải tránh
việc các nhiên liệu và khói tiếp xúc với dược liệu.
- Phải xây dựng các biện pháp
loại bỏ các dược liệu sau khi chế biến nếu không đạt tiêu chuẩn chất lượng.
6.2.7. Bảo quản dược liệu
- Phải theo dõi và ghi chép đầy
đủ điều kiện bảo quản; phải có các chú ý đặc biệt đối với các khu vực bảo quản
dược liệu, dịch chiết xuất, cồn thuốc và các dạng bào chế yêu cầu các điều kiện
bảo quản đặc biệt về nhiệt độ, độ ẩm, tránh ánh sáng.
- Phải xây dựng và áp dụng hệ
thống nhãn theo dõi tình trạng dược liệu, nguyên liệu, bán thành phẩm và thành
phẩm trong đó có các loại nhãn khác nhau dành cho biệt trữ, chấp nhận và loại bỏ
với các thông tin cần thiết gồm: tên nguyên liệu, số lô, số kiểm nghiệm, ngày
xuất/loại bỏ hoặc ngày thử nghiệm lại/ngày hết hạn.
- Nhãn trên bao gói dược liệu
thô phải có các thông tin: tên dược liệu, tên latinh, bộ phận dùng, nguồn gốc/xuất
xứ (địa điểm nơi thu hái, nước xuất khẩu hoặc vùng xuất khẩu), thời điểm thu
hái, ngày nhập kho, số kiểm soát và/hoặc số hóa đơn.
- Dược liệu sau khi sơ chế phải
được đóng gói trong bao bì kín có dán nhãn với các thông tin chính như: tên cơ
sở chế biến dược liệu, tên dược liệu, bộ phận dùng, số đăng ký lưu hành (nếu
có); nguồn gốc/xuất xứ; trọng lượng đóng gói; ngày sơ chế, chế biến, đóng gói; điều
kiện bảo quản; số lô kiểm soát; hạn sử dụng; tiêu chuẩn chất lượng, độ ẩm (nếu
có).
- Phải quy định tần suất đảo
kho, hong gió, phơi khô các loại dược liệu được bảo quản trong kho.
- Việc xông thuốc cổ truyền bảo
quản dược liệu chỉ được áp dụng khi không còn biện pháp nào khác và phải có quy
định thời gian cách ly trước khi xuất sử dụng.
6.3. Nguyên liệu đóng gói
6.3.1. Phải có các tiêu chuẩn của
bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với các hoạt động
tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
6.3.2. Việc mua, quản lý, kiểm
tra các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực hiện như đối
với nguyên liệu ban đầu.
6.3.3. Các vật liệu đóng gói,
phải được bảo quản trong điều kiện an toàn để loại trừ khả năng bị tiếp cận
trái phép và được cấp phát dưới sự giám sát chặt chẽ.
6.3.4. Các loại nhãn cắt rời đã
in khác phải được bảo quản và vận chuyển trong các thùng riêng đóng kín để
tránh nhầm lẫn. Chỉ có người được giao nhiệm vụ mới được phép cấp phát nguyên
liệu bao gói theo một quy trình bằng văn bản đã được duyệt.
6.3.5. Mỗi lần giao hàng hoặc mỗi
lô bao bì trực tiếp hoặc bao bì in sẵn phải được quản lý theo lô hoặc mã hóa bằng
ký hiệu nhận dạng riêng để truy xuất được các thông tin về lô sản phẩm.
6.3.6. Tất cả sản phẩm và
nguyên liệu bao gói khi giao cho bộ phận đóng gói sử dụng phải được kiểm tra về
số lượng, nhận dạng, và đạt yêu cầu theo hướng dẫn đóng gói.
6.3.7. Bao bì tiếp xúc trực tiếp
hoặc bao bì in sẵn hết hạn hoặc không còn dùng được phải đem huỷ và việc huỷ bỏ
này phải được lưu hồ sơ.
6.3.8. Cấp sạch môi trường khu
vực xử lý cuối cùng của bao bì có tiếp xúc trực tiếp với thuốc phải cùng là cấp
sạch môi trường khu vực chế biến thuốc.
Chương VII
VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ SINH
7.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thực hiện các nguyên
tắc đảm bảo vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân trong suốt quá trình sản xuất
thuốc, bao gồm việc vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh cá nhân, vệ sinh máy, thiết bị
và dụng cụ, nguyên liệu bao gói, bao bì.
7.2. Vệ sinh cá nhân
7.2.1. Tất cả nhân viên, trước
khi nhận việc phải được khám sức khỏe và trong quá trình làm việc phải được
khám sức khỏe định kỳ, bao gồm các kiểm tra phù hợp có liên quan đến công việc
được giao.
7.2.2. Chỉ những người có nhiệm
vụ mới được vào khu vực sản xuất. Nhân viên làm việc trong bộ phận sản xuất phải
được đào tạo, tập huấn về thực hành đảm bảo các điều kiện vệ sinh nhà xưởng,
thiết bị, dụng cụ và vệ sinh cá nhân.
7.2.3. Phải có biện pháp đảm bảo
các nhân viên tuân thủ các quy định về vệ sinh cá nhân phù hợp với các yêu cầu
sản xuất và tính chất của dạng bào chế.
7.2.4. Nhân viên vận hành phải
tránh tiếp xúc trực tiếp bằng tay với nguyên liệu đầu vào, sản phẩm trung gian.
Nếu không thể tránh được việc tiếp xúc trực tiếp bằng tay thì phải sử dụng găng
tay thích hợp.
7.2.5. Nhân viên phải được
trang bị đầy đủ trang phục bảo hộ lao động phù hợp, bao gồm cả chụp tóc và
giày, dép phù hợp cho từng công đoạn sản xuất, chế biến. Phải có biện pháp bảo
vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với các chất độc hại, các dược liệu có khả
năng gây dị ứng.
7.2.6. Trang phục bẩn phải được
để trong đồ đựng kín cho đến khi được giặt đúng cách. Bảo hộ lao động sử dụng
cho nhân viên làm việc ở bộ phận sản xuất phải được giặt sạch.
7.2.7. Không được phép hút thuốc,
ăn, uống hoặc trồng cây cảnh, dự trữ thực phẩm, đồ uống và thuốc lá cũng như
thuốc chữa bệnh của cá nhân trong khu vực sản xuất, phòng thử nghiệm, bảo quản
hay khu vực khác mà có thể gây ảnh hưởng xấu đến sản phẩm.
7.2.8. Khách thăm quan hoặc
nhân viên chưa qua đào tạo tốt nhất là không nên đưa vào khu vực sản xuất và
khu vực kiểm tra chất lượng. Nếu không thể tránh, phải hướng dẫn cụ thể việc vệ
sinh cá nhân và quần áo bảo hộ theo quy định và phải được giám sát chặt chẽ.
7.3. Vệ sinh nhà xưởng
7.3.1. Cơ sở phải xây dựng quy
trình, phương pháp vệ sinh nhà xưởng và thiết bị phù hợp với yêu cầu của từng dạng
bào chế. Quy trình vệ sinh phải chi tiết cụ thể phương pháp, dụng cụ, vật liệu
sử dụng để làm vệ sinh và phải định kỳ rà soát và được phê duyệt bởi người có
thẩm quyền tại cơ sở. Việc vệ sinh phải lưu hồ sơ đầy đủ.
7.3.2. Các dụng cụ sạch sử dụng
ở khu vực sản xuất phải không gây ra nguy cơ nhiễm bẩn. Các dụng cụ, thùng đựng
tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm phải có bề mặt nhẵn, dễ vệ sinh và khử trùng.
7.3.3. Các tình trạng liên quan
đến nhà máy, thiết bị, con người có nguy cơ ảnh hưởng bất lợi đến sản phẩm đều
phải được báo cáo với người quản lý trực tiếp.
7.3.4. Phải có biện pháp xử lý
thường xuyên chất thải từ bộ phận sản xuất để đảm bảo vệ sinh cho khu vực này.
Chất thải phải được tập trung vào các thùng thích hợp để chuyển đến các điểm
thu gom đều đặn và thường xuyên, thùng đựng chất thải phải được đánh dấu rõ
ràng. Không được phép tích trữ các nguyên liệu thải loại trong khu sản xuất.
7.3.5. Thuốc diệt chuột, chất
diệt côn trùng, chất chống nấm và vật liệu làm vệ sinh phải không được làm nhiễm
bẩn các trang thiết bị, nguyên vật liệu, nguyên liệu bao bì, sản phẩm trung
gian và thành phẩm.
7.4. Vệ sinh thiết bị
7.4.1. Phải có các quy trình hướng
dẫn việc sản xuất, vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ sản xuất, trong đó chỉ
rõ: việc phân công trách nhiệm làm vệ sinh; lịch trình xác định việc vệ sinh, bảo
dưỡng thiết bị; phương pháp tiến hành; các thiết bị và nguyên vật liệu được sử
dụng; hướng dẫn việc bảo quản các thiết bị đã được vệ sinh sạch khỏi bị nhiễm bẩn;
kiểm soát tình trạng vệ sinh thiết bị trước khi sử dụng. Các quy trình này phải
được tuân thủ đầy đủ.
7.4.2. Các thiết bị và dụng cụ
phải được làm sạch cả bên trong và bên ngoài sau khi sử dụng theo các quy trình
đã phê duyệt. Thiết bị và dụng cụ sạch phải được bảo quản sạch sẽ và phải kiểm
tra độ sạch trước khi sử dụng. Phải có hồ sơ ghi lại việc thực hiện vệ sinh, kiểm
tra sau khi vệ sinh và trước khi sử dụng.
7.4.3. Phải bố trí khu vực để
làm vệ sinh và bảo quản các thiết bị, dụng cụ vệ sinh.
7.4.4. Phải xây dựng và phê duyệt
các quy trình vệ sinh và khử trùng thiết bị, dụng cụ, các đồ đựng sử dụng trong
việc sản xuất. Tối thiểu quy trình phải bao gồm các thông tin: Người chịu trách
nhiệm, thời gian, lịch trình, phương pháp thực hiện, trang thiết bị và vật liệu
sử dụng để làm vệ sinh; Phương pháp tháo dỡ hay lắp lại thiết bị; Việc xác định
loại bỏ lô sản xuất trước; Việc bảo vệ các trang thiết bị và dụng cụ sạch tránh
nhiễm bẩn trước khi sử dụng.
7.4.5. Nên sử dụng phương pháp
làm sạch ướt hoặc làm sạch bằng chân không. Hạn chế phương pháp sử dụng máy nén
khí, các vật liệu từ sợi và bàn chải để tránh nguy cơ nhiễm bẩn sản phẩm.
7.4.6. Hồ sơ về việc vệ sinh,
và việc kiểm tra trước khi sử dụng phải được lưu lại.
Chương VIII
SẢN XUẤT VÀ KIỂM SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
8.1. Nguyên tắc
8.1.1. Cơ sở phải đảm bảo các
thao tác sản xuất được thực hiện theo quy trình đã đăng ký trong giấy phép sản
xuất và lưu hành thuốc.
8.1.2. Phải bố trí số lượng
nhân viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất cả
các thao tác chế biến. Các nhân viên phải mặc bảo hộ thích hợp để tiến hành các
thao tác chế biến. Việc sản xuất phải được thực hiện và giám sát bởi những người
có thẩm quyền. Chỉ những người có thẩm quyền mới được ra vào khu vực sản xuất.
8.1.3. Các thao tác trên các sản
phẩm khác nhau không được tiến hành đồng thời hoặc liên tiếp trong cùng phòng
trừ khi không có nguy cơ nhầm lẫn hoặc nhiễm chéo.
8.1.4. Nguyên liệu ban đầu và
thành phẩm phải được biệt trữ ngay sau khi tiếp nhận hoặc sản xuất, cho đến khi
được phép sử dụng và phân phối. Việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và thành phẩm
phải được thực hiện trong điều kiện phù hợp và sắp xếp theo một cách có trật tự
để cho phép việc phân tách lô và đảo kho. Nguyên liệu ban đầu phải được kiểm
tra để đảm bảo rằng nguyên liệu được giao nhận đúng và tránh nhầm lẫn.
8.1.5. Việc xử lý nguyên vật liệu
và sản phẩm bao gồm tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp
phát, chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy
trình hoặc hướng dẫn bằng văn bản và phải được ghi chép lại. Các sản phẩm trung
gian được mua phải được xử lý khi giao nhận như là các nguyên liệu ban đầu.
8.1.6. Việc sản xuất phải thực
hiện theo đúng quy trình hoặc hướng dẫn. Nếu có xảy ra sai lệch, thì sai lệch
đó phải được thực hiện theo quy trình đã duyệt. Sai lệch phải có sự phê duyệt bằng
văn bản của người có thẩm quyền. Phải tiến hành kiểm tra về sản lượng và cân đối
số lượng khi cần thiết để đảm bảo không có sự khác biệt so với giới hạn cho
phép.
8.1.7. Khi làm việc với nguyên
liệu và các sản phẩm khô, phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt để ngăn chặn sự
phát sinh và phân tán của bụi. Ở mỗi giai đoạn chế biến, sản phẩm và nguyên liệu
phải được bảo vệ khỏi nhiễm vi sinh và các tạp nhiễm khác.
8.2. Đề phòng nhiễm chéo
trong sản xuất
8.2.1. Phải có các biện pháp kỹ
thuật và tổ chức phù hợp để phòng tránh nguy cơ nhiễm chéo xảy ra do thiếu kiểm
soát sự phân tán bụi, khí, tiểu phân, hơi, bụi nước, hoặc vi sinh vật từ các
nguyên vật liệu và sản phẩm trong quá trình sản xuất, từ dư chất bám lại trên
máy móc thiết bị, từ côn trùng xâm nhập, từ trang phục và cơ thể của nhân viên
vận hành, cụ thể:
- Sản xuất ở các khu vực khép
kín và riêng biệt hoặc sản xuất theo chiến dịch và sau đó vệ sinh theo quy
trình đã được thẩm định chặt chẽ;
- Sử dụng các chốt gió phù hợp,
chênh lệch áp suất, hệ thống cấp và thải không khí;
- Hạn chế tối đa nguy cơ tạp
nhiễm gây ra do sự tuần hoàn hoặc hồi lưu của không khí không qua xử lý hoặc xử
lý chưa đảm bảo;
- Giữ quần áo bảo hộ bên trong
khu vực nơi sản xuất các sản phẩm có nguy cơ nhiễm chéo;
- Sử dụng các quy trình làm vệ
sinh và khử trùng đã được thẩm định; trang bị các trang phục bảo hộ phù hợp ở
các khu vực chế biến;
- Sử dụng một “hệ thống khép
kín” trong sản xuất;
- Sử dụng nhãn ghi tình trạng sạch
trên máy móc.
- Quy định cụ thể cho việc lấy
mẫu, cân, pha trộn và việc xử lý các dược liệu thô có khả năng sinh bụi.
- Tiến hành kiểm tra định kỳ
các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo và hiệu quả của chúng theo các quy trình
thao tác chuẩn.
8.2.2. Trước khi bắt đầu chế biến,
phải kiểm tra để đảm bảo máy móc, thiết bị và nơi sản xuất không còn những sản
phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô trước không sử dụng cho quy trình
chế biến hiện tại; máy móc thiết bị phải sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng.
Phải ghi chép lại việc kiểm tra này.
8.3. Sản phẩm trung gian và
bán thành phẩm
8.3.1. Phải có hệ thống biệt trữ
và xuất kho đối với bán thành phẩm và thành phẩm, bao gồm cả việc xác định rõ
ràng trạng thái của sản phẩm (biệt trữ, xuất xưởng, loại bỏ). Phải xây dựng hệ
thống và quy trình cho việc xử lý các nguyên liệu/sản phẩm trung gian/bán thành
phẩm/thành phẩm không đạt yêu cầu.
8.3.2. Các sản phẩm trung gian
và bán thành phẩm nhập kho phải được xử lý khi nhận như đối với nguyên liệu ban
đầu.Tất cả các lần xuất sản phẩm trung gian và bán thành phẩm kể cả những lần
xuất bổ sung theo yêu cầu của sản xuất phải có chứng từ đầy đủ.
8.3.3. Trước khi thực hiện bất
kỳ thao tác chế biến nào, phải kiểm tra độ sạch của khu vực làm việc và máy móc
thiết bị và đảm bảo không có các nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, sản
phẩm dư, nhãn hoặc tài liệu không cần thiết. Phải loại bỏ các nhãn hoặc dấu hiệu
phân biệt đã được sử dụng trước đó.
8.3.4. Tất cả nguyên vật liệu,
các thùng chứa sản phẩm trung gian và thiết bị chính được sử dụng tại mọi thời điểm
trong quá trình sản xuất phải được dán nhãn. Phải có thiết bị chứa dùng cho các
thao tác phân loại và lựa chọn thuốc cổ truyền thô đã được làm sạch. Bề mặt của
các thùng chứa phải nhẵn, phẳng và dễ vệ sinh.
8.3.5. Sản lượng cuối cùng của
từng lô sản xuất phải được ghi lại và kiểm tra đối chiếu với hiệu suất lý thuyết.
Trong trường hợp có sự thay đổi đáng kể, phải tiến hành điều tra nguyên nhân
trước khi xuất xưởng hoặc tiếp tục xử lý.
8.3.6. Các sản phẩm trung gian
và bán thành phẩm chờ đóng gói phải được biệt trữ để chờ kiểm tra chất lượng
trước khi tiến hành các công đoạn tiếp theo
8.4. Kiểm soát trong quá
trình sản xuất
8.4.1. Phải tiến hành việc kiểm
tra, kiểm soát và ghi lại tất cả các kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất
và kiểm soát môi trường theo đúng quy trình sản xuất và hồ sơ lô.
8.4.2. Môi trường và các điều
kiện sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến đều phải
được kiểm tra trước khi sử dụng.
8.4.3. Các quá trình sản xuất
có khả năng sinh bụi như: cân, dập viên, đóng nang, đóng túi phải có biện pháp
khư trú bụi và hạn chế sự phát tán của bụi.
8.4.4. Phải thực hiện việc kiểm
tra, kiểm soát thường xuyên các thông số của sản phẩm trung gian, bán thành phẩm
ở các công đoạn trọng yếu của quá trình sản xuất: độ ẩm của cốm, khối lượng
viên, độ rã, độ cứng, độ kín của vỉ, pH dung dịch, độ đồng nhất thuốc cổ truyền
kem, mỡ… Việc kiểm tra, kiểm soát phải được lưu hồ sơ. Các sản phẩm trung
gian/bán thành phẩm sử dụng cho kiểm tra, kiểm soát trong quá trình phải được hủy
đúng cách.
8.4.5. Các vỏ nang rỗng phải được
bảo quản trong những điều kiện tránh bị khô và nứt hoặc tránh được những tác động
của độ ẩm.
8.4.6. Mực dùng để in các viên
bao và viên nang phải là phẩm màu thực phẩm và được coi như nguyên liệu sản xuất.
8.4.7. Các chất lỏng hoặc kem
và thuốc cổ truyền bôi phải được sản xuất theo phương pháp và điều kiện tránh
được sự ô nhiễm của vi khuẩn và các loại ô nhiễm khác. Nếu có thể, việc sản xuất,
vận chuyển các chất lỏng hoặc kem, thuốc cổ truyền bôi được thực hiện trong hệ
thống kín.
8.4.8. Các công đoạn sản xuất
thực hiện đối với nguyên liệu thô như sấy khô, nghiền và sàng lọc, loại bỏ các
vật liệu lạ bao gồm cả thời gian sấy, nhiệt độ sấy và các phương pháp được sử dụng
để kiểm soát tỷ lệ vụn nát hoặc kích thước hạt phải được mô tả trong hướng dẫn
sản xuất.
8.4.9. Phải kiểm tra để đảm bảo
rằng các ống dẫn và các máy móc thiết bị sử dụng để chuyển sản phẩm từ khu vực này
sang khu vực kia được tiếp nối đúng cách.
8.5. Dán nhãn, đóng gói
8.5.1. Phải có các biện pháp để
đảm bảo việc đóng gói được thực hiện nhanh chóng và giảm thiểu nguy cơ nhiễm
chéo hay nhầm lẫn hoặc thay thế đối với các hoạt động dán nhãn và đóng gói. Phải
có phân cách cơ học để phòng tránh sự nhầm lẫn của sản phẩm và bao bì đóng gói
khi thực hiện việc đóng gói các sản phẩm khác nhau trong khu vực đóng gói. Tên
sản phẩm và số lô phải hiển thị ở khu vực đang thực hiện công đoạn đóng gói sản
phẩm.
8.5.2. Phải dọn quang dây chuyền
trước khi thực hiện hoạt động đóng gói để đảm bảo không có bất kỳ sản phẩm, vật
liệu, tài liệu sử dụng trước đó không cần thiết cho các hoạt động hiện tại còn
sót lại trên dây chuyền.
8.5.3. Các mẫu nhãn và mẫu của
bao bì đã được in ấn phải được lưu trong hồ sơ lô. Có các khu vực biệt trữ
riêng biệt và an toàn cho các thành phẩm chờ cho phép xuất xưởng.
8.5.4. Hoạt động in (ví dụ đối
với số lô, hạn dùng) phải được thực hiện độc lập hoặc trong quá trình đóng gói
và phải được kiểm tra, ghi lại. Việc in ấn bằng tay phải được kiểm tra chặt chẽ.
8.5.5. Các sản phẩm và vật liệu
đóng gói được sử dụng phải được kiểm tra khi giao hàng cho các bộ phận đóng gói
đảm bảo về số lượng và đúng chủng loại.
8.5.6. Các thông tin được in ấn
và dập nổi trên bao bì phải dễ dàng nhận thấy và có khả năng chống phai màu hoặc
tẩy xóa.
8.5.7. Phải kiểm soát trong quá
trình để đảm bảo người đọc mã số điện tử, đếm nhãn hoặc thiết bị tương tự đang
hoạt động một cách chính xác. Phải kiểm soát chặt chẽ đối với việc sử dụng nhãn
cắt và khi thực hiện việc in ấn bao bì ở ngoài. Việc sử dụng nhãn cuốn sẽ hạn
chế sự nhầm lẫn hơn nhãn cắt.
8.5.8. Việc kiểm soát trong quá
trình đóng gói tối thiểu phải bao gồm: hình thức của bao bì; bao bì đã sử dụng
đúng với sản phẩm; độ chính xác của việc in ấn; hoạt động chuẩn xác của dây
chuyền.
8.5.9. Mẫu được lấy ra khỏi dây
chuyền đóng gói không nên trả lại. Các mẫu sản phẩm có bất thường chỉ được đưa
lại vào dây chuyền sản xuất sau khi được kiểm tra, xem xét và phê duyệt bởi người
có thẩm quyền của người có thẩm quyền.
8.5.10. Bất kỳ sự khác biệt
đáng kể hoặc bất thường trong quá trình đối chiếu sản phẩm trung gian và nguyên
liệu bao bì in ấn và số lượng đơn vị sản xuất phải được điều tra và được giải
thích một cách thích đáng trước khi xuất xưởng.
8.5.11. Phải thiết lập quy
trình hủy bỏ hoặc trả lại kho đối với các bao bì đã in sẵn hoặc đã mã hóa số
lô. Việc tiêu hủy hoặc trả lại phải được ghi lại.
8.6. Thành phẩm
8.6.1. Thành phẩm phải được quản
lý cách ly cho đến khi được phép xuất xưởng theo các điều kiện đã được thiết lập
của nhà sản xuất.
8.6.2. Thành phẩm và hồ sơ phải
được kiểm tra và đánh giá trước khi xuất xưởng sản phẩm.
8.6.3. Sau khi xuất xưởng,
thành phẩm phải được bảo quản ở kho theo đúng điều kiện bảo quản ghi trên nhãn.
8.7. Bảo quản và phân phối
8.7.1. Phải xây dựng các quy
trình cho việc bảo quản thành phẩm xuất xưởng. Phải có các hồ sơ cho phép xác định
nhanh tất cả các khách hàng đã mua thành phẩm của một lô/mẻ xác định trong đó
chỉ rõ thời gian xuất, số lượng, quy cách đóng gói và gửi hàng của từng lô sản
phẩm cho khách hàng.
8.7.2. Phải lưu trữ các ghi
chép về thời gian bảo quản, nhiệt độ và các điều kiện bảo quản khác trước khi
phân phối.
8.8. Sản phẩm loại bỏ, tái
chế và trả lại
8.8.1. Các sản phẩm bị loại bỏ
phải được dán nhãn và biệt trữ riêng. Chúng phải được trả lại cho nhà cung cấp
hoặc, nếu phù hợp, tái chế hoặc tiêu hủy. Việc trả lại nhà cung cấp, tái chế,
hoặc tiêu hủy nguyên vật liệu phải được sự chấp thuận bởi người có thẩm quyền
và ghi lại.
8.8.2. Việc tái chế phải hạn chế
và chỉ được thực hiện nếu chất lượng của thành phẩm không bị ảnh hưởng và sản
phẩm tái chế vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng. Việc tái chế phải được thực hiện
theo một quy trình xác định sau khi đánh giá các rủi ro liên quan và phải được
ghi lại.
8.8.3. Phải xây dựng quy định kết
hợp dư phẩm của lô trước vào các công đoạn sản xuất của lô sau cùng sản phẩm dựa
trên việc đánh giá các rủi ro liên quan, bao gồm cả việc ảnh hưởng hạn sử dụng
của sản phẩm. Việc sử dụng dư phẩm phải được ghi lại.
8.8.4. Trong trường hợp cần thiết,
nên thực hiện thêm phép thử đối với sản phẩm được tái chế hoặc có sử dụng dư phẩm
trong sản xuất.
8.8.5. Sản phẩm trả về từ thị
trường đã nằm ngoài sự kiểm soát của nhà sản xuất phải được huỷ bỏ trừ khi hoàn
toàn không có nghi ngờ chất lượng. Việc xem xét để bán lại, ghi nhãn lạihoặc
tái chế ở lô tiếp theo chỉ được thực hiện sau khi đã được bộ phận Quản lý chất
lượng đánh giá theo quy trình đã xây dựng. Việc đánh giá phải bao gồm các điều
kiện bảo quản, lịch sử của sản phẩm, khoảng thời gian kể từ khi xuất xưởng.
Trong trường hợp nghi ngờ về chất lượng của sản phẩm, không được thực hiện việc
tái chế. Các hoạt động liên quan đến việc tái chế sản phẩm phải được ghi lại.
Chương IX
HỒ SƠ TÀI LIỆU
9.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải thiết lập hệ thống hồ
sơ tài liệu để xác định công thức sản xuất và các hướng dẫn sản xuất, các tiêu
chuẩn cho tất cả các nguyên liệu, thành phẩm và quy trình kiểm tra chất lượng;
để đảm bảo tất cả nhân viên có liên quan đến sản xuất đều hiểu và thực hiện
đúng; đảm bảo người được uỷ quyền có tất cả những thông tin cần thiết khi quyết
định cho xuất một lô thuốc cổ truyền ra thị trường; hồ sơ tài liệu phải đảm bảo
việc truy tìm nguồn gốc.
9.2. Yêu cầu chung
9.2.1. Hồ sơ tài liệu phải được
thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ tài liệu
phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và giấy phép lưu
hành sản phẩm.
9.2.2. Hồ sơ tài liệu phải được
người có thẩm quyền phê duyệt, ký và ghi ngày tháng. Không được thay đổi hồ sơ
tài liệu khi chưa được phép.
9.2.3. Hồ sơ tài liệu phải có nội
dung rõ ràng, có đầy đủ các thông tin cần thiết, nhưng không thừa các dữ liệu,
tiêu đề, bản chất và mục đích của tài liệu phải được đề cập. Phải trình bày một
cách có trật tự và để dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải rõ ràng và dễ đọc.
Tài liệu làm việc được sao chụp từ tài liệu gốc phải không được có sai khác
trong quá trình sao chụp.
9.2.4. Phải thường xuyên rà
soát và cập nhật hồ sơ tài liệu và bất kỳ sự sửa đổi nào cũng phải có sự ủy quyền
chính thức. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, phải có cách thức ngăn ngừa việc
vô ý sử dụng những phiên bản cũ đã được thay thế. Những tài liệu thay thế phải
được lưu lại trong một khoảng thời gian phù hợp.
9.2.5. Những hồ sơ tài liệu đòi
hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không tẩy xoá
được. Phải có đủ chỗ trống để nhập số liệu đó.
9.2.6. Bất kỳ sự sửa đổi nào về
dữ liệu trong hồ sơ phải được ký và ghi rõ ngày thay đổi; sự thay đổi phải cho
phép đọc được các thông tin ban đầu (không ghi đè). Khi phải ghi lại lý do của
việc thay đổi.
9.2.7. Hồ sơ phải được lập hoặc
hoàn thành ngay thời điểm hành động được thực hiện và đảm bảo tất cả các hoạt động
liên quan đến việc sản xuất sản phẩm phải đầy đủ để cho phép việc điều tra,
truy tìm nguồn gốc các sai lệch, các sản phẩm bị lỗi.
9.2.8. Hồ sơ sản xuất và các mẫu
lưu của nguyên liệu ban đầu và thành phẩm phải được lưu giữ ít nhất 1 năm sau
ngày hết hạn, đối với dược liệu phải đánh giá chất lượng và độ ổn định của dược
liệu để đưa ra thời hạn lưu phù hợp và không dưới 1 năm.
9.2.9. Hồ sơ sản xuất các bán
thành phẩm được sử dụng chung cho nhiều sản phẩm cần chỉ rõ đường dẫn để xem
xét hồ sơ gốc khi cần thiết.
9.3. Nhãn
9.3.1. Nhãn dùng cho bao bì,
thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và phải theo mẫu chung thống
nhất của cơ sở và phù hợp với quy định. Bên cạnh chữ viết trên nhãn, có thể sử
dụng màu sắc để chỉ tình trạng của nguyên liệu, máy móc, thiết bị (ví dụ đang
biệt trữ, đã được chấp nhận, bị loại hoặc sạch).
9.3.2. Tất cả thuốc cổ truyền
thành phẩm đều phải được nhận dạng và dán nhãn theo quy định hiện hành về ghi
nhãn thuốc cổ truyền.
9.3.3. Đối với chất chuẩn, nhãn
và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày sản xuất, ngày hết
hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm soát nếu có.
9.4. Hồ sơ về tiêu chuẩn chất
lượng
9.4.1. Các nguyên liệu ban đầu,
sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm phải có đầy đủ tiêu chuẩn và
phương pháp phân tích, kiểm nghiệm. Các nguyên liệu ban đầu phải có tiêu chuẩn
phù hợp với các Dược điển, tiêu chuẩn cơ sở và các quy định về chất lượng, vệ
sinh theo quy định của Bộ Y tế. Bất kỳ hồ sơ tài liệu nào liên quan đến hồ sơ
lô sản xuất phải được lưu giữ ít nhất 1 năm sau khi sản phẩm hết hạn.
9.4.2. Tiêu chuẩn chất lượng phải
được phê duyệt đúng quy định, ghi ngày tháng phê duyệt và phải có các thông
tin: tên và mã số nội bộ, mô tả cảm quan, các yêu cầu về định tính, định lượng và
giới hạn tương ứng, tài liệu tham khảo. Tiêu chuẩn chất lượng có thể có thêm
các thông tin khác như: nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên vật liệu, mẫu
bao bì có in ấn, hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy
trình thực hiện, điều kiện bảo quản và các thận trọng, thời hạn bảo quản tối đa
trước khi kiểm nghiệm lại, hạn dùng.
9.4.3. Tiêu chuẩn đối với
nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
- Nguyên liệu ban đầu sử dụng
cho thuốc cổ truyền phải được sản xuất tuân theo các yêu cầu của giấy phép lưu
hành sản phẩm. Phải có đầy đủ hồ sơ về việc đánh giá nhà cung cấp nguyên liệu
ban đầu được thực hiện bởi nhà sản xuất hoặc đại diện của nhà sản xuất. Nhà sản
xuất phải đảm bảo rằng nhà cung cấp nguyên liệu ban đầu đáp ứng các tiêu chuẩn
yêu cầu.
- Nguyên liệu bao gói trực tiếp
với thuốc cổ truyền phải đạt tiêu chuẩn theo quy định và phải tương thích với
nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên liệu phải được kiểm tra về
tiêu chuẩn chất lượng, các sai khác và tính chính xác của các dấu hiệu nhận dạng.
- Hồ sơ tài liệu mô tả quy
trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định lượng lại mỗi
nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng.
9.4.4. Tiêu chuẩn đối với sản
phẩm trung gian và bán thành phẩm
Phải có hồ sơ về tiêu chuẩn đối
với thành phẩm và các sản phẩm trung gian (được mua/gửi đi hoặc nếu số liệu thu
được từ sản phẩm trung gian được dùng để đánh giá thành phẩm). Các tiêu chuẩn
phải tương tự như các tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm.
9.4.5. Tiêu chuẩn thành phẩm
- Tiêu chuẩn thành phẩm phải có
các thông tin chính gồm: tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có; tên thành phần/hoạt
chất; công thức hoặc tham chiếu công thức; mô tả dạng bào chế và đóng gói; yêu
cầu về định tính và định lượng, giới hạn cho phép; điều kiện bảo quản và các thận
trọng nếu có; hạn sử dụng.
- Tiêu chuẩn thành phẩm phải có
các phép thử cho các thành phần hoạt chất có thể định tính và định lượng được
trong các phép thử kiểm tra chất lượng thành phẩm. Phải có các phép thử xác định
giới hạn cho phép của dư chất các chất được sử dụng để bảo quản, tẩy rửa (nếu
có) và các phụ liệu tham gia vào quá trình chế biến dược liệu.
- Ngoài ra, tiêu chuẩn thành phẩm
phải có các phép thử cho các chỉ tiêu liên quan khác theo từng yêu cầu của mỗi
dạng bào chế, như: hình thức bên ngoài như màu sắc, mùi vị, kích thước và kết cấu;
độ đồng đều khối lượng, thời gian tan rã, độ cứng (đối với thuốc cổ truyền
viên); độ trong, độ nhớt (đối với dung dịch); độ đồng nhất (đối với thuốc cổ
truyền mỡ, thuốc cổ truyền kem); mất khối lượng do sấy khô hay hàm lượng nước;
độ nhiễm khuẩn,...
9.5. Hồ sơ sản xuất
Cơ sở phải xây dựng công thức gốc
và quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lô sản
xuất.
9.5.1. Công thức gốc:
Công thức gốc phải có thông
tin: tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn; mô tả
dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô; danh mục các nguyên liệu ban đầu được sử dụng
(tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo
thống nhất cho loại nguyên liệu đó (phải nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá
trình chế biến); công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và
sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có.
9.5.2. Quy trình pha chế:
- Quy trình pha chế phải có thông
tin: địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu; các phương pháp, hoặc tham
chiếu phương pháp; được sử dụng để chuẩn bị và vận hành các máy móc thiết bị
quan trọng; (ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay đổi sản phẩm), lắp đặt,
hiệu chuẩn, khử trùng, sử dụng); hướng dẫn chế biến chi tiết lần lượt từng bước
(ví dụ: kiểm tra nguyên liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu,
thời gian trộn, nhiệt độ); hướng dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản
xuất và các giới hạn tương ứng; quy định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì,
nhãn; các điều phải thận trọng khi sản xuất.
- Phải thiết lập các hướng dẫn
pha chế trong đó liệt kê các thao tác để xử lý dược liệu, như sấy khô, thái,
nghiền nhỏ, rây,…; phải quy định nhiệt độ và thời gian cần thiết cho quá trình
sấy khô, và phương pháp được sử dụng để kiểm tra các tạp kim loại.
- Các hướng dẫn phải ghi rõ các
bước và các thông số vận hành của quá trình trộn, các bước điều chỉnh để đạt
hàm lượng các thành phần hoạt chất có tác dụng dược lý và đảm bảo sự đồng nhất
của lô sau khi trộn; phải quy định việc ghi chép các thông số trong quá trình
trộn.
- Phải có hướng dẫn về sàng lọc
hoặc phương pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi tiết quy
trình được sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với phương pháp xác định
mức độ của các tạp nhiễm này.
- Đối với việc sản xuất các chế
phẩm cao từ dược liệu, các hướng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc dung môi được sử
dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình chiết, và bất cứ
phương pháp cô đặc nào.
9.5.3. Hồ sơ lô sản xuất:
- Phải thiết lập hồ sơ cho mỗi
lô sản xuất, trong đó chỉ rõ: tên, nồng độ, hàm lượng của sản phẩm; ngày sản xuất;
số lô, mẻ; công thức đầy đủ của lô/mẻ; các SOP được sử dụng và ghi chép lại từng
công đoạn đã tiến hành, tất cả các thiết bị chính được sử dụng, tất cả các mẫu,
kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, kết quả kiểm tra điều kiện môi trường,
kiểm tra thiết bị trước khi bắt đầu và trong quá trình sản xuất, đóng gói và
lưu mẫu nhãn trên bao bì cuối cùng.
- Phải lưu giữ hồ sơ chế biến
lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ phải dựa trên những phần liên quan trong tiêu
chuẩn gốc đã được phê duyệt. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ phải được thiết kế đảm
bảo tránh sai sót. (nên sao chụp lại hoặc dùng các chương trình máy tính đã được
thẩm định, tránh việc chép lại bằng thủ công các tài liệu đã được duyệt).
- Đối với giai đoạn sản xuất
thành phẩm, phải có hồ sơ cho tất cả nguyên liệu được sử dụng; tất cả các quy
trình thao tác chuẩn; mỗi lô và/hoặc mỗi mẻ chế biến và phân phối; tất cả các
thiết bị, bao gồm cả việc vận hành, vệ sinh, bảo dưỡng và thẩm định; vệ sinh, bảo
dưỡng và kiểm soát môi trường của khu vực sản xuất.
- Hồ sơ lô phải được giữ tại
nơi làm việc trong quá trình pha chế. Phải theo dõi các thông tin sau vào thời điểm
tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ lô phải được người chịu
trách nhiệm pha chế ký tên chỉ rõ ngày tháng, tên sản phẩm; số lô đang sản xuất:
+ Ngày và giờ bắt đầu, ngày giờ
thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc sản xuất;
+ Tên người chịu trách nhiệm ở
mỗi công đoạn sản xuất;
+ Chữ ký tắt của nhân viên vận
hành ở mỗi bước sản xuất chính và người kiểm tra mỗi thao tác;
+ Số lô và/hoặc số kiểm soát
phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô và khối
lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
+ Bất kỳ thao tác chế biến liên
có quan nào, và các máy móc thiết bị chính được sử dụng;
+ Các kiểm tra trong quá trình
sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và kết quả;
+ Sản lượng từng công đoạn sản
xuất và những nhận xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa so với sản
lượng dự kiến;
+ Ghi chú về những sự cố đặc biệt,
ghi lại chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức gốc.
- Tất cả các hồ sơ phải ghi rõ
thời gian và được ký bởi người chịu trách nhiệm tiến hành công việc, đối với
các thao tác quan trọng, phải có cả chữ ký của người giám sát và phải được giữ
tại nơi làm việc trong toàn bộ quá trình hoạt động. Hồ sơ phải được lưu giữ để
sẵn sàng cho việc thanh tra ít nhất 2 năm sau khi hết hạn dùng của lô thuốc.
9.5.4. Hướng dẫn đóng gói:
Phải xây dựng công thức gốc và
quy trình pha chế được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm, cỡ lô và quy cách
đóng gói. Hướng dẫn đóng gói phải bao gồm các thông tin:
- Tên của sản phẩm;
- Dạng bào chế, hàm lượng;
- Quy cách đóng gói bao gồm số
lượng, khối lượng hoặc thể tích của sản phẩm trong bao bì ngoài cùng;
- Danh mục đầy đủ tất cả các
nguyên vật liệu bao gói cần sử dụng cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số lượng, kích
cỡ, dạng, mã tham chiếu đến tiêu chuẩn của nguyên vật liệu bao gói;
- Bản sao của mẫu bao bì in ấn
trên đó thể hiện vị trí ghi số lô và hạn dùng;
- Các thận trọng trong quá
trình thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo
đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói;
- Mô tả thao tác đóng gói, bao
gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng và máy móc thiết bị sử dụng;
- Chi tiết những lần kiểm tra
trong quá trình đóng gói, bao gồm hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho phép.
9.5.5. Hồ sơ lô đóng gói:
- Hồ sơ lô đóng gói lô cho mỗi
lô hoặc một phần của lô đã chế biến phải được lưu giữ, trong đó phải ghi lại cả
việc kiểm tra để đảm bảo máy móc, thiết bị và khu vực đóng gói không còn sản phẩm
đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết cho thao tác
đóng gói hiện tại, máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng.
- Trong quá trình thực hiện việc
đóng gói, phải ghi rõ các thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện mỗi thao
tác, ngày và tên người thực hiện và người chịu trách nhiệm:
+ Tên sản phẩm, số lô, lượng
bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến, lượng
thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
+ Ngày và giờ thực hiện thao
tác đóng gói;
+ Tên người chịu trách nhiệm tiến
hành các thao tác đóng gói;
+ Chữ ký tắt của nhân viên vận
hành ở các bước chính;
+ Các kiểm tra nhận dạng và kiểm
tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm tra trong quá
trình đóng gói;
+ Chi tiết các thao tác đóng
gói đã thực hiện, máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng, và nếu cần,
các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói, hoặc hồ sơ ghi lại việc
trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo quản;
+ Lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể
cả mẫu được duyệt để in, việc kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối với số
lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào;
+ Ghi chú về bất kỳ sự cố đặc
biệt nào, bao gồm chi tiết các sai lệch so với hướng dẫn đóng gói, có văn bản
phê duyệt của người có thẩm quyền;
+ Số lượng và số tham khảo hay
nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng gói, đã
đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm có được để có thể đối
chiếu đầy đủ.
9.6. Quy trình và hồ sơ ghi
chép
9.6.1. Phải có các quy trình
thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại đối với mỗi thao tác đã tiến hành hoặc các kết
luận đối với:
- Việc lắp đặt và thẩm định máy
móc thiết bị;
- Các thiết bị phân tích và việc
hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
- Việc bảo dưỡng, làm vệ sinh
và khử trùng;
- Các vấn đề nhân sự: bao gồm cả
trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh;
- Việc theo dõi môi trường;
- Việc kiểm soát côn trùng;
- Khiếu nại;
- Thu hồi;
- Những trường hợp bị trả lại.
9.6.2. Phải có quy trình thao
tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao
gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn. Hồ sơ tiếp nhận phải có các thông tin:
- Tên nguyên vật liệu trên phiếu
giao hàng và trên thùng hàng;
- Tên nội bộ và/hoặc mã nguyên
vật liệu nếu có;
- Ngày nhận;
- Tên nhà cung cấp, và nếu có
thể, tên nhà sản xuất;
- Số lô hoặc số tham khảo của
nhà sản xuất;
- Tổng khối lượng, và số thùng
hàng đã nhận;
- Số lô quy định sau khi nhận;
- Bất kỳ nhận xét có liên quan
nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng,...)
9.6.3. Phải có các quy trình
thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban đầu,
nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp.
9.6.4. Phải có quy trình thao
tác chuẩn hướng việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền lấy mẫu. Hướng
dẫn lấy mẫu phải có các thông tin:
- Phương pháp lấy mẫu và kế hoạch
lấy mẫu;
- Dụng cụ lấy mẫu;
- Các thận trọng phải chú ý để
tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật liệu;
- Lượng mẫu cần lấy;
- Hướng dẫn việc chia nhỏ mẫu
khi cần thiết;
- Loại bao bì dùng đựng mẫu và
việc dán nhãn;
- Các thận trọng phải chú ý, đặc
biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu độc hại.
9.6.5. Phải xây dựng quy trình
mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ) để đảm bảo mỗi lô sản phẩm trung gian,
bán thành phẩm hay thành phẩm đều được nhận dạng bằng một mã số đặc trưng
riêng. Quy trình này phải đảm bảo:
- Việc đánh số lô áp dụng cho
công đoạn chế biến và công đoạn đóng gói phải tương ứng với nhau.
- Không sử dụng trùng lặp cùng
một số lô; điều này áp dụng cho cả việc tái chế;
9.6.6. Phải có quy trình hướng
dẫn việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, sử dụng, vệ sinh cho mỗi loại thiết
bị và dụng cụ, các quy trình này phải được để gần máy móc thiết bị. Việc thực
hiện phải được lưu hồ sơ nêu rõ ngày tháng và tên người thực hiện những công việc
đó.
9.6.7. Phải có quy trình duyệt
xuất hoặc loại bỏ đối với nguyên vật liệu và sản phẩm, đặc biệt đối với việc xuất
thành phẩm ra thị trường của người được uỷ quyền. Hồ sơ sổ sách về việc phân phối
mỗi lô sản phẩm phải được lưu lại theo trật tự để đảm bảo truy tìm được khi cần
thiết.
Chương X
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
10.1. Nguyên tắc
Kiểm tra chất lượng là một phần
của GMP liên quan đến lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng và thử nghiệm đồng thời
cũng liên quan đến vấn đề tổ chức, hồ sơ tài liệu và quy trình xét duyệt xuất
xưởng sản phẩm để đảm bảo các phép thử liên quan cần thiết đã được thực hiện.
Nguyên vật liệu không được xuất để sử dụng, sản phẩm không được bán hay cung cấp
cho đến khi sản phẩm được đánh giá là đạt chất lượng. Kiểm tra chất lượng không
chỉ bó hẹp trong các hoạt động của phòng thử nghiệm, mà bao gồm mọi quyết định
liên quan đến chất lượng sản phẩm.
Mỗi nhà sản xuất đều phải có bộ
phận kiểm tra chất lượng. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc lập với bộ phận
sản xuất và các bộ phận khác. Các yêu cầu cơ bản của kiểm tra chất lượng bao gồm:
10.1.1. Phải có đủ trang thiết
bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được phê duyệt cho việc lấy mẫu, kiểm
tra và thử nghiệm đối với các nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản
phẩm trung gian, thành phẩm và cho việc theo dõi điều kiện môi trường theo yêu
cầu của GMP;
10.1.2. Việc lấy mẫu các nguyên
liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian và thành phẩm phải
được thực hiện bởi nhân viên được giao nhiệm vụ lấy mẫu và phải tiến hành theo
phương pháp đã được bộ phận kiểm tra chất lượng phê duyệt;
10.1.3. Các phương pháp phân
tích phải được thẩm định;
10.1.4. Phải lưu hồ sơ ghi chép
việc thực hiện tất cả các bước lấy mẫu, kiểm tra và thử nghiệm. Bất cứ sai lệch
nào cũng phải được ghi lại đầy đủ và phải được điều tra;
10.1.5. Thành phẩm phải chứa
các hoạt chất với thành phần và hàm lượng đúng như giấy phép lưu hành sản phẩm,
đạt yêu cầu chất lượng quy định, được đóng trong bao bì phù hợp và dán nhãn
đúng;
10.1.6. Phải lưu lại kết quả kiểm
tra chất lượng; việc kiểm nghiệm các nguyên liệu, sản phẩm trung gian, và thành
phẩm để chứng minh việc thực hiện theo đúng tiêu chuẩn chất lượng.
10.1.7. Không được bán hay cung
cấp thuốc cổ truyền trước khi người được ủy quyền chứng nhận lô sản phẩm đạt
yêu cầu chất lượng theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm. Việc đánh giá sản phẩm
phải bao gồm cả việc rà soát và đánh giá các hồ sơ tài liệu về sản xuất có liên
quan và việc đánh giá những sai lệch so với quy trình quy định;
10.1.8. Phải lưu đủ lượng mẫu của
nguyên liệu ban đầu và thành phẩm để có mẫu kiểm nghiệm sau này nếu cần thiết;
mẫu lưu thành phẩm phải được giữ trong bao bì đóng gói cuối cùng, ngoại trừ trường
hợp bao bì đó có kích cỡ quá lớn, trong trường hợp đó có thể sử dụng bao bì
đóng gói tương đương với hệ thống bao gói bán trên thị trường.
10.2. Quy định chung
10.2.1. Kiểm tra chất lượng bao
gồm các hoạt động liên quan đến việc lấy mẫu, tiêu chuẩn, kiểm nghiệm, tổ chức,
hồ sơ tài liệu và quy trình xuất xưởng để đảm bảo các việc thực hiện các phép
thử cần thiết và chỉ xuất cho sử dụng các nguyên vật liệu và xuất xưởng các sản
phẩm đã được đánh giá là đạt chất lượng.
10.2.2. Bộ phận kiểm tra và kiểm
nghiệm thuốc cổ truyền và nguyên liệu làm thuốc cổ truyền phải được trang bị
phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở, phải độc lập với các bộ phận khác và thuộc
quyền quản lý của một người có trình độ chuyên môn và kinh nghiệm phù hợp, người
này có thể điều hành một hoặc nhiều phòng thí nghiệm.
10.2.3. Bộ phận kiểm tra chất
lượng phải có đủ trang thiết bị, nhân viên được đào tạo và quy trình được phê
duyệt để thực hiện việc lấy mẫu, kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu,
nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
10.2.4. Đối với các cơ sở sản
xuất chưa thành lập được bộ phận kiểm nghiệm thuốc cổ truyền hoặc đã thành lập
được bộ phận kiểm nghiệm thuốc cổ truyền nhưng chưa kiểm nghiệm được hết các chỉ
tiêu chất lượng thì phải gửi mẫu và ký hợp đồng kiểm nghiệm thuốc cổ truyền đến
các đơn vị có đủ điều kiện và có chức năng kiểm nghiệm thuốc cổ truyền để thực
hiện. Các phiếu kiểm nghiệm phải được lưu trong hồ sơ của từng lô sản phẩm xuất
xưởng.
10.2.5. Cơ sở sản xuất thuốc cổ
truyền phải thực hiện việc kiểm nghiệm từng lô sản phẩm, chỉ khi đạt chất lượng
theo tiêu chuẩn đã đăng ký mới được phép xuất xưởng.Việc đánh giá thành phẩm phải
tính đến mọi yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra
trong quá trình, hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ các tiêu
chuẩn của thành phẩm, và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng.
10.2.6. Bộ phận kiểm tra chất
lượng có thể thực hiện các nhiệm vụ khác như: xây dựng, thẩm định và thực hiện
các quy trình kiểm tra chất lượng, bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi nhãn
chính xác cho bao bì chứa nguyên vật liệu và sản phẩm, đảm bảo việc theo dõi độ
ổn định của hoạt chất và sản phẩm, tham gia điều tra những khiếu nại liên quan
đến chất lượng sản phẩm, và tham gia giám sát môi trường. Tất cả các hoạt động này
đều phải được thực hiện theo chức năng, nhiệm vụ được phân công bằng văn bản.
10.3. Nhân sự
10.3.1. Nhân sự của bộ phận kiểm
tra chất lượng phải có chuyên môn phù hợp để kiểm nghiệm thuốc cổ truyền có dạng
bào chế hiện đại (viên nang, viên nén, thuốc cốm, và các dạng bào chế khác),
nguyên liệu từ dược liệu phù hợp với phạm vi sản xuất. Bộ phận kiểm tra chất lượng
phải có đủ nhân viên được đào tạo thích hợp, có chuyên môn và kinh nghiệm để
hoàn thành công việc được giao.
10.3.2. Nhân viên bộ phận kiểm
tra chất lượng phải được quyền vào khu vực sản xuất để lấy mẫu và điều tra khi
cần thiết.
10.4. Cơ sở vật chất và
trang thiết bị
10.4.1. Khu vực kiểm nghiệm, kiểm
tra chất lượng thuốc cổ truyền phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Phòng
kiểm tra chất lượng phải được thiết kế phù hợp với các hoạt động sẽ tiến hành tại
đó và phải có diện tích đủ rộng để tránh sự nhầm lẫn, nhiễm chéo, và đủ để bảo
quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc cổ truyền thử và hồ sơ kiểm nghiệm.
10.4.2. Khu vực tiến hành phép
thử sinh học, vi sinh phải cách biệt nhau và phải có riêng thiết bị xử lý không
khí và các thiết bị khác.
10.4.3. Bộ phận kiểm tra chất
lượng phải được trang bị máy móc, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu,
phân tích, hiệu chuẩn và xử lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải phù hợp với
phương pháp kiểm nghiệm và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất lượng của
đơn vị.
10.5. Lấy mẫu
10.5.1. Việc lấy mẫu nguyên liệu
ban đầu (nguyên liệu thô) phải được thực hiện bởi nhân viên có kinh nghiệm
chuyên môn do nguyên liệu thô của thuốc cổ truyền là tổng hợp của các nguyên liệu
tự nhiên và chứa nhiều yếu tố lai tạp. Mỗi lô hàng phải được xác định bởi các
tài liệu lưu trữ riêng.
10.5.2. Việc lấy phải được thực
hiện theo quy trình đã được phê duyệt và phải mô tả cụ thể về phương pháp lấy mẫu;
các thiết bị được sử dụng; số lượng mẫu được lấy; hướng dẫn về việc phân chia mẫu;
loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu; nhận dạng các thùng nguyên liệu đã lấy mẫu;
điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm sạch và bảo quản các thiết bị lấy mẫu.
10.5.3. Việc lấy mẫu phải được
thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác ảnh hưởng
đến chất lượng. Khi lấy mẫu phải có biện pháp để tránh gây tạp nhiễm hay nhầm lẫn
cho nguyên vật liệu được lấy mẫu và cho những nguyên vật liệu khác. Tất cả dụng
cụ lấy mẫu có tiếp xúc với nguyên vật liệu phải sạch. Những thùng hàng được lấy
mẫu phải được đánh dấu và niêm phong lại cẩn thận sau khi lấy mẫu.
10.5.4. Mỗi bao bì đựng mẫu phải
có nhãn ghi rõ các nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số của thùng được lấy,
số mẫu lấy, chữ ký của người lấy mẫu.
10.5.5. Mẫu lưu phải đại diện
cho lô nguyên liệu hoặc thành phẩm được lấy, các mẫu khác cũng có thể được lấy
để theo dõi các thời điểm quan trọng của một quá trình. (Như thời điểm bắt đầu
hoặc kết thúc).
10.5.6. Mẫu lưu thành phẩm phải
được giữ trong bao bì đóng gói cuối cùng và được lưu trữ theo các điều kiện khuyến
cáo cho đến một năm sau ngày hết hạn dùng của sản phẩm.
10.6. Hồ sơ, tài liệu
10.6.1. Phòng kiểm nghiệm phải
có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, các phiếu kiểm nghiệm/phân tích.
10.6.2. Phải xây dựng quy trình
cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công đoạn khác nhau
trong quá trình sản xuất, trong đó mô tả phương pháp và thiết bị sử dụng. Phải
ghi lại cả các phép thử đã tiến hành.
10.6.3. Hồ sơ phân tích phải có
đầy đủ những thông tin về mẫu, phương pháp thử, kết quả phân tích. Hồ sơ phân
tích phải được lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm cùng với các kết quả phân tích và phải
có các thông tin tối thiểu như sau:
- Tên nguyên vật liệu hay sản
phẩm và dạng bào chế;
- Số lô và nhà sản xuất và/hoặc
nhà cung cấp;
- Ngày nhận mẫu, người nhận mẫu;
tình trạng mẫu khi nhận và trước khi phân tích;
- Tham chiếu tiêu chuẩn và quy
trình kiểm nghiệm liên quan;
- Kết quả kiểm nghiệm, kể cả
các nhận xét và tính toán, và tham chiếu tiêu chuẩn (giới hạn);
- Ngày và số tham chiếu của thử
nghiệm;
- Chữ ký tắt của người thực hiện
phép thử;
- Ngày tháng và chữ ký tắt của
người xác minh phép thử và tính toán, nếu thích hợp;
- Một tuyên bố rõ ràng cho đạt
hoặc loại (hoặc các quyết định khác về tình trạng) và ngày tháng và chữ ký của
người được giao trách nhiệm.
10.6.4. Phiếu kiểm nghiệm/phân
tích phải có chữ ký của người thử nghiệm và người giám sát và phải được lưu lại.
Phiếu kiểm nghiệm/phân tích ít nhất phải có các thông tin sau: tên của nhà sản
xuất nguyên liệu/thành phẩm và dạng bào chế; số lô, hạn dùng; tiêu chuẩn và
phương pháp sử dụng; kết quả phép thử, bao gồm nhận xét, đánh giá, cách tính và
thông tin của chất đối chiếu; ngày thử nghiệm, người thực hiện phép thử, người
kiểm tra; kết luận về việc đạt hay không đạt và chữ ký của người quyết định.
10.6.5. Sổ tay kiểm nghiệm viên
ghi lại các kết quả, các tính toán, số liệu và nhận xét có liên quan đến việc
phân tích một mẫu. Sổ phải được đánh số trang và không được dùng bút chì để ghi
chép, không được tẩy xoá, viết đè.
10.6.6. Tất cả các phép thử đối
với mỗi nguyên vật liệu và sản phẩm phải tuân thủ theo các quy trình thử nghiệm
đã được phê duyệt và phù hợp với hồ sơ đăng ký. Kết quả phải được lưu và được
giám sát viên kiểm tra lại trước khi nguyên vật liệu hay sản phẩm được xuất hay
bị loại.
10.6.7. Việc kiểm soát trong
quá trình phải được thực hiện theo phương pháp đã phê duyệt và phải được lưu lại
hồ sơ.
10.6.8. Phải cập nhật và lưu giữ
tất cả các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm, gồm có: Dược
điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ sung và bản hiệu
đính; các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển; đối với những thuốc cổ
truyền được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản xuất; các phương pháp
kiểm nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm nghiên cứu, ban hành.
10.6.9. Thay vì nhà sản xuất tiến
hành kiểm nghiệm, có thể chấp nhận phiếu kiểm nghiệm của nhà cung cấp, với điều
kiện nhà sản xuất phải xác định được độ tin cậy của các kiểm nghiệm của nhà
cung cấp thông qua việc thẩm định kết quả kiểm nghiệm của nhà cung cấp theo định
kỳ phù hợp và thông qua việc kiểm tra cơ sở thực tế để đánh giá năng lực của
nhà cung cấp. Phiếu kiểm nghiệm phải là bản gốc (không phải bản chụp) hoặc nếu
không thì phải đảm bảo về tính pháp lý của chúng. Phiếu kiểm nghiệm ít nhất phải
có các thông tin sau: tên và địa chỉ của nhà cung cấp đã cấp phiếu; chữ ký của
cán bộ có thẩm quyền; tên của nguyên liệu được kiểm nghiệm; số lô của nguyên liệu
được kiểm nghiệm; tiêu chuẩn và phương pháp sử dụng; kết quả kiểm nghiệm; ngày
kiểm nghiệm.
10.7. Theo dõi độ ổn định
10.7.1. Phải đánh giá và theo
dõi sự ổn định của bán thành phẩm, sản phẩm trung gian và thành phẩm theo một
chương trình thích hợp liên tục để phát hiện bất kỳ vấn đề nào có liên quan đến
độ ổn định của thành phẩm với bao bì đang lưu hành trên thị trường.
Độ ổn định phải được xác định
trước khi cho lưu hành sản phẩm và sau khi có những thay đổi đáng kể đối với
quy trình sản xuất, máy móc thiết bị, nguyên vật liệu bao gói...
10.7.2. Phải xây dựng quy trình
và thiết lập hồ sơ theo dõi độ ổn định của các thuốc cổ truyền do mình sản xuất.
Phải thiết lập được ngày hết hạn và các tiêu chuẩn về tuổi thọ dựa trên cơ sở
các thử nghiệm về độ ổn định liên quan đến điều kiện bảo quản. Các hồ sơ theo
dõi độ ổn định của thuốc cổ truyền phải được lưu giữ.
10.7.3. Phải xây dựng và thực
hiện một chương trình bằng văn bản cho việc xác định độ ổn định lâu dài, chương
trình cần có các yếu tố như:
- Mô tả đầy đủ về thuốc cổ truyền
được nghiên cứu độ ổn định;
- Bộ tiêu chí thử nghiệm đầy đủ
và phương pháp thử nghiệm, có mô tả tất cả phép thử về hoạt lực, độ tinh khiết,
các đặc tính vật lý và các dẫn chứng có trong hồ sơ tài liệu cho thấy những thử
nghiệm này chứng minh được độ ổn định;
- Quy định có đủ số lượng lô
nghiên cứu;
- Lịch thử nghiệm cho mỗi thuốc
cổ truyền;
- Quy định điều kiện bảo quản đặc
biệt;
- Quy định việc lưu đủ mẫu; và
- Tóm tắt tất cả các số liệu
thu được, kể cả việc đánh giá và kết luận nghiên cứu.
Chương XI
ĐÁNH GIÁ VÀ THẨM ĐỊNH
11.1. Cơ sở phải thực hiện công
việc thẩm định để chứng minh rằng những khía cạnh quan trọng trong các thao tác
cụ thể đều được kiểm soát. Việc thẩm định phải được thực hiện và lưu hồ sơ để đảm
bảo:
- Nhà xưởng, khu vực phụ trợ,
trang thiết bị và quy trình được thiết kế theo đúng như yêu cầu của GMP (thẩm định
thiết kế hay DQ);
- Nhà xưởng, khu vực phụ trợ và
trang thiết bị đã được xây dựng và lắp đặt theo đúng tiêu chuẩn thiết kế của
chúng (thẩm định lắp đặt hay IQ);
- Nhà xưởng, khu vực phụ trợ và
trang thiết bị hoạt động theo đúng tiêu chuẩn thiết kế của chúng (thẩm định vận
hành hay OQ);
- Một quy trình cụ thể sẽ liên
tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính chất lượng định
trước của nó (thẩm định quy trình hay PV, còn được gọi là thẩm định hiệu năng
hay PQ).
11.2. Bất kỳ sự thay đổi đáng kể
đối với nhà xưởng, cơ sở, trang thiết bị hay quy trình, có thể ảnh hưởng đến chất
lượng sản phẩm, dù trực tiếp hay gián tiếp, cũng đều phải được thẩm định.
11.3. Những yếu tố chủ yếu trong
chương trình thẩm định của cơ sở, việc duy trì tình trạng thẩm định liên tục phải
được thể hiện trong sổ tay chất lượng hoặc kế hoạch thẩm định gốc.
11.4. Phải xây dựng kế hoạch thẩm
định ban đầu và rà soát hằng năm. Trách nhiệm thực hiện việc thẩm định phải được
chỉ rõ. Kết quả thẩm định phải được lưu lại.
Chương XII
SẢN XUẤT VÀ KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG
12.1. Nguyên tắc
Trong trường hợp thiếu phương
tiện sản xuất và kiểm nghiệm, chủ sở hữu đăng ký sản phẩm có thể thực hiện việc
sản xuất, kiểm nghiệm bởi các nhà sản xuất hợp đồng hoặc các phòng thí nghiệm
khác. Việc sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng phải được xác định rõ ràng, thống
nhất và có kiểm soát nhằm đảm bảo yêu cầu chất lượng của sản phẩm.
12.2. Quy định chung
12.2.1. Phải có một hợp đồng thỏa
thuận bằng văn bản giữa hợp đồng Bên hợp đồng và Bên nhận thuê, trong đó thiết
lập rõ ràng nhiệm vụ của mỗi bên. Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng được kiểm
tra cơ sở của bên nhận hợp hợp đồng.
12.2.2. Tất cả kế hoạch sản xuất
và kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể các thay đổi dự kiến về kỹ thuật hoặc các kế
hoạch khác, đều phải theo đúng với các yêu cầu đăng ký của sản phẩm và phải thống
nhất giữa hai bên.
12.2.3. Trong trường hợp nhận hợp
kiểm nghiệm theo hợp đồng, việc duyệt xuất hàng cuối cùng phải do người được ủy
quyền thực hiện.
12.3. Bên hợp đồng
12.3.1. Bên hợp đồng phải có
trách nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng về khả năng thực hiện các
công việc theo hợp đồng và đảm bảo các nguyên tắc GMP đã được tuân thủ thông
qua hợp đồng.
12.3.2. Bên hợp đồng phải cung
cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các hoạt
động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy định
của luật pháp. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng bên nhận hợp đồng nhận thức đầy đủ
về mọi vấn đề liên quan đến sản phẩm, công việc có thể gây hại cho nhà xưởng,
máy móc thiết bị, nhân viên, các nguyên vật liệu hoặc các sản phẩm khác.
12.3.3. Bên hợp đồng phải đảm bảo
rằng tất cả các sản phẩm và nguyên liệu cung cấp bởi các bên nhận hợp đồng đáp ứng
theo các tiêu chuẩn của họ.
12.4. Bên nhận hợp đồng
12.4.1. Chỉ những cơ sở có giấy
phép sản xuất mới được thực hiện việc sản xuất theo hợp đồng. Bên nhận hợp đồng
có đầy đủ cơ sở, trang thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm, và nhân viên có năng
lực để thực hiện tốt các công việc theo yêu cầu của Bên thuê.
12.4.2. Bên nhận hợp đồng phải
đảm bảo rằng tất cả các sản phẩm, nguyên liệu cung cấp cho mình phù hợp với mục
đích sử dụng của chúng.
12.4.3. Bên nhận hợp đồng không
được chuyển cho bên thứ ba công việc đã được giao cho mình theo hợp đồng đã ký
khi chưa được bên hợp đồng đánh giá và chấp nhận kế hoạch đó. Việc thỏa thuận
giữa Bên nhận hợp đồng và bất kỳ bên thứ ba phải đảm bảo các thông tin về sản
xuất và kiểm nghiệm cung cấp cho bên thứ ba tương tự như đã thực hiện giữa bên
hợp đồng và bên nhận hợp đồng.
12.4.4. Bên nhận hợp đồng phải
đảm bảo không thực hiện các công việc gây ảnh hưởng xấu đến chất lượng của sản
phẩm sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng.
12.4.5. Bên nhận hợp đồng phải
đảm bảo rằng không được phép xuất xưởng sản phẩm trước khi có xác nhận của người
có thẩm quyền về việc sản phẩm phù hợp với tiêu chuẩn đã đăng ký.
12.5. Hợp đồng
12.5.1. Hợp đồng phải được lập
giữa Bên hợp đồng và Bên nhận hợp đồng trong đó quy định cụ thể trách nhiệm của
mỗi bên liên quan đến việc sản xuất và kiểm nghiệm của sản phẩm. Những khía cạnh
kỹ thuật của hợp đồng phải do những người có thẩm quyền với đủ kiến thức phù hợp
về công nghệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm và về GMP soạn thảo.
12.5.2. Bản hợp đồng phải nêu
rõ người được uỷ quyền thực hiện trách nhiệm trong việc phê duyệt xuất xưởng mỗi
lô sản phẩm để đảm bảo rằng mỗi lô hàng đã được sản xuất và được kiểm nghiệm
đúng theo hồ sơ đăng ký.
12.5.3. Hợp đồng phải ghi rõ ai
chịu trách nhiệm thu mua nguyên liệu, kiểm nghiệm và xuất nguyên liệu, thực hiện
sản xuất và kiểm tra chất lượng, bao gồm cả kiểm soát trong quá trình sản xuất,
và những người có trách nhiệm lấy mẫu và kiểm nghiệm. Trong trường hợp kiểm
nghiệm theo hợp đồng, bản hợp đồng phải nêu rõ việc bên nhận hợp đồng có lấy mẫu
tại cơ sở của nhà sản xuất hay không.
12.5.4. Bên hợp đồng lưu đầy đủ
các hồ sơ liên quan (kiểm nghiệm, sản xuất, phân phối) và mẫu lưu. Bất cứ vấn đề
nào có liên quan tới việc đánh giá chất lượng của một sản phẩm bị khiếu nại hoặc
nghi ngờ có sai hỏng phải đề cập đến trong quy trình xử lý sai hỏng/thu hồi của
bên hợp đồng và phải được lưu hồ sơ.
12.5.5. Hợp đồng phải mô tả việc
xử lý nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm nếu
chúng bị loại bỏ bao gồm quy trình xử lý khi việc kiểm nghiệm theo hợp đồng cho
thấy sản phẩm kiểm nghiệm không đạt tiêu chuẩn.
Chương XIII
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM
13.1. Khiếu nại về sản phẩm
Nguyên tắc:
Tất cả các khiếu nại và các
thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được xem
xét theo các quy trình bằng văn bản và phải có biện pháp khắc phục.
Quy định chung:
13.1.1. Cơ sở phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản để xử lý tất cả các vấn đề về khiếu nại đối với sản phẩm,
bao gồm cả việc thu hồi kịp thời trong trường hợp cần thiết. Việc xử lý, chuyển
tiếp, xem xét và đánh giá những khiếu nại về sản phẩm do cơ sở sản xuất phải được
thực hiện bởi người chịu trách nhiệm được phân công bằng văn bản với đội ngũ nhân
viên phù hợp để hỗ trợ thực hiện.
Bất kỳ khiếu nại nào liên quan
đến sản phẩm bị sai hỏng phải được lập thành hồ sơ với đầy đủ các chi tiết và
giấy tờ gốc, và phải được điều tra thấu đáo và có sự tham gia của người chịu
trách nhiệm về kiểm tra chất lượng.
13.1.2. Phải tiến hành kiểm tra
các lô khi phát hiện và nghi ngờ ở một lô khác để xác định xem chúng có bị sai
hỏng tương tự không, đặc biệt phải kiểm tra các lô có sử dụng sản phẩm tái chế
từ lô có sai sót. Trong quá trình xem xét phải đặc biệt lưu ý xác định xem khiếu
nại nhận được liên quan đến sản phẩm bị giả mạo không.
13.1.3. Phải ghi chép và lưu giữ
đầy đủ hồ sơ xử lý khiếu nại sản phẩm trong khoảng thời gian theo hạn sử dụng của
lô thuốc cổ truyền bị khiếu nại. Hồ sơ phải bao gồm tất cả các quyết định và biện
pháp thực hiện liên quan đến khiếu nại và tham chiếu tới hồ sơ lô tương ứng.
13.1.4. Phải thường xuyên rà
soát hồ sơ về khiếu nại để tìm ra dấu hiệu của những vấn đề đặc biệt hoặc việc
lặp lại các sai sót có thể dẫn đến việc thu hồi sản phẩm đã lưu hành.
13.1.5. Trong trường hợp lỗi do
sản xuất, sản phẩm mất phẩm chất, bị làm giả hoặc bất kỳ vấn đề chất lượng
nghiêm trọng nào, phải thông báo kịp thời cho cơ quan quản lý.
13.1.6. Các phản ánh liên quan
đến phản ứng có hại của thuốc cổ truyền từ việc sử dụng các sản phẩm phải được điều
tra và ghi chép kỹ lưỡng. Các báo cáo về phản ứng có hại nghiêm trọng phải báo
ngay cho cơ quan quản lý.
13.2. Thu hồi sản phẩm
Nguyên tắc:
Phải có hệ thống để thu hồi
nhanh chóng và hiệu quả các sản phẩm có nghi ngờ hoặc sản phẩm bị lỗi trên thị
trường.
Quy định chung:
13.2.1. Cơ sở phải xây dựng các
quy trình bằng văn bản và thường xuyên phải rà soát cập nhật để đảm bảo xử lý
việc thu hồi sản phẩm và phải quy định người có thẩm quyền quyết định thu hồi một
sản phẩm. Các hoạt động thu hồi phải được triển khai nhanh chóng đến tất cả các
kênh trong hệ thống phân phối.
13.2.2. Việc thu hồi phải được
thực hiện bởi người chịu trách nhiệm thực hiện và điều phối việc thu hồi với đội
ngũ nhân viên phù hợp để xử lý tất cả các khía cạnh của việc thu hồi với mức độ
khẩn cấp. Người chịu trách nhiệm phải được phân công bằng văn bản của người có
thẩm quyền và phải độc lập với đơn vị bán hàng và tiếp thị.
13.2.3. Phải có sẵn để cung cấp
cho người chịu trách nhiệm thu hồi các hồ sơ phân phối bao gồm các thông tin về
tên của từng sản phẩm và dạng bào chế, số lượng từng mặt hàng, số lô, số và
ngày đơn giao hàng, số lượng từng mặt hàng, danh sách khách hàng bán buôn, các
khách hàng được cung cấp trực tiếp (với địa chỉ, điện thoại và / hoặc số fax
trong và ngoài giờ làm việc, lô và số lượng giao nhận) để phục vụ cho việc tiến
hành thu hồi sản phẩm nhanh chóng, chính xác và hiệu quả.
13.2.4. Sản phẩm thu hồi phải
được bảo quản riêng biệt tại nơi an toàn để tránh việc đưa sản phẩm thu hồi vào
tái lưu thông, sử dụng trong khi chờ đợi quyết định xử lý.
13.2.5. Phải lập và lưu giữ hồ
sơ và báo cáo về thu hồi sản phẩm bao gồm cả diễn biến, kết quả của việc thu hồi
sản phẩm bao gồm sự đối chiếu giữa số lượng cung cấp và số lượng thu hồi được.
Phải tiến hành đánh giá thường xuyên tính hiệu quả của việc thu hồi.
13.3. Sản phẩm bị trả lại
Nguyên tắc:
Tất cả các sản phẩm bị trả lại
đều được tiếp nhận bảo quản đúng yêu cầu về bảo quản và được xem xét theo các
quy trình bằng văn bản đến khi có quyết định tái sử dụng hay loại bỏ.
Quy định chung:
13.3.1. Cơ sở phải lập hồ sơ
theo dõi và xây dựng các quy trình bằng văn bản để tiếp nhận và xử lý các sản
phẩm bị trả lại. Hồ sơ các sản phẩm bị trả lại được lưu trữ bao gồm các nội
dung: tên và hàm lượng của sản phẩm, dạng bào chế, số lô, lý do trả về, chất lượng
của sản phẩm trả về, ngày trả về.
13.3.2. Các sản phẩm bị trả về
phải được nhận diện rõ và bảo quản tại khu vực cách ly để ngăn ngừa việc tái
phân phối cho tới khi có quyết định về biện pháp xử lý. Điều kiện bảo quản áp dụng
cho thuốc cổ truyền bị loại bỏ hoặc trả về phải được duy trì trong suốt quá
trình bảo quản và vận chuyển cho tới khi có quyết định sau cùng.
13.3.3. Việc đánh giá và đưa ra
quyết định về xử lý thuốc cổ truyền loại bỏ, thuốc cổ truyền trả về phải được
thực hiện bởi một người được phân công bằng văn bản của người có thẩm quyền.
Khi tiến hành đánh giá, phải tính đến tính chất của sản phẩm bị trả lại, các điều
kiện bảo quản đặc biệt, điều kiện và lai lịch cũng như thời gian kể từ khi xuất
bán sản phẩm đó.
13.3.4. Các sản phẩm trả lại chỉ
được đưa trở về khu hàng để bán khi: sản phẩm còn nằm trong bao bì gốc chưa mở
và trong điều kiện tốt; đảm bảo sản phẩm đã được bảo quản và xử lý trong các điều
kiện phù hợp; hạn sử dụng còn lại đảm bảo đúng quy định; sản phẩm đã được kiểm
tra và đánh giá bởi người có thẩm quyền.
13.3.5. Khi có bất kỳ nghi ngờ
nào về chất lượng của sản phẩm thì không được tái xuất hay tái sử dụng sản phẩm
đó.
Chương XIV
TỰ THANH TRA
14.1. Nguyên tắc
Tự thanh tra phải là một phần
trong hệ thống bảo đảm chất lượng nhằm phát hiện các tồn tại, khiếm khuyết của
hệ thống đảm bảo chất lượng và đưa ra các biện pháp khắc phục cần thiết. Cơ sở
phải tiến hành tự thanh tra để đánh giá tình trạng và mức độ đáp ứng việc tuân
thủ của nhà sản xuất theo các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP.
14.2. Quy định chung
14.2.1. Phải thành lập Ban tự
thanh tra được Lãnh đạo cơ sở phê duyệt gồm những người có năng lực để thực hiện
việc tự thanh tra. Thành viên của Ban tự thanh tra có thể là thanh tra độc lập
bên ngoài.
14.2.2. Phải xây dựng kế hoạch
tự thanh tra. Việc tự thanh tra tùy thuộc vào nhu cầu của từng cơ sở nhưng ít
nhất phải thực hiện hằng năm. Việc tự thanh tra phải được tiến hành một cách độc
lập và chi tiết.
14.2.3. Ban tự thanh tra phải
thực hiện việc thanh tra tất cả các hoạt động để duy trì việc tuân thủ nghiêm
ngặt và kiểm soát chặt chẽ tất cả các quy trình, quy định tại cơ sở.
14.2.4. Hồ sơ tự thanh tra phải
được lưu đầy đủ. Báo cáo tự thanh tra phải bao gồm các ghi nhận trong quá trình
tự thanh tra và đề xuất các biện pháp khắc phục. Phải có chương trình khắc phục
các tồn tại được phát hiện và các biện pháp thực hiện. Phải đánh giá kiểm tra
những hành động sửa chữa và phải ghi vào hồ sơ.
PHỤ LỤC VII
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT DƯỢC LIỆU
(Kèm theo Thông tư số 45/2026/TT-BYT ngày 01 tháng 11 năm 2026 của Bộ trưởng
Bộ Y tế)
Chương I GIẢI THÍCH TỪ NGỮ
Chương II NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
Chương III CƠ SỞ VẬT CHẤT
Chương IV TRANG THIẾT BỊ SẢN XUẤT
Chương V VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ
SINH
Chương VI HỒ SƠ TÀI LIỆU
Chương VII SẢN XUẤT VÀ KIỂM
SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
Chương VIII KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
Chương IX KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI
SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
Chương X HOẠT ĐỘNG TỰ THANH TRA
TẠI CƠ SỞ
Chương I
GIẢI
THÍCH TỪ NGỮ
Các định nghĩa nêu ra dưới đây
áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong hướng dẫn này. Chúng có thể có các
nghĩa khác nếu được dùng trong các hoàn cảnh khác.
1.1. Lô là một lượng xác
định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, hoặc sản phẩm được chế biến
trong một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình và có tính đồng nhất.
1.2. Lô dược liệu là một
lượng xác định dược liệu có cùng nguồn gốc, địa bàn thu hái, được thu hái, sơ
chế, chế biến theo một quy trình đơn lẻ hoặc một loạt các quy trình trong một khoảng
thời gian xác định và có tính đồng nhất.
1.3. Số lô sản xuất là
ký hiệu bằng số hoặc bằng chữ, hoặc kết hợp cả số và chữ nhằm nhận biết lô thuốc
và cho phép truy xét toàn bộ lai lịch của một lô thuốc duy nhất bao gồm tất cả
các công đoạn của quá trình sản xuất, kiểm tra chất lượng và phân phối lô thuốc
đó.
Chương II
NHÂN SỰ VÀ ĐÀO TẠO
2.1. Nhân sự
2.1.1. Cơ sở phải có đủ nhân
viên có trình độ để thực hiện các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản
xuất. Phải xác định rõ trách nhiệm cá nhân, trách nhiệm này phải được các cá
nhân có liên quan hiểu rõ và được ghi trong bản mô tả công việc của cơ sở.
2.1.2. Người phụ trách về
chuyên môn và người phụ trách đảm bảo chất lượng dược liệu của cơ sở phải có
trình độ và chứng chỉ hành nghề phù hợp với loại hình kinh doanh.
2.1.3. Cơ sở phải có đủ nhân
viên có trình độ và kinh nghiệm trong sản xuất dược liệu phù hợp cho các bộ phận
sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở.
2.1.4. Phụ trách các bộ phận sản
xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng, kho bảo quản phải có kiến thức, chuyên
môn về dược liệu.
2.1.5. Người trực tiếp tham gia
sản xuất dược liệu phải có trình độ từ dược tá trở lên và được thường xuyên tập
huấn, cập nhật kiến thức chuyên môn về sản xuất dược liệu.
2.2. Đào tạo
2.2.1. Nhân viên làm việc ở bộ
phận sản xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng và bảo quản dược liệu (kể cả nhân
viên làm kỹ thuật, bảo dưỡng và làm vệ sinh) và những nhân viên khác phải được
đào tạo về chuyên môn, kỹ thuật và việc tuân thủ các quy trình thao tác chuẩn đối
với các hoạt động liên quan. Hồ sơ đào tạo phải được lưu lại.
2.2.2. Nhân sự chủ chốt (trưởng
bộ phận sản xuất, kiểm tra, kiểm soát chất lượng, bảo quản) phải có chứng chỉ
đào tạo về GMP cho dược liệu và kinh nghiệm thực tế trong sản xuất dược liệu.
Chương III
CƠ SỞ VẬT CHẤT
3.1. Quy định chung
3.1.1. Nhà xưởng của cơ sở phải
có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sửa chữa và bảo dưỡng phù hợp với các thao
tác trong quá trình sản xuất và phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở. Khu vực
sản xuất, khu vực hành chính, khu vực sinh hoạt được bố trí hợp lý và tách biệt
lẫn nhau.
3.1.2. Nhà xưởng phải bảo đảm
phòng chống được sự xâm nhập của côn trùng, các loài gặm nhấm và các động vật
khác, phải có biện pháp ngăn ngừa khả năng lan truyền các vi sinh vật theo vào
cùng dược liệu và ngăn ngừa sự nhiễm chéo.
3.1.3. Nhà xưởng phải sạch sẽ,
khô ráo, đủ ánh sáng, duy trì ở điều kiện nhiệt độ, độ ẩm phù hợp. Việc theo
dõi phải được lưu lại.
3.1.4. Trần, tường, mái nhà xưởng
kho phải được thiết kế, xây dựng chắc chắn, thông thoáng, tránh được các ảnh hưởng
của thời tiết như nắng, mưa, bão lụt.
3.1.5. Trường hợp có xưởng sản
xuất hoặc kho lưu trữ bên ngoài cơ sở hoặc không nằm trong thiết kế thì phải được
thẩm định theo quy định.
4
3.2. Khu vực bảo quản
3.2.1. Khu vực bảo quản phải đủ
rộng, phù hợp với quy mô sản xuất, phải có các kho bảo quản riêng biệt, bao gồm:
nguyên liệu là dược liệu tươi (nếu có); nguyên liệu là dược liệu đã sơ chế;
nguyên liệu bao gói; bán thành phẩm và thành phẩm; sản phẩm bị loại bỏ, bị trả
về hay sản phẩm bị thu hồi. Dược liệu có chứa tinh dầu phải bảo quản khu vực
riêng biệt, nhiệt độ phù hợp.
3.2.2. Khu vực bảo quản dược liệu,
vị thuốc cổ truyền phải đáp ứng điều kiện vệ sinh, nhiệt độ, độ ẩm và các trang
thiết bị theo nguyên tắc “Thực hành tốt bảo quản dược liệu, vị thuốc cổ truyền”.
3.3. Khu vực sản xuất
3.3.1. Nhà xưởng phải được thiết
kế, bố trí các phòng sản xuất đảm bảo nguyên tắc một chiều đối với việc di chuyển
của nhân viên và lưu chuyển của nguyên liệu, sản phẩm, rác thải nhằm mục đích
ngăn ngừa lẫn lộn và/hoặc nhiễm chéo. Dựa trên quy trình sản xuất để bố trí các
khu vực sản xuất. Khu vực sản xuất phải phù hợp với quy mô sản xuất, bảo đảm
các thao tác sản xuất ở cùng một khu sản xuất không gây cản trở lẫn nhau hoặc
không gây cản trở cho khu vực sản xuất lân cận. Việc sản xuất vị thuốc cổ truyền
có chứa dược liệu độc thì phải kiểm soát và giám sát chặt chẽ từ nguyên liệu
ban đầu đến khi xuất xưởng.
3.3.2. Nhà xưởng phải có hệ thống
thiết bị chiếu sáng được thiết kế và lắp đặt đầy đủ bảo đảm các công việc được
tiến hành chính xác. Phải bảo đảm gọn gàng, sạch sẽ, được bảo trì, bảo dưỡng ở
tình trạng tốt và phải được làm vệ sinh và tẩy trùng theo các quy trình chi tiết
bằng văn bản, phải lưu hồ sơ về quá trình vệ sinh đối với từng lô sản xuất.
3.3.3. Phải có các khu vực
riêng để xử lý, sơ chế dược liệu. Khu vực sơ chế dược liệu bao gồm các khu vực:
loại bỏ tạp chất; ngâm, ủ; rửa; cắt; thái; sấy khô và xử lý khác. Các khu vực
phải có sự ngăn cách vật lý để tránh bụi bẩn, lẫn tạp. Nơi rửa dược liệu, sân
phơi hoặc sấy khô dược liệu theo yêu cầu và quy mô của
cơ sở.
3.3.4. Khu vực phơi, sấy, hong
dược liệu phải đảm bảo thông thoáng, có biện pháp chống sự xâm nhập của côn
trùng và chim, chuột, thú nuôi, phải được trang bị đầy đủ giá, kệ và các thiết
bị làm khô khác.
Không được phơi dược liệu trực
tiếp trên nền đất không che phủ. Nếu dùng bề mặt bê tông hay xi măng để phơi
thì phải đặt dược liệu trên tấm trải thích hợp bảo đảm vệ sinh và không gây độc
hại;
3.3.5. Khu vực phức chế dược liệu,
bao gồm các khu vực: tẩm, ủ; sao; nấu. Các khu vực phải tách biệt nhau để tránh
bụi bẩn, lẫn tạp. Khu vực sao; nấu phải có hệ thống xử lý không khí, tránh ô
nhiễm, ảnh hưởng khói bụi. Thiết bị sao, nấu phải đặt vị trí phù hợp để tránh
nguy hiểm khi thao tác sản xuất.
3.3.5. Khu vực biệt trữ bán
thành phẩm phải được bố trí sắp xếp riêng biệt để tránh sự nhầm lẫn.
3.3.6. Khu vực sản xuất phải dễ
vệ sinh, thông thoáng, bảo đảm an toàn vệ sinh và thao tác thuận lợi, không
phát sinh nấm mốc. Trường hợp thực hiện một thao tác của nhiều loại dược liệu
khác nhau trong cùng một không gian thì phải có biện pháp cách ly để phòng chống
lẫn tạp.
3.3.7. Khu vực sản xuất có hệ
thống nước sạch chảy liên tục đạt tiêu chuẩn tối thiểu nước sinh hoạt để xử lý
dược liệu đảm bảo tiêu chuẩn vệ sinh. Nước đã sử dụng rửa dược liệu không được
tái sử dụng để rửa dược liệu khác.
3.4. Khu vực kiểm tra, kiểm
soát chất lượng
a) Cơ sở phải đầu tư xây dựng bộ
phận kiểm tra, kiểm soát chất lượng dược liệu phù hợp với quy mô sản xuất tại
cơ sở.
b) Khu vực kiểm tra, kiểm soát
chất lượng phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Phòng kiểm tra chất lượng
phải được thiết kế phù hợp để tránh sự lẫn lộn, nhiễm chéo. Phải có khu vực bảo
quản mẫu, chất chuẩn, dung môi, thuốc thử và hồ sơ kiểm soát, kiểm nghiệm.
c) Khu vực tiến hành phép thử
sinh học, vi sinh (nếu có) phải cách biệt nhau và phải có riêng thiết bị xử lý
không khí và các thiết bị khác.
3.5. Hệ thống phụ trợ
3.5.1. Hệ thống xử lý nước thải,
khí thải và chất thải
a) Cơ sở phải có biện pháp xử
lý nước thải, khí thải và xử lý các chất phế thải, phế liệu thích hợp trong quá
trình sản xuất, đảm bảo an toàn và vệ sinh và đáp ứng các quy định về vệ sinh
môi trường;
b) Khuyến khích cơ sở đầu tư
xây dựng hệ thống xử lý, chất phế thải, phế liệu phù hợp với quy mô sản xuất tại
cơ sở, đảm bảo an toàn và vệ sinh.
c) Đối với việc sản xuất vị thuốc
cổ truyền có chứa dược liệu có độc tính thì phải có biện pháp đặc thù về xử lý
nước thải, khí thải, chất thải và bao bì đóng gói để bảo đảm an toàn cho người
lao động và môi trường xung quanh.
3.5.2. Hệ thống xử lý không
khí:
a) Phải có hệ thống xử lý không
khí trong các khu vực sản xuất để tránh khói, bụi phát tán, ô nhiễm môi trường.
b) Đối với những quy trình dễ
sinh bụi như: loại tạp chất, thái phiến, xay bột... phải lắp các thiết bị hút bụi,
xả gió để tránh bụi phát tán, chống ô nhiễm.
c) Phải định kỳ bảo trì, bảo dưỡng
hệ thống xử lý không khí, việc bảo trì, bảo dưỡng phải được ghi lại.
3.5.3. Hệ thống phòng cháy, chữa
cháy
Cơ sở phải trang bị đủ dụng cụ,
thiết bị phòng cháy, chữa cháy và có phương án phòng cháy, chữa cháy được cơ
quan có thẩm quyền phê duyệt; Các thiết bị, dụng cụ phòng cháy chữa cháy phải
luôn duy trì còn hiệu lực.
Chương IV
TRANG THIẾT BỊ SẢN XUẤT
4.1. Cơ sở phải được trang bị đủ
các thiết bị phù hợp với quy trình, phương pháp chế biến, sản xuất của từng loại
dược liệu. Các thiết bị này phải đáp ứng yêu cầu về thông số kỹ thuật và nhu cầu
sản xuất của cơ sở.
4.2. Các thiết bị sản xuất phải
được thiết kế, lựa chọn, chế tạo, bố trí lắp đặt và bảo dưỡng thích hợp bảo đảm
thuận lợi, an toàn khi vận hành, dễ làm vệ sinh và bảo dưỡng; đảm bảo tránh được
sự nhiễm chéo, tích tụ bụi và bẩn, tránh được các tác động bất lợi ảnh hưởng đến
chất lượng sản phẩm.
4.3. Cân và các thiết bị đo lường
sử dụng trong hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có khoảng đo và độ
chính xác phù hợp, được hiệu chuẩn theo quy định, kiểm tra và ghi chép định kỳ,
thường xuyên, được bảo trì hợp lý. Việc hiệu chuẩn, kiểm tra và bảo trì phải được
tiến hành đầy đủ và kết quả phải được ghi chép và lưu giữ.
4.4. Phải có các quy trình hướng
dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ và bảo đảm các quy trình này được
tuân thủ đầy đủ.
4.5. Máy và trang thiết bị hỏng,
không sử dụng phải được chuyển ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng.
Nếu không chuyển ra ngoài được, phải đánh dấu hoặc dán nhãn ghi rõ là đã hỏng,
đề phòng vô ý sử dụng.
Chương V
VỆ SINH VÀ ĐIỀU KIỆN VỆ SINH
5.1. Quy định chung
5.1.1. Cơ sở phải thực hiện các
nguyên tắc bảo đảm vệ sinh nhà xưởng và vệ sinh cá nhân trong suốt quá trình sản
xuất, bao gồm việc vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh cá nhân, vệ sinh máy, thiết bị và
dụng cụ, nguyên liệu bao gói, bao bì.
5.1.2. Cơ sở phải xây dựng và
ban hành các tiêu chuẩn cho việc kiểm tra vệ sinh trong sản xuất; Tiêu chuẩn về
trang phục làm việc; Cách thức kiểm tra điều kiện sức khoẻ của nhân viên; Cách
thức rửa tay và sát trùng.
5.2. Vệ sinh cá nhân
5.2.1. Cơ sở phải có biện pháp
bảo đảm các nhân viên tuân thủ các quy định về vệ sinh cá nhân phù hợp với các
yêu cầu sản xuất.
5.2.2. Nhân viên phải được
trang bị các dụng cụ bảo hộ lao động thích hợp như găng tay, mũ và quần áo bảo
hộ lao động, khẩu trang, giày, dép phù hợp cho từng công đoạn sản xuất. Nhân
viên vào khu vực sản xuất phải sử dụng đồ bảo hộ lao động, rửa tay và có biện
pháp bảo vệ nhân viên tránh tiếp xúc trực tiếp với các chất độc hại, các dược
liệu có khả năng gây dị ứng.
5.2.3. Không được phép hút thuốc,
ăn uống, để cây tươi, thực phẩm, đồ uống, thuốc chữa bệnh và các đồ dùng cá
nhân trong khu vực sản xuất, phòng kiểm tra chất lượng và khu vực bảo quản hoặc
trong các khu vực khác có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng sản phẩm.
Khu vực vệ sinh cá nhân và giải lao phải tách biệt khỏi các khu vực sản xuất hoặc
kiểm nghiệm. Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa vệ sinh phải phù hợp với
số người sử dụng.
5.2.4. Những người đang có bệnh
lây nhiễm, bệnh ngoài da, vết thương hở thì không được trực tiếp tham gia sản
xuất hoặc tiếp xúc trực tiếp với dược liệu.
5.3. Vệ sinh nhà xưởng
5.3.1. Cơ sở phải xây dựng quy
trình và phương pháp vệ sinh nhà xưởng và thiết bị.
5.3.2. Phải có biện pháp xử lý
thường xuyên chất thải từ bộ phận sản xuất để bảo đảm vệ sinh cho khu vực này,
thiết bị đựng chất thải phải được đánh dấu rõ ràng, phải đổ và vệ sinh thường
xuyên, tối thiểu 01 ngày 01 lần.
5.4. Vệ sinh thiết bị
5.4.1. Phải có các quy trình
thao tác chuẩn hướng dẫn việc vệ sinh và bảo dưỡng thiết bị, dụng cụ sản xuất,
trong đó chỉ rõ: việc phân công trách nhiệm người làm vệ sinh; lịch trình xác định
việc vệ sinh, bảo dưỡng thiết bị; phương pháp tiến hành; các thiết bị và nguyên
vật liệu được sử dụng; hướng dẫn việc bảo quản các thiết bị đã được vệ sinh sạch
khỏi bị bụi, bẩn; kiểm soát tình trạng vệ sinh thiết bị trước khi sử dụng. Các
quy trình này phải được tuân thủ đầy đủ.
5.4.2. Các thiết bị và dụng cụ
phải được làm sạch cả bên trong và bên ngoài sau khi sử dụng theo các quy trình
đã phê duyệt. Phải có hồ sơ ghi lại việc thực hiện vệ sinh, kiểm tra sau khi vệ
sinh và trước khi sử dụng. Phải có nhãn nhận diện tình trạng thiết bị đã sạch,
được phép sử dụng.
5.4.3. Phải bố trí khu vực để
làm vệ sinh và lưu trữ các thiết bị, dụng cụ vệ sinh.
5.4.4. Hồ sơ về việc vệ sinh và
việc kiểm tra trước khi sử dụng phải được duy trì.
Chương VI
HỒ SƠ TÀI LIỆU
6.1. Hệ thống hồ sơ tài liệu
Cơ sở phải thiết lập hệ thống hồ
sơ tài liệu bao gồm sổ tay chất lượng, các tiêu chuẩn, quy trình và quy định
phù hợp cho tất cả các hoạt động tại cơ sở. Các mẫu hồ sơ, tài liệu phải thường
xuyên cập nhật mới theo quy định. Việc xây dựng, chỉnh sửa, thay đổi và bãi bỏ
các hồ sơ, tài liệu phải thực hiện theo chế độ và quy trình quản lý riêng.
6.2. Nhãn
6.2.1. Nhãn dùng cho bao bì,
máy, thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng và phải theo mẫu chung thống nhất của
cơ sở, đáp ứng theo quy định về ghi nhãn thuốc và nguyên liệu làm thuốc.
6.2.2. Tất cả dược liệu đều phải
được nhận dạng và dán nhãn theo quy định về ghi nhãn thuốc và nguyên liệu làm
thuốc của Bộ Y tế. Cơ sở phải thiết kế hệ thống nhãn để nhận dạng đối với các
loại dược liệu khác nhau, như: dược liệu chờ kiểm nhập, dược liệu đạt chất lượng
đạt chất lượng… Đối với nhãn nhận diện dược liệu đạt chất lượng thì phải thông
qua báo kiểm nghiệm của bộ phận kiểm tra chất lượng trước khi sử dụng.
6.2.3. Việc lưu giữ, cấp phát
nhãn phải được bảo quản ở khu vực riêng, do nhân viên chuyên trách theo dõi và
quản lý. Hồ sơ, tài liệu theo dõi, quản lý cấp, phát nhãn phải được lưu trữ
theo quy định.
6.3. Hồ sơ về tiêu chuẩn chất
lượng
6.3.1. Tiêu chuẩn đối với
nguyên liệu ban đầu và bao bì đóng gói:
a) Tiêu chuẩn đối với dược liệu
là nguyên liệu ban đầu phải đạt tiêu chuẩn theo quy định về quản lý chất lượng
dược liệu của Bộ Y tế;
b) Bao bì tiếp xúc trực tiếp với
vị thuốc cổ truyền phải đạt tiêu chuẩn theo các quy định hiện hành của Bộ Y tế.
6.3.2. Tiêu chuẩn đối với sản
phẩm trung gian và bán thành phẩm
Phải có hồ sơ về tiêu chuẩn và
hồ sơ thử nghiệm đối với các sản phẩm trung gian và bán thành phẩm.
6.3.3. Tiêu chuẩn thành phẩm
Phải đạt tiêu chuẩn chất lượng
đã đăng ký lưu hành với Bộ Y tế. Cơ sở phải có hồ sơ theo dõi các đợt kiểm nghiệm,
kiểm tra chất lượng của dược liệu.
6.4. Hồ sơ lô sản xuất
6.4.1. Hồ sơ cho mỗi lô sản xuất
trong đó phải bao gồm đầy đủ các nội dung: Kế hoạch và Quyết định sản xuất;
tên, khối lượng của sản phẩm; ngày chế biến; số lô, mẻ; công thức đầy đủ của
lô/mẻ; mã số thiết bị sản xuất; các quy trình thao tác chuẩn của từng công đoạn
chế biến đã tiến hành (SOPs); các quy trình thao tác chuẩn về vận hành và vệ
sinh nhà xưởng, thiết bị chính được sử dụng; tất cả các mẫu, kết quả kiểm tra
trong quá trình chế biến, kết quả kiểm tra điều kiện môi trường, kiểm tra thiết
bị trước khi bắt đầu và trong quá trình chế biến, đóng gói và lưu mẫu nhãn trên
bao bì cuối cùng; ghi chép về tình trạng các trang thiết bị, máy móc và nguyên
liệu trước khi sản xuất; ghi chép về những vấn đề đặc thù, bất thường và những
sai lệch trong quy trình sản xuất sau khi bộ phận kiểm soát chất lượng thông
qua và phê duyệt.
6.4.2. Đối với công đoạn sản xuất,
chế biến phải có hồ sơ cho tất cả nguyên liệu, phụ liệu được sử dụng; các quy
trình thao tác chuẩn (SOPs); mỗi lô và/hoặc mỗi mẻ chế biến và phân phối; các
thiết bị, bao gồm cả việc vận hành, vệ sinh, bảo dưỡng và thẩm định; hồ sơ cho
công tác vệ sinh, bảo dưỡng và kiểm soát môi trường của khu vực chế biến.
6.4.3. Tất cả hồ sơ phải được
ghi rõ thời gian và được người chịu trách nhiệm tiến hành công việc ký và phải
được lưu trữ tại nơi làm việc cho đến khi hết hạn sử dụng của sản phẩm.
Chương VII
SẢN XUẤT VÀ KIỂM SOÁT TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT
7.1. Nguyên tắc
Cơ sở phải bảo đảm các thao tác
sản xuất được thực hiện theo quy trình đã đăng ký hoặc công bố tiêu chuẩn chất
lượng.
7.2. Nguyên liệu
7.2.1. Nguyên liệu ban đầu
a) Tất cả các nguyên liệu ban đầu
hoặc nguyên liệu thô được sử dụng trong quá trình sản xuất phải có tiêu chuẩn
chất lượng và phải được kiểm tra, kiểm soát chất lượng. Nguyên liệu ban đầu phải
được biệt trữ cho tới khi được chấp nhận và cho phép sử dụng. Cơ sở phải lập hồ
sơ ghi chép việc nhập, xuất kho, tình trạng tồn kho của nguyên liệu, bán thành
phẩm;
b) Việc xử lý nguyên liệu và sản
phẩm, ví dụ như tiếp nhận và biệt trữ, lấy mẫu, bảo quản, dán nhãn, cấp phát,
chế biến, đóng gói, và phân phối đều phải thực hiện theo đúng các quy trình hoặc
hướng dẫn bằng văn bản và được ghi chép lại.
7.2.2. Nguyên liệu đóng gói
a) Việc mua, quản lý, kiểm tra
các nguyên liệu bao gói trực tiếp và bao bì in sẵn đều phải thực hiện như đối với
nguyên liệu ban đầu.
b) Các vật liệu đóng gói, bao
bì in phải được bảo quản tại một khu vực hạn chế tiếp cận và được cấp phát dưới
sự giám sát nghiêm ngặt.
7.2.3. Sản phẩm trung gian và
bán thành phẩm
a) Các sản phẩm trung gian và
bán thành phẩm chờ đóng gói phải được biệt trữ để chờ kiểm tra chất lượng trước
khi tiến hành các công đoạn tiếp theo. Không được để các sản phẩm trung gian và
bán thành phẩm tiếp xúc trực tiếp xuống mặt sàn, mặt đất.
b) Nếu các thành phần/nguyên liệu
được chuyển vào bao bì mới, thì bao bì mới này phải được nhận dạng với nhãn có
nội dung: tên hoặc mã số của thành phần/nguyên liệu, mã số tiếp nhận hoặc mã số
kiểm soát, khối lượng trong bao bì mới.
c) Có quy định về việc dán nhãn
chỉ rõ các thùng, bao bì nguyên liệu được lấy mẫu. Phải có các thông tin sau
đây đối với mỗi mẫu được lấy: tên của người lấy mẫu, số lượng mẫu lấy được, số
lượng đồ đựng mẫu, ngày lấy mẫu.
7.3. Quy trình sản xuất
7.3.1. Hệ thống đánh số lô, mẻ
a) Có hệ thống mô tả những chi
tiết của việc đánh số lô kể cả việc nhận diện nguyên liệu ban đầu, nguyên vật
liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm;
b) Việc cấp số lô, mẻ phải được
ghi chép ngay và phải bao gồm các thông tin: ngày cấp số, nhận diện sản phẩm và
cỡ lô, mẻ.
7.3.2. Sản xuất
a) Phải bố trí số lượng nhân
viên sản xuất phù hợp và phải có biện pháp thích hợp để giám sát tất cả các
thao tác chế biến. Các nhân viên phải mặc trang phục thích hợp để tiến hành các
thao tác chế biến;
b) Môi trường và các điều kiện
sản xuất phải đáp ứng theo quy định. Tất cả các thiết bị chế biến đều phải được
kiểm tra trước khi sử dụng. Các thiết bị cân, đo lường phải được hiệu chuẩn và
có độ chính xác phù hợp với nguyên liệu được cân, đong;
c) Phải có quy trình sơ chế, chế
biến, sản xuất dược liệu đáp ứng các quy định của Bộ trưởng Bộ Y tế hướng dẫn
phương pháp chế biến các dược liệu. Khi xử lý dược liệu phải chú ý sao cho việc
xử lý không làm ảnh hưởng đến chất lượng dược liệu;
d) Trong suốt thời gian chế biến,
sản xuất, tất cả các nguyên liệu, bao bì đựng bán thành phẩm và các máy móc thiết
bị chính xác đều phải được dán nhãn hoặc phải có ký hiệu nhận dạng ghi tên sản
phẩm hoặc nguyên vật liệu đang được chế biến, và cả số lô. Tất các nhãn nhận diện
và dấu hiệu không thích hợp đã có trước khi chế biến phải được loại bỏ hoàn
toàn.
7.3.3. Sản phẩm trung gian và
thành phẩm
Phải có hệ thống biệt trữ và xuất
kho đối với bán thành phẩm và thành phẩm, bao gồm cả việc xác định rõ ràng trạng
thái của sản phẩm (biệt trữ, xuất xưởng, loại bỏ). Phải xây dựng hệ thống và
quy trình cho việc xử lý các sản phẩm không đạt và sản phẩm bị trả về.
7.3.4. Kiểm soát trong quá
trình sản xuất
a) Phải tiến hành việc kiểm
tra, kiểm soát và ghi lại tất cả các kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất
và kiểm soát môi trường theo đúng quy trình sản xuất và hồ sơ lô;
b) Đối với việc sản xuất vị thuốc
cổ truyền có chứa dược liệu có độc tính hoặc dược liệu có yêu cầu đặc thù thì
trong quá trình thao tác phải có biện pháp phòng tránh lẫn tạp, nhiễm chéo.
7.4. Dán nhãn, đóng gói và
phân phối
7.4.1. Phải có các tiêu chuẩn của
bao bì đóng gói trực tiếp và bao bì in sẵn. Phải có các SOP đối với các hoạt động
tiếp nhận, lấy mẫu, thử nghiệm nguyên liệu bao bì.
7.4.2. Các hoạt động dán nhãn
và đóng gói phải được phân cách cơ học để phòng tránh sự lẫn lộn của sản phẩm
và bao bì đóng gói. Các mẫu nhãn và mẫu của bao bì đã được in ấn phải được lưu
trong hồ sơ lô. Có các khu vực biệt trữ riêng biệt và an toàn cho các thành phẩm
chờ cho phép xuất xưởng.
7.4.3. Bảo quản và phân phối
a) Phải xây dựng các quy trình
cho việc bảo quản thành phẩm xuất xưởng tại khu vực gửi hàng. Phải có các hồ sơ
cho phép xác định nhanh tất cả các khách hàng đã mua thành phẩm của một lô/mẻ
xác định trong đó chỉ rõ thời gian xuất, số lượng, quy cách đóng gói và gửi
hàng của từng lô sản phẩm cho khách hàng;
b) Phải lưu trữ các ghi chép về
thời gian bảo quản, nhiệt độ và các điều kiện bảo quản khác trước khi phân phối.
Chương VIII
KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG
8.1. Quy định chung
8.1.1. Bộ phận kiểm tra chất lượng
thực hiện việc kiểm tra và quản lý chất lượng dược liệu, các nguyên liệu khác và
vị thuốc cổ truyền, bao gồm các hoạt động liên quan đến việc lấy mẫu, lưu mẫu,
xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, kiểm tra, kiểm nghiệm chất lượng dược liệu, nguyên
liệu sản xuất, sản phẩm trung gian, thành phẩm vị thuốc cổ truyền, kiểm tra thiết
bị, dụng cụ, chất thử, chất đối chiếu, xây dựng hồ sơ tài liệu và quy trình xuất
xưởng để đảm bảo các phép thử liên quan cần thiết đã được thực hiện, dược liệu
và nguyên vật liệu không được xuất để sử dụng, hay sản phẩm vị thuốc cổ truyền
không được bán hay cung cấp cho đến khi sản phẩm được đánh giá là đạt chất lượng.
8.1.2. Bộ phận kiểm tra chất lượng
thực hiện đánh giá, kiểm soát chất lượng của dược liệu trong quá trình lưu hành
trên thị trường và phối hợp cùng các bộ phận có liên quan đánh giá năng lực kiểm
soát chất lượng của nhà cung cấp nguyên liệu, bao bì đóng gói.
8.1.3. Bộ phận kiểm tra và kiểm
nghiệm dược liệu phải được trang bị phù hợp với quy mô sản xuất tại cơ sở, phải
độc lập với các bộ phận khác và thuộc quyền quản lý của một người có trình độ
chuyên môn và kinh nghiệm phù hợp.
8.1.4. Bộ phận kiểm tra chất lượng
phải có đủ trang thiết bị và quy trình được phê duyệt để thực hiện việc lấy mẫu,
kiểm tra và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao bì, sản phẩm
trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
8.1.5. Đối với các cơ sở chưa đạt
Thực hành tốt phòng thí nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP) hoặc chưa kiểm
nghiệm được hết các chỉ tiêu chất lượng thì phải gửi mẫu và ký hợp đồng kiểm
nghiệm với cơ sở kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc đạt Thực hành tốt
phòng thí nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GLP) để thực hiện việc kiểm nghiệm
cho nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành
phẩm và vị thuốc cổ truyền đối tất cả các lô vị thuốc cổ truyền sản xuất tại cơ
sở. Các tài liệu chứng minh việc gửi mẫu, ký hợp đồng kiểm nghiệm; phiếu kiểm
nghiệm phải được lưu trong hồ sơ của từng lô vị thuốc cổ truyền xuất xưởng.
8.1.6. Cơ sở phải thực hiện việc
kiểm nghiệm từng lô dược liệu, chỉ khi đạt chất lượng theo tiêu chuẩn đã đăng
ký hoặc công bố mới được phép xuất xưởng. Việc đánh giá thành phẩm phải tính đến
mọi yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá
trình, hồ sơ sản xuất (kể cả hồ sơ đóng gói), việc tuân thủ các tiêu chuẩn của
thành phẩm, và việc kiểm tra thành phẩm sau cùng.
Bộ phận kiểm tra chất lượng có
thể thực hiện các nhiệm vụ khác như: xây dựng, thẩm định và thực hiện các quy
trình kiểm tra chất lượng, bảo quản chất chuẩn, đảm bảo việc ghi nhãn chính xác
cho bao bì chứa nguyên vật liệu, dược liệu và vị thuốc cổ truyền, đảm bảo việc
theo dõi độ ổn định của dược liệu, tham gia điều tra những khiếu nại liên quan
đến chất lượng dược liệu và tham gia giám sát môi trường. Tất cả các hoạt động này
đều phải được thực hiện theo chức năng, nhiệm vụ được phân công bằng văn bản.
8.2. Nhân sự kiểm tra chất
lượng
Nhân sự của bộ phận kiểm tra chất
lượng phải có chuyên môn phù hợp để kiểm nghiệm dược liệu phù hợp với phạm vi sản
xuất. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải có đủ nhân viên được đào tạo thích hợp,
có chuyên môn và kinh nghiệm để hoàn thành công việc được giao.
8.3. Trang thiết bị
8.3.1. Bộ phận kiểm tra chất lượng
phải được thiết kế phù hợp, bảo đảm đủ chỗ cho trang thiết bị, dụng cụ chuyên
môn, hồ sơ tài liệu và không gian làm việc cho nhân viên. Tối thiểu phải có tủ
sấy, cân phân tích, thiết bị xác định độ ẩm, thiết bị sắc ký lớp mỏng.
8.3.2. Phải được trang bị các
máy, thiết bị, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu, phân tích, hiệu chuẩn và xử
lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải phù hợp với phương pháp kiểm tra, kiểm
soát và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất lượng của đơn vị. Đối với các
chỉ tiêu chưa thực hiện được tại cơ sở, cơ sở có thể thông qua các đơn vị dịch
vụ để kiểm tra. Kết quả kiểm tra phải được lưu giữ có hệ thống để theo dõi lâu
dài.
8.4. Lấy mẫu
8.4.1. Việc lấy mẫu nguyên liệu
ban đầu (nguyên liệu thô) phải được thực hiện bởi nhân viên có kinh nghiệm
chuyên môn về dược liệu, thuốc cổ truyền. Mỗi lô dược liệu phải có tài liệu lưu
trữ riêng.
8.4.2. Việc lấy phải được thực
hiện theo quy trình đã được phê duyệt và phải mô tả cụ thể về phương pháp lấy mẫu;
các thiết bị được sử dụng; số lượng mẫu được lấy; hướng dẫn về việc phân chia mẫu;
loại và điều kiện của bao bì đựng mẫu; nhận dạng các thùng nguyên liệu đã lấy mẫu;
điều kiện bảo quản mẫu; hướng dẫn làm sạch và bảo quản các thiết bị lấy mẫu.
8.4.3. Việc lấy mẫu phải được
thực hiện sao cho tránh được tạp nhiễm hoặc các tác động bất lợi khác ảnh hưởng
đến chất lượng và theo phương pháp lấy mẫu quy định tại Thông tư số 30/2025/TT-BYT
ngày 01/7/2025 của Bộ trưởng Bộ Y tế quy định hướng dẫn áp dụng tiêu chuẩn chất
lượng, kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc và thu hồi, xử lý thuốc vi phạm.
Khi lấy mẫu phải có biện pháp để tránh gây tạp nhiễm hay nhầm lẫn cho nguyên vật
liệu được lấy mẫu và cho những nguyên vật liệu khác. Tất cả dụng cụ lấy mẫu có
tiếp xúc với nguyên vật liệu phải sạch. Những thùng hàng được lấy mẫu phải được
đánh dấu và niêm phong lại cẩn thận sau khi lấy mẫu.
8.4.4. Mỗi bao bì đựng mẫu phải
có nhãn ghi rõ các nội dung: tên mẫu, số lô, ngày lấy mẫu, số của thùng được lấy,
số mẫu lấy, chữ ký của người lấy mẫu.
8.4.5. Mẫu lưu phải đại diện
cho lô nguyên liệu hoặc thành phẩm được lấy, các mẫu khác cũng có thể được lấy
để theo dõi phần quan trọng nhất của một quá trình (như thời điểm bắt đầu hoặc
kết thúc của một quá trình).
Mẫu lưu thành phẩm phải được giữ
trong bao bì đóng gói cuối cùng và được lưu trữ theo các điều kiện khuyến cáo
cho đến một năm sau ngày hết hạn.
8.5. Hồ sơ, tài liệu
8.5.1. Bộ phận kiểm tra chất lượng
phải có sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, các phiếu kiểm nghiệm, phiếu
phân tích.
Sổ tay kiểm nghiệm viên ghi lại
các kết quả, các tính toán, số liệu và nhận xét có liên quan đến việc phân tích
một mẫu. Sổ phải được đánh số trang và không được dùng bút chì để ghi chép,
không được tẩy xoá, viết đè.
8.5.2. Hồ sơ phân tích, kiểm
nghiệm phải có đầy đủ những thông tin về mẫu, phương pháp thử, kết quả phân
tích, kiểm nghiệm và phải được in sẵn với các thông tin tối thiểu như sau: Tên
mẫu, nguồn gốc/nơi sản xuất, mã tham khảo nếu có; Số lô, hạn dùng, yêu cầu phân
tích (số, ngày tháng và nội dung); Ngày nhận mẫu, người nhận mẫu; Tiêu chuẩn và
phương pháp kiểm nghiệm; Tình trạng mẫu khi nhận và trước khi phân tích; Kết quả
phân tích, kiểm nghiệm (kể cả các phép tính toán); Hồ sơ phân tích phải được
lưu vào hồ sơ kiểm nghiệm cùng với các kết quả phân tích. Phiếu phân tích, Phiếu
kiểm nghiệm phải có chữ ký của kiểm nghiệm viên và người giám sát.
8.5.3. Phải cập nhật và lưu giữ
tất cả các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm, gồm có: Dược
điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ sung và bản hiệu
đính; Các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển, đối với những thuốc
được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản xuất. Các phương pháp kiểm
nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm nghiên cứu, ban hành.
8.5.4. Theo dõi độ ổn định
Cơ sở phải xây dựng quy trình
và lập hồ sơ theo dõi độ ổn định của các thuốc do mình sản xuất. Các hồ sơ theo
dõi độ ổn định của vị thuốc cổ truyền phải được lưu giữ.
Chương IX
KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM TẠI CƠ SỞ
9.1. Khiếu nại về sản phẩm
Cơ sở phải xây dựng các quy
trình bằng văn bản để xử lý tất cả các vấn đề về khiếu nại đối với sản phẩm và
chỉ định những người chịu trách nhiệm, chuyển tiếp, xem xét và đánh giá những
khiếu nại về sản phẩm do cơ sở sản xuất. Việc xử lý khiếu nại sản phẩm phải được
ghi chép bằng văn bản và lưu giữ trong khoảng thời gian theo hạn sử dụng của lô
dược liệu bị khiếu nại.
9.2. Sản phẩm bị trả lại
Cơ sở phải lập hồ sơ theo dõi
và xây dựng các quy trình bằng văn bản để tiếp nhận và kiểm tra các sản phẩm bị
trả lại. Hồ sơ các sản phẩm bị trả lại được lưu trữ bao gồm các nội dung: tên của
sản phẩm, số lô, lý do trả về, chất lượng của sản phẩm trả về, ngày trả về. Các
sản phẩm bị trả về phải được nhận diện rõ và bảo quản tại khu vực cách ly.
9.3. Thu hồi sản phẩm
Cơ sở phải xây dựng các quy
trình bằng văn bản để xử lý việc thu hồi sản phẩm và quy định người có thẩm quyền
quyết định thu hồi một sản phẩm. Phải lập và lưu giữ hồ sơ và báo cáo về thu hồi
sản phẩm bao gồm cả kết quả của việc thu hồi sản phẩm và hành động phong toả. Sản
phẩm thu hồi phải được bảo quản tại nơi an toàn để tránh việc đưa sản phẩm thu
hồi vào tái lưu thông, sử dụng mà chưa tiến hành điều tra, đánh giá.
Chương X
HOẠT ĐỘNG TỰ THANH TRA TẠI CƠ SỞ
10.1. Tự thanh tra phải là một phần
trong hệ thống bảo đảm chất lượng nhằm phát hiện các khiếm khuyết của hệ thống
đảm bảo chất lượng và đưa ra các biện pháp khắc phục. Cơ sở phải tiến hành tự
thanh tra để đánh giá tình trạng và mức độ đáp ứng việc tuân thủ của nhà sản xuất
theo các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP.
10.2. Phải thành lập Ban tự
thanh tra được Lãnh đạo cơ sở phê duyệt gồm những người có năng lực để thực hiện
việc tự thanh tra. Thành viên của Ban tự thanh tra có thể là thanh tra độc lập
bên ngoài.
10.3. Phải xây dựng kế hoạch tự
thanh tra. Việc tự thanh tra tùy thuộc vào nhu cầu của từng cơ sở nhưng ít nhất
phải thực hiện hằng năm. Việc tự thanh tra phải được tiến hành một cách độc lập
và chi tiết.
10.4. Ban tự thanh tra thực hiện
việc thanh tra tất cả các hoạt động để duy trì việc tuân thủ nghiêm ngặt và kiểm
soát chặt chẽ tất cả các quy trình, quy định tại cơ sở.
10.5. Hồ sơ tự thanh tra phải
được lưu hồ sơ đầy đủ. Báo cáo tự thanh tra phải bao gồm các ghi nhận trong quá
trình tự thanh tra và đề xuất các biện pháp khắc phục. Phải có chương trình khắc
phục các tồn tại được phát hiện và các biện pháp thực hiện. Phải đánh giá kiểm
tra những hành động sửa chữa và phải ghi vào hồ sơ.
PHỤ LỤC IX
PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ TỒN TẠI VÀ MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG THỰC HÀNH TỐT
SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM
THUỐC
(Kèm theo Thông tư số 45/2026/TT-BYT ngày 01 tháng 11 năm 2026 của Bộ trưởng
Bộ Y tế)
I. Phân loại
mức độ tồn tại:
1) Tồn tại nghiêm trọng:
Sai sót gây ra hoặc có thể sẽ
gây ra những nguy cơ nghiêm trọng đến việc sản xuất ra những sản phẩm có thể
gây hại đến sức khỏe, tính mạng của người sử dụng (sai sót dẫn đến kết quả là
thuốc không đáp ứng các quy định hoặc tạo ra một nguy cơ ngay lập tức hoặc chậm
hơn đối với sức khoẻ). Nó bao gồm cả những phát hiện về gian lận, giả mạo, sửa
chữa số liệu/dữ liệu.
2) Tồn tại nặng:
Sai sót không nghiêm trọng
nhưng có thể dẫn đến việc sản xuất sản phẩm không tuân thủ theo giấy phép lưu
hành sản phẩm; hoặc liên quan tới một tồn tại nặng được quy định trong GMP hoặc
liên quan tới một sai lệch lớn so với các quy định về điều kiện sản xuất; hoặc
liên quan tới việc không tuân thủ các quy trình xuất xưởng lô hoặc việc người
có thẩm quyền không đáp ứng đủ yêu cầu về trình độ, kinh nghiệm để đảm nhận
trách nhiệm được giao; hoặc tổ hợp của các tồn tại khác, không tồn tại nào
trong tổ hợp đó được xem là tồn tại nặng, nhưng khi xuất hiện cùng nhau các tồn
tại này sẽ tạo thành một tồn tại nặng và được phân tích, báo cáo như một tồn tại
nặng.
3) Tồn tại nhẹ:
Những tồn tại mà không xếp loại
thành tồn tại nghiêm trọng hoặc tồn tại nặng, nhưng là một sai lệch so với các
tiêu chuẩn GMP.
II. Các tồn
tại nặng cần đánh giá thực tế hành động khắc phục:
- Các tồn tại mà việc khắc phục
cần mở rộng dây chuyền sản xuất trên cơ sở cấu trúc dây chuyền đã có;
- Các tồn tại cần sửa chữa,
thay đổi về cấu trúc, bố trí lại nhà xưởng tại một phần của dây chuyền sản xuất
để đảm bảo nguyên tắc một chiều, quy trình sản xuất và điều kiện môi trường sản
xuất;
- Các tồn tại liên quan đến việc
phải bổ sung, thay thế, lắp đặt các thiết bị sản xuất có ảnh hưởng tới quy
trình sản xuất, chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc để đảm bảo yêu cầu của
GMP;
- Các tồn tại liên quan đến việc
phải bổ sung, lắp đặt, nâng cấp, sữa chữa các chi tiết của các hệ thống phụ trợ
để đáp ứng điều kiện môi trường sản xuất, đáp ứng yêu cầu đối với chất lượng nước,
khí, khí nén có tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm;
- Các tồn tại cần thay thế một phần
hoặc toàn bộ hệ thống phụ trợ hoặc thay đổi nguyên lý thiết kế, vận hành hệ thống
tiện ích để đảm bảo điều kiện môi trường sản xuất;
- Các tồn tại mà việc khắc phục
cần mở rộng, bổ sung kho bảo quản thuốc, nguyên liệu làm thuốc.
- Các tồn tại cần sửa chữa,
thay đổi về cấu trúc, bố trí lại khu vực lấy mẫu để đáp ứng điều kiện môi trường
cấp sạch và đảm bảo các hoạt động được thực hiện tại khu vực theo nguyên tắc
GMP;
- Các tồn tại mà việc khắc phục
cần mở rộng, sửa chữa, thay đổi về cấu trúc, bố trí các phòng trong khu vực, hệ
thống cung cấp khí của phòng kiểm nghiệm vi sinh để đáp ứng yêu cầu về cấp sạch
và đảm bảo theo nguyên tắc thực hiện phép thử;
III. Phân
loại mức độ đáp ứng GMP của cơ sở sản xuất:
Mức độ tuân thủ GMP của cơ sở sản
xuất gồm các mức độ sau đây:
a) Cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở
mức độ 1: Cơ sở không có tồn tại nghiêm trọng hay tồn tại nặng nào;
b) Cơ sở sản xuất tuân thủ GMP ở
mức độ 2: Cơ sở không có tồn tại nghiêm trọng nào và có từ 1 đến 6 tồn tại nặng;
c) Mức độ 3: Cơ sở có từ 02 dây
chuyền trở lên không có tồn tại nghiêm trọng nào và có từ 7-13 tồn tại nặng;
trong đó dây chuyền liên quan trực tiếp từ 07 tồn tại nặng trở lên sẽ được đánh
giá chỉ đáp ứng ở mức độ 4.
d) Mức độ 4:
- Cơ sở có từ 01 tồn tại nghiêm
trọng hoặc có từ 07 tồn tại nặng trở lên đối với cơ sở có 01 dây chuyền;
- Cơ sở có từ 01 tồn tại nghiêm
trọng hoặc có từ 14 tồn tại nặng trở lên đối với cơ sở có từ 02 dây chuyền trở
lên;
Ngoài ra, dây chuyền liên quan
trực tiếp từ 07 tồn tại nặng trở lên được đánh giá đáp ứng ở Mức độ 4.
Phân loại dây chuyền được thực
hiện theo Phần II, Phụ lục XI của Thông tư.
PHỤ LỤC X
BIỂU MẪU VĂN BẢN
(Ban hành kèm theo Thông tư số 45/2026/TT-BYT ngày 01 tháng 11 năm 2026 của
Bộ trưởng Bộ Y tế)
Mẫu số 01
|
TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN
TÊN CƠ SỞ
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI
CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: ......./....
|
………., ngày ...
tháng ... năm ...…...
|
ĐƠN ĐỀ NGHỊ ĐÁNH GIÁ VIỆC ĐÁP ỨNG
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM
THUỐC CỦA CƠ SỞ SẢN XUẤT KHÔNG VÌ MỤC ĐÍCH THƯƠNG MẠI
Kính
gửi: Cục Quản lý Dược / Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền - Bộ Y tế
Tên cơ sở:
………………………………………………………………………
Địa chỉ cơ sở sản xuất:
……………………………………………………………
Điện thoại: …………………. Fax: ……………
Email: ………………………
Người liên hệ: ……………………………… Chức
danh: ………………
Điện thoại: …………………. Fax: ……………
Email: ………………………
Thực hiện Thông tư số
....../…/TT-BYT ngày ... tháng ... năm ….. của Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt
sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, sau khi tiến hành tự thanh tra và đánh
giá đạt yêu cầu, cơ sở chúng tôi xin đề nghị với Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược/Cục
Quản lý Y, Dược cổ truyền) được đánh giá việc đáp ứng tiêu chuẩn Thực hành tốt
sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GMP) đối với phạm vi hoạt động sản xuất
thuốc, nguyên liệu làm thuốc của chúng tôi như sau:
……………………………………………………………………………
Tài liệu GMP áp dụng tại cơ sở*:
Đề nghị cấp Giấy chứng nhận GMP
: có / không
Chúng tôi xin gửi kèm bản đề
nghị này các tài liệu sau đây:
1. Tài liệu pháp lý về việc
thành lập và chức năng nhiệm vụ của đơn vị;
2. Hồ sơ tổng thể của cơ sở.
|
|
Thủ trưởng đơn vị
(Ký, ghi rõ họ tên, đóng dấu)
|
(*): Ghi rõ WHO-GMP hoặc PIC/S
– GMP hoặc EU – GMP hoặc GMP đối với thuốc dược liệu….
Mẫu số 02
|
TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN
TÊN CƠ SỞ
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI
CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: ......./....
|
………., ngày ...
tháng ... năm ...…...
|
BÁO CÁO HOẠT ĐỘNG SẢN XUẤT VÀ DUY TRÌ NGUYÊN TẮC THỰC
HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC
Kính
gửi: Cục Quản lý Dược / Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền - Bộ Y tế
I. THÔNG TIN CHUNG CỦA CƠ SỞ
SẢN XUẤT
+ Tên của nhà sản xuất:
…………………………………………………………
+ Địa chỉ trụ sở:
……………………………………………………………
Điện thoại: …………………. Fax: ……………
Email: ……………………
+ Tên cơ sở được kiểm tra:
…………………………………………………
+ Địa chỉ cơ sở được kiểm tra:
…………………………………………………
Điện thoại: …………………. Fax: ……………
Email: ……………………
+ Giấy chứng nhận đăng ký kinh
doanh/Giấy chứng nhận đăng ký đầu tư:
…………………………………………………………………………………
+ Giấy chứng nhận đủ điều kiện
kinh doanh dược số: ………, ngày cấp: ………
+ Người đại diện pháp luật:
……………………………………………………..........
+ Người chịu trách nhiệm chuyên
môn: ………………………………………….....
Chứng chỉ hành nghề số :
……………………………………………………............
Phạm vi:
………………………………………………………………………
Cấp ngày: ………………………… Tại:
…………………………………
+ Người phụ trách đảm bảo chất
lượng: …………………………………………
Chứng chỉ hành nghề số :
……………………………………………………
Phạm vi:
……………………………………………………………………......
Cấp ngày: ………………………… Tại:
…………………………………
II. BÁO CÁO HOẠT ĐỘNG VÀ DUY
TRÌ ĐÁP ỨNG GMP
Thực hiện Thông tư số
....../…./TT-BYT ngày ... tháng ... năm …. của Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt
sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc và các tài liệu cập nhật, trong 3 năm
qua, kể từ lần đánh giá GMP ngày ………, cơ sở chúng tôi đã nghiêm túc tuân thủ
các nguyên tắc, tiêu chuẩn GMP và liên tục duy trì việc đáp ứng GMP đối với các
hoạt động sản xuất kinh doanh trong phạm vi chứng nhận của mình. Cụ thể như
sau:
1. Nhân sự và đào tạo
1.1. Số lượng và trình độ
nhân sự
|
Trình
độ
Bộ phận
|
Trên ĐH
|
Dược sĩ ĐH
|
ĐH khác
|
Dược sĩ TH
|
Khác
|
Tổng
|
|
Sản xuất
|
|
|
|
|
|
|
|
Đảm bảo chất lượng (QA)
|
|
|
|
|
|
|
|
Kiểm tra chất lượng (QC)
|
|
|
|
|
|
|
|
Cơ điện
|
|
|
|
|
|
|
|
Kho
|
|
|
|
|
|
|
|
Tổng
|
|
|
|
|
|
|
1.2. Hoạt động đào tạo
Số đợt đào tạo trong từng năm về
các lĩnh vực GMP, GLP, GSP…
2. Sản xuất
2.1. Hoạt động sản xuất:
Số lô sản phẩm sản xuất theo từng
năm, phân theo các dạng bào chế trong phạm vi chứng nhận:
|
Số
lô/năm
Dạng bào chế
|
2016
|
2017
|
2018
|
|
Thuốc sản xuất vô trùng:
|
|
+ Dạng lỏng thể tích lớn
|
|
|
|
|
+ Đông khô
|
|
|
|
|
Thuốc tiệt trùng cuối:
|
|
+ Dạng lỏng thể tích nhỏ
|
|
|
|
|
Thuốc không vô trùng:
|
|
+ Viên nang cứng
|
|
|
|
|
Thuốc dược liệu:
|
|
+ Viên nang mềm
|
|
|
|
|
Thuốc cổ truyền
|
|
|
|
|
+ Viên nén
|
|
|
|
|
Thực phẩm bảo vệ sức khỏe
|
|
|
|
|
+ Thuốc uống dạng lỏng
|
|
|
|
2.2. Hoạt động gia công
đóng gói:
Số lô thực hiện gia công đóng
gói, bổ sung tờ HDSD qua các năm.
3. Nguyên vật liệu
3.1. Tổng số lô hoạt chất
đã sử dụng phân theo từng loại hoạt chất và theo từng năm:
|
Số
lô/năm
Loại hoạt chất
|
2016
|
2017
|
2018
|
|
Hoạt chất A
|
|
|
|
|
Hoạt chất B
|
|
|
|
3.2. Hoạt động đánh giá
nhà cung cấp (NCC), nhà sản xuất (NSX) nguyên liệu, bao bì:
|
Năm
|
Số lượng NSX, NCC đã tiến hành đánh giá
|
|
Hoạt chất
|
Tá dược
|
Bao bì
|
|
NSX
|
NCC
|
NSX
|
NCC
|
NSX
|
NCC
|
|
2016
|
|
|
|
|
|
|
|
2017
|
|
|
|
|
|
|
|
2018
|
|
|
|
|
|
|
|
Tổng số đã được đánh giá đến hiện tại
|
|
|
|
|
|
|
|
Tổng số đang sử dụng
|
|
|
|
|
|
|
|
Tỷ lệ % được đánh giá
|
|
|
|
|
|
|
4. Kiểm tra chất lượng
4.1. Quy trình kiểm nghiệm:
- Tổng số quy trình phân tích
đang áp dụng.
- Số quy trình phân tích đã được
thẩm định hoặc đánh giá phù hợp
- Các phép thử được hợp đồng thực
hiện bởi đơn vị bên ngoài:
|
Tên phép thử
|
Đơn vị nhận hợp đồng
|
Lý do không tự thực hiện
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4.2. Hoạt động đánh giá
tay nghề kiểm nghiệm viên theo từng năm:
|
Năm
|
Nội dung đánh giá
|
Số kiểm nghiệm viên tham gia
|
|
2016
|
|
|
|
2017
|
|
|
|
2018
|
|
|
5. Quản lý chất lượng
5.1. Các lô sản phẩm
không đạt tiêu chuẩn chất lượng:
|
Tên sản phẩm
|
Số lô, Hạn dùng
|
Lý do không đạt
|
Hoạt động xử lý
|
|
|
|
Chỉ tiêu không đạt? kết quả?
Phát hiện: kiểm tra chất lượng
khi xuất xưởng? theo dõi độ ổn định? Lấy mẫu trên thị trường?
Đơn vị lấy mẫu? đơn vị kiểm
nghiệm?
|
Hình thức thu hồi: tự nguyện?
bắt buộc?
Tình trạng xử lý (tiêu hủy,
cách ly)?
Điều tra nguyên nhân? Hành động
khăc phục phòng ngừa?
|
5.2. Các lô sản phẩm bị
khiếu nại, trả về:
|
Tên sản phẩm
|
Số lô, Hạn dùng
|
Lý do khiếu nại, trả về
|
Hoạt động xử lý
|
|
|
|
|
Hình thức xử lý?
Tình trạng xử lý (tiêu hủy,
cách ly)?
Điều tra nguyên nhân? Hành động
khăc phục phòng ngừa?
|
6. Tự thanh tra
Số đợt tự thanh tra đã tiến
hành qua các năm.
Số đợt thanh tra được tiến hành
bởi các cơ quan quản lý khác tại cơ sở.
7. Thay đổi (nếu có)
7.1. Nhà xưởng, hệ thống
phụ trợ:
- Xây dựng, bố trí nhà xưởng
(trong sản xuất, kiểm nghiệm, kho bảo quản);
- Công năng/mục đích sử dụng của
các phòng/khu vực (trong sản xuất, kiểm nghiệm, kho bảo quản);
- Hệ thống phụ trợ (xử lý nước
cho sản xuất, HVAC, khí nén, khí công nghiệp…)
Các biện pháp kiểm soát thay đổi
đã áp dụng đối với những thay đổi đó (tái thẩm định, thay đổi quy trình, đào tạo
lại…).
7.2. Nhân sự:
Các thay đổi về nhân sự chủ chốt.
7.3. Thiết bị:
- Các thay đổi (nếu có) về số
lượng, chủng loại, vị trí lắp đặt, mục đích sử dụng, hệ thống phụ trợ (CIP,
SIP, làm mát, xử lý khí cấp, xử lý khí thải…) của các thiết bị (trong sản xuất,
kiểm nghiệm, kho bảo quản);
- Các biện pháp kiểm soát thay
đổi đã áp dụng đối với những thay đổi đó (tái thẩm định, thay đổi quy trình,
đào tạo lại…).
8. Phụ lục đính kèm
Để cung cấp thông tin một cách
đầy đủ, chi tiết, cập nhật về điều kiện hiện tại của cơ sở, chúng tôi xin gửi
kèm theo báo cáo này Bản cập nhật Hồ sơ tổng thể của cơ sở.
III. KẾT LUẬN
Chúng tôi xin cam đoan toàn bộ
nội dung báo cáo và các tài liệu kèm theo là đúng sự thật và hoàn toàn chịu
trách nhiệm trước pháp luật về tính chính xác và trung thực của chúng.
Chúng tôi đồng ý và sẵn sàng để
Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược/Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền) tiến hành đánh giá tại
cơ sở về việc duy trì đáp ứng tiêu chuẩn GMP trong phạm vi chứng nhận mà chúng
tôi đã được cấp.
|
|
Thủ trưởng đơn vị
(Ký, ghi rõ họ tên, đóng dấu)
|
Mẫu số 03
|
BỘ Y TẾ
CỤC ........
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI
CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
|
………., ngày ...
tháng ... năm ..…...
|
BIÊN BẢN ĐÁNH GIÁ
“THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC”
(GMP)
I. THÔNG TIN CHUNG
1. Tên cơ sở (Manufacturer):
…
2. Địa chỉ (Site address):
…
3. Loại hình đánh giá (Inspection
type): ………………………….
4. Phạm vi đánh giá (Scope
of inspection):
…
Giới hạn phạm vi: …
5. Tiêu chuẩn áp dụng (Reference
guideline): ….
6. Thời gian đánh giá:
Từ : ngày …/…/…… đến :
ngày …/…/……
II. THÀNH PHẦN ĐOÀN ĐÁNH GIÁ
|
STT
|
HỌ TÊN
|
VAI TRÒ
|
|
1.
|
|
Trưởng đoàn
|
|
2.
|
|
Thành viên
|
|
3.
|
|
Thành viên
|
|
4.
|
|
Thành viên
|
|
5.
|
|
Thành viên
|
III. CÁN BỘ CỦA CƠ SỞ THAM
GIA QUÁ TRÌNH ĐÁNH GIÁ
|
STT
|
HỌ TÊN
|
CHỨC DANH
|
|
1.
|
|
|
|
2.
|
|
|
|
3.
|
|
|
|
4.
|
|
|
|
5.
|
|
|
|
6.
|
|
|
IV. Ý KIẾN THỐNG NHẤT GIỮA
CƠ SỞ VÀ ĐOÀN ĐÁNH GIÁ
Biên bản được thống nhất giữa
Đoàn đánh giá và Công ty ....
Biên bản này được làm thành hai
(02) bản, đính kèm Danh sách các tồn tại được phát hiện trong quá trình đánh
giá. Công ty giữ một bản, Cục Quản lý Dược/Cục Quản lý Y, dược cổ truyền giữ một
bản./.
|
Trưởng đoàn đánh giá
|
Đại diện Công ty
|
DANH
SÁCH
Các
tồn tại đợt đánh giá đáp ứng GMP/đánh giá duy trì đáp ứng tại Công ty …
ngày
… - …/…/…
|
STT
|
Tồn tại
|
Xếp loại
|
|
1.
|
Quản lý chất lượng
|
|
|
1.1.
|
|
|
|
1.2.
|
|
|
|
2.
|
Nhân sự và đào tạo
|
|
|
2.1.
|
|
|
|
2.2.
|
|
|
|
3.
|
Nhà xưởng
|
|
|
3.1.
|
|
|
|
3.2.
|
|
|
|
4.
|
Thiết bị
|
|
|
4.1.
|
|
|
|
4.2.
|
|
|
|
5.
|
Nguyên vật liệu
|
|
|
5.1.
|
|
|
|
5.2.
|
|
|
|
6.
|
Sản xuất
|
|
|
6.1.
|
|
|
|
6.2.
|
|
|
|
7.
|
Vệ sinh và điều kiện vệ
sinh
|
|
|
7.1.
|
|
|
|
7.2.
|
|
|
|
8.
|
Kiểm tra chất lượng
|
|
|
8.1.
|
|
|
|
8.2.
|
|
|
|
9.
|
Kho bảo quản
|
|
|
9.1.
|
|
|
|
10.
|
Hồ sơ, tài liệu
|
|
|
10.1.
|
|
|
|
10.2.
|
|
|
|
11.
|
Thẩm định
|
|
|
11.1.
|
|
|
|
11.2.
|
|
|
|
|
Tổng kết các tồn tại:
Nghiêm trọng:
Nặng:
Nhẹ:
Khuyến cáo:
Đánh giá mức độ đáp ứng của
cơ sở:
|
|
|
Trưởng đoàn đánh giá
…
|
Đại diện Công ty
|
Thành
viên đoàn đánh giá
… …
… …
Mẫu số 4
|
BỘ Y TẾ
CỤC .......
-------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI
CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
|
………., ngày ...
tháng ... năm ..…...
|
BÁO CÁO ĐÁNH GIÁ
“THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM
THUỐC” (GMP)
I. THÔNG TIN CHUNG CỦA CƠ SỞ
SẢN XUẤT
+ Tên của nhà sản xuất:…
+ Địa chỉ cơ sở được kiểm tra:
…
+ Điện thoại: …
+ Giấy chứng nhận đăng ký kinh
doanh/Giấy chứng nhận đăng ký đầu tư:..
+ Người đại diện pháp luật: ...
+ Người chịu trách nhiệm chuyên
môn: ...
II. THÔNG TIN CHUNG CỦA ĐỢT
ĐÁNH GIÁ
- Thời gian kiểm tra: ….
- Thời gian kiểm tra trước gần
nhất: …
- Hình thức kiểm tra: ...
- Tiêu chuẩn áp dụng: …
- Phạm vi kiểm tra: …
III. THÔNG TIN VỀ THANH TRA
VIÊN
- Quyết định số:…
- Thành phần Đoàn đánh giá gồm:…
IV. ĐÁNH GIÁ THỰC TẾ
1. Quản lý chất lượng
2. Nhân sự và đào tạo
3. Nhà xưởng và hệ thống phụ
trợ
4. Thiết bị
5. Nguyên vật liệu
6. Sản xuất
7. Vệ sinh và điều kiện vệ
sinh
8. Kiểm tra chất lượng
9. Kho bảo quản
10. Hồ sơ, tài liệu
11. Thẩm định
12. Sản xuất và kiểm nghiệm
theo hợp đồng (nếu có)
13. Khiếu nại, thu hồi sản
phẩm và Quản lý sai lệch
14. Tự thanh tra
V. DANH MỤC CÁC TỒN TẠI
Tham chiếu: …
|
STT
|
Tồn tại
|
Tham chiếu
|
Xếp loại
|
|
1.
|
Quản lý chất lượng
|
|
1.1
|
|
|
|
|
2.
|
Nhân sự và đào tạo
|
|
2.1
|
|
|
|
|
3.
|
Nhà xưởng
|
|
3.1
|
|
|
|
|
4.
|
Thiết bị
|
|
4.1
|
|
|
|
|
5.
|
Nguyên vật liệu
|
|
5.1
|
|
|
|
|
6.
|
Sản xuất
|
|
6.1
|
|
|
|
|
7.
|
Vệ sinh và điều kiện vệ
sinh
|
|
7.1
|
|
|
|
|
8.
|
Kiểm tra chất lượng
|
|
8.1
|
|
|
|
|
9.
|
Kho bảo quản
|
|
9.1
|
|
|
|
|
10.
|
Hồ sơ, tài liệu
|
|
10.1
|
|
|
|
|
11.
|
Thẩm định
|
|
11.1
|
|
|
|
|
12.
|
Khiếu nại và thu hồi sản
phẩm
|
|
12.1
|
|
|
|
|
13.
|
Tự thanh tra
|
|
13.1
|
|
|
|
|
|
Tổng kết các tồn tại:
Nghiêm trọng: 0
Nặng: 0
Nhẹ: 0
Khuyến cáo: 0
|
|
VI. KẾT LUẬN CỦA ĐOÀN ĐÁNH
GIÁ
VII. Ý KIẾN CỦA CƠ SỞ …
|
Đoàn đánh giá
|
Đại diện Công ty
(ký tên, đóng dấu)
|
Mẫu số 05
|
BỘ Y TẾ
MINISTRY OF HEALTH
CỤC …
Tên tiếng Anh của Cục
----------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
Independence - Freedom - Happiness
----------
|
|
Số / No.: …………../GCN-…
|
|
GIẤY CHỨNG NHẬN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN
LIỆU LÀM THUỐC (GMP)
CERTIFICATE
OF GOOD MANUFACTURING PRACTICE COMPLIANCE
Phần 1/ Part 1 :
|
Căn cứ quy định tại Thông tư
số …/…/TT-BYT ngày …/…/… của Bộ trưởng Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt sản
xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc (GMP),
Pursuant to the Circular
.../…/TT-BYT dated .../.../…. by by Minister of Health on Good Manufacturing
Practice for medicinal products and materials (GMP),
CỤC … chứng nhận:
The … certifies the following:
Cơ sở kinh doanh:
……………………………………………………………
The establishment:
……………………………………………………………
Trụ sở chính:
……………………………………………………………
Legal address:
……………………………………………………………
Nhà máy sản xuất:
……………………………………………………………
Manufacturing site:
……………………………………………………………
Địa chỉ nhà máy:
……………………………………………………………
Site address:
……………………………………………………………
Đã được đánh giá theo quy định
liên quan đến việc cấp Giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược phù hợp với
các quy định tại Luật Dược năm…,Nghị định số … ngày … của Chính phủ quy định
chi tiết một số điều và biện pháp thi hành Luật Dược và Thông tư số…./…./TT-BYT
ngày…. của Bộ trưởng Bộ Y tế quy định về Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên
liệu làm thuốc (GMP)
Has been inspected in
connection with the issuance of Pharmaceutical business license and in
accordance with the national regulations at Pharmaceutical Law nº … dated …,
Decree nº … dated … of the Government, detailing some Articles and measures
to implement Pharmaceutical Law and the Circular nº …/…./TT-BYT date…. by
Minister of Health on Good Manufacturing Practice for medicinal products and
materials (GMP).
|
Căn cứ kết quả đánh giá cơ sở sản
xuất được thực hiện ngày …/…/…, cơ sở sản xuất nêu trên được chứng nhận đáp ứng
các yêu cầu về Thực hành tốt sản xuất, Thực hành tốt phòng thí nghiệm và Thực
hành tốt bảo quản đối với cơ sở sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc theo quy
định tại Thông tư số …/…./TT-BYT ngày …/…/…. của Bộ trưởng Bộ Y tế, phù hợp với
các yêu cầu về Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế
giới (WHO).
From the knowledge gained
during inspection of this manufacturer, which was conducted on …/…/…, it is
considered that it complies with the requirements of Good Manufacturing
Practice, Good Laboratory Practice and Good Storage Practice for manufacturer
of medicinal products and materials as laid down in the Circular nº …/…/TT-BYT
dated …/…/… by Minister of Health, which complied with the requirements of Good
Manufacturing Practice as recommended by World Health Organization (WHO).
Giấy chứng nhận này thể hiện
tình trạng tuân thủ GMP của cơ sở sản xuất tại thời điểm đánh giá nêu trên và
có hiệu lực không quá 03 năm kể từ ngày đánh giá gần nhất. Tuy nhiên, căn cứ
theo nguyên tắc quản lý rủi ro, thời gian hiệu lực của Giấy chứng nhận có thể
được rút ngắn hoặc kéo dài và sẽ được ghi tại mục Những nội dung hạn chế hoặc
làm rõ.
This certificate reflects
the status of the manufacturing site at the time of the inspection noted above
and should not be relied upon to reflect the compliance status if more than 03
years have elapsed since the date of that inspection. However, this period of
validity may be reduced or extended using regulatory risk management principles
by an entry in the Restrictions or Clarifying remarks field.
Giấy chứng nhận chỉ có hiệu lực
khi thể hiện đầy đủ các trang và bao gồm cả Phần 1 và Phần 2.
This certificate is valid
only when presented with all pages and both Part 1 and Part 2.
Tính xác thực của Giấy chứng nhận
này có thể được xác nhận thông qua nội dung đăng tải trên trang thông tin điện
tử của Cục …. Nếu không có, hãy liên hệ với Cục … để được làm rõ.
The authenticity of this
certificate may be verified in website of the …. If it does not appear, please
contact the ….
Phần 2 / Part 2 :
HOẠT ĐỘNG SẢN XUẤT / MANUFACTURING
OPERATIONS
Nếu cơ sở tiến hành sản xuất
các sản phẩm có yêu cầu đặc biệt, như: thuốc phóng xạ hoặc các sản phẩm chứa
penicillins, cephalosporins, penems, chất độc tế bào, thuốc chứa hormon sinh dục
có tác dụng tránh thai, thuốc có hoạt chất nguy hiểm được nêu rõ đối với từng dạng
sản phẩm hoặc dạng bào chế.
If the company is engaged in
manufacture of products with special requirements e.g. radiopharmaceuticals or
products containing penicillins, cephalosporins, penems, cytotoxics,
contraceptive sex hormones, potentially hazardous active ingredients, this
should be stated under the relevant product type and dosage form.
|
1. Thuốc vô trùng
|
|
1. Sterile Products
|
|
1.1. Thuốc sản xuất vô
trùng
|
1.1. Aseptically
prepared
|
|
1.1.1. Thuốc dạng lỏng thể
tích lớn
|
1.1.1. Large volume liquids
|
|
1.1.2. Thuốc đông khô
|
1.1.2. Lyophilisates
|
|
1.1.3. Thuốc dạng bán rắn
|
1.1.3. Semi-solids
|
|
1.1.4. Thuốc dạng lỏng thể
tích nhỏ
|
1.1.4. Small volume liquids
|
|
1.1.5. Thuốc dạng rắn và cấy
ghép
|
1.1.5. Solids and implants
|
|
1.1.6. Thuốc sản xuất vô
trùng khác
|
1.1.6. Other aseptically
prepared products
|
|
1.2. Thuốc tiệt trùng
cuối
|
1.2. Terminally
sterilised
|
|
1.2.1. Thuốc dạng lỏng thể
tích lớn
|
1.2.1. Large volume liquids
|
|
1.2.2. Thuốc dạng bán rắn
|
1.2.2. Semi-solids
|
|
1.2.3. Thuốc dạng lỏng thể
tích nhỏ
|
1.2.3. Small volume liquids
|
|
1.2.4. Thuốc dạng rắn và cấy
ghép
|
1.2.4. Solids and implants
|
|
1.2.5. Thuốc tiệt trùng cuối
khác
|
1.2.5. Other terminally sterilised
products
|
|
1.3. Xuất xưởng thuốc
vô trùng
|
1.3. Batch
certification
|
|
2. Thuốc không vô trùng
|
2. Non-sterile products
|
|
2.1. Thuốc không vô
trùng
|
2.1. Non-sterile
products
|
|
2.1.1. Viên nang cứng
|
2.1.1. Capsules, hard shell
|
|
2.1.2. Viên nang mềm
|
2.1.2. Capsules, soft shell
|
|
2.1.3. Viên nhai
|
2.1.3. Chewing gums
|
|
2.1.4. Khung thấm
|
2.1.4. Impregnated matrices
|
|
2.1.5. Thuốc dùng ngoài dạng
lỏng
|
2.1.5. Liquids for external
use
|
|
2.1.6. Thuốc uống dạng lỏng
|
2.1.6. Liquids for internal
use
|
|
2.1.7. Khí y tế
|
2.1.7. Medicinal gases
|
|
2.1.8. Dạng bào chế rắn khác
|
2.1.8. Other solid dosage
forms
|
|
2.1.9. Dạng bào chế có áp lực
|
2.1.9. Pressurised
preparations
|
|
2.1.10. Thuốc phóng xạ
|
2.1.10. Radionuclide
generators
|
|
2.1.11. Thuốc dạng bán rắn
|
2.1.11. Semi-solids
|
|
2.1.12. Thuốc đặt
|
2.1.12. Suppositories
|
|
2.1.13. Viên nén
|
2.1.13. Tablets
|
|
2.1.14. Miếng dán
|
2.1.14. Transdermal patches
|
|
2.1.15. Thuốc không vô trùng
khác
|
2.1.15. Other non-sterile
medicinal product
|
|
2.2. Xuất xưởng thuốc không
vô trùng
|
2.2. Batch
certification
|
|
3. Thuốc sinh học
|
3. Biological medicinal
products
|
|
3.1. Thuốc sinh học
|
3.1. Biological
medicinal products
|
|
3.1.1. Chế phẩm máu
|
3.1.1. Blood products
|
|
3.1.2. Thuốc miễn dịch
|
3.1.2. Immunobiological
products
|
|
3.1.3. Thuốc điều trị tế bào
|
3.1.3. Cell therapy products
|
|
3.1.4. Thuốc điều trị gene
|
3.1.4. Gene therapy products
|
|
3.1.5. Thuốc công nghệ sinh học
|
3.1.5. Biotechnology products
|
|
3.1.6. Thuốc từ người hoặc động
vật
|
3.1.6. Human or animal
extracted products
|
|
3.1.7. Thuốc nuôi cấy mô
|
3.1.7. Tissue engineered
products
|
|
3.1.8. Thuốc sinh học khác
|
3.1.8. Other biological
medicinal products
|
|
3.2. Xuất xưởng thuốc
sinh học
|
3.2. Batch
certification
|
|
4. Thuốc dược liệu, thuốc
cổ truyền
|
4. Herbal, traditional
medicinal products
|
|
4.1. Thuốc dược liệu,
thuốc cổ truyền
|
4.1. Herbal,
traditional medicinal products
|
|
4.1.1. Viên nang cứng
|
4.1.1. Capsules, hard shell
|
|
4.1.2. Viên nang mềm
|
4.1.2. Capsules, soft shell
|
|
4.1.3. Viên nhai
|
4.1.3. Chewing tablet
|
|
4.1.4. Thuốc dùng ngoài dạng
lỏng
|
4.1.4. Liquids for external
use
|
|
4.1.5. Thuốc uống dạng lỏng
|
4.1.5. Liquids for internal
use
|
|
4.1.6. Thuốc hít
|
4.1.6. Inhaler
|
|
4.1.7. Dạng bào chế rắn khác
|
4.1.7. Other solid dosage
forms
|
|
4.1.8. Dạng bào chế có áp lực
|
4.1.8. Pressurised
preparations
|
|
4.1.9. Thuốc dạng bán rắn
|
4.1.9. Semi-solids
|
|
4.1.10. Thuốc đặt
|
4.1.10. Suppositories
|
|
4.1.11. Viên nén
|
4.1.11. Tablets
|
|
4.1.12. Miếng dán
|
4.1.12. Transdermal patches
|
|
4.1.13. Viên hoàn
|
4.1.13. Pills
|
|
4.1.14. Vị thuốc cổ truyền
|
4.1.14. Traditional medicinal
products
|
|
4.1.15. Thuốc khác
|
4.1.15. Other products
|
|
4.2. Xuất xưởng thuốc
dược liệu, thuốc cổ truyền
|
4.2. Batch
certification
|
|
5. Nguyên liệu làm thuốc
|
5. Medicinal materials
|
|
5.1. Nguyên liệu hóa dược
|
5.1. Chemical medicinal
material
|
|
5.1.1. Nguyên liệu vô trùng
|
5.1.1. Sterile material
|
|
5.1.2. Nguyên liệu không vô
trùng
|
5.1.2. Non-sterile material
|
|
5.2. Nguyên liệu từ dược
liệu
|
5.2. Herbal medicinal
material
|
|
5.2.1. Cao dược liệu
|
5.2.1. Extractions
|
|
5.2.2. Cốm, bột dược liệu
|
5.2.2. Granules, powder
|
|
5.2.3. Phiến
|
5.2.3. Slices
|
|
5.2.4. Khác
|
5.2.4. Other
|
|
5.3. Nguyên liệu sinh học
|
5.3. Biological
medicinal material
|
|
5.4. Nguyên liệu khác
|
5.4. Other medicinal
material
|
|
6. Đóng gói
|
6. Packaging
|
|
6.1. Đóng gói sơ cấp
|
6.1. Primary packing
|
|
6.1.1. Tất cả các dạng thuốc ở
mục:
|
6.1.1. All dosage forms
listed in section:
|
|
6.1.2. Khác
|
6.1.2. Other
|
|
6.2. Đóng gói thứ cấp
|
6.2. Secondary packing
|
|
6.2.1. Tất cả các dạng thuốc ở
mục:
|
6.2.1. All dosage forms
listed in section:
|
|
6.2.2. Khác
|
6.2.2. Other
|
|
7. Kiểm tra chất lượng
|
7. Quality control testing
|
|
7.1. Vi sinh
|
7.1. Microbiological
|
|
7.1.1. Độ vô trùng
|
7.1.1. Sterility
|
|
7.1.2. Giới hạn nhiễm khuẩn
|
7.1.2. Microbial limit test
|
|
7.1.3. Định lượng hoạt lực
kháng sinh bằng vi sinh vật
|
7.1.3. Microbiological Assay
of Antibiotics
|
|
7.2. Hóa học / Vật lý
|
7.2. Chemical /
Physical
|
|
7.3. Sinh học
|
7.3. Biological
|
|
7.3.1. Nội độc tố vi khuẩn
|
7.3.1. Test for Bacterial
Endotoxins
|
|
7.3.2. Thử chất gây sốt
|
7.3.2. Test for Pyrogens
|
|
7.3.3. Thử độc tính bất thường
|
7.3.3. Test for Abnormal
Toxicity
|
|
7.3.4. Thử chất hạ áp
|
7.3.4. Test for Depressor
Substances
|
|
7.3.5. Thử Histamine
|
7.3.5. Test for Histamine
|
|
7.3.6. Thử độc lực thần kinh
của virus
|
7.3.6. Test for
Neurovirulence
|
|
7.3.7. Thử hoạt tính Enzyme
|
7.3.7. Assay of Enzyme
|
|
7.3.8. Phép thử khác
|
7.3.8. Other
|
Trong đó làm rõ về phạm vi được
chứng nhận liên quan đến thuốc hóa dược/thuốc hóa dược không kê đơn (nếu có)
1. Nội dung hạn chế hoặc làm
rõ liên quan đến phạm vi chứng nhận :
Any restrictions or
clarifying remarks related to the scope of this certificate :
…………………………………………………………………………………………………………………
(Bao gồm cả các thông tin làm
rõ về phạm vi chứng nhận liên quan đến thuốc/nguyên liệu làm thuốc kiểm soát đặc
biệt).
2. Ghi chú/Notes :
|
|
Ngày (day) … tháng (month) … năm (year) ………
CỤC TRƯỞNG
Director-General
|
Mẫu số 06
|
TÊN ĐƠN VỊ CHỦ QUẢN
TÊN CƠ SỞ
-----------
|
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------
|
|
Số: ….…/…..
|
………., ngày ...
tháng ... năm ..…...
|
BÁO CÁO THAY ĐỔI VỀ
THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM
THUỐC
Kính
gửi: Cục Quản lý Dược / Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền - Bộ Y tế
Tên cơ sở:
………………………………………………………………………
Địa chỉ cơ sở sản xuất:
……………………………………………………………
Điện thoại: …………………. Fax: ……………
Email: ………………………
Người liên hệ: ………………………………… Chức
danh: ………………
Điện thoại: …………………. Fax: ……………
Email: ………………………
Người chịu trách nhiệm chuyên
môn: ……………………, năm sinh: ………
Số Chứng chỉ hành nghề dược:
………………….………………………………
Nơi cấp ……………………; năm cấp ………,
có giá trị đến ……… (nếu có)
Đã được cấp Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược số: ………, ngày cấp: ……… với loại hình và phạm vi kinh doanh
(hoặc Đã được cấp Giấy chứng nhận GMP số: ………, ngày cấp: ……… với phạm vi chứng
nhận):
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
Cơ sở chúng tôi xin báo cáo các
nội dung thay đổi như sau:
……………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………
Danh mục tài liệu liên quan đến
thay đổi (tùy theo loại hình thay đổi, kèm theo các tài liệu tương ứng).
Sau khi nghiên cứu Luật Dược và
các quy định khác về hành nghề dược, chúng tôi xin cam đoan thực hiện đầy đủ
các văn bản pháp luật, các quy chế chuyên môn dược có liên quan. Đề nghị Cục Quản
lý Dược/Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền xem xét, đánh giá việc đáp ứng GMP đối với
thay đổi nêu trên của cơ sở chúng tôi.
Chúng tôi xin gửi kèm bản báo
cáo này các tài liệu sau đây:
1. Bản sao Giấy chứng nhận đủ điều
kiện kinh doanh dược đã cấp (hoặc Giấy chứng nhận GMP đã cấp cho cơ sở không vì
mục đích thương mại);
2. Bản sao Giấy chứng nhận đăng
ký kinh doanh (hoặc Tài liệu pháp lý về việc thành lập và chức năng nhiệm vụ của
cơ sở không vì mục đích thương mại) (phù hợp với nội dung bổ sung/ thay
đổi);
3. Hồ sơ tổng thể của cơ sở đã
cập nhật các nội dung thay đổi.
|
|
Thủ trưởng đơn vị
(Ký, ghi rõ họ tên, đóng dấu)
|
PHỤ LỤC XI
HƯỚNG DẪN VỀ CÔNG BỐ PHẠM VI CHỨNG NHẬN ĐÁP ỨNG GMP VÀ
DẠNG BÀO CHẾ/ SẢN PHẨM TƯƠNG ỨNG VÀ PHÂN LOẠI DÂY CHUYỀN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GMP
(Kèm theo Thông tư số 45/2026/TT-BYT ngày 01 tháng 11 năm 2026 của Bộ trưởng
Bộ Y tế)
PHẦN I:
HƯỚNG DẪN VỀ CÔNG BỐ PHẠM VI CHỨNG NHẬN ĐÁP ỨNG GMP VÀ DẠNG BÀO CHẾ/ SẢN PHẨM
TƯƠNG ỨNG
|
Phạm vi công bố được chứng nhận tại Giấy chứng nhận GMP/Giấy chứng
nhận đủ điều kiện kinh doanh dược
|
Dạng bào chế/sản phẩm thuộc phạm vi chứng nhận
|
|
1. Thuốc vô trùng
|
|
1.1. Thuốc sản xuất vô
trùng
|
|
1.1.1. Thuốc dạng lỏng thể
tích lớn
|
Dung dịch thể tích lớn
|
Dung dịch vô trùng có thể
tích ≥ 100mL, bao gồm:
- Dung dịch tiêm truyền.
- Dung dịch rửa vết thương.
- Dung dịch thẩm phân phúc mạc.
- Thuốc tiêm Liposome/Nano.
|
|
Nhũ dịch tiêm truyền
|
Nhũ dịch/Nhũ tương tiêm truyền/Nhũ
tương vô trùng thể tích lớn
|
|
1.1.2. Thuốc đông khô
|
Thuốc đông khô pha tiêm /nhỏ
mắt
|
Thuốc đông khô pha tiêm/truyền
(để pha dung dịch) (pha dung dịch/hỗn dịch tiêm)
|
|
Thuốc đông khô pha nhỏ mắt (để
pha dung dịch/hỗn dịch nhỏ mắt)
|
|
Thuốc bột đông khô pha
tiêm/truyền (dung dịch) thuốc nhỏ mắt (dung dịch/hỗn dịch)
|
|
1.1.3. Thuốc dạng bán rắn
|
Thuốc vô trùng dạng bán rắn
|
Thuốc mỡ tra mắt
|
|
Thuốc kem tra mắt
|
|
Gel tra mắt
|
|
Thuốc kem/thuốc mỡ/thuốc gel
vô trùng dùng cho vết thương rộng
|
|
1.1.4. Thuốc dạng lỏng thể
tích nhỏ
|
Dung dịch tiêm/ tiêm truyền
|
Dung dịch tiêm
|
|
Dung dịch tiêm truyền (thể
tích nhỏ hơn 100ml)
|
|
Dung dịch đậm đặc để pha
tiêm/tiêm truyền
|
|
Dung dịch đậm đặc để pha tiêm
truyền
|
|
Dung dịch tiêm dầu
|
|
Thuốc tiêm Liposome/ Nano
|
|
Hỗn dịch/nhũ dịch tiêm
|
Hỗn dịch tiêm
|
|
Nhũ dịch/nhũ tương tiêm
|
|
Thuốc nhỏ mắt (dung dịch)
|
Dung dịch nhỏ mắt
|
|
Dung dịch thuốc nhỏ mũi/nhỏ
tai vô trùng
|
|
Thuốc nhỏ mắt (hỗn dịch/nhũ dịch)
|
Hỗn dịch nhỏ mắt
|
|
Nhũ dịch nhỏ mắt
|
|
Hỗn dịch thuốc nhỏ mũi/nhỏ
tai vô trùng
|
|
Nhũ dịch thuốc nhỏ mũi/nhỏ
tai vô trùng
|
|
Thuốc tiêm/đặt trong dịch
kính (thuốc tiêm/đặt nội nhãn)
|
Thuốc tiêm/đặt trong dịch
kính (thuốc tiêm/đặt nội nhãn)
|
|
Dung dịch khí dung
|
Dung dịch khí dung
|
|
1.1.5. Thuốc dạng rắn và cấy
ghép
|
Thuốc bột pha tiêm.
|
Thuốc bột để pha dung dịch
tiêm/truyền.
|
|
Thuốc bột để pha hỗn dịch
tiêm
|
|
Thuốc bột để pha dung dịch đậm
đặc để pha dung dịch tiêm truyền.
|
|
Thuốc bột để pha tiêm truyền/Thuốc
bột để pha dung dịch tiêm truyền.
|
|
Thuốc bột đông khô pha tiêm
(đóng lọ, đóng gói từ nguyên liệu bột đông khô)
|
|
Thuốc bột vô trùng khác
|
Thuốc bột vô trùng dùng ngoài
|
|
Thuốc để đặt/cấy dưới da
|
Thuốc viên nang cấy/đặt dưới
da
|
|
Thuốc dạng pellet cấy/đặt dưới
da
|
|
Hệ cài đặt ở mắt
|
|
Thuốc bột pha nhỏ mắt
|
Thuốc bột pha dung dịch nhỏ mắt
|
|
Thuốc bột pha hỗn dịch nhỏ mắt
|
|
1.1.6. Thuốc sản xuất vô
trùng khác
|
Thuốc phóng xạ
|
Dung dịch thuốc tiêm chứa
phóng xạ
|
|
Các dạng thuốc vô trùng khác
|
Bút tiêm
|
|
Bơm tiêm
|
|
Thuốc viên vô trùng pha nhỏ mắt
(dung dịch/hỗn dịch)
|
|
1.2. Thuốc tiệt trùng cuối
|
|
1.2.1. Thuốc dạng lỏng thể
tích lớn
|
Dung dịch thể tích lớn
|
Dung dịch tiêm truyền
|
|
Dung dịch rửa vết thương
|
|
Dung dịch thẩm phân phúc mạc
|
|
Thuốc tiêm Liposome/ Nano
|
|
1.2.2. Thuốc dạng bán rắn
|
Thuốc vô trùng dạng bán rắn (tiệt
trùng cuối bằng iradiaton)
|
Thuốc kem tra mắt
|
|
Thuốc mỡ tra mắt
|
|
Gel tra mắt
|
|
Thuốc kem/thuốc mỡ/thuốc gel
vô trùng dùng cho vết thương rộng
|
|
1.2.3. Thuốc dạng lỏng thể
tích nhỏ
|
Dung dịch tiêm thể tích nhỏ
|
Dung dịch vô trùng có thể
tích nhỏ hơn hoặc bằng 100ml, bao gồm:
|
|
Dung dịch tiêm
|
|
Dung dịch đậm đặc để pha
tiêm/tiêm truyền
|
|
Dung dịch tiêm dầu
|
|
Gel để tiêm (Gel for
injections)
|
|
Hỗn dịch/nhũ dịch tiêm (tiệt
trùng cuối bằng iradiaton)
|
Hỗn dịch tiêm
|
|
Nhũ dịch /nhũ tương tiêm
|
|
Thuốc nhỏ mắt (Dung dịch) (tiệt
trùng cuối bằng iradiaton)
|
Dung dịch nhỏ mắt
|
|
Dung dịch thuốc nhỏ mũi/nhỏ
tai vô trùng
|
|
Thuốc nhỏ mắt (Hỗn dịch/nhũ dịch)
(tiệt trùng cuối bằng iradiaton)
|
Hỗn dịch nhỏ mắt
|
|
Nhũ dịch nhỏ mắt
|
|
Hỗn dịch/nhũ dịch thuốc nhỏ
mũi/nhỏ tai vô trùng
|
|
Thuốc tiêm/đặt trong dịch
kính
(thuốc tiêm/đặt nội nhãn)
|
Thuốc tiêm/đặt trong dịch
kính (thuốc tiêm/đặt nội nhãn)
|
|
1.2.4. Thuốc dạng rắn và cấy
ghép
|
Thuốc cấy/đặt dưới da (tiệt
trùng bằng iradiation)
|
Thuốc viên nang cấy/đặt dưới
da
|
|
Thuốc dạng pellet cấy/đặt dưới
da
|
|
Hệ cài đặt ở mắt
|
|
1.2.5. Các thuốc tiệt trùng
cuối khác
|
Các dạng thuốc vô trùng khác (tiệt
trùng cuối bằng iradiaton)
|
Bút tiêm
|
|
Bơm tiêm
|
|
2. Thuốc không vô trùng
|
|
2.1. Thuốc không vô trùng
|
|
2.1.1. Viên nang cứng
|
Viên nang cứng
|
Viên nang
|
|
Viên nang/nang cứng tan trong
ruột (viên nang cứng giải phóng/phóng thích chậm)
|
|
Viên nang cứng giải
phóng/phóng thích kéo dài
|
|
Viên nang cứng giải
phóng/phóng thích nhắc lại
|
|
Viên nang cứng
|
|
Viên nang đặt trực tràng
|
|
Viên nang đặt âm đạo
|
|
Viên nang kháng dịch vị
|
|
Cachet
|
|
2.1.2. Viên nang mềm
|
Viên nang mềm
|
Viên nang mềm (tác dụng ngay,
tác dụng kéo dài, tan trong ruột)
|
|
Viên nang mềm nhỏ giọt
|
|
Viên nang mềm đặt âm đạo
|
|
Viên nang mềm đặt trực tràng
|
|
2.1.3. Viên nhai
|
Viên nhai
|
Viên nhai
|
|
2.1.4. Khung thấm
|
|
Khung thấm
|
|
Hệ trị liệu qua da
|
|
Hệ cung cấp thuốc qua da
|
|
2.1.5. Thuốc dùng ngoài dạng
lỏng
|
Dung dịch thuốc dùng ngoài
|
Các dung dịch trong nước hoặc
dung môi khác
|
|
Cồn thuốc (bào chế từ dược liệu)
|
|
Dầu xoa/dung dịch dầu xoa…
|
|
Dung dịch thuốc (dùng ngoài)
|
|
Dung dịch dùng ngoài (Lotions)
|
|
Dung dịch rửa
|
|
Dung dịch thụt trực tràng
|
|
Dung dịch nhỏ tai
|
|
Gel bôi ngoài da
|
|
Dung dịch súc họng/thuốc xúc
miệng
|
|
Thuốc nhỏ tai
|
|
Thuốc nhỏ mũi
|
|
Gel thụt trực tràng
|
|
Hỗn dịch, nhũ dịch dùng ngoài
|
Hỗn dịch thuốc
|
|
Hỗn dịch nhỏ tai
|
|
Hỗn dịch dùng ngoài
|
|
Hỗn dịch thụt trực tràng
|
|
Nhũ dịch thuốc
|
|
Nhũ dịch nhỏ tai
|
|
Nhũ dịch dùng ngoài
|
|
Nhũ dịch thụt trực tràng
|
|
Hỗn dịch/nhũ dịch dùng trong
khoang miệng
|
|
2.1.6. Thuốc uống dạng lỏng
|
Dung dịch thuốc uống
|
Dung dịch uống
|
|
Siro
|
|
Rượu thuốc
|
|
Gel uống
|
|
Hỗn dịch, nhũ dịch uống
|
Hỗn dịch thuốc
|
|
Hỗn dịch uống
|
|
Nhũ tương uống
|
|
Gel uống
|
|
Hỗn dịch/nhũ dịch dùng trong
khoang miệng
|
|
2.1.7. Khí y tế
|
Khí y tế
|
Oxy y tế…
|
|
2.1.8. Dạng bào chế rắn khác
|
Thuốc cốm, thuốc bột
|
Siro khô
|
|
Thuốc bột
|
|
Thuốc bột dùng ngoài
|
|
Thuốc bột để hít/để xịt
|
|
Thuốc bột để pha dung dịch uống
|
|
Thuốc bột để pha dung dịch
hay hỗn dịch dùng ngoài
|
|
Thuốc bột để uống
|
|
Thuốc cốm
|
|
Thuốc cốm pha dung dịch uống
|
|
Thuốc cốm pha hỗn dịch uống
|
|
Thuốc cốm phóng thích kéo dài
|
|
Thuốc cốm, thuốc bột sủi bọt
|
Thuốc cốm sủi bọt
|
|
Thuốc bột sủi bọt
|
|
Thuốc đông khô
|
Viên đông khô
|
|
Bột đông khô
|
|
Thuốc viên hoàn
|
Viên hoàn cứng
|
|
Viên hoàn mềm
|
|
Viên hoàn nhỏ giọt
|
|
|
Hệ phân phối thuốc đặt âm đạo
|
Hệ phân phối thuốc đặt âm đạo
|
|
2.1.9. Dạng bào chế có áp lực
|
Khí dung (dùng khí nén tạo
áp lực phun)
|
Thuốc phun mù
|
|
Thuốc phun mù dùng hít (định
liều/không định liều)
|
|
Thuốc phun mù dùng ngoài
|
|
Thuốc phun mù thể rắn (định
liều/không định liều)
|
|
Thuốc phun mù tạo bọt
|
|
Thuốc dạng bọt xịt ngoài da
|
|
Thuốc xịt (dùng cơ học tạo
áp lực xịt/phun)
|
Thuốc xịt họng/miệng
|
|
Thuốc xịt mũi
|
|
Thuốc xịt tai
|
|
Thuốc xịt ngoài da.
|
|
2.1.10. Thuốc phóng xạ
|
Thuốc phóng xạ (viên nang)
|
Thuốc viên nang cứng
|
|
Thuốc phóng xạ (viên nén)
|
Thuốc viên nén
|
|
Thuốc phóng xạ (thuốc bột)
|
Thuốc bột
|
|
Thuốc phóng xạ (dung dịch)
|
Dung dịch uống
|
|
2.1.11. Thuốc dạng bán rắn
|
Thuốc dạng bán rắn
|
Bột nhão
|
|
Cao xoa
|
|
Elixir
|
|
Gel
|
|
Gel rà miệng
|
|
Gel đặt/ thụt trực tràng
|
|
Kem
|
|
Thuốc mỡ
|
|
Thuốc hít
|
|
Thuốc dán qua da
|
|
Shampoo
|
|
Bột nhão (pastes)
|
|
Thuốc cao dán
|
Thuốc cao dán (medicated
plasters, custaneous patches…)
|
|
Poultices
|
|
2.1.12. Thuốc đặt
|
Thuốc đạn
|
Thuốc đạn
|
|
Thuốc đặt âm đạo
|
|
Thuốc đặt trực tràng
|
|
Thuốc trứng
|
|
Thuốc đặt niệu đạo
|
|
2.1.13. Viên nén
|
Viên nén
|
Viên nén không bao các loại,
bao gồm nhưng không giới hạn, các loại dưới đây:
|
|
Viên nén
|
|
Viên nén đặc dưới lưỡi
|
|
Viên nén đặt âm đạo
|
|
Viên nén giải phóng/phóng
thích kéo dài/chậm
|
|
Viên nén kháng dịch vị
|
|
Viên nén không bao
|
|
Viên nén hòa tan (uống, dùng
ngoài, xúc miệng)
|
|
Viên nhai/viên nén nhai
|
|
Viên ngậm/viên nén ngậm
|
|
Viên nén phân tán
|
|
Viên nén phân tán trong miệng
|
|
Viên nén đa lớp
|
|
Viên nén bao
|
Viên nén bao các loại, bao gồm
nhưng không hạn chế, các loại thuốc dưới đây:
|
|
Viên nén bao
|
|
Viên nén bao đường
|
|
Viên nén bao phim
|
|
Viên nén bao phim giải
phóng/phóng thích kéo dài/tác dụng chậm/
biến đổi/ có kiểm soát
|
|
Viên bao phim kháng dịch vị
|
|
Viên bao phim tan trong ruột
|
|
Viên bao phim giải phóng tại
đích
|
|
Viên bao phim đặt dưới lưỡi
|
|
Các loại thuốc viên bao phim
khác
|
|
Viên nén
|
|
Viên bao đường
|
Viên bao đường
|
|
Thuốc viên sủi bọt
|
Viên nén sủi bọt
|
|
2.1.14. Miếng dán
|
Miếng dán ngoài da
|
Cao dán
|
|
Miếng dán
|
|
Hệ trị liệu/hệ cung cấp thuốc
qua da
|
|
2.1.15. Dạng bào chế khác
|
Cao thuốc
|
Cao lỏng
|
|
Cao mềm
|
|
Cao khô
|
|
Dung dịch thẩm phân
|
Dung dịch thẩm phân
|
Ghi chú:
1. Phạm vi chứng nhận công bố đối
với thuốc là dạng bào chế chung (không phụ thuộc vào tính năng, tác dụng).
Đối với nguyên liệu: tên nguyên
liệu;
Đối với vắc xin: tên vắc xin;
Đối với các thuốc sinh học: Dạng
bào chế theo bảng nêu trên + Thuốc sinh học (Chế phẩm máu/ Thuốc điều trị tế
bào/Thuốc điều trị gene/Thuốc công nghệ sinh học/Thuốc chiết từ người hoặc động
vật/ Thuốc nuôi cấy mô hoặc Thuốc sinh học khác).
2. Trường hợp công bố dạng bào
chế như cột 2 tại bảng trên, cơ sở sản xuất được/đủ điều kiện sản xuất tất cả
các dạng bào chế được liệt kê kèm theo tại cột 3 của bảng (và các thuốc có dạng
bào chế/ hoặc thuốc khác có quy trình sản xuất phù hợp với điều kiện môi trường
và điều kiện trang thiết bị sản xuất)
3. Trường hợp công bố “dạng bào
chế + thuốc có yêu cầu sản xuất riêng biệt”: cơ sở sản xuất chỉ sản xuất thuốc
có yêu cầu sản xuất riêng biệt với dạng bào chế được công bố. Ví dụ: Viên nang
cứng chứa Cephalosporin: cơ sở sản xuất chỉ sản xuất thuốc viên nang cứng có chứa
Cephalosporin, không sản xuất thuốc viên nang cứng chứa thuốc thông thường.
4. Trường hợp công bố “dạng bào
chế (bao gồm cả+ thuốc có yêu cầu sản xuất riêng biệt)”: cơ sở sản xuất có các
dây chuyền riêng biệt để sản xuất thuốc thường và dây chuyền sản xuất thuốc có
yêu cầu sản xuất riêng biệt với dạng bào chế được công bố. Ví dụ: Viên nang cứng
(bao gồm cả thuốc chứa Cephalosporin): cơ sở sản xuất được/đủ điều kiện sản xuất
viên nang cứng chứa thuốc thông thường và viên nang cứng chứa Cephalosporin.
5. Cơ sở sản xuất thuốc chứa
thuốc có yêu cầu sản xuất riêng biệt thì được phép sản xuất bộ kit hoặc thuốc
đa thành phần chứa thuốc có yêu cầu sản xuất riêng biệt và thuốc thông thường
khác.
6. Các dạng bào chế thuốc vô
trùng, thuốc bột, thuốc cốm (phân liều hoặc đa liều): công đoạn đóng gói cấp
1(sơ cấp) thuộc công đoạn sản xuất (chế biến).
Trường hợp thuốc bột, thuốc cốm
ở dạng bán thành phẩm/chưa đóng gói cấp 1 để tạo thành đơn vị đóng gói: ghi rõ
bán thành phẩm thuốc bột, thuốc cốm.
PHẦN
II: PHÂN LOẠI DÂY CHUYỀN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GMP
1. Thuốc vô trùng
1.1. Thuốc sản xuất vô
trùng
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
lỏng thể tích lớn (≥100mL)
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
đông khô
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
bán rắn
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
lỏng thể tích nhỏ (≤100mL)
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
rắn và cấy ghép
- Dây chuyền sản xuất Thuốc sản
xuất vô trùng khác
1.2. Thuốc tiệt trùng cuối
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
lỏng thể tích lớn (≥100mL)
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
bán rắn
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
lỏng thể tích nhỏ (≤100mL)
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
rắn và cấy ghép
- Dây chuyền sản xuất Thuốc tiệt
trùng cuối khác
2. Thuốc không vô trùng
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
phân liều dạng rắn
- Dây chuyền sản xuất Viên nang
mềm
- Dây chuyền sản xuất Khung thấm
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
dùng ngoài dạng lỏng
- Dây chuyền sản xuất Thuốc uống
dạng lỏng
- Dây chuyền sản xuất Khí y tế
- Dây chuyền sản xuất Dạng bào
chế có áp lực
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
phóng xạ
- Dây chuyền sản xuất Thuốc dạng
bán rắn
- Dây chuyền sản xuất Miếng dán
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
khác
3 Thuốc sinh học
- Dây chuyền sản xuất Chế phẩm
máu
- Dây chuyền sản xuất Thuốc miễn
dịch
- Dây chuyền sản xuất Thuốc điều
trị tế bào
- Dây chuyền sản xuất Thuốc điều
trị gene
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
công nghệ sinh học
- Dây chuyền sản xuất Thuốc từ
người hoặc động vật
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
nuôi cấy mô
- Dây chuyền sản xuất Thuốc
sinh học khác
4. Nguyên liệu làm thuốc
4.1. Nguyên liệu hóa dược
- Dây chuyền sản xuất Nguyên liệu
vô trùng: được phân theo nguyên liệu hoặc nhóm nguyên liệu được sản xuất trên
cùng nhà xưởng, thiết bị.
- Dây chuyền sản xuất Nguyên liệu
không vô trùng: được phân theo nguyên liệu hoặc nhóm nguyên liệu được sản xuất
trên cùng nhà xưởng, thiết bị.
4.2. Nguyên liệu từ dược
liệu
- Dây chuyền sản xuất Cao dược
liệu
- Dây chuyền sản xuất Cốm, bột
dược liệu
- Dây chuyền sản xuất thuốc Phiến
- Dây chuyền sản xuất Vị thuốc
cổ truyền
5. Dây chuyền đóng gói sơ cấp
6. Dây chuyền đóng gói thứ cấp
7. Ghi chú:
1. Phạm vi chứng nhận theo bố
trí dây chuyền, trường hợp cùng các dạng bào chế được bố trí trên các nhà xưởng,
thiết bị tách biệt thì được xem xét là các dây chuyền độc lập.
2. Trường hợp các dạng sản phẩm
được sản xuất trên cùng nhà xưởng, thiết bị được tính xem xét như 01 dây chuyền.
Ví dụ: Dây chuyền sản xuất dung dịch thuốc tiêm thể tích lớn, dung dịch thuốc
tiêm thể tích nhỏ được sản xuất trên cùng nhà xưởng thiết bị chỉ khác nhau về
thể tích đóng lọ; dây chuyền sản xuất dung dịch thuốc tiêm thể tích nhỏ và thuốc
đông khô (chỉ thêm công đoạn đông khô trên cùng nhà xưởng),…
Các dây chuyền sản xuất thuốc
có yêu cầu phải sản xuất riêng biệt được xem xét là dây chuyền riêng. Ví dụ:
Dây chuyền sản xuất thuốc rắn phân liều chứa kháng sinh nhóm Cephalosporin: chỉ
sản xuất thuốc rắn phân liều chứa Cephalosporin, không sản xuất thuốc rắn phân
liều thông thường.
PHỤ LỤC XII
NGUYÊN TẮC, TIÊU CHUẨN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC
THEO KHUYẾN CÁO CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (WHO-GMP) ĐỐI VỚI SẢN XUẤT THUỐC
NGHIÊN CỨU, THUỐC SỬ DỤNG CHO THỬ THUỐC TRÊN LÂM SÀNG
(Kèm theo Thông tư số 45/2026/TT-BYT ngày 01 tháng 11 năm 2026 của Bộ trưởng
Bộ Y tế)
Nội dung
1. Giới thiệu
2. Phạm vi
3. Bảng thuật ngữ
4. Quản lý chất lượng
5. Quản lý rủi ro chất lượng
6. Nhân sự
7. Tài liệu
8. Cơ sở
9. Thiết bị và tiện ích
10. Vật liệu
11. Sản xuất
12. Đơn vị Chất lượng (bao gồm
cả kiểm tra chất lượng)
13. Đánh giá và thẩm định
14. Khiếu nại
15. Thu hồi
16. Hoàn trả
17. Vận chuyển
18. Tiêu hủy
1. Giới thiệu
1.1. Các sản phẩm đang trong
giai đoạn nghiên cứu được sử dụng cho mục đích thử nghiệm; làm đối chứng trong
các thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm thực địa; làm giả dược; cho các chỉ định
chưa được phép; hoặc để thu thập thêm thông tin về dạng sản phẩm đã được cấp
phép.
1.2. Trong một số trường hợp,
các sản phẩm đã được lưu hành trên thị trường nhưng đã được đóng gói lại hoặc sửa
đổi theo một cách nào đó được sử dụng cho mục đích nghiên cứu.
1.3. Tình trạng pháp lý của các
sản phẩm nghiên cứu khác nhau tùy theo từng quốc gia.
1.4. Các sản phẩm này đôi khi
không được điều chỉnh bởi các quy định pháp lý và quy định về thực hành tốt và
thanh tra. Trong những trường hợp như vậy, rủi ro liên quan đến các sản phẩm
nghiên cứu tăng lên do việc không tuân thủ các thực hành sản xuất tốt (GMP), rủi
ro do tạp nhiễm và nhiễm chéo, cũng như những thiếu sót trong thiết kế thử nghiệm
lâm sàng, làm mù (blinding) và ngẫu nhiên hóa. Ngoài ra, có những trường hợp kiến
thức về
hiệu lực và tính an toàn của sản
phẩm nghiên cứu còn chưa đầy đủ.
1.5. Còn có những rủi ro khác
liên quan đến sản xuất, xác nhận, thử nghiệm, kiểm soát, vận chuyển, bảo quản
và sử dụng các sản phẩm đang
được nghiên cứu.
1.6. Để giảm thiểu rủi ro, đảm
bảo an toàn cho đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng và đảm bảo rằng kết quả
của các thử nghiệm lâm sàng không bị ảnh hưởng bởi các vấn đề về an toàn, chất
lượng hoặc hiệu quả do quá trình sản xuất không đạt yêu cầu, các sản phẩm thử
nghiệm nên được sản xuất, đóng gói, kiểm tra, xử lý, bảo quản và phân phối theo
một hệ thống quản lý chất lượng hiệu quả, các hướng dẫn thực hành tốt áp dụng
và các khuyến nghị được nêu trong hướng dẫn này.
1.7. Các hướng dẫn và quy định
thực hành tốt khác cần được xem xét, khi phù hợp, và tùy theo các giai đoạn
phát triển, sản xuất và kiểm soát sản phẩm.
1.8. Hệ thống quản lý chất lượng
phải bao gồm các quy định về việc thực hiện các thay đổi bất cứ khi nào cần thiết
khi kiến thức về quy trình tăng lên theo thời gian, và phù hợp với giai đoạn
phát triển của sản phẩm.
1.9. Các sản phẩm đang trong
giai đoạn nghiên cứu phải được sản xuất theo cách:
- Tuân thủ các tiêu chuẩn GMP,
phù hợp với giai đoạn phát triển;
- Đảm bảo rằng các đối tượng
tham gia thử nghiệm lâm sàng sẽ được bảo vệ khỏi các sản phẩm chất lượng kém do
quy trình sản xuất không đạt yêu cầu;
- Đảm bảo tính nhất quán giữa
các lô và trong từng lô của sản phẩm đang được nghiên cứu;
- Cho phép đánh giá dữ liệu thu
được từ các sản phẩm thử nghiệm được sử dụng so với sản phẩm thương mại trong
tương lai.
1.10. Việc lựa chọn dạng bào chế
phù hợp cho các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng. Mặc dù người ta chấp nhận rằng
dạng bào chế được sử dụng trong các thử nghiệm ban đầu có thể rất khác so với
công thức cuối cùng dự kiến (ví dụ: viên nang thay vì viên nén), nhưng trong
các nghiên cứu giai đoạn III then chốt (pivotal phase III studies), dạng bào chế
này phải tương tự như dạng bào chế thương mại dự kiến; nếu không, các thử nghiệm
này sẽ không nhất thiết chứng minh được rằng sản phẩm được đưa ra thị trường vừa
có hiệu quả vừa an toàn. Nếu có sự khác biệt giữa dạng bào chế trong thử nghiệm
lâm sàng và dạng bào chế thương mại, cần nộp các bằng chứng khoa học và dữ liệu
cho cơ quan đăng ký để chứng minh rằng dạng bào chế cuối cùng tương đương, về
khả năng sinh khả dụng và độ ổn định, với dạng được sử dụng trong các thử nghiệm
lâm sàng.
1.11. Việc kiểm soát chất lượng
của các sản phẩm nghiên cứu phải phù hợp với giai đoạn phát triển. Ví dụ, các dạng
bào chế trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III phải được đặc trưng và đảm
bảo ở mức độ tương tự như đối với các sản phẩm được sản xuất thương mại.
1.12. Trong trường hợp chuyển
giao hoạt động sản xuất hoặc kiểm soát chất lượng từ cơ sở này sang cơ sở khác,
cần xem xét các khuyến nghị trong hướng dẫn về chuyển giao công nghệ (2).
1.13. Tài liệu này cần được đọc
cùng với các hướng dẫn thực hành tốt khác của WHO (3–11).
2. Phạm vi
2.1. Các khuyến nghị trong hướng
dẫn này áp dụng cho các sản phẩm đang được nghiên cứu dùng cho người.
3. Bảng thuật ngữ
Các định nghĩa dưới đây áp dụng
cho các thuật ngữ được sử dụng trong hướng dẫn này. Chúng đã được điều chỉnh để
phù hợp nhất có thể với thuật ngữ trong các hướng dẫn và thực hành tốt liên
quan của WHO và được đưa vào Cơ sở dữ liệu thuật ngữ Đảm bảo chất lượng thuốc của
WHO: danh sách các thuật ngữ và hướng dẫn liên quan[1] nhưng có thể có ý nghĩa khác trong các bối cảnh khác.
Thử nghiệm lâm sàng. Bất
kỳ nghiên cứu có hệ thống nào về các sản phẩm dược phẩm trên đối tượng người,
dù là bệnh nhân hay tình nguyện viên khác, nhằm phát hiện hoặc xác minh tác dụng
của, hoặc xác định bất kỳ phản ứng bất lợi nào đối với, các sản phẩm đang được
nghiên cứu; và để nghiên cứu sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết của
các sản phẩm với mục đích xác định hiệu quả và tính an toàn của chúng.
Các thử nghiệm lâm sàng thường
được chia thành các giai đoạn I–IV. Không thể phân biệt rõ ràng giữa các giai
đoạn này, và có nhiều ý kiến khác nhau về các chi tiết và phương pháp luận. Tuy
nhiên, các giai đoạn riêng lẻ, dựa trên mục đích của chúng liên quan đến sự
phát triển lâm sàng của các sản phẩm dược phẩm, có thể được định nghĩa ngắn gọn
như sau:
- Giai đoạn I. Đây là những
thử nghiệm đầu tiên về một hoạt chất mới hoặc một công thức mới trên người, thường
được thực hiện trên các tình nguyện viên khỏe mạnh. Mục đích của các thử nghiệm
này là đánh giá sơ bộ về tính an toàn, cũng như xác định hồ sơ dược động học và
dược lực học ban đầu (initial pharmacokinetic and pharmacodynamic profile) của
hoạt chất.
- Giai đoạn II. Mục đích
của các nghiên cứu thử nghiệm điều trị này là xác định hoạt tính và đánh giá
tính an toàn ngắn hạn của hoạt chất trên bệnh nhân mắc bệnh hoặc tình trạng mà
hoạt chất đó được chỉ định điều trị. Các thử nghiệm được thực hiện trên một số
lượng đối tượng hạn chế và thường, ở giai đoạn sau, có thiết kế so sánh (ví dụ:
đối chứng giả dược). Giai đoạn này cũng liên quan đến việc xác định phạm vi liều
lượng và phác đồ điều trị thích hợp và (nếu có thể) làm rõ mối quan hệ giữa liều
lượng và phản ứng để cung cấp nền tảng tối ưu cho việc thiết kế các thử nghiệm điều
trị quy mô lớn.
- Giai đoạn III. Giai đoạn
này bao gồm các thử nghiệm trên các nhóm bệnh nhân lớn (và có thể đa dạng) nhằm
xác định sự cân bằng giữa tính an toàn và hiệu quả ngắn hạn và dài hạn của các
dạng bào chế hoạt chất, đồng thời đánh giá giá trị điều trị tổng thể và tương đối
của nó. Mô hình và đặc điểm của các phản ứng bất lợi thường gặp phải được điều
tra, và các đặc điểm đặc biệt của sản phẩm phải được khám phá (ví dụ: tương tác
thuốc có ý nghĩa lâm sàng và các yếu tố dẫn đến sự khác biệt về hiệu quả, như
tuổi tác). Các thử nghiệm nên ưu tiên là các thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi,
nhưng các thiết kế khác có thể được chấp nhận, như các nghiên cứu an toàn dài hạn.
Nói chung, các điều kiện tiến hành thử nghiệm phải càng gần với điều kiện sử dụng
bình thường càng tốt.
- Giai đoạn IV. Trong
giai đoạn này, các nghiên cứu được thực hiện sau khi sản phẩm dược phẩm đã được
đưa ra thị trường. Các nghiên cứu này dựa trên các đặc tính của sản phẩm làm cơ
sở để cấp phép lưu hành và thường có hình thức giám sát sau khi đưa ra thị trường
và đánh giá giá trị điều trị hoặc các chiến lược điều trị. Mặc dù các phương
pháp có thể khác nhau, nhưng các tiêu chuẩn khoa học và đạo đức cần được áp dụng
cho các nghiên cứu giai đoạn IV giống như trong các nghiên cứu trước khi đưa ra
thị trường. Sau khi sản phẩm đã được đưa ra thị trường, các thử nghiệm lâm sàng
được thiết kế nhằm khám phá các chỉ định mới, phương pháp dùng thuốc mới hoặc
các phác đồ kết hợp mới thường được coi là thử nghiệm đối với các sản phẩm dược
phẩm mới.
Ngày hết hạn. Ngày được
ghi trên bao bì hoặc nhãn của sản phẩm nghiên cứu, chỉ định khoảng thời gian mà
sản phẩm nghiên cứu dự kiến sẽ duy trì trong các thông số về thời hạn sử dụng
đã được thiết lập nếu được bảo quản trong các điều kiện xác định, và sau đó sản
phẩm không nên được sử dụng nữa.
Sản phẩm đang được nghiên cứu.
Bất kỳ sản phẩm dược phẩm nào, bao gồm sản phẩm mới, sản phẩm hiện có được
chỉ định cho một chỉ định mới, sản phẩm đối chứng hoặc giả dược, đang được thử
nghiệm hoặc sử dụng làm đối chứng trong một thử nghiệm lâm sàng.
Nhà nghiên cứu. Người chịu
trách nhiệm về thử nghiệm và bảo vệ quyền, sức khỏe và phúc lợi của các đối tượng
tham gia thử nghiệm. Nhà nghiên cứu phải là người có trình độ chuyên môn phù hợp,
được pháp luật cho phép hành nghề y hoặc nha khoa.
Người giám sát. Người được
nhà tài trợ chỉ định, chịu trách nhiệm giám sát và báo cáo tiến trình thử nghiệm
cũng như xác minh dữ liệu.
Đơn đặt hàng. Một chỉ thị
để xử lý, đóng gói và vận chuyển một số lượng nhất định của một sản phẩm nghiên
cứu.
Sản phẩm dược phẩm. Đối
với mục đích của tài liệu này, thuật ngữ này được định nghĩa giống như trong cẩm
nang của WHO về thực hành nghiên cứu lâm sàng tốt (4), tức là bất kỳ chất hoặc
hỗn hợp chất nào có mục đích điều trị, phòng ngừa hoặc chẩn đoán, hoặc nhằm
thay đổi các chức năng sinh lý, và được trình bày dưới dạng liều lượng thích hợp
để sử dụng cho người.
Tài liệu mô tả (đặc tả) sản
phẩm. Tài liệu mô tả sản phẩm tập hợp, bao gồm hoặc tham chiếu đến tất cả
các tài liệu tham khảo cần thiết nhằm đảm bảo rằng các sản phẩm thử nghiệm được
sản xuất theo các nguyên tắc thực hành sản xuất tốt dành cho sản phẩm thử nghiệm
và giấy phép thử nghiệm lâm sàng. Tài liệu này cần được cập nhật liên tục theo
tiến trình phát triển sản phẩm, đồng thời đảm bảo khả năng truy xuất nguồn gốc
thích hợp đối với các phiên bản trước đó.
Đề cương nghiên cứu
(protocol). Một tài liệu trình bày bối cảnh, cơ sở lý luận và mục tiêu của
thử nghiệm, đồng thời mô tả thiết kế, phương pháp và tổ chức của thử nghiệm, bao
gồm các cân nhắc về thống kê và các điều kiện để thực hiện và quản lý. Giao thức
phải được ghi ngày tháng và ký bởi nhà nghiên cứu hoặc tổ chức liên quan và nhà
tài trợ, và ngoài ra, có thể đóng vai trò như một hợp đồng.
Mẫu tham chiếu. Một mẫu
của một lô nguyên liệu ban đầu, vật liệu đóng gói, sản phẩm chứa trong bao bì cấp
1 hoặc sản phẩm hoàn chỉnh được lưu trữ để phân tích khi cần thiết. Điều này có
thể bao gồm việc lưu trữ trong một thùng chứa số lượng lớn phù hợp.
Mẫu lưu trữ. Một mẫu của
đơn vị đóng gói được lấy từ một lô sản
phẩm hoàn thiện cho mỗi đợt
đóng gói hoặc giai đoạn thử nghiệm. Mẫu này được lưu trữ để phục vụ mục đích
xác định – ví dụ: hình thức trình bày, bao bì, nhãn mác, tờ hướng dẫn sử dụng,
số lô và hạn sử dụng – trong trường hợp cần thiết.
Vận chuyển/gửi hàng. Việc
đóng gói để vận chuyển và gửi các sản phẩm đã đặt hàng cho các thử nghiệm lâm
sàng.
Nhà tài trợ. Một cá
nhân, công ty, tổ chức hoặc cơ quan chịu trách nhiệm khởi xướng, quản lý và tài
trợ cho một thử nghiệm lâm sàng. Khi một nhà nghiên cứu độc lập khởi xướng và
chịu trách nhiệm hoàn toàn cho một thử nghiệm, nhà nghiên cứu đó cũng đảm nhận
vai trò của nhà tài trợ.
4. Quản lý chất lượng
4.1. Cần có một hệ thống quản
lý chất lượng được thiết kế toàn diện, xác định rõ ràng, được lập thành văn bản
và thực hiện chính xác. Ban lãnh đạo cấp cao phải chịu trách nhiệm về vấn đề này,
cũng như về chất lượng của sản phẩm nghiên cứu.
4.2. Tất cả các bộ phận của hệ
thống chất lượng phải được cung cấp đủ nguồn lực và duy trì.
4.3. Hệ thống chất lượng phải kết
hợp các nguyên tắc GMP, được áp dụng phù hợp cho từng giai đoạn phát triển, bao
gồm chuyển giao công nghệ và sự liên kết giữa nhà sản xuất và các cơ sở thử
nghiệm (ví dụ: liên quan đến vận chuyển, bảo quản và dán nhãn).
4.4. Hệ thống quản lý chất lượng
phải đảm bảo rằng:
- Các sản phẩm được thiết kế và
phát triển theo các yêu cầu của tài liệu này và các hướng dẫn liên quan khác,
chẳng hạn như các Nguyên tắc thực hành phòng thí nghiệm tốt (3), các Nguyên tắc
thực hành lâm sàng tốt (4), GMP (5, 6) và các Nguyên tắc thực hành bảo quản và
phân phối tốt (7), khi phù hợp;
- Các trách nhiệm được xác định
rõ ràng trong mô tả công việc;
- Các hoạt động được mô tả rõ
ràng bằng văn bản;
- Các biện pháp được thực hiện
để sản xuất, cung cấp và sử dụng các nguyên liệu ban đầu và vật liệu đóng gói
phù hợp;
- Cần phải có đầy đủ các biện
pháp kiểm soát cần thiết đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, sản
phẩm thành phẩm và các biện pháp kiểm soát khác trong quá trình sản xuất;
- Các hoạt động bảo trì, hiệu
chuẩn, xác nhận và xác thực được thực hiện khi cần thiết;
- Sản phẩm thành phẩm được xử
lý và kiểm tra đúng theo các quy trình đã định;
- Các thay đổi được quản lý và
ghi chép một cách thích hợp, và hồ sơ được lưu giữ;
- Các sai lệch được điều tra và
ghi chép kèm theo phân tích nguyên nhân gốc rễ ở mức độ phù hợp, đồng thời các
biện pháp khắc phục và phòng
ngừa thích hợp được xác định và
thực hiện;
- Sản phẩm nghiên cứu được lưu
trữ, phân phối và xử lý sau đó theo các hướng dẫn thực hành tốt có liên quan.
5. Quản lý rủi ro chất lượng
5.1. Cần có một hệ thống quản
lý rủi ro chất lượng (8).
5.2. Hệ thống quản lý rủi ro chất
lượng cần bao gồm một quy trình có hệ thống nhằm đánh giá, kiểm soát, thông báo
và rà soát các rủi ro đối với chất lượng sản phẩm, và quan trọng nhất, là nhằm
bảo vệ đối tượng tham gia thử nghiệm và bệnh nhân.
5.3. Hệ thống quản lý rủi ro chất
lượng phải đảm bảo rằng:
- Việc đánh giá rủi ro dựa trên
kiến thức khoa học và kinh nghiệm về quy trình và sản phẩm;
- Các thủ tục và hồ sơ về quản
lý rủi ro chất lượng được lưu giữ;
- Mức độ nỗ lực, tính chính thức
và tài liệu hóa của quy trình quản lý rủi ro chất lượng phải tương xứng với mức
độ rủi ro.
5.4. Quản lý rủi ro chất lượng phải
được áp dụng cả theo hướng dự báo và hồi cứu, tùy theo từng trường hợp cụ thể.
6. Nhân sự
6.1. Phải có đủ số lượng nhân sự
có trình độ phù hợp để thực hiện tất cả các nhiệm vụ mà nhà sản xuất sản phẩm
nghiên cứu chịu trách nhiệm.
6.2. Trách nhiệm cá nhân phải
được xác định rõ ràng, ghi lại dưới dạng các mô tả bằng văn bản và được những
người có liên quan hiểu rõ.
6.3. Một người được chỉ định,
có kiến thức rộng về quá trình phát triển sản phẩm và thử nghiệm lâm sàng, phải
đảm bảo rằng có các hệ thống đáp ứng các yêu cầu của hướng dẫn này và các hướng
dẫn thực hành tốt có liên quan khác.
6.4. Nhân viên tham gia vào quá
trình phát triển, sản xuất và kiểm soát các sản phẩm đang trong giai đoạn thử
nghiệm phải có trình độ chuyên môn phù hợp. Họ phải được đào tạo về các thực
hành tốt liên quan và các yêu cầu cụ thể đối với các sản phẩm đang trong giai
đoạn thử nghiệm. Tất cả nhân viên, trước và trong thời gian làm việc (tùy theo
từng trường hợp), phải trải qua các cuộc kiểm tra sức khỏe. Bất kỳ người nào được
phát hiện có bệnh rõ ràng hoặc vết thương hở có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng
sản phẩm tại bất kỳ thời điểm nào đều không được phép xử lý nguyên liệu ban đầu,
vật liệu đóng gói, nguyên liệu trong quá trình sản xuất hoặc sản phẩm cho đến
khi tình trạng đó không còn được đánh giá là rủi ro. Phải lưu giữ hồ sơ. Không
được đeo trang sức hoặc trang điểm.
6.5. Những người chịu trách nhiệm
về sản xuất và chất lượng phải được xác định rõ ràng và độc lập với nhau, nếu
có thể.
6.6. Cần chỉ định một người chịu
trách nhiệm về việc xuất xưởng các lô sản phẩm.
6.7. Cần mặc trang phục bảo hộ
phù hợp, tùy theo hoạt động và mức độ rủi ro.
6.8. Không được phép hút thuốc,
ăn, uống, nhai kẹo cao su và để cây trồng, thực phẩm, đồ uống, vật dụng hút thuốc
và thuốc cá nhân tại bất kỳ khu vực nào có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng sản
phẩm.
6.9. Thông thường, khách tham
quan và những người chưa được đào tạo không được phép vào khu vực sản xuất và
kiểm soát chất lượng. Khi cần phải vào, họ phải tuân theo hướng dẫn và được
giám sát chặt chẽ.
7. Tài liệu
7.1. Hồ sơ tốt là một phần thiết
yếu của hệ thống quản lý chất lượng. Các tài liệu phải được thiết kế, chuẩn bị,
xem xét và phân phối một cách thích hợp. Chúng cũng phải phù hợp với mục đích sử
dụng (12).
7.2. Các tài liệu phải được phê
duyệt, ký tên và ghi ngày tháng bởi những người có trách nhiệm thích hợp. Không
được thay đổi bất kỳ tài liệu nào đã được phê duyệt mà không có sự cho phép và
phê duyệt trước.
7.1. Thông số kỹ thuật
7.3. Các thông số kỹ thuật với
giới hạn về tạp chất và sản phẩm phân hủy, nếu có, phải được cung cấp (ví dụ: đối
với nguyên liệu thô, nguyên liệu ban đầu, giả dược, sản phẩm trung gian, sản phẩm
số lượng lớn và thành phẩm). Phải có thông số kỹ thuật cho vật liệu đóng gói.
7.4. Khi xây dựng các tiêu chuẩn
kỹ thuật, cần chú ý đến các đặc tính ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn của sản
phẩm, chẳng hạn như:
- Độ vô trùng, hiệu lực, hàm lượng
và các thuộc tính chất lượng khác của sản phẩm (độ đồng đều về hàm lượng có thể
được sử dụng để định lượng hàm lượng dược phẩm hoặc liều đơn, nếu thích hợp);
- Sự giải phóng các hoạt chất từ
dạng bào chế (ví dụ: biểu đồ hòa tan) (dissolution profile);
- Sự phù hợp của kích thước bao
bì với các yêu cầu của thử nghiệm, nếu có;
- Độ ổn định của sản phẩm, bao
gồm độ ổn định dự kiến khi có dữ liệu thu được từ các điều kiện gia tốc, nếu cần;
- Điều kiện bảo quản ban đầu;
- Thời hạn sử dụng của sản phẩm.
7.5. Do kinh nghiệm mới trong
quá trình phát triển sản phẩm thử nghiệm, các thông số kỹ thuật có thể được
thay đổi theo một quy trình được ghi chép đầy đủ. Các thay đổi phải được người
chịu trách nhiệm phê duyệt. Mỗi phiên bản mới phải tính đến dữ liệu và thông
tin mới nhất, công nghệ hiện tại, cũng như các yêu cầu về quy định và dược điển.
Cần có khả năng truy xuất nguồn gốc của phiên bản hoặc các phiên bản trước đó.
Lý do thay đổi phải được ghi lại. Tác động của thay đổi đối với bất kỳ thử nghiệm
lâm sàng đang diễn ra, chất lượng sản phẩm, độ ổn định, khả dụng sinh học và
tương đương sinh học (nếu có) phải được xem xét, dựa trên rủi ro.
7.2. Đơn đặt hàng
7.6. Phải có đơn đặt hàng để
yêu cầu một số lượng đơn vị nhất định để xử lý, đóng gói, lưu trữ và vận chuyển.
7.7. Yêu cầu này phải được nhà
tài trợ hoặc người đại diện cho nhà tài trợ gửi đến nhà sản xuất sản phẩm đang
được nghiên cứu.
7.8. Đơn đặt hàng phải được lập
thành văn bản (ví dụ: bằng giấy hoặc phương tiện điện tử, hoặc kết hợp cả hai),
được ủy quyền và chứa đủ chi tiết, bao gồm tham chiếu đến hồ sơ đặc tính kỹ thuật
sản phẩm đã được phê duyệt (xem bên dưới) và phác đồ thử nghiệm lâm sàng có
liên quan, tùy theo trường hợp.
7.9. Trong trường hợp các sản
phẩm có bán trên thị trường được mua để sử dụng làm sản phẩm tham chiếu (ví dụ:
để sử dụng trong các nghiên cứu tương đương sinh học), các tài liệu liên quan,
ví dụ đơn đặt hàng, hóa đơn, hồ sơ lưu trữ và vận chuyển, phải được lưu giữ và
sẵn sàng để kiểm tra.
7.3. Hồ sơ tài liệu kỹ thuật
sản phẩm
7.10. Hồ sơ thông số kỹ thuật sản
phẩm (hoặc các hồ sơ) phải chứa hoặc tham chiếu đến các hồ sơ chứa tất cả thông
tin cần thiết để chuẩn bị các hướng dẫn chi tiết bằng văn bản về xử lý, đóng
gói, kiểm tra kiểm soát chất lượng, xuất xưởng lô, điều kiện bảo quản và vận
chuyển.
7.11. Thông tin này phải là cơ
sở để người chịu trách nhiệm được chỉ định đánh giá tính phù hợp để chứng nhận
và phát hành một lô hàng cụ thể. Thông tin này phải bao gồm hoặc tham chiếu đến
các tài liệu sau (13):
- Các tiêu chuẩn kỹ thuật và
phương pháp phân tích đối với nguyên liệu ban đầu, vật liệu đóng gói, sản phẩm
trung gian, sản phẩm thô và sản phẩm thành phẩm;
- Phương pháp sản xuất;
- Kiểm tra và các phương pháp
kiểm tra trong quá trình sản xuất;
- Nội dung nhãn đã được phê duyệt;
- Các giấy phép thử nghiệm lâm
sàng liên quan và các sửa đổi của chúng, quy trình thử nghiệm lâm sàng và mã ngẫu
nhiên hóa, nếu có;
- Các thỏa thuận kỹ thuật liên
quan với bên giao và bên nhận hợp đồng, nếu có;
- Kế hoạch và báo cáo về độ ổn
định;
- Điều kiện bảo quản và phân phối;
- Chi tiết về chuỗi cung ứng,
bao gồm các cơ sở sản xuất, đóng gói, dán nhãn và thử nghiệm cho các sản phẩm
đang được nghiên cứu, tốt nhất là dưới dạng sơ đồ tổng thể.
Lưu ý: Nội dung sẽ thay
đổi tùy thuộc vào sản phẩm và giai đoạn phát triển. Trong trường hợp các bước sản
xuất khác nhau được thực hiện tại các địa điểm khác nhau, có thể duy trì các tệp
riêng biệt chỉ bao gồm thông tin liên quan đến các hoạt động tại các địa điểm
tương ứng.
7.4. Công thức sản xuất và
hướng dẫn xử lý
7.12. Mỗi quy trình sản xuất hoặc
hoạt động cung ứng phải có hướng dẫn bằng văn bản rõ ràng dành cho nhân viên, dựa
trên hồ sơ thông số kỹ thuật sản phẩm và chi tiết thử nghiệm liên quan, cùng với
các hồ sơ ghi chép bằng văn bản để có thể tái hiện chi tiết các hoạt động.
7.13. Do kinh nghiệm mới trong
quá trình phát triển sản phẩm thử nghiệm, công thức sản xuất và hướng dẫn chế
biến có thể được thay đổi bằng cách tuân theo một quy trình được lập thành văn
bản. Mỗi phiên bản mới
phải tính đến dữ liệu và thông
tin mới nhất, công nghệ hiện tại, cũng như các yêu cầu quy định và các yêu cầu
khác. Phải có khả năng truy xuất nguồn gốc đến các phiên bản trước đó. Lý do
thay đổi phải được ghi lại. Tác động của thay đổi đối với bất kỳ thử nghiệm lâm
sàng đang diễn ra nào, chất lượng sản phẩm, độ ổn định, khả dụng sinh học và
tương đương sinh học (nếu có)
phải được xem xét, dựa trên rủi
ro. Các thay đổi phải được người chịu trách nhiệm phê duyệt.
7.14. Các hồ sơ về quá trình xử
lý và đóng gói theo lô, cũng như các tệp thông số kỹ thuật của sản phẩm, phải
được lưu giữ trong một khoảng thời gian nhất định.
7.15. Trong trường hợp dữ liệu
được sử dụng để nộp đơn đăng ký sản phẩm (giấy phép lưu hành), các hồ sơ phải
được lưu giữ trong vòng 30 năm kể từ ngày cấp phép hoặc cho đến khi kết thúc
vòng đời của sản phẩm, tùy theo thời gian nào ngắn hơn.
7.5. Hướng dẫn đóng gói
7.16. Số lượng đơn vị lý thuyết
cần đóng gói phải được xác định trước khi bắt đầu hoạt động đóng gói. Con số này
phải bao gồm số lượng đơn vị cần thiết để thực hiện kiểm soát chất lượng và số
lượng mẫu từ mỗi lô được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng để lưu giữ làm mẫu dự
trữ. Việc đối chiếu số lượng đơn vị đã đóng gói và nhãn chính phải được thực hiện
theo các khoảng thời gian xác định, khi cần thiết, và vào cuối quá trình đóng
gói và dán nhãn.
7.17. Các sản phẩm nghiên cứu
thường phải được đóng gói riêng cho từng đối tượng tham gia thử nghiệm lâm
sàng.
7.6. Hướng dẫn dán nhãn
7.18. Việc dán nhãn phải được
thực hiện bởi một cơ sở được nhà tài trợ ủy quyền, dưới sự giám sát của một cá
nhân có trình độ phù hợp (ví dụ: chuyên gia y tế hoặc giám sát viên thử nghiệm
lâm sàng) và được kiểm tra bởi một người thứ hai, theo các nguyên tắc GMP và
quy trình vận hành tiêu chuẩn. Việc dán nhãn bổ sung này phải được ghi lại
trong cả tài liệu thử nghiệm và hồ sơ lô.
7.19. Các sản phẩm nghiên cứu
phải được dán nhãn theo luật pháp có liên quan hoặc các thực hành tốt nhất. Ví
dụ về thông tin mà nhãn phải bao gồm như sau:
- Tên, địa chỉ và số điện thoại
của nhà tài trợ, tổ chức nghiên cứu hợp đồng hoặc nhà nghiên cứu;
- Câu “Chỉ dùng cho nghiên cứu lâm
sàng” hoặc nội dung tương tự;
- Một số tham chiếu chỉ định thử
nghiệm, địa điểm, nhà nghiên cứu và nhà tài trợ, nếu không được nêu ở nơi khác;
- Số lô hoặc mã số;
- Đối tượng thử nghiệm, số nhận
dạng bệnh nhân và mã điều trị;
- Tham chiếu đến hướng dẫn hoặc
chỉ dẫn sử dụng;
- Thông tin về điều kiện bảo quản;
- Ngày hết hạn, ngày sử dụng hoặc
ngày kiểm tra lại (tháng và năm) hoặc tương tự, nếu thích hợp;
- Dạng bào chế và đường dùng;
- Dùng một lần hay nhiều lần (nếu
có);
- Số lượng đơn vị liều và,
trong trường hợp thử nghiệm mở (open trials), tên hoặc mã định danh cùng với
hàm lượng hoặc hoạt lực.
7.20. Thông tin bổ sung có thể
được hiển thị theo thứ tự (chẳng hạn như thời gian điều trị, các cảnh báo tiêu
chuẩn).
7.21. Khi cần thiết cho mục
đích làm mù, số lô có thể được cung cấp riêng (xem thêm mục
11.3 dưới đây).
7.22. Một bản sao hoặc bản ghi
điện tử của từng loại nhãn phải được lưu giữ trong hồ sơ đóng gói lô.
7.23. Địa chỉ và số điện thoại
của người liên hệ chính để cung cấp thông tin về sản phẩm hoặc thử nghiệm lâm
sàng, và để mở mù khẩn cấp (emergency unblinding), không cần phải xuất hiện
trên nhãn nếu đối tượng đã được cung cấp tờ rơi hoặc thẻ cung cấp các chi tiết
đó và đã được hướng dẫn giữ thông tin đó bên mình mọi lúc.
7.24. Các chi tiết phải được
trình bày bằng ngôn ngữ chính thức của quốc gia nơi sản phẩm nghiên cứu sẽ được
sử dụng. Thông tin này có thể được cung cấp dưới dạng điện tử.
7.25. Trong trường hợp không thể
hiển thị đầy đủ các thông tin bắt buộc trên bao bì chính, cần cung cấp bao bì
phụ có dán nhãn ghi rõ các chi tiết đó. Tuy nhiên, bao bì chính vẫn phải chứa
các thông tin như tên của nhà tài trợ, tổ chức nghiên cứu hợp đồng hoặc nhà
nghiên cứu; đường dùng; số lô hoặc mã số; mã tham chiếu thử nghiệm; và số nhận
dạng đối tượng thử nghiệm hoặc mã điều trị. Trong trường hợp cần thiết, ví dụ
như trong các thử nghiệm mở nhãn (open label trials), tên sản phẩm và hàm lượng
của sản phẩm phải được hiển thị.
7.26. Các ký hiệu hoặc hình tượng
trưng cũng có thể được sử dụng hoặc bao gồm để làm rõ một số thông tin nhất định.
Các cảnh báo và hướng dẫn xử lý có thể được hiển thị.
7.27. Nếu cần thiết phải thay đổi
ngày hết hạn sử dụng, cần dán thêm nhãn lên sản phẩm thử nghiệm. Nhãn bổ sung này
phải ghi rõ ngày hết hạn sử dụng mới và lặp lại số lô. Số lô ban đầu phải vẫn
còn nhìn thấy được. Hoạt động dán nhãn này phải được thực hiện theo các nguyên
tắc GMP và quy trình vận hành tiêu chuẩn, đồng thời phải được kiểm tra bởi một
người thứ hai. Việc dán nhãn bổ sung này phải được ghi chép cả trong tài liệu
thử nghiệm và trong hồ sơ lô.
7.7. Hồ sơ sản xuất, đóng
gói và thử nghiệm theo lô
7.28. Các hồ sơ về quá trình chế
biến, đóng gói và kiểm tra cần được lưu giữ với mức độ chi tiết đủ để có thể
theo dõi chính xác trình tự các thao tác.
7.8. Hệ thống mã hóa (hoặc
ngẫu nhiên hóa)
7.29. Cần thiết lập các quy
trình để tạo, bảo mật, phân phối, xử lý và lưu giữ bất kỳ mã ngẫu nhiên nào được
sử dụng trong việc đóng gói các sản phẩm nghiên cứu và các cơ chế giải mã. Cần
lưu giữ các hồ sơ thích hợp.
7.30. Hệ thống mã hóa phải cho
phép xác định danh tính của sản phẩm điều trị thực tế mà từng đối tượng nhận được,
mà không bị chậm trễ, trong tình huống khẩn cấp.
8. Cơ sở
8.1. Cơ sở sản xuất sản phẩm thử
nghiệm phải được đặt tại vị trí, thiết kế, xây dựng và bảo trì phù hợp với các
hoạt động sẽ được thực hiện.
8.2. Bố trí và thiết kế cơ sở
phải nhằm mục đích giảm thiểu rủi ro sai sót và nhầm lẫn, đồng thời cho phép vệ
sinh và bảo trì hiệu quả để tránh nhiễm bẩn, nhiễm chéo và nói chung là bất kỳ
tác động bất lợi nào đối với chất lượng sản phẩm. Nếu có thể, cần thiết lập và
duy trì luồng di chuyển một chiều cho nhân viên, nguyên liệu, sản phẩm và chất
thải.
8.3. Cần chú ý đến khoảng trống
giữa các dây chuyền để tránh nhầm lẫn.
8.4. Cần tuân thủ các quy trình
làm sạch và khử trùng đã được xác nhận hoặc thẩm định, tùy theo từng trường hợp,
nhằm ngăn ngừa ô nhiễm chéo. Do đặc tính và độc tính của một số vật liệu nghiên
cứu có thể chưa được biết rõ hoàn toàn, việc làm sạch có ý nghĩa đặc biệt quan
trọng để tránh ô nhiễm chéo. Việc kiểm tra bằng mắt thường sau khi làm sạch, lấy
mẫu và các quy trình thử nghiệm phải phù hợp, đồng thời các giới hạn chấp nhận
được áp dụng phải có cơ sở khoa học. Các chất tẩy rửa và khử trùng không được
trở thành nguồn gây ô nhiễm.
8.5. Nếu được xác định thông
qua đánh giá rủi ro, nên xem xét sản xuất theo đợt. Trong các trường hợp khác dựa
trên rủi ro, nên xem xét các cơ sở chuyên dụng và khép kín.
8.6. Cần tránh sự xâm nhập của
các chất gây ô nhiễm và thực hiện các biện pháp kiểm soát để ngăn ngừa ô nhiễm
môi trường, theo yêu cầu.
9. Thiết bị và tiện ích
9.1. Thiết bị và tiện ích phải
được lựa chọn, bố trí, xây dựng, kiểm định (nếu thích hợp) và bảo trì để phù hợp
với các hoạt động sẽ được thực hiện.
9.2. Bố trí, thiết kế, lắp đặt
và sử dụng thiết bị và tiện ích phải nhằm mục đích giảm thiểu rủi ro sai sót và
cho phép vệ sinh và bảo trì hiệu quả để tránh ô nhiễm chéo, tích tụ bụi bẩn và,
nói chung, bất kỳ tác động bất lợi nào đến chất lượng sản phẩm, đồng thời phải
hỗ trợ khả năng tái tạo và độ bền vững của quy trình.
9.3. Các hệ thống máy tính được
sử dụng để thu thập, xử lý và lưu trữ dữ liệu GMP phải được xác nhận. Mức độ
xác nhận phải dựa trên đánh giá rủi ro (8).
10. Vật liệu
10.1. Nguyên liệu ban đầu và
nguyên liệu đóng gói
10.1. Tính nhất quán trong sản
xuất các sản phẩm đang được nghiên cứu có thể bị ảnh hưởng bởi chất lượng của
nguyên liệu ban đầu. Do đó, các tính chất vật lý, hóa học và, khi thích hợp,
tính chất vi sinh của chúng phải được xác định, ghi chép trong các thông số kỹ thuật
và được kiểm soát.
10.2. Nên sử dụng các tiêu chuẩn
dược điển hiện có, nếu có.
10.3. Các thông số kỹ thuật cho
cả hoạt chất và tá dược phải càng toàn diện càng tốt, dựa trên trình độ hiểu biết
hiện tại.
10.4. Thông số kỹ thuật cho cả
hoạt chất và tá dược nên được đánh giá lại và cập nhật khi cần thiết.
10.5. Ngoài các thông số kỹ thuật,
cần có thông tin chi tiết về các thành phần hoạt chất, tá dược và vật liệu đóng
gói. Điều này bao gồm cả các vật liệu có nguồn gốc động vật.
10.2. Tiêu chuẩn tham chiếu
hóa học và sinh học cho mục đích phân tích
10.6. Nên sử dụng các tiêu chuẩn
tham chiếu (tiêu chuẩn của WHO hoặc quốc gia), nếu có. Nếu không, các chất tham
chiếu cho các thành phần hoạt chất phải được chuẩn bị, thử nghiệm và cho phép sử
dụng làm vật liệu tham chiếu bởi nhà sản xuất sản phẩm đang được nghiên cứu, hoặc
bởi nhà sản xuất các thành phần hoạt chất được sử dụng trong quá trình sản xuất
sản phẩm đó (10).
10.3. Các nguyên tắc áp dụng
cho các sản phẩm tham chiếu trong các thử nghiệm lâm sàng
10.7. Trong một nghiên cứu so
sánh sản phẩm đang được nghiên cứu với một sản phẩm đã được bán trên thị trường,
tính toàn vẹn và chất lượng của sản phẩm tham chiếu (chẳng hạn như dạng bào chế
cuối cùng, vật liệu đóng gói hoặc điều kiện bảo quản) phải được đảm bảo.
10.8. Nếu có những thay đổi
đáng kể đối với sản phẩm, cần có dữ liệu (ví dụ: về độ ổn định và độ hòa tan so
sánh) chứng minh rằng những thay đổi đó không ảnh hưởng đến các đặc tính chất
lượng ban đầu của sản phẩm.
11. Sản xuất
11.1. Các sản phẩm dành cho sử
dụng trong các thử nghiệm lâm sàng phải được sản xuất theo các yêu cầu của hướng
dẫn này và, nếu luật pháp quốc gia có quy định, phải được sản xuất tại các cơ sở
đã được cấp phép. Các hoạt động sản xuất phải được kiểm soát phù hợp với giai
đoạn phát triển và quy mô sản xuất.
11.2. Trong trường hợp các hoạt
động được gia công cho các cơ sở hợp đồng và các sản phẩm được sản xuất hoặc kiểm
soát được dự định sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng, hợp đồng phải nêu rõ
trách nhiệm của mỗi bên theo hướng dẫn này và GMP WHO (5). Sự hợp tác chặt chẽ
giữa các bên ký kết là điều cần thiết.
11.1. Hoạt động sản xuất
11.3. Vì việc thẩm định quy
trình có thể không luôn hoàn tất trong giai đoạn phát triển sản phẩm, các thuộc
tính chất lượng tạm thời, các thông số quy trình và các biện pháp kiểm soát
trong quá trình sản xuất cần được xác định, dựa trên các nguyên tắc quản lý rủi
ro và kinh nghiệm với sản phẩm hoặc các sản phẩm tương tự.
11.4. Các hướng dẫn xử lý cần
thiết phải được xác định và có thể được điều chỉnh dựa trên kinh nghiệm thu được
trong quá trình sản xuất.
11.5. Trong trường hợp các quy
trình, ví dụ như trộn, chưa được thẩm định, có thể cần phải thực hiện thêm các
thử nghiệm kiểm soát chất lượng.
11.6. Đối với các sản phẩm
nghiên cứu vô trùng, việc đảm bảo vô trùng phải không kém hơn so với các sản phẩm
thương mại (11).
11.2. Đóng gói và ghi nhãn
11.7. Việc đóng gói và dán nhãn
các sản phẩm đang được nghiên cứu có khả năng phức tạp hơn và dễ xảy ra sai sót
hơn (cũng như khó phát hiện hơn) khi sử dụng nhãn “mù” so với các sản phẩm
thương mại. Các thủ tục giám sát, chẳng hạn như đối chiếu nhãn, kiểm tra dây
chuyền và các biện pháp kiểm soát khác, bao gồm cả việc kiểm tra độc lập của
nhân viên bộ phận chất lượng, cần được tăng cường tương ứng.
11.8. Việc đóng gói phải đảm bảo
rằng sản phẩm đang được nghiên cứu vẫn ở trong tình trạng tốt trong quá trình vận
chuyển và bảo quản, trong giới hạn nhiệt độ, độ ẩm tương đối và ánh sáng quy định,
nếu thích hợp. Bất kỳ hành vi mở hoặc can thiệp nào vào bao bì bên ngoài trong
quá trình vận chuyển phải được dễ dàng nhận thấy.
11.3. Hoạt động làm mù
(Blinding Operations)
11.9. Trong quá trình chuẩn bị
các sản phẩm "mù", việc che giấu phải được duy trì cho đến khi cần
thiết để xác định sản phẩm.
11.10. Cần áp dụng hệ thống mã
hóa để cho phép nhận diện các sản phẩm được che giấu, kể cả trong trường hợp khẩn
cấp. Mã này, cùng với danh sách ngẫu nhiên hóa, phải cho phép nhận diện sản phẩm,
bao gồm khả năng truy xuất nguồn gốc cần thiết đến các mã và số lô của sản phẩm
trước khi thực hiện thao tác che giấu.
11.11. Cần áp dụng các biện
pháp kiểm soát để xác minh sự tương đồng về ngoại hình và các đặc tính vật lý
khác, chẳng hạn như mùi và màu sắc của các sản phẩm nghiên cứu được che giấu.
Việc duy trì việc che giấu trong suốt quá trình nghiên cứu được đảm bảo và việc
xác minh hiệu quả của việc mù cần được thực hiện và ghi chép lại.
12. Đơn vị Chất lượng (bao gồm
cả kiểm tra chất lượng)
12.1. Kiểm soát chất lượng nên
bao gồm, ví dụ, việc lấy mẫu và thử nghiệm nguyên liệu và sản phẩm. Các quy
trình phân tích phải phù hợp với mục đích dự kiến, đảm bảo rằng nguyên liệu và
sản phẩm không được đưa vào sử dụng hoặc cung cấp cho đến khi chất lượng của
chúng được đánh giá là tuân thủ các tiêu chuẩn kỹ thuật.
12.2. Mỗi lô sản phẩm phải được
kiểm tra theo các thông số kỹ thuật có trong hồ sơ thông số kỹ thuật sản phẩm
và phải đáp ứng các tiêu chí chấp nhận.
12.3. Việc xuất xưởng bán thành
phẩm phải bao gồm tất cả các yếu tố liên quan, bao gồm điều kiện sản xuất, kết
quả kiểm tra trong quá trình sản xuất, việc xem xét tài liệu sản xuất và việc
tuân thủ hồ sơ đặc điểm kỹ thuật sản phẩm và đơn đặt hàng. Việc xuất xưởng
thành phẩm phải bao gồm, ngoài việc đánh giá bán thành phẩm, tất cả các yếu tố
liên quan, bao gồm điều kiện đóng gói, kết quả kiểm tra trong quá trình sản xuất,
việc xem xét tài liệu đóng gói và việc tuân thủ hồ sơ đặc điểm kỹ thuật sản phẩm
và đơn đặt hàng.
12.4. Cần lưu giữ các mẫu đối
chiếu và mẫu lưu trữ (mẫu đối chứng) của từng lô sản phẩm.
12.5. Các mẫu lưu giữ phải được
bảo quản cho đến khi báo cáo lâm sàng được nộp cho cơ quan quản lý hoặc ít nhất
hai năm sau khi kết thúc hoặc hoàn thành thử nghiệm lâm sàng liên quan, tùy
theo thời gian nào dài hơn. Điều này nhằm mục đích xác nhận danh tính sản phẩm
trong trường hợp và như một phần của cuộc điều tra về kết quả thử nghiệm không
nhất quán.
12.6. Vị trí lưu trữ các mẫu
tham chiếu và mẫu lưu giữ phải được quy định trong thỏa thuận kỹ thuật giữa nhà
tài trợ và nhà sản xuất và phải cho phép các cơ quan có thẩm quyền tiếp cận kịp
thời.
12.7. Mẫu lưu giữ phải có kích
thước đủ để thực hiện đầy đủ các kiểm soát phân tích ít nhất hai lần trên lô sản
phẩm theo hồ sơ sản phẩm nghiên cứu được nộp để xin phép tiến hành thử nghiệm
lâm sàng.
12.8. Trong trường hợp dữ liệu
và thông tin được lưu trữ dưới dạng hồ sơ điện tử, các hệ thống đó phải tuân thủ
các yêu cầu của hướng dẫn của WHO về hệ thống máy tính (9).
12.9. Việc phát hành một lô sản
phẩm nghiên cứu chỉ được thực hiện sau khi người chịu trách nhiệm được chỉ định
và nhà tài trợ, theo yêu cầu, đã xác nhận rằng sản phẩm đáp ứng các yêu cầu có
liên quan. Các yêu cầu này bao gồm việc đánh giá, nếu thích hợp:
- Hồ sơ lô, bao gồm báo cáo kiểm
soát, báo cáo thử nghiệm trong quá trình sản xuất, các thay đổi, sai lệch và
báo cáo phát hành chứng minh sự tuân thủ với hồ sơ đặc tính kỹ thuật của sản phẩm,
đơn đặt hàng và mã ngẫu nhiên hóa;
- Điều kiện sản xuất;
- Tình trạng chứng nhận của các
cơ sở và tình trạng xác nhận của các quy trình và phương pháp, tùy theo từng
trường hợp;
- Việc kiểm tra các bao bì
thành phẩm;
- Nếu có liên quan, kết quả của
bất kỳ phân tích hoặc thử nghiệm nào được thực hiện sau khi nhập khẩu;
- Báo cáo ổn định;
- Nguồn gốc và việc xác minh
các điều kiện bảo quản và vận chuyển;
- Các báo cáo đánh giá liên
quan đến hệ thống chất lượng của nhà sản xuất, trong trường hợp áp dụng;
- Các tài liệu chứng nhận rằng
nhà sản xuất được cơ quan có thẩm quyền tại quốc gia xuất khẩu cấp phép sản xuất
các sản phẩm thử nghiệm hoặc sản phẩm so sánh để xuất khẩu;
- Nếu có liên quan, các yêu cầu
quy định về giấy phép lưu hành, các tiêu chuẩn GMP áp dụng và bất kỳ xác minh
chính thức nào về việc tuân thủ GMP.
Lưu ý: Tính phù hợp của
các yếu tố trên phụ thuộc vào quốc gia xuất xứ của sản phẩm, nhà sản xuất và
tình trạng lưu hành của sản phẩm.
13. Đánh giá và thẩm định
13.1. Phạm vi đánh giá và thẩm
định cần thiết phải được xác định dựa trên đánh giá rủi ro.
13.2. Đối với các sản phẩm vô trùng,
không được giảm mức độ thẩm định đối với thiết bị tiệt trùng theo yêu cầu. Việc
thẩm định quy trình vô trùng gặp phải những khó khăn đặc biệt khi quy mô lô sản
xuất nhỏ do số lượng đơn vị được đóng gói cho hoạt động thẩm định là thấp. Quá
trình đóng gói và hàn kín, thường được thực hiện thủ công, có thể làm ảnh hưởng
đến việc duy trì tính vô trùng. Cần đào tạo nhân viên và việc đánh giá năng lực
thao tác vô trùng của họ. Các phương pháp kiểm tra vô trùng cần được xác nhận.
13.3. Cũng cần chú ý đến việc
giám sát môi trường.
14. Khiếu nại
14.1. Cần có quy trình bằng văn
bản mô tả việc xử lý khiếu nại.
14.2. Mọi khiếu nại liên quan đến
lỗi sản phẩm cần được ghi chép lại với đầy đủ thông tin gốc và được điều tra kỹ
lưỡng.
14.3. Khi cần thiết, cần thực
hiện các biện pháp tiếp tục xử lý phù hợp, có thể bao gồm cả việc thu hồi sản
phẩm, sau khi điều tra và đánh giá khiếu nại.
14.4. Tất cả các quyết định được
đưa ra và các biện pháp được thực hiện do khiếu nại gây ra đều phải được ghi
chép lại.
14.5. Cần thông báo cho các cơ
quan có thẩm quyền nếu nhà sản xuất đang xem xét thực hiện các biện pháp sau
khi xác định được các vấn đề chất lượng nghiêm trọng đối với sản phẩm có thể ảnh
hưởng đến đối tượng tham gia thử nghiệm hoặc bệnh nhân.
14.6 Kết luận của các cuộc điều
tra được thực hiện để giải quyết khiếu nại phải được thảo luận giữa nhà sản xuất
và nhà tài trợ (nếu khác nhau) hoặc giữa những người chịu trách nhiệm sản xuất
và những người chịu trách nhiệm về thử nghiệm lâm sàng có liên quan nhằm đánh
giá bất kỳ tác động tiềm ẩn nào đối với thử nghiệm và quá trình phát triển sản
phẩm, đồng thời xác định nguyên nhân và thực hiện các biện pháp khắc phục cần
thiết.
15. Thu hồi
15.1. Cần có một quy trình bằng
văn bản mô tả việc quản lý việc thu hồi các sản phẩm đang được nghiên cứu.
15.2. Các quy trình thu hồi phải
được nhà tài trợ, nhà nghiên cứu và người giám sát hiểu rõ, ngoài những người
chịu trách nhiệm về việc thu hồi.
15.3. Việc thu hồi sản phẩm phải
được ghi chép lại và phải lưu giữ hồ sơ kho.
15.4. Quy trình thu hồi phải được
kiểm tra định kỳ và kết quả của việc thu hồi giả định (mock recall) phải được
ghi lại để chứng minh tính hiệu quả.
16. Hoàn trả
16.1. Cần có một quy trình bằng
văn bản mô tả việc quản lý việc hoàn trả lại các sản phẩm nghiên cứu. Việc trả
lại phải tuân theo các điều kiện đã thỏa thuận, theo quy định của nhà tài trợ.
16.2. Các sản phẩm nghiên cứu
được trả lại phải được xác định rõ ràng và lưu trữ tại một khu vực chuyên dụng
theo cách thức được kiểm soát.
16.3. Cần lưu giữ hồ sơ kho
hàng của các sản phẩm được trả lại.
17. Vận chuyển
17.1. Việc vận chuyển các sản
phẩm đang trong giai đoạn nghiên cứu phải được thực hiện theo các quy trình bằng
văn bản được quy định trong đề cương hoặc theo lệnh vận chuyển do nhà tài trợ
ban hành.
17.2. Phải tuân thủ các điều kiện
vận chuyển chấp nhận được, bao gồm bảo vệ nhiệt độ và ánh sáng, dựa trên các đặc
tính của sản phẩm, dữ liệu ổn định phù hợp với giai đoạn nghiên cứu và đánh giá
rủi ro. Nếu cần thiết, nên đặt một thiết bị theo dõi nhiệt độ đã được hiệu chuẩn
gần sản phẩm, và lô hàng sản phẩm phải được đóng gói phù hợp để đảm bảo rằng sản
phẩm sẽ đến nơi nguyên vẹn và duy trì được nhiệt độ thích hợp trong suốt thời
gian vận chuyển.
17.3. Lô hàng được gửi đến nhà
nghiên cứu sau khi tuân thủ các quy trình về phóng thích (release), ví dụ như
kiểm soát chất lượng, chứng nhận và ủy quyền của nhà tài trợ và người chịu
trách nhiệm, tùy theo trường hợp cụ thể. Việc phóng thích (release) phải được
ghi lại.
17.4. Nhà tài trợ phải đảm bảo
rằng lô hàng sẽ được nhận và xác nhận bởi người nhận đúng địa chỉ, như đã nêu
trong đề cương.
17.5. Cần duy trì một danh sách
chi tiết về các lô hàng do nhà sản xuất thực hiện và cần ghi rõ thông tin nhận
dạng của người nhận.
17.6. Việc chuyển giao các sản
phẩm đang trong giai đoạn thử nghiệm từ một cơ sở thử nghiệm sang cơ sở khác chỉ
nên thực hiện trong những trường hợp đặc biệt. Các hoạt động chuyển giao này phải
có lý do chính đáng, được ghi chép đầy đủ và thực hiện theo quy trình bằng văn
bản. Việc đóng gói lại hoặc dán nhãn lại thông thường phải do nhà sản xuất thực
hiện hoặc do nhân viên được ủy quyền tại bệnh viện, trung tâm y tế hoặc phòng
khám đáp ứng các yêu cầu thực hiện. Phải lưu giữ hồ sơ và đảm bảo khả năng truy
xuất nguồn gốc đầy đủ đối với sản phẩm, lô hàng và các hoạt động liên quan.
18. Tiêu hủy
18.1. Nhà tài trợ chịu trách
nhiệm tiêu hủy các sản phẩm nghiên cứu chưa sử dụng, đã sử dụng một phần hoặc bị
trả lại. Thông thường, các sản phẩm này không được nhà sản xuất tiêu hủy mà
không có sự cho phép trước của nhà tài trợ.
18.2. Các hoạt động tiêu hủy phải
được thực hiện theo các quy trình bằng văn bản và các yêu cầu về an toàn môi
trường.
18.3. Số lượng sản phẩm đã
giao, đã sử dụng và đã thu hồi phải được ghi chép, đối chiếu và xác minh bởi hoặc
thay mặt nhà tài trợ đối với từng cơ sở thử nghiệm và từng giai đoạn thử nghiệm.
Việc tiêu hủy chỉ được tiến hành sau khi mọi sự chênh lệch đã được điều tra và
giải thích thỏa đáng, đồng thời việc đối chiếu đã được chấp nhận.
18.4. Các hoạt động tiêu hủy phải
được ghi chép sao cho tất cả các hoạt động đều được ghi nhận. Các hồ sơ này phải
được nhà tài trợ lưu giữ.
18.5. Phải có giấy chứng nhận
tiêu hủy chứa các chi tiết cần thiết để đảm bảo khả năng truy xuất nguồn gốc của
sản phẩm, lô hàng và các thông tin liên quan.
PHỤ LỤC XIII
HƯỚNG DẪN CỦA CƠ QUAN NĂNG LƯỢNG NGUYÊN TỬ QUỐC TẾ VÀ
TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI VỀ CÁC THỰC HÀNH SẢN XUẤT TỐT ĐỐI VỚI CÁC SẢN PHẨM DƯỢC
PHẨM PHÓNG XẠ
Mục lục
1. Phạm vi
2. Thuật ngữ
3. Hệ thống quản lý chất lượng
4. Đánh giá và thẩm định
5. Khiếu nại về sản phẩm
6. Thu hồi sản phẩm
7. Các hoạt động hợp đồng
8. Nhân sự và đào tạo
9. Cơ sở
10. Thiết bị
11. Nguyên liệu ban đầu
12. Tài liệu
13. Các thực hành tốt trong
sản xuất
14. Các thực hành tốt trong
đảm bảo chất lượng
15. Dán nhãn
Tài liệu tham khảo
Tài liệu tham khảo bổ sung
1. Phạm vi
Hướng dẫn này nhằm cung cấp các
yêu cầu tối thiểu về thực hành tốt sản xuất (GMP) đối với các sản phẩm dược phẩm
phóng xạ. Các nguyên tắc chính của GMP đã được mô tả chi tiết trong các hướng dẫn
của WHO liên quan đến các sản phẩm dược phẩm cũng như trong các hướng dẫn dành
cho các sản phẩm dược phẩm vô trùng.
Các quy trình cần thiết để sản
xuất, bào chế và kiểm soát các sản phẩm dược phẩm phóng xạ phần lớn được xác định
bởi bản chất của các sản phẩm này, phương pháp sản xuất và mục đích sử dụng của
chúng. Các khuyến cáo trong hướng dẫn này áp dụng cho:
• Việc sản xuất, pha chế hoặc
phối hợp dược phẩm phóng xạ tại các nhà thuốc phóng xạ trong bệnh viện, bao gồm
các sản phẩm chẩn đoán và điều trị;
• Việc sản xuất hoặc pha chế dược
phẩm phóng xạ tại các phòng dược phóng xạ tập trung;
• Việc sản xuất hoặc pha chế dược
phẩm phóng xạ tại các trung tâm và viện nghiên cứu hạt nhân;
• Việc sản xuất dược phẩm phóng
xạ bởi các nhà sản xuất công nghiệp;
• Việc sản xuất dược phẩm phóng
xạ dựa trên máy cyclotron. Phạm vi của hướng dẫn này không bao gồm:
• Việc phân phối dược phẩm
phóng xạ (tức là việc lấy liều đơn cụ thể cho bệnh nhân từ lọ dược phẩm phóng xạ
số lượng lớn);
• Việc pha chế dược phẩm phóng
xạ được cơ quan quản lý phê duyệt (tức là việc sử dụng các bộ dụng cụ và máy
phát được phê duyệt để sản xuất dược phẩm phóng xạ theo hướng dẫn của chủ sở hữu
giấy phép lưu hành);
• Việc xử lý các sản phẩm dược
phẩm phóng xạ sẵn sàng để sử dụng (ví dụ: tiếp nhận, bảo quản, kiểm định,
v.v.);
• Sản xuất hoặc pha chế các hợp
chất không phóng xạ, bao gồm các bộ dụng cụ không phóng xạ; hoặc
• Sản xuất các sản phẩm dược phẩm
phóng xạ dùng trong nghiên cứu.
2. Thuật ngữ
Các định nghĩa được nêu dưới
đây áp dụng cho các thuật ngữ được sử dụng trong hướng dẫn này mà chưa được định
nghĩa trong các cơ sở dữ liệu thuật ngữ và định nghĩa hiện có của WHO.
“Thấp nhất có thể đạt được một
cách hợp lý”
ALARA là từ viết tắt của cụm từ
“thấp nhất có thể đạt được một cách hợp lý” (as low as reasonably achievable),
được sử dụng để định nghĩa nguyên tắc tối ưu hóa cơ bản của việc bảo vệ chống bức
xạ. Nguyên tắc này được thực hiện dựa trên các nguyên tắc về thời gian, khoảng
cách và che chắn, cũng như việc nhấn mạnh vào việc nâng cao nhận thức đầy đủ
cho tất cả các bên liên quan.
Phân phối
Quá trình tạo ra liều đơn dành
riêng cho bệnh nhân, bao gồm việc rút dược phẩm phóng xạ từ lọ dùng một lần hoặc
lọ đa liều sang ống tiêm; pha loãng với chất pha loãng thích hợp nếu cần thiết;
đo hàm lượng phóng xạ; và dán nhãn lên ống tiêm.
Thực hành tốt sản xuất (GMP)
cho các sản phẩm dược phẩm phóng xạ
Thực hành sản xuất tốt (GMP)
cho các sản phẩm dược phẩm phóng xạ là một tập hợp các quy trình, sử dụng quy
trình có thể truy xuất nguồn gốc, nhằm đảm bảo các sản phẩm dược phẩm phóng xạ
được sản xuất và kiểm soát một cách nhất quán theo các tiêu chuẩn chất lượng
phù hợp với mục đích sử dụng dự kiến, đồng thời được thiết kế để luôn tạo ra sản
phẩm dược phẩm phóng xạ đạt yêu cầu. GMP nằm trong khuôn khổ của hệ thống quản
lý chất lượng (QMS) tổng thể.
Sản xuất hoặc chế tạo
Trong phạm vi hướng dẫn này,
các thuật ngữ này đề cập đến tất cả các hoạt động để tao thành sản phẩm dược phẩm
phóng xạ thành phẩm, bao gồm việc mua nguyên liệu ban đầu, sản xuất, kiểm soát
chất lượng, xuất xưởng và bảo quản dược phẩm phóng xạ.
Pha chế/chuẩn bị
(preparation) hoặc hoàn nguyên kit (kit-reconstitution)
Trong phạm vi của hướng dẫn này,
chuẩn bị/pha chế hoặc hoàn nguyên kit đề cập đến tất cả các quy trình được thực
hiện theo hướng dẫn của chủ sở hữu giấy phép lưu hành, bao gồm việc thêm dung dịch
đồng vị phóng xạ đã được cơ quan quản lý phê duyệt vào bộ kit lạnh đã được phê
duyệt.
Bao bì sơ cấp
Bất kỳ vật liệu đóng gói nào tiếp
xúc trực tiếp với sản phẩm dược phẩm phóng xạ thành phẩm (tức là bao bì trực tiếp,
chẳng hạn như lọ hoặc ống tiêm).
Kiểm soát chất lượng
Một tập hợp các thử nghiệm phân
tích được thiết kế để chứng minh sự tuân thủ về chất lượng của nguyên liệu ban
đầu, sản phẩm trung gian và sản phẩm dược phẩm phóng xạ thành phẩm với các
thông số kỹ thuật đã định trước để chấp nhận chất lượng.
Hệ thống quản lý chất lượng
Một hệ thống phù hợp bao gồm cơ
cấu tổ chức, quy trình, quy trình, nguồn lực và các hành động có hệ thống cần
thiết để đảm bảo sự tin tưởng đầy đủ rằng sản phẩm hoặc dịch vụ dược phẩm phóng
xạ sẽ đáp ứng các yêu cầu chất lượng đã đề ra.
Pha chế dược phẩm phóng xạ/bào
chế dược phóng xạ
Thuật ngữ này đề cập đến việc sản
xuất dược phẩm phóng xạ không có giấy phép lưu hành nhưng theo đơn đặt hàng
dành cho một hoặc một số bệnh nhân cụ thể từ bác sĩ được chứng nhận/đủ điều kiện
hành nghề y học hạt nhân. Ở các khu vực khác nhau trên thế giới, hoạt động này
cũng có thể được gọi là “pha chế nội bộ”, “sản xuất nội bộ” hoặc “pha chế tại bệnh
viện”.
Sản phẩm dược phẩm phóng xạ
Bất kỳ sản phẩm dược phẩm nào,
khi sẵn sàng để sử dụng, chứa một hoặc nhiều hạt nhân phóng xạ (đồng vị phóng xạ)
được đưa vào với mục đích y tế.
Bao bì thứ cấp
Hộp chứa được che chắn, bao bọc
bên ngoài bao bì chính.
3. Hệ thống quản lý chất lượng
3.1. Cần có một hệ thống quản
lý chất lượng (QMS) bao gồm cơ cấu tổ chức, mô tả công việc, quy trình, thủ tục,
nguồn lực và các hành động cần thiết để đảm bảo sự tin cậy đầy đủ rằng sản phẩm
hoặc dịch vụ dược phẩm phóng xạ sẽ đều đặn mang lại sản phẩm có chất lượng như
mong muốn.
3.2. Các nguyên tắc quản lý rủi
ro cần được áp dụng trong việc thiết lập, triển khai và quản lý Hệ thống Quản lý
Chất lượng (QMS) và Thực hành tốt sản xuất (GMP).
3.3. Việc đánh giá rủi ro phải
bao gồm việc xác định và đánh giá kỹ lưỡng tất cả các rủi ro có thể xảy ra liên
quan đến quy trình sản xuất, đồng thời phải xác định các biện pháp kiểm soát nhằm
giảm thiểu những rủi ro đó xuống mức chấp nhận được.
3.4. Việc đánh giá rủi ro và
các biện pháp kiểm soát rủi ro phải tương xứng với mức độ phức tạp của rủi ro
đã được xác định. Do dược phẩm phóng xạ khác biệt đáng kể so với các loại thuốc
“truyền thống”, cả về đặc tính lẫn quy trình sản xuất, các yêu cầu GMP áp dụng
cho việc sản xuất dược phẩm “truyền thống” thường có thể khác với các yêu cầu
áp dụng cho việc sản xuất các sản phẩm dược phẩm phóng xạ.
3.5. Các đặc tính riêng của dược
phẩm phóng xạ thường bao gồm những điều sau:
▪ Chuỗi phân phối đơn giản, với
việc giao sản phẩm thành phẩm trực tiếp từ nhà sản xuất đến khoa y học hạt
nhân;
▪ Kích thước lô nhỏ;
▪ Thời hạn sử dụng hạn chế, từ
vài phút đến vài ngày; và
▪ Một mẫu kiểm soát chất lượng
(QC) đại diện cho toàn bộ lô hàng. Ngoài ra:
▪ Các dược phẩm phóng xạ chẩn
đoán thường có khả năng gây ra tác dụng dược lý hoặc độc tính thấp, do liều lượng
được sử dụng rất nhỏ; và
▪ Các dược phẩm phóng xạ thường
được sử dụng trước khi hoàn tất tất cả các thử nghiệm QC. Các thử nghiệm như kiểm
tra vô trùng, xác định hàm lượng endotoxin và độ tinh khiết của đồng vị phóng xạ
có thể cần được thực hiện sau khi sản phẩm được xuất xưởng. Do đó, việc áp dụng
GMP là rất cần thiết để giảm thiểu các rủi ro tiềm ẩn đối với chất lượng mà các
thử nghiệm QC trước khi xuất xưởng có thể không phát hiện được.
3.6. Việc đánh giá rủi ro cần
bao quát bản chất đặc thù của các chất này, với các biện pháp kiểm soát được điều
chỉnh phù hợp với quy trình sản xuất thực tế, bản chất của chính dược phẩm phóng
xạ, mức độ rủi ro liên quan và chỉ định lâm sàng. Việc bào chế và kiểm soát các
chất này phải tuân thủ các quy định an toàn bức xạ quốc gia hiện hành và dựa
trên các nguyên tắc ALARA (4, 5) (xem Thuật ngữ)
4. Đánh giá và thẩm định
4.1. Cần tiến hành đánh giá thiết
bị và dụng cụ cũng như thẩm định quy trình.
4.2. Các hoạt động đánh giá và
thẩm định cần được lập kế hoạch, tổ chức và ghi chép lại.
4.3. Việc đánh giá cơ sở, tiện
ích, thiết bị và dụng cụ phải chứng minh rằng chúng đã được thiết kế, lắp đặt, vận
hành và đạt hiệu năng (tùy trường hợp áp dụng) theo các yêu cầu của GMP và phù
hợp với mục đích sử dụng dự kiến.
4.4. Phạm vi của các hoạt động
đánh giá và thẩm định phải tuân theo phương pháp tiếp cận dựa trên rủi ro, có
tính đến mức độ phức tạp và các khía cạnh quan trọng của việc sản xuất dược phẩm
phóng xạ dự kiến.
4.5. Cần thiết lập lịch trình bảo
trì phòng ngừa theo kế hoạch. Các quy trình và hồ sơ cần được lập và lưu trữ đầy
đủ.
4.6. Phải có lịch trình hiệu
chuẩn và kiểm định định kỳ. Các quy trình và hồ sơ cần được lập và lưu trữ đầy
đủ.
4.7. Việc thẩm định quy trình
phải được thực hiện sau khi tất cả các hoạt động đánh giá và thẩm định khác đã
được hoàn thành thành công.
4.8. Việc thẩm định quy trình
phải được thực hiện trên một số lượng thích hợp các mẻ chế phẩm, hoặc các lô chế
phẩm, của dược phẩm phóng xạ dự kiến, tuân theo cùng các quy trình, bao quát phạm
vi kích thước mẻ dự kiến và với các thông số kỹ thuật về sản xuất và chất lượng
tương tự như các mẻ sản xuất thường xuyên dự kiến. Số lượng mẻ và phạm vi kích
thước mẻ phải được xác định trước như một phần của đánh giá rủi ro được thực hiện
trước khi xác nhận quy trình.
4.9. Việc thẩm định quy trình vệ
sinh cần đặc biệt tập trung vào các bề mặt tiếp xúc trực tiếp với người vận
hành hoặc với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian và thành phẩm.
4.10. Các quy trình phân tích
không thuộc dược điển phải được xác nhận. Các quy trình phân tích theo dược điển
phải được xác minh về tính phù hợp trong điều kiện thực tế. Việc này phải được
lập tài liệu và lưu trữ hồ sơ đầy đủ.
4.11. Có thể tuân theo các
nguyên tắc chung về việc thẩm định quy trình phân tích (6, 7); tuy nhiên, cần
xem xét bản chất đặc thù của phóng xạ và thực hiện các điều chỉnh cụ thể khi cần
thiết (7).
4.12. Việc tái thẩm định một số
quy trình nhất định (ví dụ: mô phỏng quy trình vô trùng) cần được thực hiện định
kỳ, theo đúng quy trình bằng văn bản. Việc đánh giá lại thiết bị cần được xem
xét khi thích hợp, ví dụ như trong trường hợp có những thay đổi đáng kể và/hoặc
sai lệch.
4.13. Các hoạt động đánh giá và
thẩm định cũng như kết quả thu được, bao gồm cả trách nhiệm của nhân viên, đều
phải được ghi chép lại. Các hồ sơ tài liệu phải được lưu giữ.
4.14. Các quy trình và các thủ
tục cũng cần được thẩm định, tùy theo từng trường hợp cụ thể.
5. Khiếu nại về sản phẩm
5.1. Phải có quy trình bằng văn
bản để xử lý và điều tra các khiếu nại về sản phẩm.
5.2. Quy trình này phải mô tả
các hành động cần thực hiện trong trường hợp có khiếu nại.
6. Thu hồi sản phẩm
6.1. Cần có quy trình bằng văn
bản để thu hồi sản phẩm dược phẩm phóng xạ khi cần thiết.
6.2. Vì việc trả lại các sản phẩm
phóng xạ thường không khả thi, mục đích chính của quy trình thu hồi các sản phẩm
dược phẩm phóng xạ nên là ngăn chặn việc sử dụng chúng chứ không phải là việc
trả lại thực tế. Nếu cần thiết, việc trả lại các sản phẩm phóng xạ phải được thực
hiện theo các quy định vận chuyển quốc gia và, nếu có, các quy định vận chuyển
quốc tế (8).
7. Các hoạt động hợp đồng
Các nhà thầu phải được đánh giá
và thẩm định theo một quy trình bằng văn bản. Phải lưu giữ hồ sơ. Trách nhiệm của
mỗi bên phải được mô tả rõ ràng trong một thỏa thuận bằng văn bản.
8. Nhân sự và đào tạo
8.1 Cơ sở sản xuất phải có đủ số
lượng nhân viên để thực hiện các hoạt động dự kiến.
8.2 Trách nhiệm giao cho bất kỳ
cá nhân nào cũng không được quá rộng đến mức gây ra rủi ro gia tăng đối với chất
lượng sản phẩm.
8.3 Cơ sở sản xuất và nhân viên
của cơ sở này phải chịu sự giám sát của một hoặc nhiều người chịu trách nhiệm,
những người này phải có trình độ và kinh nghiệm phù hợp theo quy định của pháp luật
quốc gia.
8.4 Nhân viên phải có trình độ
chuyên môn, đào tạo và kinh nghiệm phù hợp với trách nhiệm và mô tả công việc của
họ.
8.5 Nhân viên phải được đào tạo
về GMP, các quy trình và các nội dung liên quan đến việc chuẩn bị và kiểm soát
các sản phẩm dược phẩm phóng xạ.
8.6 Cần tuân thủ chương trình
đào tạo bằng văn bản. Các chủ đề cũng nên bao gồm việc xử lý vật liệu phóng xạ
và an toàn. Nhân viên cần tham gia các khóa học định kỳ và được đào tạo để cập
nhật những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực của mình.
8.7 Việc đào tạo và đánh giá
sau đào tạo phải được ghi chép lại. Các hồ sơ phải được lưu giữ.
8.8 Tất cả nhân viên xử lý vật
liệu phóng xạ phải được theo dõi để phát hiện khả năng nhiễm tạp và phơi nhiễm
phóng xạ.
8.9 Nhân viên làm việc trong
khu vực sạch phải tuân thủ tốt các quy tắc vệ sinh cá nhân. Họ phải báo cáo bất
kỳ tình trạng sức khỏe cá nhân nào có thể ảnh hưởng xấu đến sản phẩm.
9. Cơ sở
9.1. Cơ sở vật chất phải được bố
trí, thiết kế, xây dựng, cải tạo và bảo trì sao cho phù hợp với các hoạt động sẽ
được thực hiện. Các phòng thí nghiệm xử lý vật liệu phóng xạ phải được thiết kế
phù hợp. Cần xem xét các yếu tố như bảo vệ chống bức xạ, tuân thủ nguyên tắc
ALARA, mức độ sạch cao và các biện pháp kiểm soát phù hợp để giảm thiểu nguy cơ
nhiễm bẩn vi sinh vật.
9.2. Hệ thống chiếu sáng, sưởi ấm,
thông gió và điều hòa không khí (HVAC) phải được thiết kế để duy trì nhiệt độ và
độ ẩm tương đối phù hợp khi cần thiết, nhằm đảm bảo hiệu suất thiết bị, bảo quản
vật liệu, an toàn và sự thoải mái cho nhân viên.
9.3. Các cơ sở phải được bảo
trì đúng cách. Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa đặc biệt để đảm bảo rằng
các hoạt động sửa chữa và bảo trì cơ sở không làm ảnh hưởng đến chất lượng sản
phẩm. Phải có không gian đủ rộng để thực hiện các hoạt động, đảm bảo quy trình
làm việc hiệu quả, giao tiếp hiệu quả và giám sát tổng thể. Các cơ sở cũng phải
được thiết kế sao cho giảm thiểu nguy cơ xâm nhập của côn trùng, sâu bọ và động
vật gây hại.
9.4. Các bề mặt bên trong (tường,
sàn và trần) phải nhẵn, không thấm nước và không có vết nứt. Chúng không được
bong tróc các hạt bụi và phải dễ lau chùi và khử trùng.
9.5. Nên tránh lắp đặt cống thoát
nước ở mọi nơi có thể và không được có cống thoát nước trong phòng sạch. Trong
trường hợp cần thiết phải lắp đặt cống thoát nước, chúng phải được thiết kế phù
hợp.
9.6. Không nên đặt bồn rửa
trong các khu vực sạch.
9.7. Các đường ống và van phải
được đánh dấu, thiết kế và bố trí phù hợp để tạo điều kiện thuận lợi cho việc
làm sạch và khử trùng. Các bộ lọc thông gió phải được kiểm soát phù hợp.
9.8. Các điểm tiếp cận khu vực
kỹ thuật (ví dụ: phòng để tiếp cận phía sau các hot cells) phải được bố trí sao
cho giảm thiểu tối đa việc nhân viên bảo trì và kỹ thuật đi vào các khu vực sản
xuất (sạch).
9.9. Hệ thống HVAC và thiết kế
dải áp suất cho các khu vực khác nhau cần được thiết kế và bảo trì phù hợp, nhằm
giảm thiểu rủi ro ô nhiễm sản phẩm và bảo vệ nhân viên khỏi nguy cơ phơi nhiễm
bức xạ. Sự chênh lệch áp suất cần được kiểm soát, giám sát và ghi chép. Cần áp
dụng các biện pháp kiểm soát phù hợp để đảm bảo việc chứa đựng các khí và hơi
phóng xạ.
9.10. Phải kiểm soát và giám
sát hiệu quả việc phát thải khí phóng xạ, nhằm giảm thiểu rủi ro phơi nhiễm bức
xạ không cần thiết đối với nhân viên và môi trường xung quanh. Phải lắp đặt hệ
thống báo động.
9.11. Khí phóng xạ phải được loại
bỏ thông qua các thiết bị xử lý không khí riêng biệt được trang bị các bộ lọc
thích hợp trước khi được thải ra ngoài. Hiệu suất của các thiết bị này phải được
kiểm tra thường xuyên. Không được phép tái tuần hoàn không khí bị ô nhiễm phóng
xạ.
9.12. Tất cả các hoạt động như
xử lý, lưu trữ và phân phối vật liệu và sản phẩm, cũng như xử lý chất thải, phải
được thực hiện tuân thủ các quy định và hướng dẫn quốc gia.
9.13. Cần sử dụng một khu vực
chuyên dụng với thiết bị phù hợp để sản xuất bất kỳ sản phẩm dược phẩm phóng xạ
nào liên quan đến máu hoặc huyết tương của con người.
9.14. Các phòng thí nghiệm kiểm
soát chất lượng phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất.
10. Thiết bị
10.1. Thiết bị phải được đánh
giá phù hợp với mục đích sử dụng dự kiến, bao gồm các yêu cầu kỹ thuật của người
dùng, thẩm định thiết kế (DQ) (nếu có), thẩm định lắp đặt (IQ), thẩm định vận
hành (OQ) và thẩm định hiệu năng (PQ). Thiết bị và dụng cụ, tùy theo từng trường
hợp, phải được hiệu chuẩn và bảo trì. Cần xem xét việc giảm thiểu rủi ro nhiễm
bẩn sản phẩm, giảm thiểu rủi ro phơi nhiễm bức xạ cho nhân viên và tối ưu hóa yếu
tố công thái học, nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho việc vận hành, bảo trì và vệ
sinh thiết bị. Các hồ sơ phải được lưu giữ (9).
10.2. Các hoạt động bảo trì, chứng
nhận và hiệu chuẩn thiết bị phải được ghi chép và lưu giữ hồ sơ.
10.3. Các hệ thống máy tính, chẳng
hạn như các hệ thống điều khiển thiết bị, phải được đưa vào quá trình thẩm định.
10.4. Máy hiệu chuẩn liều (còn
gọi là máy đo hoạt độ) phải được chứng nhận bằng cách sử dụng các tiêu chuẩn
tham chiếu phù hợp. Nếu không có tiêu chuẩn tham chiếu được cơ quan quốc gia
công nhận, có thể sử dụng các khuyến nghị của nhà sản xuất máy hiệu chuẩn liều
hoặc các tài liệu đã công bố khi quyết định cài đặt phù hợp.
11. Nguyên liệu ban đầu
11.1. Nguyên liệu ban đầu cần
có chất lượng phù hợp để sản xuất dược phẩm phóng xạ. Cần thiết lập các quy
trình bằng văn bản về việc chấp nhận nguyên liệu đối với các nguyên liệu ban đầu
sẽ được sử dụng trong sản xuất dược phẩm phóng xạ.
11.2. Cần thiết lập các thông số
kỹ thuật cho nguyên liệu ban đầu. Các thông số kỹ thuật này nên bao gồm, ví dụ,
định tính, độ tinh khiết hoặc chứng nhận nguồn gốc (nếu có) và bất kỳ thông số
hoặc đặc tính nào khác cần thiết để đảm bảo nguyên liệu phù hợp với mục đích sử
dụng dự kiến.
11.3. Nguyên liệu ban đầu phải
được chấp nhận thông qua việc thực hiện các thử nghiệm nội bộ. Trong trường hợp
không thể thực hiện được việc này, thay vì thử nghiệm, việc xem xét chứng nhận
phân tích do nhà sản xuất nguyên liệu đáng tin cậy cung cấp để xác nhận sự tuân
thủ các thông số kỹ thuật có thể được chấp nhận.
11.4. Tình trạng của nguyên liệu
phải rõ ràng. Điều này bao gồm: (i) nguyên liệu được chấp nhận; (ii) nguyên liệu
bị cách ly; và (iii) nguyên liệu bị loại bỏ.
11.5. Vật liệu bị loại bỏ phải
được lưu trữ an toàn tại một khu vực riêng biệt với các vật liệu khác.
11.6. Chất thải phải được xử lý
theo các yêu cầu của quốc gia.
12. Tài liệu
12.1. Cần tuân thủ các thực
hành tốt về hồ sơ tài liệu.
12.2. Các tài liệu phải đảm bảo
khả năng truy xuất nguồn gốc của quá trình sản xuất dược phẩm phóng xạ (bao gồm
các quy trình và sản phẩm).
12.3. Các hồ sơ xử lý của các
lô sản xuất định kỳ phải cung cấp một bản ghi rõ ràng và đầy đủ về lịch sử sản
xuất của từng lô sản phẩm dược phẩm phóng xạ, chứng minh rằng lô đó đã được sản
xuất, đã được kiểm tra, đóng gói vào các thùng chứa và giao hàng theo các quy
trình vận hành tiêu chuẩn (SOP) hiện hành.
12.4. Phải thiết lập một hệ thống
SOP bằng văn bản được kiểm soát, nhằm đáp ứng các yêu cầu đối với các khía cạnh
chính của quá trình sản xuất dược phẩm phóng xạ. Các SOP phải được phê duyệt,
ký tên và ghi ngày tháng bởi (các) người chịu trách nhiệm thích hợp. Không được
thay đổi bất kỳ tài liệu SOP nào đã được phê duyệt mà không có sự xem xét, đánh
giá và phê duyệt thích hợp của (các) người chịu trách nhiệm. Các SOP phải được
xem xét định kỳ để đảm bảo tính phù hợp.
12.5. Các tài liệu phải được
lưu giữ trong một khoảng thời gian phù hợp với bản chất nội dung của tài liệu.
13. Các thực hành tốt trong
sản xuất
13.1. Chỉ nhân viên được cho phép
và đã qua đào tạo mới được phép vào các khu vực hạn chế.
13.2. Chỉ nên có số lượng nhân
viên tối thiểu cần thiết có mặt trong các khu vực sạch.
13.3. Các quy trình phải được
thiết kế để giảm thiểu rủi ro ô nhiễm, ô nhiễm chéo và nhầm lẫn. Có thể áp dụng
các biện pháp sau đây để giảm thiểu những rủi ro này:
▪ Xử lý và đóng gói tại các khu
vực riêng biệt;
▪ Tránh sản xuất các sản phẩm
khác nhau cùng lúc, dù là trong cùng một khu vực chuyên dụng hay do cùng một
nhân viên thực hiện;
▪ Thực hiện khử trùng và kiểm
tra trực quan trước khi vào khu vực sản xuất; và
▪ Sử dụng “hệ thống khép kín”
trong sản xuất, bất cứ khi nào có thể.
13.4. Các thao tác vô trùng
quan trọng, chẳng hạn như lắp ráp lọ sản phẩm cuối cùng, chiết rót vào lọ hoặc
kiểm tra độ vô trùng, nên được thực hiện trong điều kiện vô trùng tại khu vực sạch
cấp A trong môi trường nền cấp B (10).
13.5. Cả nguyên liệu thô và sản
phẩm dược phẩm phóng xạ thành phẩm đều phải được bảo quản trong các điều kiện
kiểm soát thích hợp.
13.6. Độ ổn định và thời hạn sử
dụng của sản phẩm thành phẩm phải được quy định trong một quy trình bằng văn bản
theo quy định của cơ quan có thẩm quyền.
13.7. Ngày và thời hạn sử dụng
của các sản phẩm dược phẩm phóng xạ phải dựa trên kết quả của một số lượng
thích hợp các nghiên cứu về tính ổn định.
14. Các thực hành tốt trong
đảm bảo chất lượng
14.1. Các tiêu chí chấp nhận sản
phẩm dược phẩm phóng xạ thành phẩm, bao gồm các tiêu chí xuất xưởng, phải được
thiết lập và ghi chép trong một SOP bằng văn bản.
14.2. Các quy trình lấy mẫu phải
xem xét bản chất và đặc tính của vật liệu được lấy mẫu (ví dụ: kích thước lô nhỏ
và/hoặc hàm lượng phóng xạ của nó), nhằm đảm bảo rằng các mẫu là đại diện cho
lô dược phẩm phóng xạ.
14.3. Các quy trình kiểm soát
chất lượng (QC) phải được mô tả trong các SOP bằng văn bản.
14.4. Các mẫu kiểm soát chất lượng
(QC) phải được chuẩn bị, xử lý và bảo quản theo cách đảm bảo việc nhận dạng và
phân loại các mẫu thử một cách đầy đủ, nhằm tránh nhầm lẫn và ô nhiễm chéo.
14.5. Sản phẩm dược phẩm phóng
xạ thành phẩm không đáp ứng các tiêu chí chấp nhận phải bị loại bỏ và cách ly.
Các sự cố như vậy phải được điều tra và kết quả điều tra cùng các biện pháp khắc
phục đề xuất phải được ghi chép lại.
14.6. Việc xuất xưởng lô sản phẩm
phải do một người chịu trách nhiệm thực hiện.
Trong một số trường hợp nhất định
(ví dụ: dược phẩm phóng xạ có thời gian bán rã phóng xạ và/hoặc thời hạn sử dụng
cực ngắn), sản phẩm dược phẩm phóng xạ cuối cùng có thể cần được phê duyệt và
giao hàng trước khi hoàn tất tất cả các thử nghiệm đặc tính hóa sản phẩm cuối
cùng. Trong những trường hợp này, cần thiết lập và ghi chép một SOP mô tả rõ
ràng quy trình phê duyệt cần thiết.
14.7. Việc phê duyệt xuất xưởng
lô hàng do nhà sản xuất thực hiện phải do một người có trách nhiệm thực hiện,
người này phải độc lập với người thực hiện sản xuất và kiểm soát chất lượng
(QC).
15. Dán nhãn
15.1. Các sản phẩm dược phẩm
phóng xạ thành phẩm phải có nhãn rõ ràng.
15.2. Khi có thể, một phần của
bao bì chính nên được để hở để có thể kiểm tra nội dung bên trong.
15.3. Nội dung trên nhãn của
các sản phẩm dược phẩm phóng xạ phải tuân thủ luật pháp quốc gia và các hiệp định
quốc tế, nếu có.
15.4. Trong trường hợp không có
yêu cầu từ cơ quan quản lý, các thông tin sau đây cần được ghi trên nhãn của
bao bì chính:
▪ tên sản phẩm và số lô;
▪ tên nhà sản xuất;
▪ hoạt độ tính bằng đơn vị SI;
▪ đối với dược phẩm phóng xạ dạng
lỏng, tổng hoạt độ hoặc nồng độ phóng xạ trên mỗi mililit tại thời điểm hiệu
chuẩn, và thể tích chất lỏng;
▪ đối với viên nang, hoạt độ
phóng xạ của từng viên nang tại thời điểm hiệu chuẩn, và số lượng viên nang
trong lọ;
▪ (nếu có liên quan) ký hiệu quốc
tế về hoạt độ phóng xạ;
▪ ngày và giờ hết hạn; và
▪ các cảnh báo, ví dụ: “Cảnh
báo: chất phóng xạ”.
Lưu ý: vì lý do bảo vệ
chống bức xạ, không phải lúc nào cũng có thể dán nhãn hoặc ghi thông tin về hoạt
độ trên nhãn chính. Trong trường hợp này, thông tin có thể được ghi trên nhãn
bao bì phụ.
15.5. Nếu cơ quan quản lý không
có yêu cầu cụ thể, các thông tin sau đây có thể được liệt kê trên nhãn bao bì
thứ cấp, ngoài các thông tin đã được liệt kê trên bao bì chính:
▪ thành phần định tính;
▪ thông tin về tá dược;
▪ đường dùng;
▪ bất kỳ hướng dẫn bảo quản đặc
biệt nào; và
▪ địa chỉ của nhà sản xuất.
Tài liệu tham khảo
1. Thực hành sản xuất tốt cho
các sản phẩm dược phẩm: các nguyên tắc chính. Trong: Ủy ban Chuyên gia của WHO
về Tiêu chuẩn Dược phẩm: Báo cáo lần thứ 32. Geneva: Tổ chức Y tế Thế giới;
2014: Phụ lục 2 (Loạt Báo cáo Kỹ thuật của WHO, Số 986;
https://apps.who.int/medicinedocs/documents/s21467en/s21467en.pdf, truy cập
ngày 4 tháng 12 năm 2019).
2. Đảm bảo chất lượng dược phẩm.
Tổng hợp các hướng dẫn và tài liệu liên quan. Tập 2, ấn bản cập nhật lần thứ
hai. Thực hành sản xuất tốt và thanh tra. Geneva: Tổ chức Y tế Thế giới; 2007;
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/43532/9789241547086_eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y,
truy cập ngày 4 tháng 12 năm 2019).
3. Thực hành sản xuất tốt của
WHO đối với các sản phẩm dược phẩm vô trùng. Trong: Ủy ban Chuyên gia WHO về
Tiêu chuẩn Kỹ thuật cho Các Dạng Bào chế Dược phẩm: Báo cáo lần thứ 45. Geneva:
Tổ chức Y tế Thế giới; 2011: Phụ lục 6 (Loạt Báo cáo Kỹ thuật của WHO, Số 961;
https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GMPSte
rilePharmaceuticalProductsTRS961Annex6.pdf, truy cập ngày 4 tháng 11 năm 2019).
4. Tiêu chuẩn an toàn của IAEA
nhằm bảo vệ con người và môi trường. Bảo vệ bức xạ và an toàn nguồn bức xạ:
Tiêu chuẩn an toàn cơ bản quốc tế. Được đồng tài trợ bởi EC, FAO, IAEA, ILO,
OECD/NEA, PAHO, UNEP, WHO. Vienna: Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế; 2014
(Yêu cầu An toàn Chung Phần 3 Số GSR Phần 3;
https://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/Pub1578_web-57265295.pdf, truy cập
ngày 4 tháng 12 năm 2019).
5. Các tiêu chuẩn an toàn của
IAEA nhằm bảo vệ con người và môi trường. Bảo vệ và an toàn bức xạ trong các ứng
dụng y tế của bức xạ ion hóa. Được tài trợ chung bởi IAEA, ILO, PAHO, WHO.
Vienna: Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế; 2018 (Hướng dẫn An toàn Cụ thể Số
SSG-46; https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/PUB1775_web.pdf, truy cập
ngày 4 tháng 12 năm 2019).
6. Thực hành sản xuất tốt: hướng
dẫn về xác nhận. Phụ lục 4. Xác nhận quy trình phân tích. Trong: Ủy ban Chuyên
gia của WHO về Tiêu chuẩn Dược phẩm: báo cáo lần thứ 53. Geneva: Tổ chức Y tế
Thế giới; 2019: Phụ lục 3 (Loạt Báo cáo Kỹ thuật của WHO, Số 1019; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/WHO_
TRS_1019_Annex3.pdf?ua=1, truy cập ngày 29 tháng 1 năm 2020).
7. Hướng dẫn ba bên hài hòa của
ICH. Xác nhận các quy trình phân tích: nội dung và phương pháp. Q2(R1).
Amsterdam: Cơ quan Dược phẩm Châu Âu; 2005 (CPMP/ICH/381/95; https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-2-r1-
validation-analytical-procedures-text-methodology-step-5_en.pdf, truy cập ngày
4 tháng 12 năm 2019).
8. Tiêu chuẩn an toàn của IAEA
nhằm bảo vệ con người và môi trường. Quy định về vận chuyển an toàn vật liệu
phóng xạ, ấn bản năm 2018. Vienna: Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế; 2018
(Yêu cầu An toàn Cụ thể Số SSR-6 (Rev. 1);
(https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/ PDF/PUB1798_web.pdf, truy cập ngày
8 tháng 1 năm 2020).
9. Thực hành sản xuất tốt: hướng
dẫn về xác nhận. Trong: Ủy ban Chuyên gia của WHO về Tiêu chuẩn Dược phẩm: báo
cáo lần thứ 53. Geneva: Tổ chức Y tế Thế giới; 2019: Phụ lục 3 (Loạt Báo cáo Kỹ
thuật của WHO, Số 1019 https://www.who.int/
medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/WHO_TRS_1019_Annex3.p df?ua=1,
truy cập ngày 29 tháng 1 năm 2020). 10. ISO 14644:2019(en). Phòng sạch và các
môi trường được kiểm soát liên quan – Phần 3: Phương pháp thử nghiệm (https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:14644:-3:ed-2:v1:en,
truy cập ngày 4 tháng 12 năm 2019).
Tài liệu tham khảo bổ sung
▪ Hướng dẫn soạn thảo các
chuyên luận về chế phẩm dược phẩm phóng xạ. Strasbourg: Cục Chất lượng Dược phẩm
Châu Âu (EDQM); 2018
(https://www.edqm.eu/sites/default/files/guide_-_guide_for_the_elaboration_of_monographs_on_radio-pharmaceutical_preparations_-_october_2018.pdf,
truy cập ngày 4 tháng 12 năm 2019).
▪ Xác nhận các quy trình phân
tích. Strasbourg: Cục Chất lượng Dược phẩm Châu Âu (EDQM); 2014 (PA/PH/OMCL
(13) 82 2R; https://www.edqm.eu/medias/fichiers/validation_of_analytical_procedures_pap
homcl_13_82_2r.pdf, truy cập ngày 4 tháng 12 năm 2019).
▪ Kiểm soát chất lượng trong sản
xuất dược phẩm phóng xạ. Vienna: Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế; 2018
(IAEA-TECDOC-1856; -107918–3);
https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/TE-1856web.pdf, truy cập ngày 4
tháng 12 năm 2019).
▪ Dược phẩm phóng xạ Yttrium-90
và Rhenium-188 dùng trong liệu pháp phóng xạ. Vienna: Cơ quan Năng lượng Nguyên
tử Quốc tế; 2015 (STI/PUB/1662;
https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/Pub1662web-89688003.pdf, truy cập
ngày 4 tháng 12 năm 2019).
▪ Các thực hành tốt khi đưa dược
phẩm phóng xạ vào sử dụng lâm sàng. Vienna: Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế;
2015 (IAEA-TECDOC-1782; https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/
TE-1782_web.pdf, truy cập ngày 4 tháng 12 năm 2019).
▪ Các đồng vị phóng xạ được sản
xuất bằng máy cyclotron: hướng dẫn về thiết kế cơ sở và sản xuất [18F]
fluorodeoxyglucose (FDG). Vienna: Cơ quan Năng lượng Nguyên tử Quốc tế; 2012
(STI/PUB/1515; https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/Pub1515_Web.pdf,
truy cập ngày 4 tháng 12 năm 2019).
▪ Dược phẩm phóng xạ
technetium-99m: tình hình hiện tại và xu hướng. Vienna: Cơ quan Năng lượng
Nguyên tử Quốc tế; 2010 (STI/PUB/1405;
https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/Pub1405_ web.pdf, truy cập ngày
4 tháng 12 năm 2019).