Official Dispatch No.7616/QLD-CL of May 21, 2013, preparing dossier to request for the announcement of drugs with documents proving bioequivalence

• Official number: 7616/QLD-CL
• Legislation Type: Official Dispatch
• Organization: The Pharmacy Administration
• Signer: Nguyen Viet Hung
• Issued Date: 21/05/2013

BỘ Y TẾ CỤC QUẢN LÝ DƯỢC --------	CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ---------------
Số: 7616/QLD-CL V/v chuẩn bị hồ sơ đề nghị công bố thuốc có chứng minh TĐSH	Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013

Kính gửi:

- Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương; - Các cơ sở sản xuất, kinh doanh thuốc; - Các cơ sở có thuốc đăng ký, lưu hành tại Việt Nam.

Tiếp theo Quyết định số 2962/QĐ-BYT ngày 22/8/2012 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành Quy định tạm thời về các tài liệu cần cung cấp để công bố các danh mục thuốc biệt dược gốc, thuốc tương đương điều trị với thuốc biệt dược, thuốc có chứng minh tương đương sinh học,

Căn cứ các quy định tại Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010 của Bộ Y tế hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học trong đăng ký thuốc; Thông tư liên tịch số 01/2012/TTLT-BYT-BTC ngày 19/01/2012 của liên Bộ Y tế - Bộ Tài chính hướng dẫn đấu thầu mua thuốc trong các cơ sở y tế; Thông tư số 11/2012/TT-BYT ngày 28/6/2012 của Bộ Y tế hướng dẫn lập hồ sơ mời thầu mua thuốc trong các cơ sở y tế,

Cục Quản lý dược hướng dẫn cụ thể về hồ sơ đề nghị công bố thuốc có chứng minh tương đương sinh học (TĐSH), bao gồm cả hồ sơ báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH nộp kèm hồ sơ đăng ký thuốc (ĐKT) như sau:

I. Hồ sơ công bố thuốc có chứng minh tương đương sinh học

Cơ sở đề nghị công bố thuốc có chứng minh TĐSH cần cung cấp các hồ sơ được viết bằng tiếng Việt hoặc bằng tiếng Anh sau:

1. Văn bản đề nghị công bố thuốc có chứng minh tương đương sinh học: theo mẫu tại Phụ lục 3 của Quyết định số 2962/QĐ-BYT ngày 22/8/2012 (nội dung này không áp dụng đối với các phần hồ sơ báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH nộp kèm hồ sơ ĐKT).

2. Hồ sơ chứng minh tính pháp lý của cơ sở nghiên cứu TĐSH: cơ sở đề nghị công bố phải cung cấp một trong các loại giấy tờ pháp lý còn hiệu lực sau (bản gốc có hợp pháp hóa lãnh sự hoặc bản copy có công chứng hợp lệ từ bản gốc đã hợp pháp hóa lãnh sự):

2.1. Giấy phép hoặc giấy chứng nhận cơ sở tham gia nghiên cứu đủ điều kiện tiến hành các nghiên cứu sinh khả dụng/tương đương sinh học do Bộ Y tế hoặc cơ quan quản lý dược nước sở tại cấp. Trường hợp không cung cấp được giấy phép hoặc giấy chứng nhận trên, cơ sở có thể cung cấp thông tin và bằng chứng về việc cơ sở tham gia nghiên cứu có tên trong danh sách các cơ sở nghiên cứu được Bộ Y tế hoặc cơ quan quản lý dược nước sở tại công nhận.

2.2. Các giấy chứng nhận GCP và GLP (theo quy định của nước sở tại) do cơ quan có thẩm quyền hoặc các tổ chức chứng nhận chất lượng được công nhận cấp cho cơ sở nghiên cứu sinh khả dụng/tương đương sinh học

2.3.Trường hợp trong nghiên cứu, các pha lâm sàng và pha phân tích được thực hiện tại 02 cơ sở riêng biệt, hồ sơ phải cung cấp một trong hai loại giấy tờ pháp lý cấp cho mỗi cơ sở quy định tại điểm 2.1 hoặc điểm 2.2 của mục này (giấy chứng nhận cơ sở đủ điều kiện tiến hành nghiên cứu hoặc giấy chứng nhận GCP/GLP tương ứng của mỗi cơ sở).

2.4. Giấy chứng nhận nghiên cứu sinh khả dụng/tương đương sinh học đã được thanh tra đáp ứng các nguyên tắc GCP và GLP (theo quy định tại nước sở tại) do Bộ Y tế hoặc cơ quan quản lý dược nước sở tại hoặc do cơ quan có thẩm quyền của một trong các nước Anh, Pháp, Đức, Mỹ, Nhật Bản, Úc, Canada hoặc do cơ quan thẩm định, đánh giá các sản phẩm y tế của Châu Âu - EMA cấp.

3. Báo cáo dữ liệu nghiên cứu TĐSH: nội dung và cách thức trình bày phải tuân thủ theo biểu mẫu báo cáo nghiên cứu TĐSH theo ASEAN hoặc theo ICH E3 tại Phụ lục đính kèm công văn này.

II. Yêu cầu đối với thuốc đối chứng trong nghiên cứu tương đương sinh học

1. Đối với các thuốc yêu cầu phải nộp báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH khi đăng ký thuốc quy định tại Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010 của Bộ Y tế, thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu phải đáp ứng các quy định tại Điều 5 của Thông tư số 08/2010/TT-BYT.

2. Đối với các thuốc generic ở dạng bào chế quy ước có tác dụng toàn thân không thuộc các trường hợp quy định tại khoản 1 - Điều 7 của Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010 của Bộ Y tế, có chứa các dược chất không nằm trong Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH khi đăng ký thuốc quy định tại Phụ lục 2 của Thông tư số 08/2010/TT-BYT, thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu phải được lựa chọn theo các nguyên tắc nêu tại Phụ lục 1 của Thông tư số 08/2010/TT-BYT.

3. Các thuốc đối chứng thuộc Danh mục thuốc đối chứng do cơ quan quản lý các nước thuộc ICH và các nước liên kết (Canada, Úc, Thụy Sĩ) ban hành được công nhận là đã đáp ứng các nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng quy định tại Phụ lục 1 - Thông tư số 08/2010/TT-BYT ngày 26/4/2010 của Bộ Y tế. Cơ sở đề nghị công bố thuốc có chứng minh TĐSH phải cung cấp các Danh mục thuốc đối chứng do cơ quan quản lý của các nước thuộc ICH và các nước liên kết ban hành chính thức (văn bản quy định hoặc đường dẫn thông tin đến trang website công bố danh mục).

4. Cơ sở đề nghị công bố thuốc có chứng minh TĐSH phải có trách nhiệm chứng minh thuốc đối chứng được lựa chọn để thử nghiệm đáp ứng các nguyên tắc theo quy định, phải cung cấp thông tin đầy đủ, chính xác về nước xuất xứ cũng như số lô sản xuất và hạn dùng của thuốc đối chứng đã sử dụng trong nghiên cứu.

Cục Quản lý dược thông báo để Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương, các cơ sở sản xuất, kinh doanh thuốc biết và thực hiện. Trong quá trình thực hiện, nếu có khó khăn, vướng mắc, đề nghị các doanh nghiệp có văn bản gửi về Cục Quản lý dược để xem xét./.

Nơi nhận: - Như trên; - Bộ trưởng Nguyễn Thị Kim Tiến (để b/c); - Thứ trưởng Nguyễn Thị Xuyên (để b/c); - Cục trưởng Trương Quốc Cường (để b/c); - Các phòng trong Cục, Tạp chí Dược & Mỹ phẩm, - Website Cục Quản lý dược; - Lưu VT, CL.

KT CỤC TRƯỞNG PHÓ CỤC TRƯỞNG Nguyễn Việt Hùng

PHỤ LỤC

BiỂU MẪU BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

I. BIỂU MẪU BÁO CÁO theo asean

1. Trang tiêu đề

1.1. Tên nghiên cứu

1.2. Tên và địa chỉ nhà tài trợ

1.3. Tên, người có thẩm quyền và địa chỉ của đơn vị nghiên cứu

1.4. Tên và địa chỉ nghiên cứu viên chính

1.5. Tên nghiên cứu viên lâm sàng/ cán bộ y tế

1.6. Tên, người phụ trách và địa chỉ của cơ sở nghiên cứu lâm sàng

1.7. Tên, người phụ trách và địa chỉ của cơ sở phân tích

1.8. Tên, người phụ trách và địa chỉ của cơ sở phân tích thống kê, xử lý dữ liệu, tính toán dược động học

1.9. Tên và địa chỉ của các nghiên cứu viên khác và người tham gia nghên cứu

1.10. Ngày bắt đầu và kết thúc của các giai đoạn lấy mẫu, phân tích

1.11. Chữ ký, ngày ký của các nghiên cứu viên, (nhân viên hành chính y tế, phụ trách QA, nếu áp dụng)

2. Tóm tắt nghiên cứu

3. Mục lục

4. Giải thích thuật ngữ và chữ viết tắt

5. Giới thiệu

5.1 Dược lý học

5.2 Dược động học

5.3 Biến cố bất lợi

6. Mục tiêu nghiên cứu

7. Thông tin sản phẩm

7.1. Thông tin sản phẩm thuốc Thử (thuốc nghiên cứu)

- Tên thương mại

- Tên dược chất, hàm lượng, dạng dùng

- Số lô, ngày sản xuất, hạn sử dụng

- Sự phù hợp của cỡ lô (có thể cung cấp bởi nhà tài trợ)

- Công thức bào chế (có thể cung cấp bởi nhà tài trợ)

- Tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm (có thể cung cấp bởi nhà tài trợ)

- Tên và địa chỉ nhà sản xuất

7.2. Thông tin sản phẩm thuốc Chứng (thuốc đối chứng)

- Tên thương mại

- Tên dược chất, hàm lượng, dạng dùng

- Số lô, ngày sản xuất, hạn sử dụng

- Tên và địa chỉ nhà sản xuất

- Tên và địa chỉ nhà nhập khẩu hoặc người có thẩm quyền

7.3. Dữ liệu về tương đương bào chế

- So sánh hàm lượng dược chất/ hoạt lực (giữa mẫu thuốc Thử và Chứng)

- Độ đồng đều đơn vị phân liều

7.4. So sánh quá trình hòa tan (có thể cung cấp bởi nhà tài trợ)

7.5. Công văn / thư của người đăng ký/ nhà tài trợ khẳng định rằng mẫu thuốc Thử dùng trong nghiên cứu giống như sản phẩm đăng ký cấp phép lưu hành

8. Kế hoạch nghiên cứu

8.1. Thiết kế nghiên cứu lâm sàng

- Thiết kế nghiên cứu (chéo, song song)

- Thử trong trạng thái đói/ no

- Tiêu chuẩn chấp nhận, loại trừ, hạn chế (với người tình nguyện)

- Tiêu chuẩn hóa điều kiện nghiên cứu

- Cách dùng thuốc

- Loại dữ liệu người tình nguyện không đánh giá

- Kiểm tra sức khỏe

- Dữ liệu về người tình nguyện, số lượng, sai lệch so với đề cương

- Kế hoạch/ thời gian biểu lấy mẫu, chuẩn bị/ xử lý mẫu, bảo quản, sai khác so với đề cương

- Thể tích máu đã lấy

- Giám sát người tình nguyện

- Yếu tố di truyền (nếu áp dụng)

8.2. Phác đồ nghiên cứu

- Lựa chọn liều – đơn liều, đa liều

- Nhận diện các thuốc nghiên cứu, liều dùng

- Ngẫu nhiên hóa

- Mù hóa

- Thời gian nghỉ giữa các giai đoạn (rửa giải)

- Thể tích nước dùng để uống thuốc

8.3. Bác cáo lâm sàng và an toàn

- Biến cố bất lợi

- Phản ứng bất lợi liên quan tới thuốc

8.4. Thông số dược động học

- Định nghĩa và cách tính

8.5. Phân tích thống kê

- Dữ liệu phân tích đã chuyển logarit (AUC, Cmax)

- Điều chỉnh theo thời gian lấy mẫu

- t max,

- t ½

- Tiêu chuẩn chấp nhận tương đương sinh học

- Dữ liệu ANOVA

- Độ tin cậy (Power)

8.6. Phương pháp phân tích và thẩm định

- Mô tả phương pháp định lượng

- Phương pháp phát hiện

- Qui trình thẩm định và tóm tắt kết quả

● Độ đặc hiệu;

● Độ đúng

● Độ chính xác;

● Khả năng thu hồi (Hiệu suất);

● Độ ổn định ;

● Giới hạn định lượng

● Độ tuyến tính

8.7. Dữ liệu về đảm bảo chất lượng

9. Kết quả và bàn luận

9.1. Kết quả nghiên cứu lâm sàng

- Thông tin chung (đặc tính nhân khẩu học) của người tình nguyện.

- Mô tả chi tiết giai đoạn lấy mẫu.

- Những điểm khác so với đề cương, nếu có.

- Dữ liệu về việc sử dụng thuốc, hút thuốc, uống rượu, tiền sử bệnh và khám sức khỏe, dấu hiệu sinh tồn, và kết quả xét nghiệm của người tình nguyện.

- Báo cáo về sự cố, phản ứng bất lợi với cả thuốc Thử và Chứng.

9.2. Tóm tắt kết quả phân tích

9.3. Phân tích dược động học

- Nồng độ thuốc ở từng thời điểm lấy mẫu, số liệu thống kê

- Bảng các thông số dược động học của từng người tình nguyện,

- Đường biểu diễn nồng độ thuốc trung bình trong huyết tương hoặc nước tiểu theo thời gian

- Đường biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc nước tiểu theo thời gian của từng người tình nguyện.

9.4. Phân tích thống kê

- Tính toán thống kê

- Các điểm dùng để tính Kel, t_1/2

- Tóm tắt thống kê các thông số dược động học: AUC_t, % AUC ngoại suy, AUC_inf, C_max, t_max, t_1/2

- Tóm tắt ý nghĩa thống kê của AUC và C_max (khoảng tin cậy 90% trung bình nhân thuốc Thử/ Chứng, tính trên số liệu đã chuyển logarit) và t_max (theo giá trị P tính trên số liệu không chuyển logarit).

- Dữ liệu tính tương tự với mẫu là nước tiểu: Ae và dAe/dt (Ae tương ứng với AUC, (dAe/dt)_max tương ứng với C_max).

- Dao động trong cá thể

- Mức ý nghĩa của nghiên cứu (Power)

- Đánh giá ảnh hưởng của trình tự, giai đoạn và phác đồ thử

- Bảng phân tích ANOVA, trung bình bình phương nhỏ nhất cho mỗi thông số dược động học.

- Bảng tính khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ các thông số dược động học cần xem xét trên số liệu đã chuyển logarit

10. Kết luận

11. Phụ lục

11.1. Đề cương và phê duyệt

- Văn bản phê duyệt/ chấp thuận của cơ quan quản lý dược (nếu áp dụng)

- Đề cương nghiên cứu và các bản bổ sung, phê duyệt của Hội đồng đạo đức / hội đồng khoa học cơ sở

- Bản chấp thuận tham gia nghiên cứu của người tình nguyện

- Những nội dung khác so với đề cương

- Tổng hợp các biến cố bất lợi

- Tiêu chuẩn chất lượng và phiếu kiểm nghiệm

11.2. Báo cáo thẩm định phương pháp phân tích (bao gồm 20% sắc đồ phân tích)

11.3. Báo cáo phân tích (bao gồm 20% sắc đồ)

11.4. Chứng nhận cơ sở lâm sàng (lấy mẫu), phòng xét nghiệm lâm sàng, phòng thí nghiệm phân tích (nếu có)

11.5. So sánh quá trình hòa tan theo tỷ lệ giữa các hàm lượng khác nhau (nếu nghiên cứu BE chỉ thực hiện trên một hàm lượng, nhưng đăng ký một vài hàm lượng khác nhau (do nhà tài trợ cung cấp).

II. BiỂu mẪu báo cáo theo ICH E3

1. Trang tiêu đề

- Tên nghiên cứu

- Tên thuốc Thử và thuốc Chứng

- Mục tiêu nghiên cứu (indication studied)

- Mô tả tóm tắt thiết kế nghiên cứu

- Tên nhà tài trợ

- Mã số đề cương nghiên cứu

- Pha nghiên cứu

- Ngày bắt đầu nghiên cứu

- Ngày hòan thành

- Nghiên cứu viên chính: Tên, trình độ, địa chỉ

- Đại diện nhà tài trợ: Tên, địa chỉ, số điện thoại

- Công bố về sự tuân thủ GCP

- Ngày báo cáo

2. Tóm tắt nghiên cứu

● Tiêu đề, nghiên cứu viên, Trung tâm nghiên cứu.

● Thời gian nghiên cứu

● Mục tiêu

● Phương pháp: Tổng số người tình nguyện, liều thử, lấy mẫu máu, thời gian nghỉ

● Số người tình nguyện (kế hoạch và phân tích)

● Tiêu chuẩn chấp nhận

● Thuốc Thử, liều, cách dùng thuốc, số lô

● Thuốc Chứng, liều, cách dùng thuốc, số lô

● Thời gian: chi tiết giai đoạn I,II, đi lại

● Tiêu chuẩn đánh giá: Khoảng tin cậy (CI) 90 % của Cmax, AUC

● Phương pháp phân tích

● Phần mềm tính dược động học

● Phương pháp thống kê

● Tóm tắt: Kết quả thuốc Thử và Chứng, tỷ lệ

● Kết quả nghiên cứu: Tương đương hoặc không tương đương

● Nhận xét về độ an toàn

● Ngày báo cáo

3. Mục lục

● Tên mục, trang số

● Danh mục các bảng

● Hình vẽ và đồ thị

● Danh mục các phụ lục, hồ sơ người tình nguyện

● Trang chữ ký và phê duyệt

4. Giải thích thuật ngữ và chữ viết tắt

Danh mục cho cả phần lâm sàng và phân tích

5. Đạo đức

● Xem xét bởi Hội đồng đạo đức (IEC) có Danh sách Chủ tịch hội đồng và các thành viên đính kèm trong phụ lục

● Thực hiện đảm bảo tính đạo đức: Theo GCP của ICH, Tuyên ngôn Helsinki, và các phê duyệt khác theo qui định.

● Thông tin về người tình nguyện và phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu: Thực hiện tuyển chọn và sàng lọc như thế nào. Bao gồm các biểu mẫu trong phần phụ lục.

6. Các nghiên cứu viên và cán bộ hành chính

● Nghiên cứu viên chính, nghiên cứu viên lâm sàng

● Giám đốc nghiên cứu

● Người phân tích thống kê

● Người lập Báo cáo

● Địa chỉ của cơ sở lâm sàng, phân tích, báo cáo, thống kê, trung tâm xét nghiệm, X quang, hội đồng đạo đức

● Giải thích tóm tắt vì sao phải thực hiện nghiên cứu này: để phê duyệt một chế phẩm generic ? Để nghiên cứu so sánh tốc độ và mức độ hấp thu giữa thuốc chứng – Thử ?; Để kiểm tra sinh khả dụng cho một dạng thuốc mới ?

8. Mục tiêu nghiên cứu

● Mô tả mục tiêu tổng quát của nghiên cứu

● Mục tiêu chi tiết theo đề cương

9. Kế hoạch nghiên cứu

9.1 Thiết kế nghiên cứu tổng quát và kế hoạch: tóm tắt nhưng phải rõ ràng, ví dụ thiết kế chéo, song song.

● Đề cương thực hiện -16.1.1

● Số lượng người tình nguyện

● Mù hóa/ngẫu nhiên hóa để phân nhóm dùng thuốc.

● Trình tự và thời gian nghiên cứu: sử dụng sơ đồ: phụ lục IIIa ,IIIb

● Chi tiết bữa ăn: Loại thức ăn, thời gian cho ăn, chế độ thử khi no, đói

● Thời gian lưu giữ người tình nguyện, thời gian nghĩ giữa các giai đoạn (rửa giải), việc đi lại , giai đoạn I, II

9.2 Bàn luận về thiết kế nghiên cứu, bao gồm việc lựa chọn nhóm đối chứng:

● Giải thích việc lựa chọn liều thử, khoảng cách cho liều, khoảng thời gian lấy mẫu so với thời gian bán thải (gấp mấy lần), lựa chọn thời gian rửa giải trong nghiên cứu chéo như thế nào.

● Nghiên cứu trong trạng thái đói/no

● Đảm bảo tính khách quan (hạn chế thiên vị, xác định kết quả theo cảm tính) bằng cách nào? bằng ngẫu nhiên mẫu, mù hóa với người phân tích .

● Thiết kế nghiên cứu đặc biệt

9.3 Lựa chọn người tình nguyện dùng trong nghiên cứu

9.3.1 Tiêu chuẩn chấp nhận: Lựa chọn như thế nào, chiều cao, cân nặng, BMI, các xét nghiệm đặc biệt, giá trị sàng lọc, bản thỏa thuận.

9.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ: các vấn đề về tim mạch, nghiện rượu, giá trị sàng lọc không đạt, mắc các bệnh khác

9.3.3 Loại người tình nguyện khỏi số liệu nghiên cứu: chi tiết nếu có bất kỳ người tình nguyện nào rút khỏi nghiên cứu.

9.4 Dùng thuốc nghiên cứu (Can thiệp/ phác đồ thử)

9.4.1 Thuốc nghiên cứu: đường dùng, liều

9.4.2 Nhận diện thuốc nghiên cứu: Chi tiết về hàm lượng, số lô, ngày sản xuất, hạn dùng của Thuốc Thử và thuốc Chứng.

Hồ sơ về việc giao nhận, phân phối, bảo quản

9.4.3 Phương pháp phân nhóm người tình nguyện vào các nhóm dùng thuốc: ngẫu nhiên

9.4.4 Lựa chọn liều thử cho nghiên cứu: cơ sở lựa chọn

9.4.5 Xác định thời gian dùng thuốc cho mỗi người tình nguyện: mô tả rõ dùng thuốc liều đơn, uống với …., ăn sau …., hoặc nghiên cứu trong trạng thái no, thời gian rửa giải, ngày và thời điểm dùng thuốc cho mỗi người tình nguyện

9.4.6 Mù hóa

9.4.7 Điều trị trước đó và đồng thời: thuốc gì, có ảnh hưởng tới nghiên cứu không, dùng khi nào, vì sao phải dùng ?

9.4.8 Sự tuân thủ dùng thuốc

9.5 Những thay đổi về hiệu quả và an toàn

9.5.1 Bàn luận về dược động học và đánh giá an toàn, biểu đồ, bảng các thông số dược động học cho mỗi người tình nguyện và phần mềm đã dùng

Những kiểm tra về độ an toàn đã thực hiện, nêu chi tiết.

9.5.2 Sự phù hợp của các giá trị đo được …

Các thời điểm lấy mẫu đã chọn để xác định tmax, thời gian bán thải.

9.5.3 Hiệu quả sơ bộ/biến thiên dược động học PK – xác định BE dựa trên Cmax, AUC

9.5.4 Xác định nồng độ thuốc: Các mẫu đã lấy, mô tả phương pháp đã dùng để phân tích, chi tiết kết quả thẩm định

9.6 Dữ liệu về đảm bảo chất lượng

● Chi tiết về người giám sát – bên ngoài, độc lập, nhà tài trợ, báo cáo

● Kiểm tra nội bộ để khẳng định sự tuân thủ GCP, GLP, SOP

● Xác nhận của QA

9.7 Phương pháp thống kê đã ghi trong đề cương và xác định cỡ mẫu

9.7.1 Kế hoạch phân tích và thống kê

Phần mềm sử dụng, kiểm tra tính tóan …

Sử dụng Annova để tính khoảng tin cậy 90 % …

9.7.2 Xác định cỡ mẫu:

9. 8 Thay đổi trong quá trình nghiên cứu: có bổ sung nào không ? Nếu không có bổ sung thì ghi tương tự.

10. Người tình nguyện

10.1 Người tình nguyện: số người đã tham gia nghiên cứu, số người tham gia đầy đủ, số người bỏ cuộc? chi tiết số người tình nguyện đã dùng thuốc trong mỗi giai đoạn

10.2 Nội dung khác so với đề cương: mô tả nhưng điểm khác quan trọng trong quá trình thực hiện nghiên cứu

11. Đánh giá hiệu quả

11.1 Các dữ liệu đã phân tích: Tổng số người tình nguyện đã tham gia nghiên cứu, số người tình nguyện đã dùng để tính dược động học và thống kê

11.2 Nhân khẩu học và các đặc tính cơ bản khác: chủng người, tuổi, chiều cao, cân nặng, chấp nhận, loại trừ. Lập bảng chi tiết

11.3 Các giá trị đo được cho mỗi thuốc, lâm sàng, nồng độ thuốc của mỗi người tình nguyện

11.4 Bảng dữ liệu kết quả và hiệu quả từng người tình nguyện

11.4.1 Phân tích hiệu quả (PK)

Chi tiết các thông số dược động học (PK), định nghĩa cho mỗi thông số, xử lý dữ liệu người tình nguyện như thế nào? các mẫu bị mất, các mẫu thấp hơn giá trị định lượng dưới (BLQ) và kết quả

11.4.2 Phân tích thống kê

Mô tả phần mềm, tính toán, kết quả

11.4.2.3 Phân tích sơ bộ và dữ liệu giám sát

11.4.2.4 đến 11.4.2.8 : không áp dụng cho BE

11.4.3 Bảng dữ liệu cho từng người tình nguyện: chi tiết trong phụ lục 16.2.5

11.4.4 - 11.4.5 không áp dụng cho BE

11.4.6 Trình bày theo người tình nguyện: Đường cong nồng độ thuốc – thời gian.

Đường cong của từng người tình nguyện có thể đưa vào phần phụ lục

11.4.7 Kết luận về hiệu quả (PK)

Kết quả so sánh giữa Thử và Chứng

12 Đánh giá về an toàn

12.1 Mức độ phơi nhiễm: đơn liều/ đa liều

12.2 Biến cố bất lợi: Tóm tắt và biểu thị các sự cố bất lợi (trình bày bảng) và phân tích các sự cố bất lợi

13. Bàn luận và kết luận chung

● Mục tiêu chính

● Thiết kế

● Qui trình phân tích

● Phân tích dược động học (PK)

● Phân tích thống kê

● Kết luận

14 Các bảng có đề cập nhưng chưa có trong báo cáo

● Dữ liệu nhân khẩu học

● Bảng dữ liệu dược động học (PK) của từng người tình nguyện

● Dữ liệu về biến cố bất lợi (AE)

● Các bảng khác

15. Tài liệu tham khảo

16. Phụ lục: Theo biểu mẫu E3, Báo cáo thẩm định phương pháp phân tích , Báo cáo phân tích, 20 % sắc đồ người tình nguyện, phiếu kiểm nghiệm của các chất chuẩn đã dùng, các SOP quan trọng đã sử dụng.

English

THE MINISTRY OF HEALTH DRUG ADMINISTRATION OF VIETNAM --------	SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM Independence - Freedom - Happiness ---------------
No.: 7616/QLD-CL Re. Preparing dossier to request for the announcement of drugs with documents proving bioequivalence	Hanoi, May 21, 2013

Respectfully to:

- Departments of Health of central-affiliated cities and provinces;
- Drug manufacturers and traders;
- The establishments having drugs registered and circulated in Vietnam.

Following the Decision No. 2962/QD-BYT dated 22/8/2012 of the Minister of Health, on promulagting temporary regulation on documents need supply in order to announce lists of original proprietary medicines, medicines used for treatment similar with original proprietary medicines, medicines with documents proving bioequivalence,

Pursuant to provisions in the Circular No. 08/2010/TT-BYT dated 26/4/2010 of the Ministry of Health, guiding report of bioavailability/bioequivalence study data when registering drugs, the Joint Circular No. 01/2012/TTLT-BYT-BTC dated 19/01/2012 of the the Ministry of Health and the Ministry of Finance guiding bidding of drugs procurement in the medical facilities; the Circular No. 11/2012/TT-BYT dated  28/6/2012 of the Ministry of Health providing guidance on preparation of tender invitation documents for drug purchase in medical facilities,

Drug Administration of Vietnam specifies dossiers to request for the announcement of drugs with documents proving bioequivalence, including dossier to report on bioequivalence study data enclosed with dossier of drug registration as follows:

I. Dossier to request for the announcement of drugs with documents proving bioequivalence

Establishments requesting for the announcement of drugs with documents proving bioequivalence  should supply dossier in Vietnamese or English as follows:

...

...

...

2. Dossier to prove the lagality of establishments studying bioequivalence: Establishments requesting for the announcement must supply one of following valid legal papers (original already consular legalized or copy from the original already consular legalized and authenticated lawfully):

2.1. Permit or certificate of establishments participating in study for eligibility to conduct bioavailability/bioequivalence study that is issued by the Ministry of Health or the Drug Management Authority of host country. In case of failing to supply permits or certificates above, establishments may supply information and evidences on the establishments participating in study having their names in list of study establishments recognized by the Ministry of Health or the Drug Management Authority of their host countries.

2.2. GCP and GLP Certificates (in accordance with regulations of host countries) that are issued by competent agencies or the recorgnized organizations of quality certification to the bioavailability/bioequivalence study establishments

2.3. If in study, clinical phases and analysis phases are performed at 02 separate establishments, dossier must supply one of two kinds of legal papers that is issued for each establishments specified in point 2.1 or point 2.2 of this item (certificate of eligible establishments for study or GCP/GLP respective certificate of each establishments).

2.4. Certificates of bioavailability/bioequivalence study already been inspected and met the GCP and GLP principles (in accordance with regulations of host countries), issued by the Ministry of Health or Drug Management Authorities of host countries or competent agencies of one of countries as England, France, German, United States, Japan, Australia, Canada or agencies for medical appraisal and assessment of Europe – EMA.

3. Report on bioequivalence study date: content and form of presentation must comply with the forms of report on bioequivalence study according to ASEAN or ICH E3 in Annex enclosed with this official dispatch.

II. Requirement for comparator product in bioequivalence study

1. For drugs that are required to submit report on bioequivalence study data when registering drugs specified in Circular No. 08/2010/TT-BYT dated 26/4/2010 of the Ministry of Health, comparator products in study must meet provisions in Article 5 of the Circular No. 08/2010/TT-BYT.

2. For generic drugs in the conventional dosage form which effect whole bodyo not in cases specified in clause 1 Article 7 of the Circular No. 08/2010/TT-BYT dated 26/4/2010 of the Ministry of Health, containing pharmaceutical substances not in list of pharmaceutical substances required to report on bioequivalence study data when registering drugs specified in Annex 2 of the Circular No. 08/2010/TT-BYT, comparator products in study must be selected according to principles stated in Annex 1 of the Circular No. 08/2010/TT-BYT.

...

...

...

4. Establishments requesting for drug announcement with documents proving bioequivalence must prove that comparator products selected for test meet principles as prescribed, must supply sufficient and accurate information about origin countries as well as about number of production batch and expiry day of comparator product already been used in study.

Drug Administration of Vietnam notifies the Departments of Health of central-affiliated cities and provinces, drug manufacturers and traders for information and implementation. In the course of implementation, any arising problems should be reported to the Drug Administration of Vietnam for consideration.

FOR THE DIRECTOR OF DRUG ADMINISTRATION OF VIETNAM
DEPUTY DIRECTOR




Nguyen Viet Hung

ANNEX

FORM OF REPORT ON BIOEQUIVALENCE STUDY

I. FORM OF REPORT ACCORDING TO ASEAN

...

...

...

1.1. Study name

1.2. Name and address of donors

1.3. Name, competent persons and address of study unit

1.4. Name and address of principal researcher

1.5. Name of clinical researcher / medical officers

1.6. Name, the responsible person and address of establishments implementing clinical study

1.7. Name, the responsible person and address of establishments implementing analysis

1.8. Name, the responsible person and address of establishments analysing statistics, processing data, counting pharmacokinetics

1.9. Name and address of other researchers and persons participating in study

...

...

...

1.11. Signatures, day of signing of researchers (medical administrative officers, person in charge of QA, if apply)

2. Study summary

3. Index

4. Explanation of terms and abbreviated words

5. Introduction

5.1 Pharmacology

5.2 Pharmacokinetics

5.3 Disadvantage events

6. Study objectives

...

...

...

7.1. Information of reagent (study drug)

- Trade name

- Name of pharmaceutical substance, content, use method

- Number of batch, day of manufacture, expiry date

- The conformity of batch size (may be supplied by donors)

- Formula of medicine preparation (may be supplied by donors)

- Quality standards of finished products (may be supplied by donors)

- Name and address of manufacturers

7.2. Information of comparator product

...

...

...

- Name of pharmaceutical substance, content, use method

- Number of batch, day of manufacture, expiry date

- Name and address of manufacturers

- Name and address of importer or competent person

7.3. Data on equivalent medicine preparation

- Comparison of content of pharmaceutical substance / treatment ability (between sample of reagent and comparator product)

- Uniform extent of dosage unit

7.4. Comparison of soluble process (may be supplied by donors)

7.5. The official dispatch / letter of the register / donor affirming that the sample of reagent used in study and product that is registered for circulation license are alike

...

...

...

8.1. The clinical study design

- Study design (diagonal, parallel)

- Test in condition of hunger / fullness

- Standards for acceptance, exclusion, limit (for volunteers)

- Standardization of study conditions

- Method of medicine use

- Type of volunteers’ data without assessment 

- Health examination

- Data of volunteers, quantity, discrepancy in comparison with outline

...

...

...

- Volume of the taken blood

- Suppervision for volunteers

- Genetic element (if apply)

8.2. Study drawing

- Select of dosage - single-dose and multi-dose

- Identity of study drugs, the use dose

- Randomisation

- Blinding

- Rest time between phases (elution)

...

...

...

8.3. Safety and clinical report

- Disadvantage events

- Disadvantage reaction relating to drugs

8.4 Pharmacokinetic parameters

- Definition and calculation method

8.5. Analysing statistics

- The analysing data transferred lgarit (AUC, Cmax)

- Adjustment according to time of taking sample

- t max,

...

...

...

- Standards for bioequivalence acceptance

- ANOVA data

- Reliability (Power)

8.6. Method of analysing and appraisal

- Description of quantitative method

- Method of detecting

- Process of appraisal and result summary

● Specific extent;

● Rightness

...

...

...

● Recovery ability (efficiency);

● Stability;

● Limitation of quantitative method

● Linearity

8.7. Data of quality assurance

9. Result and discussion

9.1. The clinical study result

- General information (demographic characteristics) of volunteers.

- Detail description of phase of taking sample.

...

...

...

- Data of medicine use, smoking, drinking alcohol, desease record and health examination, vital signs and the testing results of volunteers.

- Reports on incidents, disadvantage reactions that happen with reagent and the comparator product.

9.2. Summary of the analysing result

9.3 Analysing pharmacokinetics

- Concentration of drug at each time point of taking sample, data of statistics

- Table of pharmacokinetic parameters of each volunteer,

- Line showing changes according to time of the average concentration of drug in plasma or urine

- Line showing changes according to time of concentration of drug in plasma or urine of each volunteer.

9.4. Analysing statistics

...

...

...

- Points used for calculate Kel, t_1/2

- Summary of statistics for pharmacokinetic parameters: AUC_t, % AUC extrapolation, AUC_inf, C_max, t_max, t_1/2

- Summary of meaning in making statistics of AUC and C_max (Confidence interval of 90% of the geometric mean of test/reference drug, calculated on data transferred logarithm) and t_max (according to the P value calculated on data did not transfer logarithmhm).

- Data counted similarly for sample of urine: Ae and dAe/dt (Ae corresponding to AUC, (dAe/dt)_max corresponding to C_max).

- Oscillations among arganisms

- Meaning of study (Power)

- Assessment on influences of processes, phases and the trial drawings

- The ANOVA table (analysis of variances), the average of minimum squares for each pharmacokinetic parameter.

- Table of calculating confidence interval of 90% of ratio of pharmacokinetic parameters should be considerred on data transferred logarithm

...

...

...

11. Annex

11.1. Outline and approval

- Written approval/ acceptance of the Drug management agencies (if apply)

- Study outline and documents of supplementations, approvals of the Ethic Council / Science Council at grassroots

- Volunteers’ written acceptance of participating in study

- Contents different with outline

- Total disadvantage events

- Quality standards and test certificates

11.2. Report on appraising the analysis method (including 20% of the analysing chromatogram)

...

...

...

11.4. Certificate of clinical establishments (taking samples), the clinical test rooms, analysing and experiment rooms (if any)

11.5. Comparison of the soluble process at the ratio among various contents (if the BE study is conducted only on a content, but register for some various contents (be supplied by donors).

II. FORM OF REPORT ACCORDING TO E3

1. Title page

- Study name

- Name of reagent and comparator product

- Study objectives (indication studied)

- Description on study design summary

- Name of donors

...

...

...

- Study phase

- Day of beginning study

- Day of completion

- The principal researcher:  Name, qualification, address

- Representative of donors: Name, address, telephone number

- Announcement on the GCP compliance

- Day of report

2. Study summary

● Tittle, researcher, Study center.

...

...

...

● Objective

● Method: Total volunteers, test dose, taking blood sample, rest duration

● Quantity of volunteers (plan and analysis)

● Standards for acceptance

● Reagent, dose, drug usage way, number of batch

● Comparator product, dose, drug usage way, number of batch

● Duration: Detailing phase I, II, travel.

● Criteria for evaluation: Confidence interval (CI) at 90% of Cmax, AUC

● Method of analysis

...

...

...

● Statistical method

● Summary: Result of reagent and comparator product, ratio

● Study result: Equivalent or not equivalent

● Consideration on safety

● Day of report

3. Index

● Name of item, page number

● List of table

● Drawings and graphs

...

...

...

● Page for signature and approval

4. Explanation of terms and abbreviated words

List for both of clinical and analysis parts

5. Ethic

● To be considered by the Ethic Council (IEC) enclosed with list of chairman of council and members in Annex

● To conduct ethical assurances: According to GCP of ICH, Declaration of Helsinki and other approvals as prescribed.

● Information of Volunteers and their written acceptance of participating in study: Activities related to recruitment and selection including forms in Annex

6. The researchers and administrative officers

● Principal researcher and clinical researcher

...

...

...

● The person making analysis and statistics

● The person making reports

● Address of establishments conducting clinical activities, analysis, report, statistics, testing center, X-ray, ethical council

● Explaination in summary for reason of this study: For approval of a generic preparation for study on comparison of speed and extent of absorption between test – reference drugs; for examining the bioavailability of a new drug.

8. Study objectives

● Description of the overall objectives in study

● Detailed targets under the outline

9. Study plan

9.1 Design of overall sutdy and plan: Summary but having to be clear, example diagonal, parallel design

...

...

...

● Quantity of volunteers

● Blinding / Randomisation for dividing group using drug.

● Study process and duration:  Using diagram:  Annexes IIIa, IIIb

● Detailing meal: Type of food, duration of meal, test regime upon being hungry, full

● The staying duration of volunteers, rest duration between phases (elution), travel time, phases I, II

9.2 Discussion on study design, including the selection of reference group:

● Explanation on selecting test dose, period for each dose, period of testing samples in comparison with duration of semi-discharge (number of times), selection of elution time in diagonal study.

● Study in condition of hunger / fullness

● Way to ensure objectivity (restraining the partiality,   determining the result based on emotion): through random samples or blinding with analysed person.

...

...

...

9.3 To select volunteers for study

9.3.1 Standards for acceptance: Way of selection, height, weight, BMI, special tests,  selection value, written agreement.

9.3.2 Standards for exclusion: Matters related to cardiovascular, alcoholism, selection value fails to meet standards, suffering other diseases

9.3.3 To exclude volunteers from study data: Details if any volunteer leaves from study.

9.4 Use of study drug (interventions / trial guidelines)

9.4.1. Study drug: Useage way, dose

9.4.2. To identify study drug: Details of content, number of batch, day of manufacture, expiry day of reagent and comparator product.

Dossiers of delivery and receipt, distribution and preservation

9.4.3 Method of dividing volunteer groups in groups using drug is random

...

...

...

9.4.5 To determine duration of medicine usage for each volunteer: clear description of using medicine of single dose, drink with …, eating after …, or study in condition of fullness, time of elution, date and time of medicine usage for each volunteer

9.4.6 Blinding

9.4.7 Being treated before or concurrently: the used medicine, whether they influence to the study or not, time of use, reason of use

9.4.8 The compliance of medicine useage

9.5Changes on efficiency and safety

9.5.1 Discussion on pharmacokinetics and safe assessment, graphs, table of pharmacokinetic parameters for each volunteer and the used software 

Examinations of safety extent already conducted, stated in details.

9.5.2 The conformity of the measured values …

Time of taking sample selected for defining tmax, time of semi-discharge. 

...

...

...

9.5.4 To determine the medicine concentration:  The taken samples, description of the used method for analysing, detating the appraisal result

9.6. Data of quality assurance

● Details of the external / independent supervisor, donors, report

● Internal examination to affirm the compliance of GCP, GLP, SOP

● Certification of QA

9.7 Statistical method insribed in outline and defining size of sample

9.7.1 Plan on analysing and making statistics

The used software, calculation examination ...

Using ANOVA for calculating 90% confidence interval …

...

...

...

9.8 Changes during the study: Any supplementation If there is no supplementation, writing similar.

10. Volunteers

10.1 Volunteers: Quantity of persons participated in study, quantity of persons participated fully, quantity of persons gave up, details of number of volunteers who used medicine in each phase

10.2 Contents different to outline: To describe the important differences during the course of study implementation

11. Assessment on efficiency

11.1 The analysed data: Total volunteers particiapted instudy, quantity of volunteer used for calculating pharmacokinetics and making statistics

11.2 Demographics and other fundamental characteristics: human races, age, height, weight, acceptance, exclusion. Making a detailed table

11.3 The value measured for each drug, clinical, concentration of medicine of each volunteer

11.4 Table of result data and efficiency of each volunteer

...

...

...

Details of pharmacokinetic parameters (analyse efficiency), to define for each parameter, handle data of volunteers, samples are lost, samples are lower than value of quantitative method under (BLQ) and resuly

11.4.2 Analysis and statistics

To describe software, calculation, result

11.4.2.3 To analyse preliminary and supervision data

11.4.2.4 to 11.4.2.8:      Not apply to BE

11.4.3 The data table for each volunteer: Details in the Annex 16.2.5

11.4.4 - 11.4.5 Not apply to BE

11.4.6 To present according to volunteers: The curve of medicine concentration -  time.

The curve of each volunteer may be put into annex

...

...

...

Result of comparison between Test and Reference

12. Assessment on safety

12.1 Exposure extent: single dose / multiple dose

12.2 Disadvantage events: Make summary and display of disadvantage events (presented under table form) and analysis disadvantage events

13. Discussion and general conclusion

● Principal objective

● Design

● Process of analysing

● Pharmacokinetic analysing (analyse efficiency)

...

...

...

● Conclusion

14 Tables mentioned but not in report

● Demographic data

● The pharmacokinetic data table (analyse efficiency) of each volunteer:

● Data of disadvantage events (AE)

● Other tables

15. References

16. Annex:  According to form E3, report on appraising the method of analysis, report on analysis, 20% chromatogram of volunteer, test certificates of the used standard substances, the used important SOP.